NL8700741A - Oraal antiplaque preparaat. - Google Patents

Description

Ü s VO 9082

Oraal antiplaque preparaat

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw oraaL antiplaque en antigingivitis preparaat dat een synergistische antibacteriele combinatie bevat van tridecanol-1 en hexetidine in de verhouding van 1:1 tot 5:1 van hexitidine:tridecanol-1 welke ook de smaak verbetert, 5 d.w.z. de bittere smaak van hexitidine vermindert of elimineert.

Hexetidine, dat een amino-hexahydro-pyridimidinederivaat is, is een breed-spectrum antibacteriele stof, en is gebruikt in een aantal produkten waaronder mondspoelvloeistoffen (Oraldene, Sterisil) en tandbehandelingsmiddelen (Mentadent-P). In het Amerikaanse octrooi-10 schrift No. 2.837.463 worden therapeutische preparaten beschreven, waaronder mondwasvloeistoffen en tandbehandelingsmiddelen, die deze antibacteriele hexahydropyrimidine verbindingen bevatten.In het Britse octrooischrift 771.768 worden eveneens therapeutische dentaal preparaten beschreven, die een 5-methyl-5-amino-hexahydropyrimidine 15 verbinding bevatten, welke dentaal preparaten pasta's, poeders, vloeistoffen, kauwgommen, tabletten, lozenges en troches omvatten.

De 5-aminohexahydropyrimidines en een werkwijze voor de bereiding daarvan zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.387.043 dat hierin door verwijzing opgenomen moet worden geacht.

20 In het Amerikaanse octrooischrift 4.522.806, de Europese octrooiaanvrage 049.830 en het Britse octrooischrift 2.084.870 worden orale preparaten beschreven die hexetidine en zinkzouten bevatten voor een synergistische inhibitie van dentaalplaque zonder dat op de tanden vlekken worden gevormd.

25 Het gebruik van hexetidine (5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5- methyl-hexahydropyrimidine) als optioneel antibacterieel additief in orale preparaten is op zichzelf bekend, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.622.662} 3.984.537; 3.989.814; en in de Britse octrooischriften 1.533.634 en 1.461.896.

30 In de stand der techniek wordt echter niet een oraal antiplaque en anti-gingivitis produkt beschreven dat een synergistische antibacteriele combinatie van hexetidine en tridecanol-1 bevat.

Thans is gevonden dat tridecanol-1 een synergistische combinatie met hexetidine vormt, die gebruikt kan worden voor het 35 samenstellen van een mondverzorgingsprodukt als effectieve remedie V ƒ i -2- voor plaque en gingivitis.

Doel van de onderhavige uitvinding is derhale primair om een nieuw oraal antiplaque en antigingivitis preparaat te verschaffen dat gebaseerd is op de combinatie van hexetidine en tridecanol-1.

5 Een ander doel van de onderhavige uitvinding is om de anti- bacteriele werkzaamheid van hexetidine te vergroten.

Weer een ander doel van de onderhavige uitvinding is om de smaak van orale produkten die hexetidine bevatten te verbeteren.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is om mogelijke van 10 neveneffecten zoals vorming vlekken op de tanden en een bittere smaak te verminderen of te elimineren door lage gehaltes aan hexetidine in het - orale produkt te gebruiken.

Additionele doeleinden, voordelen en nieuwe kenmerken van de uitvinding zullen gedeeltelijk uit de hiernavolgende beschrijving 15 duidelijk worden, en gedeeltelijk aan de deskundigen duidelijk worden bij onderzoek van het hiernavolgende of door het in de praktijk brengen van de uitvinding kunnen worden ervaren. De doeleinden en voordelen van de uitvinding kunnen worden gerealiseerd en bereikt met behulp van de middelen en combinaties die in het bijzonder in de conclusies 20 zijn aangegeven.

Om de bovenstaand vermelde en andere doeleinden te bereiken en in overeenstemming met de uitvinding zoals hierin belichaamd en in brede zin beschreven, omvat het nieuwe orale antiplaque en antigangivitis preparaat volgens de uitvinding een effectieve antibacteriële hoeveelheid 25 van de synergistische combinatie van hexetidine en tridecanol-1 in de verhouding van 1:1 tot 5:1 van hexetidine:tridecanol-1 in een dentale drager.

