NL8303962A - Oraal produkt voor het beheersen van gingivitis. - Google Patents

Description

« VO 5238

Oraal produkt voor het beheersen van gingivitis.

De uitvinding heeft betrekking op een orale samenstelling die een antibacteriële stof bevat, een orale hygiëne bevordert, plaque-vorming, gingivitis en periodontitis beheerst, door topicale toediening in de mondholte van een mondspoelvloeistof of tandbehandelings- · 5 middel, dat een werkzame hoeveelheid bevat van het antigingivitis middel l-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon (Climbazool van Bayer).

Periodontitis of pyorrhea is een ziekte, die de ondersteunende weefsels van de tanden aantast met inbegrip van het tandvlees (gingiva), 10 het membraan, waarmee de kassen waarin de tanden liggen zijn bekleed, en de beenderen die de temden omgeven. De ziekte kan aanvankelijk gekoppeld zijn aan condities van constante irritatie van het tandvlees door tandplaque, inwerking van voedsel, slechte tandrestauraties, traumatische occlusie, of irriterende chemicaliën.

15 Het tandvlees (gums) kan ernstig worden beschadigd door afzet tingen van tandplaque, een combinatie van mineralen en bacteriën die in de mond voorkomen. De met plaque verbonden bacteriën kunnen enzymen en endotoxinen afscheiden die het tandvlees kunnen irriteren en een inflammatore gingivitis kunnen veroorzaken. Naarmate het tandvlees in 20 toenemende mate door dit proces geïrriteerd wordt, heeft het de neiging om te bloeden, zijn taaiheid en veerkracht te verliezen, en los te laten van de tanden, waarbij periodontale zakken achterblijven waarin zich resten, afscheidingen, meer bacteriën en toxinen verder ophopen. Het is ook mogelijk dat voedsel zich in deze zakken ophoopt, waardoor een 25 voeding wordt verschaft voor een sterkere groei van bacteriën en pro-duktie van endotoxinen en destructieve enzymen. Het pus dat zich in dit proces vormt is in staat om tandvlees en beenweefsel te vernietigen.

In het algemeen zijn tijdens de actieve stadia van periodontale kwalen bacteriën aanwezig. Gewoonlijk zijn organismen zoals anaerobe gram-30 negatieve bacteriën aanwezig, die worden aangetroffen in de afgescheiden etter en in het betrokken weefsel, en kunnen in het algemene systeem worden geabsorbeerd via de lymfatische of veneuze bloedstroom.

De voortgang van het pyorrheische proces begint gewoonlijk met gingivitis, dat start bij de randen van het tandvlees, waarin de 35 gingiva meer gevoelig en pijnlijk worden, en er kwabbig, ontstoken en 8303962 --— 1 * c* -2- gezwollen uitziet. Periodontale zakken worden zichtbaar, en in deze zakken vindt infectie plaats. Een effectieve beheersing en verhindering van gingivitis vormt derhalve een wens om verdere periodontale kwalen te verhinderen.

5 Vele materialen zijn eerder voorgesteld en gebruikt om orale kwalen en functieverstoringen zoals plaque, calculus, tandsteen, cariës, halitosis, en periodontale kwalen zoals gingivitis en pyorrhea te beheersen, maar geen daarvan bleek volledig bevredigend. Bij wijze van voorbeeld, omvatten orale samenstellingen die anti-inflammatore midde-10 len bevatten welke de aan gingivitis gebonden symptomen van opzwelling, van bloeden en ontsteking verminderen, door de vorming van tandsteen te verhinderen en/of orale calculus tegen te gaan, een imidazool zoals histadine of histamine zoals beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.497.591; een dichloro-2-guanidinobenzimidazool zoals beschre-15 ven in het Amerikaanse octrooischrift 3.523.154; carragenine zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.029.760; een mengsel van tranexaminezuur en folinezuur zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.272.512; en looizuur zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.273,758. Al deze bovengenoemde middelen zijn non-20 antimicrobieel.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.577.520 wordt ook een tand-behandelingssamenstelling beschreven, die 5,5-diaryl-2,4-imidazolidine-dionen bevat in de behandeling van pyorrhea, door de lesies van paradon-tosis te herstellen.

25 In het Amerikaanse octrooischrift 3.911.133 wordt een anti- bacteriële samenstelling beschreven die werkzaam is tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën, en die een imidazoolderivaat omvat, dat een bis(imidazolium quatemair zout) is, bruikbaar in vloeistoffen voor het wassen van de mond, tandpasta's en tandgels als een 30 methode om de vorming van tandplaque tegen te gaan of in het verhinderen van gingivitis.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.243.670 worden imidazolium-derivaten beschreven met een sterke antimicrobiële werkzaamheid tegen dermatofyten, gisten, schimmels, bifasefungi en gram-positieve cocci; 35 en bruikbaar als additief voor mondhygiëneprodukten zoals tandpasta's en mondwasvloeistoffen, om microbieel veroorzaakte infecties van de slijmvliezen van de mond te vermijden en als profilactisch middel tegen 8303982 ^ * -3- infectie.

