CH656528A5

CH656528A5 - ORAL COMPOSITION.

Info

Publication number: CH656528A5
Application number: CH6187/83A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar; Calvin B Davis; Margita L Vasers
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1982-11-17
Filing date: 1983-11-17
Publication date: 1986-07-15
Also published as: SE8306305D0; AU2136883A; FI78832B; BE898245A; NO171094B; FI78832C; IE56280B1; GB2130089B; MX157553A; NL8303962A; PT77656A; ZW24183A1; FR2535970A1; SE8306305L; AU550144B2; GB8330671D0; FI834194A; HK54491A; IT1206160B; GB2130089A

Description

Die Erfindung betrifft eine orale Zusammensetzung, die antibakteriell wirksam ist, in Form eines Mundwassers oder einer Zahnpasta mit einem pH-Wert von 5 bis 7,5 zur Behandlung von Gingivitis und Periodontitis. Die erfindungs-gemässe Zusammensetzung dient also zur Förderung der Mundhygiene und kann zur Bekämpfung von Plaquebil-dung, Gingivitis und Periodontitis verwendet werden. Als gegen Gingivitis wirksame Verbindung ist in der erfindungs-gemässen Zusammensetzung Imidazolyl-l-(p-chlorphen-oxy)-3,3-dimethyl-2-butanon enthalten. The invention relates to an oral composition which is antibacterially active, in the form of a mouthwash or toothpaste with a pH of 5 to 7.5 for the treatment of gingivitis and periodontitis. The composition according to the invention thus serves to promote oral hygiene and can be used to combat plaque formation, gingivitis and periodontitis. Imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone is contained in the composition according to the invention as a compound effective against gingivitis.

Bei Periodontitis oder Pyorrhoe handelt es sich um eine Krankheit, welche das Stützgewebe der Zähne einschliesslich der Gingiva, das Saumepithel, das Zahnfach und den umliegenden Alveolarknochen befällt. Anfänglich kann die s Krankheit mit ständigen Reizzuständen der Gingiva durch Zahnplaque, eingeklemmte Speisereste, fehlerhafte Zahnerneuerung, traumatische Okklusion oder chemische Reizmittel einhergehen. Periodontitis or pyorrhea is a disease that affects the supporting tissues of the teeth including the gingiva, the border epithelium, the tooth compartment and the surrounding alveolar bones. Initially, the disease can be associated with constant irritation of the gingiva due to dental plaque, jammed food residues, faulty tooth replacement, traumatic occlusion or chemical irritants.

Das Zahnfleisch kann durch Plaqueablagerungen ernst-lo haft geschädigt werden, die auf einer im Mund auftretenden Kombination von Mineralen und Bakterien verursacht werden. Die im Zusammenhang mit Plaque auftretenden Bakterien scheiden Enzyme und Endotoxineaus, welcheZahnfleisch-reizungen und inflammatorische Gingivitis hervorrufen kön-15 nen. Während das Zahnfleisch durch diesen Prozess zunehmend gereizt wird, beginnt es zu bluten, seine Festigkeit und Elastizität zu verlieren und sich von den Zähnen zu lösen, wobei Periodontitistaschen entstehen, in welchen sich Rückstände, Sekrete und weitere Bakterien und Toxine ansam-20 mein. Da sich in diesen Taschen ebenfalls Speisereste ansammeln können, stehen Nährstoffe für gesteigertes Bakterienwachstum und die Produktion von Endotoxinen und Abbauenzymen zur Verfügung. Der bei diesem Prozess gebildete Eiter kann Zahnfleisch und Knochengewebe zersetzen. 25 Während der akuten Periodonditisstadien werden im allgemeinen Bakterien gefunden. Gewöhnlich sind Organismen wie anaerobe, gram-negative Bakterien vorhanden; diese werden sowohl in den eitrigen Ausscheidungen als auch in dem befallenen Gewebe gefunden und können durch lym-30 phatische oder venöse Gefasse in den Kreislauf aufgenommen werden. The gums can be seriously damaged by plaque deposits, which are caused by a combination of minerals and bacteria that occurs in the mouth. The bacteria associated with plaque secrete enzymes and endotoxins, which can cause gum irritation and inflammatory gingivitis. As the gum becomes increasingly irritated by this process, it begins to bleed, lose its firmness and elasticity and detach from the teeth, creating periodontal pockets in which residues, secretions and other bacteria and toxins accumulate. Since food leftovers can also accumulate in these pockets, nutrients are available for increased bacterial growth and the production of endotoxins and breakdown enzymes. The pus formed during this process can decompose gums and bone tissue. 25 Bacteria are generally found during the acute stages of periodonditis. Organisms such as anaerobic, gram-negative bacteria are usually present; these are found both in the purulent secretions and in the affected tissue and can be absorbed into the circulation through lym-30 phatic or venous vessels.