De onderhavige uitvinding heeft meer specifiek betrekking op een oraal antiplaque en antigingivitis preparaat met een betere smaak, 30 welk preparaat een synergistische combinatie omvat van lage gehaltes aan hexetidine van ongeveer 0,075-0,5 gew.%, en tridecanol-1 als antibacteriële middelen, in een gewichtsverhouding van 1:1 tot 5:1 van hexetidine:tridecanol-1, welk preparaat een zure pH heeft tot aan 6 en bij voorkeur ongeveer 5-6.

35 Hexetidine is een in water onoplosbare breed spectrum antibacte riële stof met de formule -3- c2h5 /X f*H* CR3-CH2-CH2-CH2Jh-CH2~/ |-CH2-CH-CH2-Ca2-C82-CB3 CH2 CH2 te weten 5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidine. Zoals eerder was besproken is deze verbinding als antibacterieel middel toegepast in orale antiplaque en antigingivitis preparaten. Hexetidine is echter een bittersmakende stof, waardoor zijn gebruik 5 beperkt is tot lage gehaltes om deze bittere smaak tot een minimum te beperken, waardoor de therapeutische activiteit op zijn beurt beperkt wordt.

Verrassenderwijze is gevonden, dat tridecanol-l, een lineaire alifatische alcohol (C^H^OH), een synergistische combinatie met 3-0 hexetidine vormt bij test tegen S. mutans, de in plaque aangetroffen bacteriën.Tridecanol-l bleek in een MIC test tegen i5. mutans syner-gistisch te werken met het antibioticum gentamycine (IADR, Dallas, 1984, Abstract no. 138). In tabel A worden de MIC (minimum inhibitore concentratie) resultaten met S. mutans vermeld.

Alle actieve ingrediënten (AI) zijn mengsels in water/aleohol/ propyleenglycol.

Tabel A

Actieve ingredient ppm verhouding MIC,ppm FIC Index*

Hexetidine/zink^" 150/150 1:1 0,12/0,12 0,20 20 Hexetidine/ 150/150 1:1 0,12/0,12 0,25* tridecanol-l

Hexetidine/ 150/750 1:5 0,24/1,2 0,92 tridecanol-l

Hexetidine/ 150/30 5:1 0,12/0,024 0,21* 25 tridecanol-l

Hexetidine 750 — 0,60

Zink** 750 — 40,00

Tridecanol-l 750 — 2,30 — 3q * Wanneer de FIC index gelijk is aan 0,5 of lager,is de combinatie synergistisch.

b / l. V / * 7 -4-

De lagere MIC-waarden zijn een aanwijzing voor grotere anti-bacteriele werkzaamheid. De FIC (Fractionele Inhibitore Concentratie), die een indicator voor het synergisme is, is berekend uit de MIC-gegevens voor elke verhouding.

5 De MIC resultaten tonen dat een 1:1 verhouding en een 5:1 ver houding van hexetidine:tridecanol-l een synergistische combinatie is, terwijl een 1:5 verhouding van hexetidine/tridecanol-1 niet synergistisch is, waardoor duidelijk wordt aangetoond hoe kritisch het gebruik is van een 1:1 tot 5:1 verhouding van hexetidine/tridecanol-1 in de antiplaque 10’ preparaten volgens de uitvinding.Deze tabel toont ook aan dat de antimicro-biele activiteit van de combinatie niet gelijk is aan de som van de ant-bacteriele activiteiten van de individuele componenten, maar een synergistisch effectiever antibacterieel middel bij jageoe concentraties is.

Een minimum concentratie van 0,60 ppm hexetidine alleen is nodig 15 voor een totale bacteriele inhibitie en een minimum concentratie van 2,3 ppm tridecanol alleen is nodig voor totale bacteriele inhibitie; daarentegen levert een concentratie van 0,12 ppm hexetidine in combinatie met 0,024 - 0,12 ppm tridecanol een totale bacteriele inhibitie op. Deze vergroting van de antibacteriele activiteit van het 20 hexetidine als gevolg van de aanwezigheid van tridecanol verlaagt de hoeveelheid die nodig is voor het produceren van een therapeutisch effect, en leidt daardoor tot een minimalisering van de bittere smaak die aan het hexetidine is verbonden. Deze MIC test toont ook aan dat hexetidine/tridecanol-1 even synergistisch is als hexetidine/Zn in 25:· een 1:1 verhouding.

Een soortgelijke set experimenten werd tegelijkertijd uitgevoerd met een benzethoniumchloride (BTC) waarbij bleek dat BTC/tridecanol-1 (TDL) in geen enkele verhouding synergistisch was, zoals in Tabel B aangetoond.