Het is ook bekend dat bepaalde gram-negatieve organismen, zoals Bacteriodes asaccharolyticus of Bacteriodes gingivalis verbonden zijn met periodontitis bij volwassenen. Door deze en andere gram-negatieve 5 anaerobe microörganismen te elimineren uit de plaque die zich op de gingivale weefsels heeft opgehoopt, kan een effectieve beheersing en verhindering van periodontale kwalen worden gerealiseerd.

Door Listgarton et al in J. Periodont. Res. 14: 65-75 (1979) is aangetoond dat metronidazool met formule 1 bij systemische toedie-10 ning de eliminatie van genoemde gram-negatieve anaerobe microörganismen uit de plaque veroorzaakt. Dit werd bevestigd door Heijl en Lindhe in J. Clinical Periodontology 6_, 197-209 (1979), waarin getoond wordt dat metronidazool effectief is in het verminderen van plaque en gingi-vitisstrepen in honden; en door Loesche et al in J. of Clinical 15 Periodontology, _8: 29-44 (1981), waarin getoond wordt dat metronidazool effectief is in het verminderen van het aantal anaerobe B. asaccharolyticus in plaque die verwijderd is van periodontale zakken, tegelijk met een aanzienlijke vermindering van de zakdiepte en aanzienlijke toename van schijnbare hechting. Metronidazool dat onder het merk 20 Flagyl in de handel is, is echter carcinogeen (Physician Reference Handbook biz. 1761) en kan niet in het wildeweg worden gebruikt.

Thans is gevonden dat een ander imidazoolderivaat effectief is tegen genoemde gram-negatieve anaerobe organismen, welk derivaat niet mutageen is, niet carcinogeen is en topicaal in de mondholte kan wor-25 den toegediend in de behandeling van gingivitis, namelijk 1-imidazoyl-1- (p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon.

De imidazoylketonen zoals 1-imidazoy1-1-(4-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.812.142 en 3.903.287 als anti-mycotisch middel, dat bruikbaar is in 30 farmaceutische samenstellingen met inbegrip van pasta's, gels, crèmes, waterige en niet waterige suspensies. Zijn werking tegen pathogene protozoa, gram-positieve en gram-negatieve bacteriën zoals Staphylococci en Escherichia coli wordt hierin eveneens opgemerkt. In het Britse octrooischrift 1.502.144 en de Duitse tegenhanger het Duitse octrooi-35 schrift 2.430.039 worden samenstellingen voor het behandelen van haar of huid beschreven, die werkzaam zijn tegen Pityrosporum ovale, welke 3303962 * · -4- de antimycotische imidazoylketonen gedispergeerd in een dermatologisch aanvaardbare drager bevatten die een detergent-actieve verbinding bevat. Deze samenstellingen zijn in de vorm van crèmes, aerosols, poeders en vloeistoffen. In het Duitse octrooischrift 2.600.800 wordt het 1-imi-5 dazoyl-1-(4-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon beschreven in een fungicide samenstelling, in droge vorm, als een dispersie in water, als een water-in-olie of olie-in-water emulsie of als een spray, bruikbaar om pleisterbekledingen, dispersiekleurstoffen, behangpapier, betegelde oppervlakken, verven, lijmen, bitumina, meubelen, leer, douche-10 gordijnen, textielen, vloerkleden, hout en papier te beschermen tegen een lange lijst van pathogene fungi, schimmels en bacteriën. Bacteroides asaccharolyticus of gingivalis worden echter niet genoemd, die de bijzondere anaerobe gram-negatieve organismen zijn die in gingivitis optreden. In het Duitse octrooischrift 2.700,806 wordt ook een mengsel be-15 schreven van het fungicide imidazoylketon en een quatemaire ammonium-bactericide dat bruikbaar is voor de bescherming van materialen zoals verven, lijmen, bitumen, cellulose, papier, textiel, leer en hout.

Höewel in de stand van de techniek het genoemde imidazoylketon als een antimycotisch middel wordt beschreven, alsmede zijn toepassing 20 in farmaceutische samenstellingen, in het bijzonder in samenstellingen voor het behandelen van haar en huid, wordt nergens zijn gebruik in tandpreparaten beschreven of zijn werkzaamheid tegen de specifieke gram-negatieve anaerobe organismen die verbonden zijn met gingivitis en periodontitis.

25 Thans is gevonden dat het in water niet oplosbare imidazoyl keton 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon selectief werkzaam is tegen de specifieke anaerobe gram-negatieve organismen die verbonden zijn met gingivitis, wanneer ze topicaal op de aangetaste gingiva worden toegediend.