Pyorrhoe beginnt im allgemeinen mit Gingivitis, ausgehend von den Rändern des Zahnfleisches, wobei die Gingiva weicher und empfindlicher wird und schlaff, entzündet und 35 geschwollen erscheint. Es bilden sich Periodentitistaschen und in diesen treten Infektionen auf. Wirksame Gingivitisbe-kämpfung und Vorbeugung stellen demgemäss ein wünschenswertes Ziel zur Vorbeugung gegen weitere Periodonti-tiserkrankungen dar. Pyorrhea generally begins with gingivitis, starting from the edges of the gums, making the gingiva softer and more sensitive, appearing limp, inflamed, and swollen. Periodic pockets form and infections occur in these. Effective combating gingivitis and prevention are accordingly a desirable goal for the prevention of further periodontitis.

40 Eine Vielzahl von Stoffen ist bereits zur Bekämpfung oraler Erkrankungen und Störungen wie Plaque, Zahnstein, Karies, Halitosis und Periodontitiserkrankungen wie Gingivitis und Pyrrhoe vorgeschlagen und verwendet worden, 40 A large number of substances have already been proposed and used to combat oral diseases and disorders such as plaque, tartar, caries, halitosis and periodontitis diseases such as gingivitis and pyrrhea,

aber keiner hat sich als vollständig zufriedenstellend erwie-45 sen. Beispiele hierfür sind orale Zusammensetzungen mit einem Gehalt an entzündigungshemmenden Mitteln, welche die mit Gingivitis einhergehenden Symptome wie Schwellung, Bluten und Entzündung lindern, indem sie der Zahnsteinbildung vorbeugen und/oder entgegenwirken und wel-50 che ein Imidazol wie Histidin oder Histamin, wie in der US-PS 3 497 591 beschrieben, ein Dichlor-2-guanidinbenzimida-zol, wie in der US-PS 3 523 154 beschrieben, Carragheenin wie in der US-PS 4 029 760 beschrieben, eine Mischung aus Tranexamsäure und Folsäure, wie in der US-PS 4 272 512 55 beschrieben und Tannin, wie in der US-PS 4 273 758 beschrieben, enthalten. Die genannten Mittel wirken alle nicht antimikrobiell. but none has proven to be completely satisfactory. Examples of these are oral compositions containing anti-inflammatory agents which alleviate the symptoms associated with gingivitis such as swelling, bleeding and inflammation by preventing and / or counteracting tartar formation and which an imidazole such as histidine or histamine, as in US Pat U.S. Patent No. 3,497,591, a dichloro-2-guanidinobenzimidazole as described in U.S. Patent No. 3,523,154, carragheenin as described in U.S. Patent No. 4,029,760, a mixture of tranexamic acid and folic acid as described in U.S. Pat U.S. Patent 4,272,512,555 and tannin as described in U.S. Patent 4,273,758. The agents mentioned are all not antimicrobial.

Die US-PS 3 577 520 beschreibt ferner eine Zahnpflegezusammensetzung mit einem Gehalt an 5,5-Diaryl-2,4-60 imidazolidindion zur Behandlung von Pyorrhoe durch Heilung der durch Paradontose verursachten Schäden. U.S. Patent No. 3,577,520 also describes a dental care composition containing 5,5-diaryl-2,4-60 imidazolidinedione for the treatment of pyorrhea by healing the damage caused by periodontal disease.

Die US-PS 3 911 133 beschreibt eine antibakteriell wirksame, sowohl gegen gram-positive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksame Zusammensetzung, welche als 65 Imidazolderivat ein quaternäres Bis-Imidazoliniumsalz enthält und in Mundwässern, Zahnpasten und Zahngelen zur Hemmung der Zahnplaquebildung und zur Vorbeugung gegen Gingivitis verwendet werden kann. US Pat. No. 3,911,133 describes an antibacterially active composition which is effective against both gram-positive and gram-negative bacteria and which contains a quaternary bis-imidazolinium salt as the 65 imidazole derivative and is used in mouthwashes, toothpastes and tooth gels to inhibit dental plaque formation and to prevent it Gingivitis can be used.