30 Tabel B

AI (ppm) AI (verhouding) MIC ppm FIC Index BTC/Zn-H- (150/150) 1:1 0,47/0,47 0,80 BTC/TCL (150/150) 1:1 0,47/0,47 0,99 BTC/TDL (150/150) 1:5 1,20/0,24 2,10 35 BTC/TDL (150/30) 5:1 0,47/0,09 0,82 Λ·. -“ν' ,* ^ , :i ; · * il ; \ .j j j ·; λ + % -5-

Het blijkt derhalve dat synergisme van antibacteriele activiteit van een antibacteriele verbinding met tridecanol-1 niet voorspeld kan worden. Het is specifiek voor de desbetreffende antibacteriele verbinding, hexetidine, die in de onderhavige uitvinding wordt toe— 5 gepast, bij het samenstellen van een mondverzorgingsprodukt als effectieve remedie voor plaque en gingivitis.

Het orale preparaat volgens de onderhavige uitvinding kan de vorm van een vloeistof hebben zoals een mondwas- of mondspoelvloeistof, waarin de drager typerend een water-alcohol mengsel is dat een niet-ionogeen 10 oppervlakactief middel zoals polyoxyethyleen (20) sorbitan mono-isostea-raat of polyoxyethyleen (40) sorbitandiïsostearaat en een bevochti-gingsmiddel zoals glycerine, propyleenglycol en polyethyleenglycol bevat. Het water is de hoofdingredient en maakt ongeveer 65-80 gew.% uit, waarbij de alcohol ongeveer 10-15 gew.% van het preparaat uit-15 maakt. Het bevochtigingsmiddel maakt ongeveer 10-20 gew.% uit, en het niet-ionogene oppervlakactieve middel maakt ongeveer 0,5-1 gew.% van het preparaat uit. De pH van de vloeibare preparaten bedraagt ongeveer 5-6.

Het orale preparaat kan ook de vorm hebben van een tandbehande-20 lingsmiddel dat een dentaal polijstmiddel bevat, zoals een tandpasta, dentaal creme of een gel, waarin de vloeibare drager water kan omvatten, typerend in een hoeveelheid van ongöèer 10-90 gew.% van het preparaat.'Polyethyleenglycol, propyleenglycol, glycerine of mengsels daarvan kunnen eveneens aanwezig zijn of bevochtigingsmiddelen of 25 als bindmiddelen in hoeveelheden van ongeveer. 20-25 gew.%. Bijzonder voordelige vloeibare ingrediënten omvatten mengsels van water met polyethyleenglycol of glycerine en propyleenglycol. Een geleermiddel (verdikkingsmiddel) waaronder natuurlijke of synthetische gommen zoals natriumcarboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methyl-30 cellulose en dergelijke kan worden gebruikt in een bereik van ongeveer 0,5-5 gew.%. Het geprefereerde geleermiddel is hydroxyethylcellulose.

In een tandpasta, dentaal creme of gel, is de verhouding tussen de vloeistoffen en vaste stoffen zodanig dat een creme-achtige of gegeleerde massa wordt gevormd uit een onder druk staande houder of uit een indruk-35 bare buis kan worden geëxtrudeerd.

Ï) *7 Λ ’’ i V ·* r ^ - 6- --7 -¾

De tandpasta of gel kan ook een oppervlakteactief middel bevatten dat een anionogeen, niet-ionogeen of zwïtterionogeen detergent kan zijn, in hoeveelheden van 0,05-5 gew.%.

Geschikte anionogene detergenten zijn in water oplosbare 5 zouten van hogere vetzuurmonoglyceride monosulfaten, zoals het natriumzout van het monoglyceride monosulfaat van gehydrogeneerde kokosnootolie-vetzuren; hogere alkylsulfaten zoals natriumlaurylsulfaat; alkylaryl-sulfonaten, zoals natriumdodecylbenzeensulfonaat; hogere alkylsulfo-acetaten; hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaten; en 10; in hoge mate verzadigde hogere alifatische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuren zoals die met 12-16 koolstofatomen in het vetzuur, de alkyl of acylgroepen. Voorbeelden van laatstgenoemde amiden zijn N-lauroyl sarcosine, en de natrium, kalium en ethanol-amidezouten van N-lauroyl, N-myristyl of N-palmitoyl sarcosine.