30 Doel van de onderhavige uitvinding is derhalve primair een orale samenstelling te verschaffen die het bovengenoemde in water onoplosbare imidazoylketon als antigingivitismiddel bevat, oplosbaar gemaakt in een oraal vehiculum.

Een ander doel van de uitvinding is om een mondspoelvloeistof 35 of tandbehandelingsmiddel te verschaffen dat werkzaam is in de beheersing en behandeling van plaque, gingivitis en periodontitis.

8303962 -5- i 4

Weer een ander doel van de uitvinding is om een orale samenstelling te verschaffen die het bovengenoemde antigingivitismiddel omvat, oplosbaar gemaakt in een waterig vihiculum dat een nonionogene verbinding omvat.

5 Een ander doel van de uitvinding is om een orale samenstelling te verschaffen die een antibacterieel middel bevat, bruikbaar voor het verhinderen en behandelen van gingivitis in dieren.

Weer een ander doel van de uitvinding is om een werkwijze te verschaffen om de mondhygiëne te verbeteren door in de mondholte 10 topicaal de antibacteriële samenstelling toe te dienen die het bovenstaand genoemde oplosbaar gemaakte imidazoylketon omvat.

Verdere doeleinden, voordelen en nieuwe kenmerken van de uitvinding zullen deels in het volgende gedeelte van de beschrijving, worden vermeld, en deels aan de deskundigen duidelijk worden na bestu-15 dering van het volgende of bij het in de praktijk brengen van de uitvinding worden ondervonden. De doeleinden en voordelen van de uitvinding kunnen worden gerealiseerd en bereikt door middel van de in het bijzonder in de conclusies aangegeven middelen en combinaties.

Teneinde de bovenstaand vermelde en andere doeleinden te reali-20 seren en in overeenstemming met de onderhavige uitvinding zoals belichaamd en in brede zin hierin beschreven, heeft de uitvinding betrekking op een orale samenstelling om gingivitis te beheersen, omvattende een oraal vihiculum en een effectieve hoeveelheid van het in water onoplosbare antigingivitis middel 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-25 2-butanon, oplosbaar gemaakt in een nonionogene verbinding die ongeveer 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen per hydrofobe groep bevat van voldoende lengte om de imidazoylverbinding oplosbaar te maken in een waterig medium, en bij voorkeur in een procentuêle verhouding van 8:1 hydrofiele tot hydrofobe groepen.

30 Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrek king op orale samenstellingen die ongeveer 0,1-5 gew.% vein genoemd antigingivitismiddel omvatten, oplosbaar gemaakt in een waterig oraal vihiculum omvattende een nonionogene verbinding die een hydrofobe groep bevat met inbegrip van een hogere vetzuurgroep met 10-20 koolstof-35 atomen, polyoxypropyleen, hedtan mono-hogere vetzuuresters, en vetzuur-amiden; en de hydrofiele groep polyoxyethyleen van voldoende lengte om 3303962 * % -6- oplosbaarheid te realiseren. Het orale vehicuhm kan vloeibaar zijn zoals een mondwas- of -spoelvloeistof, vast zijn zoals kauwgom, of tandpoeder, pasta-achtig of crème-achtig zijn zoals een tandpasta of tandcrème.

Deze orale samenstellingen zijn niet toxisch en hebben een pH van on-5 geveer 5 tot 7,5.

De mondwasvloeistof die een pH heeft van ongeveer 5 tot 7,5, is een waterig-alkoholvehiculum dat ongeveer 1-5 gew.% van een nonio-nogeen oppervlakte-actief middel bevat, gekozen uit de groep blokpoly-meren van ethyleenoxyde, gemengde polymeren van propyleenoxyde en ethy-10 leenoxyde, polyoxyethyleen-hexitanmono-hogere vetzuuresters die 10-80 mol ethyleenoxyde per mol bevatten, een hogere vetzuurmono- en di-ethanolamiden en mengsels daarvan.

Het oppervlakte-actief middel bevat typerend ten minste 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen ten opzichte van de 15 hydrofobe groep zoals polyoxypropyleen. De geprefereerde procentuele verhouding van hydrofiele tot hydrofobe groepen is 8:1 met een mole-cuulgewicht van ongeveer 3250, zoals in de gemengde polymeren van propyleenoxyde en ethyleenoxyde. De verhouding van oplosbaarmaker tot. imidazoolverbinding is ongeveer 1:1 tot 25:1 en bij voorkeur ongeveer 20 3:1 tot 25:1.

Bij verhoudingen boven 25:1 treedt gelering op.

De tandpasta die eveneens een pH van ongeveer 5 tot 7,5 heeft, omvat een dentaal aanvaardbaar polijstmateriaal, en een vloeibaar vehiculum dat water en ongeveer 20-40 gew.% van een nonionogeen be-25 vochtigingsmiddel bevat, met inbegrip van ten minste een bevochtigings-middel uit de groep polyethyleenglycol en polypropyleenglycol. Glycerine, sorbitol of mannitol kunnen gebruikt worden in plaats van een deel van het bevochtigingsmiddelgehalte, mits het antigingivitismiddel oplosbaar is gemaakt.