15 Niet-ionogene oppervlakteactieve middelen omvatten condensaten van sorbitanmonostearaat met ongeveer 20-60 mol ethyleenoxyden (bijvoorbeeld "Tweens"); condensaten van ethyleenoxyde met propyleen-oxyde condensaten van propyleenglycol ("Pluronics"); condensaten van hogere vetalcoholen of ethers met ethyleenoxyde; condensaten van alkyl-20 thiofenolen met 10-15 ethyleenoxyde-eenheden; en ethyleenoxyde additie-produkten van monoësters van hexahydrische alcoholen en iiv-wendige esters daarvan als sorbitan monolauraat, sorbitol monooleaat, mannitan monopalmitaat, en sorbitan mono'isostearaat.

Zwitterionogene oppervlakteactieve middelen omvatten de betaines 25i en sulfobetaïnes. Typerende alkyldimethylbetaïnes omvatten decyl-betaïne of 2-(N-decyl-N,N-dimethylammonio) acetaat, coco betaïne, myristyl betaïne, palmityl betaine, lauryl betaïne, cetyl betaïne, stearyl betaïne enz. De amidobetaïnes omvatten eveneens cocoamidoethyl-betaine, cocoamidopropylbetaine, lauramidopropylbetaine en dergelijke.

30 Deze sulfobetaïnes zijn wat structuur betreft vergelijkbaar met de betaines, maar hebben een sulfonaatgroep in plaats van de carboxylaatgroep, en omvatten alkylsulfobetaines,alkylamidosulfobetaines en alkylamino-sulfobetaines.

Een tandpoeder, tandpasta of gel bevat conventioneel wateronop-35 losbaar dentaalpolijstmateriaal, dat met het preparaat compatibel is.

*5* -7-

Het polijstmiddel kan het enige dragermateriaal zijn zoals in een tandpoeder waarbij het ongeveer 70-99 gew.% van het tandpoeder uitmaakt; of in een tandpasta of gel aanwezig zijn in hoeveelheden van ongeveer 20-75 gew.Z van het orale preparaat. Geschikte polijstmiddelen om vatten 5 gehydrateerd aluminiumoxyde, gecalcineerd aluminiumoxyde, silicium-oxyde, dicalciumfosfaatdihydraat, natrium of kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat en andere fosfaatzouten, calciumcarbonaat, aluminiumsilicaat» zirkoonsilicaten» kunststoffen,zoals polymethacrylaat,bentoniet en mengsels daarvan. Geprefereerde polijstmaterialen omvatten gecal-10 cineerd aluminiumoxyde, gehydrateerd aluminiumoxyde en siliciumoxyde.

Verschillende andere materialen kunnen in de orale preparaten volgens de uitvinding worden opgenomen, met inbegrip van kleurmiddelen of witmakers, conserveringsmiddelen, parfums, een fluor leverende verbinding zoals natriumfluoride, kaliumfluoride, natriummonofluorofosfaat en 15 dergelijke, smaakmiddelen en zoetstoffen en mengsels daarvan, in hoeveelheden die geen nadelige invloed uitoefenen op de antibacteriele eigenschappen van de nieuwe orale preparaten volgens de uitvinding.

De orale preparaten volgens de uitvinding worden bereid volgens conventionele methoden voor het bereiden van mondwasvloeistoffen, 20 tandpasta's, dentaal cremes en gels. Meer in het bijzonder kan een tandpasta of dentaal gel worden bereid door een geleermiddel te disper-geren in een vloeistof (bevochtigingsmiddel en/of water), toevoeging aan en \ermexging met deze dispersie van een waterige oplossing van in water oplosbare ingrediënten zoals fluoriden, saccharine en derge-25 lijke, gevolgd door de toevoeging met mengen van het polijstmiddel, en tenslotte het bijmengen van het oppervlakactieve middel, de antibacteriele synergistische combinatie en de smaakstoffen, en het in een buis brengen of op andere wijze verpakken van het uiteindelijke preparaat.

Bij de bereiding van tandpoeders is het gewoonlijk voldoende 30 om mechanisch te mengen bijvoorbeeld door malen, van de verschillende vaste ingrediënten in geschikte hoeveelheden en deeltjesafmetingen.

De mondwasvloeistof wordt bereid door hexetidine, tridecanol-1, smaakstof, bevochtigingsmiddel (zoals propyleenglycol enz.) en het oppervlakactief middel in alcohol op te lossen. De niet-ionogene 35 oppervlakteacieve middelen functioneren eveneens als oplosbaarmakende stoffen. De in water oplosbare ingrediënten zoals natriumsaccharine, ."· "f \ ' ' Ί *-_* - i -8- fluoride, kleurstoffen, enz. worden in gedeïoniseerd water opgelost.

De alcoholische en waterige oplossingen worden met elkaar gemengd onder vorming van de mondwasvloeistof.

In de praktijk van de uitvinding wordt ter bevordering van de 5 mondhygiëne het orale preparaat volgens de uitvinding regelmatig op tancgi-zuur aangebracht door de tanden te borstelen en/of de mondholte te spoelen gedurende 30-90 seconden ten minste eenmaal per dag.

De hierna volgende voorbeelden dienen louter ter toelichting van de. uitvinding, zonder dat de uitvinding daartoe beperkt is. Alle 10 hoeveelheden van de verschillende ingrediënten zijn op het gewicht betrokken tenzij anders is aangegeven.

Voorbeelden I en II Mondspoelvloeistoffen %

Ingrediënten ^ ^ 15 Hexetidine 0,075 0,075

Tridecanol-1 0,075 0,015

Ethanol (95%) 15,000 15,000

Propyleenglycol 20,000 20,000

Oploshulpmiddel (POE-20)* 2,000 2,000 ^ Smaakstof 0,300 0,300

Natriumsaccharine 0,040 0,040

Natriumfluoride 0,050 0,050

Kleurstof (1,0% oplossing) 0,050 0,050

Water q.s. tot 100,000 q.s. tot 100,000 * 25 Polyoxyethyleen (20) sorbitan monoisostearaat.

De hexetidine/tridecanol verhoudingen in de voorbeelden I en II bedragen respectievelijk 1:1 en 5:1. Deze verhoudingen zijn synergistisch.

De mondspoelvloeistoffen worden bereid door hexetidine, tridecanol, propyleenglycol, oploshulpmiddel en smaakstof op te lossen in ethanol en 30 daaraan vervolgens een waterige oplossing toe te voegen van natriumsaccharine, natriumfluoride en kleurstoffen, De pH wordt met 1,0N zoutzuur ingesteld op 6,0.

o «v .* -¾

:¾ ƒ Q \,r ;·' U I

-9-

Voorbeelden III en IV Tandpasta/Dentaalcrème %

Ingrediënten HI IV

Hexetidine 0,50 0,50 5 Tridecanol-1 0,50 0,10

Smaakstof 1,00 1,00

Emulgator ^ 4,50 4,50

Carbowas 600^ 20,00 20,00

Hydroxyethyl cellulose 1,30 1,30 10 Natriumsaccharine . 0,40 0,40

Natriumfluoride 0,24 0,24

Gehydrateerd aluminiumoxyde 42,00 42,00

Gecalcineerd aluminiumoxyde 10,00 10,00

Water, gedeïoniseerd q.s. tot 100,00 q.s. tot 100,00 * 15 ^ Cocoamidopropyl betaïne (30% A.I.) (l-alkylamino-3 dimethylammonio-propaan-3-carboxymethyl-betaïne) 2

Polyethyleenglycol, mol.gewicht 600

De hexetidine/tridecanolverhoudingen in de voorbeelden III en IV bedragen respectievelijk 1:1 en 5:1.

20 Deze tandbehandelingsmiddelen worden bereid door een waterige oplossing van natriumsaccharine en natriumfluoride toe te voegen aan een dispersie van hydroxyethylcellulose in polyethyleenglycol en wordt gedurende ongeveer een half uur gemengd. Dit mengsel werd toegevoegd aan een mengsel van gehydrateerd aluminiumoxyde en gecalcineerd 25 aluminiumoxyde en gedurende ongeveer 20 minuten onder verminderde druk gemengd. De emulgator, smaakstof, hexetidine en tridecanol werden daaraan toegevoegd en gedurende nogmaals 10 minuten onder verminderde druk gemengd.De pH van het eindprodukt bedraagt ongeveer 6,0· ? > · > .· y ' J 1

Vf w -10-

Voorbeelden V en VI Tandpasta/gel _%

V VI

Hexetidine 0,50 0,50

Tridecanol-1 0,50 0,10 5 Smaakstof 1,00 1,00

Emulgator ^ 4,50 4,50

Glycerine 25,00 25.00

Hydroxyethylcellulose 1,20 1,20

Natriumsaccharine 0,30 0,30 10 MFP (Natriummonofluorofosfaat) 0,76 0,76

Propyleenglycol 10,00 10,00 ZEO 49 B (gehydrateerd siliciumoxyde 20,00 20,00

Syloid 2442 5,00 5,00

Titaniumdioxyde 0,50 0,50 15 Water, gedeïoniseerd q.s. tot 100,00 q.s. tot 100,00

Cocoamidopropyl Betaine (Goldschmidt Chem.Corp.) 2

Amorf siliciumoxyde met micrometer afmetingen (Davidson Chem.Div.).