30 Het in de onderhavige uitvinding toegepaste antigingivitis middel is l-imidazoyl-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon met formule 2, dat bereid wordt door 1-bromo-l-(4-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon te laten reageren met imidazool, opgelost in acetonitrile, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.812.142 en « 35 3.903.287, waarvan de inhoud door verwijzing hier inbegrepen moet wor den geacht. Dit imidazoylketon is een niet in water oplosbaar kristallijn poeder met een smeltpunt van 94,5-97,8°C, dat bij de Bayer Company 8303962 # -7- kan worden verkregen als Climbazool. Als gevolg van de onoplosbaarheid in water van deze imidazoolverbinding, moet hij eerst oplosbaar worden gemaakt in een nonionogene verbinding voordat ionogene materialen worden toegevoegd in een waterig medium.

5 Verrassenderwijze is gevonden dat deze antibacteriële verbin ding, toegevoegd aan orale vehicula, niet alleen werkzaam is tegen de specifieke anaerobe organismen, die betrokken zijn in periodontale kwalen, maar ook in significante mate de kwalen verminderen bij topi-cale toediening, en de symptomen van met periodontitis verbonden gingi-10 vitis verminderen. De minimum remmende concentratie (MIC) die nodig is voor het doden van Bacteroides asaccharolyticus (Forsyth stam), bepaald volgens de procedure van Walker et al (Antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, blz. 452-457, 1979), ligt tussen 7,8 en 31,2 microgram per ml-De MIC-waarde voor B. gingivalis is 25 microgram per ml. De MIC-waarde 15 voor B. gracilis en Fusobacterium, andere gram-negatieve organismen, is voor beide groter dan 50; en de MIC-waarde voor het gram-positieve organisme Actinomyces viscosus is 125 voor de aerobe-stam en 250 voor de anaerobe-stam. Dit is een duidelijke aanwijzing voor de selectiviteit van de antibacteriële werkzaamheid van de specifieke imidazool-20 verbinding die hier als antigingivitis middel wordt toegepast.

Een evaluatie van orale samenstellingen tegen gingivitis, waarbij een 0,3% Climbazool-bevattende mondspoelvloeistof wordt gebruikt, uitgevoerd in een 10 weken durend onderzoek aan 30 beagle-honden, toont duidelijk zijn superieure werkzaamheid tegen gingivitis. De toegepaste 25 procedure omvat de complete verwijdering van harde en zachte tandaf-zettingen, waarna de honden gedurende 6 weken op een slap dieet worden gehouden om de ontwikkeling van gingivitis toe te staan. De dentities worden vervolgens tweemaal per dag, 5 dagen per week, gedurende ongeveer 15 seconden aan beide zijden van de mond met de testoplossingen 30 behandeld. De dieren worden onderzocht en de ontstekingsgraad van de gingiva wordt opgetekend volgens een schaal van 0 tot 3. Daarin betekent 0 geen ontsteking, 1 milde, gelocaliseerde edema, en roodheid van gingivale randen, bij zacht drukken met de vinger wordt geen bloeding veroorzaakt, 2 een matige edema en roodheid van de gingivale randen, 35 bij zacht drukken met de vinger treedt bloeding op; en 3 ernstige edema en verzwering van gingivale randen en daarmee verbonden gingiva, en $303962 * » -8- bloedingen zonder zacht te drukken met de vinger. Een placebospoel-vloeistof en 0,5% Metronidazoolspoelvloeistof werden als negatieve respectievelijk positieve controles gebruikt. De gegevens zijn in onderstaande tabel A samengevat.

TABEL A

„ . _ ,. Initiële

Behandeling , . , - _ gmgivale eenheden 6 weken 6 weken

Ratings: 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

Placebospoeling 9 583 8 - - 569 31 - - 528 72 - 0,5% Metronidazool- 13 578 9 - - 572 28 - - 576 24 - spoeling 0,3% Climbazool 11 589 - - 579 21 - 578 22 - 5 Vergeleken met de placebo, verminderden zowel de Metronidazool- als de climbazoolspoelingen de ontwikkeling van de gingivale eenheden van 2 in significante mate. Een kleinere hoeveelheid (0,3%) van Climbazool vertoonde echter dezelfde werkzaamheid tegen gingivitis als grotere hoeveelheden (0,5%) van Metronidazool.