De preparaten volgens de voorbeelden V en VIworden op dezelfde wijze bereid als de preparaten van voorbeelden III en IV.

20 Variaties in de bovenstaand vermelde preparaten zijn mogelijk.

Bijvoorbeeld kunnen andere polijstmiddelen worden gebruikt in plaats van de specifieke polijstmiddelen die in de voorbeelden zijn toegepast. Ook kunnen andere oppervlakteactieve middelen worden gebruikt in plaats van de specifieke oppervlakteactieve middelen die in de voor-25 beelden zijn toegepast.

Opgemerkt wordt dat de bovenstaande gedetailleerde beschrijving slechts ter toelichting van de uitvinding dient en dat variaties mogelijk zijn zonder dat daarmede de inventieve gedachte wordt verlaten.

.V-- -.· -< n -v i -1 u : * < ' i v* / ij J i

Claims (15)

1. Oraal antiplaque preparaat met verbeterde smaak, omvattende een effectieve antibacteriêle hoeveelheid van een synergistische combinatie van hexetidine en tridecanol-1, in een verhouding van 1:1 tot 5:1 van hexetidine:tridecanol-1, welke de vorming van een dentaal- 5 plaque belemmert, in een dentale drager met een zure pH van ongeveer 5-6.

2. Oraal preparaat volgens conclusie 1, waarin het hexetidine ongeveer 0,075-0,5 gew.% van het preparaat uitmaakt.

3. Oraal preparaat volgens conclusie 1, in de vorm van een vloeibaar 10 mondspoelpreparaat, waarin de drager een mengsel van water en alcohol is.

4. Mondspoelpreparaat volgens conclusie 3, waarin de drager een niet-ionogeen oppervlakteactief middel en een bevochtigingsmiddel bevat.

5. Oraal preparaat volgens conclusie 1, in de vorm van een tand-behandelingsmiddel dat ongeveer 20-75 gew.% van een dentaalpolijst- 15 middel en een vloeibare drager bevat.

6. Tandbehandelingsmiddel volgens conclusie 5, waarin de vloeibare drager een mengsel van ongeveer 10-90% water en ongeveer 20-25% bevochtigingsmiddelen bevat.

7. Tandbehandelingsmiddel volgens conclusie 5, waarin het dentaal-20 polijstmiddel een mengsel van gehydrateerd aluminiumoxyde en gecalcineerd aluminiumoxyde is.

8. Tandbehandelingsmiddel volgens conclusie 5, waarin het dentaal polijstmiddel siliciumoxyde is.

9. Oraal preparaat volgens conclusie 4 of conclusie 6, waarin het 25 bevochtigingsmiddel gekoz en is uit de groep bestaande uit propyleen- glycol, polyethyleenglycol, glycerine en mengsels daarvan.

10. Tandbehandelingsmiddel volgens conclusie 6, waar.in de drager een geleermiddel en een oppervlakteactief middel gekozen uit de groep bestaande uit anionogene, niet-ionogene,zwitterionogene detergents 30 en mengsels daarvan, bevat.

11. Mondspoelvloeistof volgens conclusie 4, waarin het niet-ionogene oppervlakteactieve middel polyoxyethyleen (20) sorbitanmonostearaat is.

12. Tandbehandelingsmiddel volgens conclusie 10, waarin het geleermiddel hydroxyethylcellulose is.

13. Tandbehandelingsmiddel volgens conclusie 10, waarin het oppervlakte- r' ~·' »Λ Λ - "1 i »· ii ï i V * v « ·* -12- actieve middel cocoamidopropylbetaïne is.

14. Oraal preparaat volgens conclusie 1, dat een fluor-leverende verbinding bevat.

15. Oraal preparaat volgens conclusie 14, waarin de fluor- 5 leverende verbinding gekozen is uit de groep bestaande uit natriumfluoride en natriumnonofluorofosfaat. Y " V V / ’’ i