10 Hoewel metronidazool werkzaam is tegen de specifieke gram- negatieve microörganismen die betrokken zijn in periodontale kwalen bij systemische toepassing, zoals bij de bespreking van de stand van de techniek volledig is besproken, werkt het echter niet zo goed wanneer het topicaal wordt toegediend. De reden voor genoemde slechte 15 resultaten is gelegen in de afwezigheid in zijn structuurformule van een geschikte hydrofobe groep die nodig is voor penetratie in de gingivale weefsels. Daarentegen heeft Climbazool een volumineuze hydrofobe groep, (p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon, die een goede penetratie in de weefsels waar het destructieve proces van periodonti-20 tis plaatsvindt, verschaft, waardoor mogelijk wordt gemaakt dat dit antibacteriële middel een effectieve concentratie voor het verminderen van het aantal bacteriën van de gram-negatieve anaerobe microörganismen die met deze ziekte zijn verbonden, behoudt. Bovendien is Metronidazool als gevolg van zijn nitrogroep mutageen, terwijl Climbazool 25 niet mutageen is in mutageenproeven, omdat het de nitrogroep mist zoals blijkt bij vergelijking van de formules 1 en 2.

8303952 —9— ψ <*

De orale samenstelling volgens de uitvinding kan vloeibaar zijn zoals een mondwas- of -spoelvloeistof. In een dergelijk preparaat is het vehiculum typerend een mengsel van water en alcohol. In het algemeen ligt de verhouding van water tot alcohol in het bereik van 5 ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1, bij voorkeur ongeveer 3:1 tot 20:1, betrokken op het gewicht. Het alcoholgehalte maakt bij voorkeur ongeveer 20-40 gew.% van het vehiculum uit. De totale hoeveelheid water-alcoholmengsel in dit type preparaat ligt typerend in het bereik van ongeveer 70 tot ongeveer 98 gew.% van het preparaat. De pH van een 10 dergelijke vloeistof en andere preparaten volgens de uitvinding ligt in het algemeen in het gebied van ongeveer 5 tot ongeveer 7,5.

Een essentiële component van de vloeibare orale preparaten is ongeveer 1-5 gew.% van een nonionogeen oppervlakte-actief middel, dat 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen tot hydrofobe polyoxy-15 propyleen of hogere vetzuren, vetzuuresters of vetzuuramiden bevat.

De geprefereerde procentuele verhouding van hydrofiele tot hydrofobe groepen is 8:1, teneinde het in water onoplosbare Climbazool oplosbaar te maken in het waterige-alcohol vihiculum.

Geschikte nonionogene oppervlakte-actieve middelen omvatten 20 blokpolymeren van ethyleenoxyde, gemengde propyleenoxyde-ethyleenoxyde-polymeren, polyoxyethyleenhexitan mono-hogere vetzuuresters met 10-20 koolstofatomen in de hogere vetacylgroep daarvan en 4-100, bij voorkeur 10-80 mol ethyleenoxyde per mol. Bij voorkeur is het hexitan sorbitan, hoewel mannitan en andere hexitanen eveneens vaak gebruikt kunnen wor-25 den, zal de hogere vetzuuracylgroep 10-16 of 20 koolstofatomen, liever 12-16 of 18 koolstofatomen en liefst ongeveer 12 koolstofatomen bevatten, en zal het aantal ethoxygroepen 15-80, vaak bij voorkeur ongeveer 20 zijn. Bijzonder goed bruikbaar is een I.C.I.-produkt, dat in de handel gebracht wordt onder het merk Tween 20, ook wel bekend als Poly-30 sorbaat 20 dat polyoxyethyleen (20) sorbitanmonolauraat is.

Soortgelijke bruikbare produkten zijn onder soortgelijke aanduidingen in de handel, zoals Tween 40, 60, 65 en 80, die alle nonionogene oppervlakte-actieve middelen zijn waarin de hogere vetacylgroep palmitoyl, stearoyl of oleoyl is en het aantal molen ethyleen-35 oxyde per mol ongeveer 20 bedraagt. Van deze materialen heeft echter gewoonlijk het polyoxyethyleensorbitanmonolauraat de voorkeur. Polyoxyethyleen (80) sorbitanmonolauraat kan in plaats van genoemde poly-sorbaat 20 worden gebruikt.

8303982 -10-

Andere geschikte nonionogene oppervlakte-actieve middelen omvatten de mono- en di-ethanolandden van hogere vetzuren met ongeveer 10 tot 18 koolstof atomen in de acylgroep zoals cocomonoethanolamide, cocQdiithanolamide, laurinezuur-myristinezuurdiëthanolamide, laurine-5 zuurmonoethano1amide of combinaties daarvan.

Huidige orale samenstellingen kunnen in hoge mate pastaachtig van aard zijn, zoals een tandpasta of tandcrème. Het vehiculum van dergelijke pasta-achtige orale preparaten bevat polijstmateriaal. Voorbeelden van polijstmaterialen zijn in water onoplosbaar natrium-10 methafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat, calciumpyrofos-faat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbonaat, alumina, gehydrateerd alumina, aluminiumsilicaat, zirconiumsilicaten, silicabentoniet, kristallijnsilica met deeltj esafmetingen tot 5 jm, silicagel, complexamorf alkalimetaalaluminosilicaat, gehydrateerd 15 alumina, dicalciumfosfaat, en mengsels daarvan.

Wanneer met het oog heldere gele worden gebruikt, zijn een polijst-middel van colloidaal silica, zoals onder het merk SYLOID in de handel verkrijgbare produkten zoals Syloid 72 en Syloid 74 of onder het merk SANTOCEL verkrijgbare produkten zoals Santocel 100, en alkalimetaal-20 aluminosilicaatcomplexen bijzonder bruikbaar omdat deze brekingsindices hebben die dicht gelegen zijn bij de brekingsindices van gelerings-middel-vloeistof (met inbegrip van water en/of bevochtigingsmiddel) systemen die gewoonlijk in tandbehandelingsmiddelen worden toegepast.

Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in hoeveel-25 heden die variëren van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.% van het orale preparaat. Bij voorkeur is het aanwezig in hoeveelheden die variëren van ongeveer 10 tot ongeveer 75% in tandpasta.

In een tandpasta omvat het vloeibare vehiculum water en bevochtigingsmiddel, typerend in een hoeveelheid variërend van ongeveer 30 tot ongeveer 90 gew.% van het preparaat. Een essentiële component van de tandpasta en tandcrème is ongeveer 20-40 gew.% van een nonionogeen bevochtigingsmiddel, met inbegrip van ten minste één bevochtigingsmiddel uit de groep polyethyleenglycol en polypropyleenglycol om het in water onoplosbare climbazool in het waterige vehiculum oplosbaar te 35 maken. Glyzerine, sorbitol of mannitol kunnen gebruikt worden in plaats van een deel van het bevochtigingsmiddelgehalte, mits de ge- 8303962 -11- noemde imidazoolverbinding oplosbaar wordt gemaakt in de polyoxyëthy-leen of polyoxypropyleenglyco1, die ten minste 10-80% en bij voorkeur 80:10% polyoxyethyleen of polyoxypropyleengroepen bevat.

Een geleringsmiddel zoals natuurlijke of synthetische gommen 5 of gom-achtige materialen, typerend Iers mos, natriumcarboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxyéthylcellulose, gomtragacant, poly-vinylpyrrolidon, zetmeel en hydroxypropylmethylcellulose is gewoonlijk in tandpasta aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 1 gew.%, bij voorkeur in het gebied van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5%. In een tand-10 pasta of gel zijn de vloeistoffen en vaste stoffen zodanig afgemeten dat een crème-achtige of gegeleerde massa wordt gevormd die geëxtru-deerd kan worden uit een onder druk staande houder of uit een samendrukbare buis, van bijvoorbeeld aluminium of lood.

De orale samenstellingen volgens de uitvinding kunnen een non-15 zeep, synthetisch, voldoende in water oplosbaar organisch anionogeen of nonionogeen oppervlakte-actief middel bevatten in concentraties die in het algemeen variëren van ongeveer 1-5 gew.%, om de bevochtigings-, detergerende en schuimeigenschappen te bevorderen. In het Amerikaanse octrooischrift 4.041.149 worden dergelijke geschikte anionogene opper-20 vlakte-actieve middelen in kolom 4, regels 31-38, en dergelijke geschikte nonionogene oppervlakte-actieve middelen in kolom 8, regels 30-68 en kolom 9, regels 1-12 genoemd, welke passages hier door verwijzing inbegrepen moeten worden geacht.

De antibacteriële orale samenstellingen volgens de uitvinding 25 kunnen desgewenst een fluor-leverende verbinding bevatten met inbegrip van anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal, aardalkalimetaal en zware metaalzouten, bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride zoals koper(I)fluoride, zinkfluoride, een tinfluoride zoals tin(IVjflu-30 oride of tin(II)chlorofluoride, bariumfluoride, natriumfluorosilicaat, ammoniumfluorosilicaat, natriumfluorozirkonaat, natriummonofluorofos-faat, aluminiummono- en di-fluorofosfaat, en gefluorideerd natrium-calciumpyrofosfaat. Alkalimetaal en tinfluorides, zoals natrium en tin(II)fluorides, natriummonofluorofosfaat en mengsels daarvan hebben 35 de voorkeur.

8303962 -12-

De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in enige mate afhankelijk van het type verbinding, zijn oplosbaarheid, en het type oraal preparaat, maar moet een niet-toxische hoeveelheid zijn.

In een vast oraal preparaat zoals tandpasta of kauwgom wordt een hoe-5 veel van een dergelijke verbinding bevredigend geacht, die een maximum van ongeveer 1 gew.% van het preparaat levert. Elke geschikte minimum-hoeveelheid van dergelijke verbindingen kan worden gebruikt, maar het heeft de voorkeur dat voldoende van de verbinding wordt gebruikt om ongeveer 0,005 tot 1%, en bij voorkeur ongeveer 0,1% fluoride-ionen 10 elf te geven. In de gevallen van alkalimetaalfluoriden en tin (II) fluoride is deze component typerend aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 2 gew.%, gebaseerd op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur in het bereik van ongeveer 0,05 tot 1%. In het geval van natrium-monofluorofosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid 15 tot 7,6 gew.%, meer gebruikelijk ongeveer 0,76%.

Verscheidene andere materialen kunnen in de orale preparaten volgens de uitvinding worden opgenomen die geen nadelige invloed uitoefenen op de eigenschappen van de samenstelling, zoals zoetstoffen (b.v. saccharine, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, enz.); aroma-oliën 20 (b.v. oliën van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruid nagel, salie, eucalyptus, marjolijn, kaneel, limoen, sinaasappel, enz.), kleurstoffen of witmakers, (b.v. titaandioxyde), conserveringsmiddelen (b.v. natriumbenzoaat), en dergelijke. Ondergeschikte hoeveelheden, tot ongeveer 5 gew.% in totaal, en bij voorkeur 0,01 tot 3 gew.% van 25 deze materialen, kunnen aan de orale samenstelling worden toegevoegd.

De onderhavige orale samenstellingen worden gemakkelijk bereid door eenvoudige mengmethoden uit gemakkelijk verkrijgbare componenten.

Het is echter essentieel dat de imidazoylverbinding eerst gemengd wordt met de nonionogene component voordat hij toegevoegd aan het orale 30 vehiculum dat typerend water omvat.

Een mondspoel- of mondwasvloeistof kan bijvoorbeeld worden bereid door eerst de imidazoolverbinding oplosbaar te maken door deze te emulgeren in een nonionogeen oppervlakte-actief middel voordat wordt toegevoegd aan het waterige of alcoholisch-waterige vehiculum. De 35 andere ingrediënten zoals aroma, zoetstof, enz. kunnen aan het waterige vehiculum voor of na de toevoeging van het oplosbaar gemaakte 8303962 -13- imidazool aan het waterige vehiculum worden toegevoegd.

De tandpasta kan worden bereid door eerst de imidazoolverbin-ding te mengen met het bevochtigingsmiddel dat nonionogeen is, waarin het oplosbaar wordt gemaakt, en daarna het verdikkingsmiddel zoals 5 carboxymethylcellulose toe te voegen onder vorming van een gel, ge volgd door de toevoeging van polijstmiddel, water en andere ingrediënten. De volgorde van de toevoeging van de verschillende ingrediënten kan worden gevarieerd, mits de imidazooIverbinding eerst oplosbaar wordt gemaakt in het nonionogene bevochtigingsmiddel voordat 10 wordt toegevoegd aan de watercomponent.

In de praktijk van de uitvinding wordt een orale samenstelling volgens de uitvinding zoals een mondwasvloeistof of tandpasta die 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon als antigingi-vitismiddel bevat in een effectieve hoeveelheid om mondhygiëne te 15 bevorderen, regelmatig aangebracht op tandemail, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 3 keer per dag bij een pH van ongeveer 5 tot ongeveer 7,5.

De volgende specifieke voorbeelden zijn verder illustratief voor de aard van de onderhavige uitvinding, maar men dient te begrij-20 pen dat de uitvinding daar niet toe beperkt is. Alle hier en in de conclusies vermelde hoeveelheden en verhoudingen zijn betrokken op het gewicht tenzij anders is aangegeven.

VOORBEELD I

Mondspoelvloe isto f 25 Mondspoelop lossing:

Alcohol 1 25%

Climbazool =0,3%

Aroma (K-91-3863) = 0,22 *Pluronic F108 = 3,0 30 Glycerine = 25

Natriumsaccharine =0,03% water tot 100% 3303962

Blokpolymeer van polyoxyethyleen en polyoxypropyleen in een procentuele verhouding van 8:1 met een molecuulgewicht 35 van 3250, verkregen van BASF Wyandotte Company.

a -14-

Het Climbazool wordt gemengd met Pluronic tot een homogene en heldere toestand, voordat toegevoegd aan het waterige-alcoholische vehiculum dat glycerine, aroma en natriumsaccharine bevat.

Het resulterende produkt is werkzaam in een beheersing van 5 gingivitis en een behandeling van periodontitis, en verschaft een eenvoudig middel om de mondhygiëne te verbeteren, wanneer het volgens een regelmatig voorschrift van 1 tot 3 applicaties per dag in de mondholte wordt gebruikt.

De onverwachte superieure antigingivale werkzaamheid van dit · 10 produkt wordt getoond in tabel A, waarin de mondspoelvloeistof volgens voorbeeld I als test-oplossing werd gebruikt. Dit produkt bezit ook antibacteriële eigenschappen tegen Bacteroides asaccharolyticus en B. gingivalis.

VOORBEELD II

15 Tandpasta

Ingrediënten Percentage Gram H20 31,3 156,5

Na-benzoaat 0,5 2,5

Na-saccharine 0,2 1,0 20 Polyethyleenglycol 600* 25,0 125

Climbazool 1,0 5,0

Carboxymethylcellulose 1,5 7,5

Syloid-2442 3,0 15,0

Zeo-493 35,0 175 25 Natriumlaurylsulfaat 1,5 7,5

Aroma 1,0 5,0 H (OCI^C^ JjOH waarin n een geheel getal van 10-14, bij voorkeur 12,5 - 14 is en met een molgewicht van 570-630 2 colloïdaal silica 30 3natriumaluminosilicaat (silica met 1% gecombineerd alumina) door Huber Co.

Het Climbazool wordt vooraf gemengd met het polyethyleenglycol voordat het carboxymethylcellulose wordt toegevoegd, waardoor een gel wordt gevormd. Aan deze gel wordt zonder roeren het Syloid, Zeo, 35 natriumlaurylsulfaat, aroma, water, benzoaat en saccharine toegevoegd.

8303962 -15-

Bat benzoaat en saccharine kunnen voorafgaande aan het mengen met de rest van de ingrediënten in het water worden opgelost. Evenzo kunnen het Zeo, aroma en natriumlaurylsulfaat tevoren worden gemengd voordat aan de gel wordt toegevoegd.

5 Dit produkt bezit eveneens vergelijkbaar goede antimicrobiële en antigingivitiseigenschappen.

Andere conventionele componenten kunnen in de plaats worden gesteld of worden toegevoegd zoals eerder is beschreven. Bijvoorbeeld kunnen gehydrateerd alumina of in water onoplosbaar metafosfaat of 10 dicalciumfosfaatdihydraat en andere polijstmiddelen worden gebruikt in plaats van het alkalimetaalaluminosilicaat (Zeo) of het colloldale silica (Syloid), en wel geheel of gedeeltelijk. Evenzo kunnen andere nonionogene oppervlakte-actieve middelen worden gebruikt in plaats van het blokpolymeer van ethyleenoxyde (Pluronic), zoals de polyoxy-15 ethyleenhexitan mono-hogere vetzuuresters.

Men dient te begrijpen dat de voorgaande gedetailleerde beschrijving slechts ter illustratie is gegeven en dat variaties kunnen worden aangebracht zonder dat daarmede de idee van de uitvinding wordt verlaten.

20 8303952

Claims (6)

1. Orale samenstelling voor het behandelen van gingivitis en periodontitis, omvattende een oraal vehiculum en een werkzame hoeveelheid vein het in water onoplosbare antigingivitismiddel 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)~3,3-dimethyl-2-butanon, oplosbaar gemaakt in een non- 5 ionogene verbinding, in de gewichtsverhouding nonionogeen : antigingivitismiddel van 3:1 tot 25:1.

2. Orale samenstelling volgens conclusie 1, waarin ongeveer 0,1-5 gew.% van het antigingivitismiddel oplosbaar is gemaakt in een waterig oraal vehiculum, omvattende een nonionogene verbinding die on- 10 geveer 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen per hydrofobe groep van voldoende lengte om oplosbaarheid te realiseren, bevat.

3. Orale samenstelling volgens conclusie 1, waarin het in water onoplosbare antigingivitismiddel oplosbaar wordt gemaakt in een nonionogene verbinding die een mengsel bevat van hydrofiele en hydrofobe 15 groepen met voldoende lengte om oplosbaarheid te realiseren in een waterig vehiculum, waarbij de gewichtsverhouding van hydrofiele : hydrofobe groepen in de nonionogene verbinding ongeveer 8:1 is.

4. Orale samenstelling volgens conclusie 3, die een mondwasvloei-stof is met een pH van ongeveer 5 tot 7,5 en een waterig-alcohol- 20 vehiculum dat ongeveer 1-5 gew.% van een nonionogeen oppervlakte- actief middel bevat, gekozen uit de groep blokpolymeren van ethyleen-oxyde, gemengde polymeren van propyleenoxyde en ethyleenoxyde, poly-oxyethyleenhexitan mono-hogere vetzuuresters die 10-80 mol ethyleenoxyde per mol bevatten, en hogere vetzuur mono- en di-ethanolamides 25 en mengsels daarvan.

5. Orale samenstelling volgens conclusie 1, die een tandpasta is met een pH van ongeveer 5-7,5, bevattende een dentaal aanvaardbaar polijstmateriaal, en een vloeibaar vehiculum dat water omvat, alsmede ongeveer 20-40 gew.% van een nonionogeen bevochtigingsmiddel met in- 30 begrip van ten minste een bevochtigingsmiddel gekozen uit de groep poly-ethyleenglycol en polypropyleenglycol.

6. Orale samenstelling volgens conclusie 5, waarin glycerine, sorbitol of mannitol aanwezig zijn in de plaats van een deel van het bevochtigingsmiddelgehalte, mits het antigingivitismiddel oplosbaar is 35 gemaakt. 8303962