Die US-PS 4 243 670 beschreibt Imidazolderivate mit starker antimikrobieller Wirksamkeit gegen Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze, biphasische Pilze und grampositive Kokken, die als Additiv zu Präparaten für die Mundhygiene wie Zahnpasten und Mundwässern verwendet werden können, um mikrobiell verursachte Infektionen der Mundschleimhaut zu verhindern, und die als Prophylaxe gegen Infektionen wirken. US Pat. No. 4,243,670 describes imidazole derivatives with strong antimicrobial activity against dermatophytes, yeasts, molds, biphasic fungi and gram-positive cocci which can be used as an additive to oral hygiene preparations such as toothpastes and mouthwashes in order to prevent microbial infections of the oral mucosa , and which act as a prophylaxis against infections.

Es ist ferner bekannt, dass bestimmte gram-negative Organismen wie Bacterioides assaccharolyticus oder Bacterioides gingivalis mit Periodontitis bei Erwachsenen einhergehen. Durch Eliminierung dieser und anderer gram-negativer Anaerobier aus dem auf Gingivageweben angesammelten Plaque kann Periodontitis wirksam bekämpft und gegen diese vorgebeugt werden. It is also known that certain gram-negative organisms such as Bacterioides assaccharolyticus or Bacterioides gingivalis are associated with periodontitis in adults. By eliminating these and other gram-negative anaerobes from plaque accumulated on gingival tissues, periodontitis can be effectively combated and prevented.

Es wurde von Listgarton et al in (J. Periodont. Res. 14, 65—75 (1979) gezeigt, dass Metronidazol Listgarton et al in (J. Periodont. Res. 14, 65-75 (1979) showed that metronidazole

CH CH_OH I 2 2 CH CH_OH I 2 2

N N

bei systematischer Anwendung die Eliminierung der genannten gram-negativen Anaerobier aus dem Plaque bewirkt. When used systematically, the aforementioned gram-negative anaerobes are eliminated from the plaque.

Dies wurde von Heijl und Lindhe (J. Clinical Periodontolo-gy 6,197—209 (1979)) bestätigt, wobei gezeigt wurde, dass Metronidazol die Plaque- und Gingivitisquote bei Hunden senkte; Loesche et al (J. of Clinical Periodontology, 8, 29—44 (1981)), zeigten, dass Metronidazol die Zellzahl des anaerobischen B. asaccharolyticus in aus Periodontitista-schen stammendem Plaque senkte und gleichzeitig eine wesentliche Reduktion der Taschentiefe und eine erhebliche Zunahme der erkennbaren Haftung bewirkte. Metronidazol ist jedoch Carcinogen (Physician Reference Handbook S. 1761) und kann nicht unterschiedlos angewendet werden. This was confirmed by Heijl and Lindhe (J. Clinical Periodontolo-gy 6,197-209 (1979)), showing that metronidazole reduced the rate of plaque and gingivitis in dogs; Loesche et al (J. of Clinical Periodontology, 8, 29-44 (1981)) showed that metronidazole reduced the number of anaerobic B. asaccharolyticus cells in plaque derived from periodontitis and at the same time reduced the depth of the pocket and increased significantly of discernible liability. However, metronidazole is carcinogen (Physician Reference Handbook p. 1761) and cannot be used indiscriminately.

Es wurde nun gefunden, dass ein weiteres Derivat des Imidazols gegen gram-negative anaerobe Organismen wirksam ist, welches nicht mutagen und nicht carcinogen ist und welches zur Behandlung von Gingivitis topisch in der Mundhöhle angewendet werden kann, nämlich l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon. It has now been found that another derivative of imidazole is active against gram-negative anaerobic organisms, which is not mutagenic and not carcinogenic and which can be used topically in the oral cavity for the treatment of gingivitis, namely l-imidazolyl-l- (p -chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone.

Die Imidazolylketone wie l-Imidazolyl-l-(4-chlorphen-oxy)-3,3-dimethyl-2-butanon werden in der US-PS 3 812 142 und in der US-PS 3 903 287 als antimycotische Mittel beschrieben, welche in pharmazeutischen Zusammensetzungen einschliesslich Pasten, Gelen, Cremes, wässrigen und nichtwässrigen Suspensionen verwendet werden können. Ihre Wirkung gegen pathogene Protozoen, gram-positi-ve und gram-negative Bakterien wie Staphylococcen und Escherichia coli wird dort ebenfalls beschlieben. The imidazolyl ketones such as l-imidazolyl-l- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone are described in U.S. Patent 3,812,142 and U.S. Patent 3,903,287 as antimycotic agents which can be used in pharmaceutical compositions including pastes, gels, creams, aqueous and non-aqueous suspensions. Their activity against pathogenic protozoa, gram-positive and gram-negative bacteria such as staphylococci and Escherichia coli is also retained there.

Die GB-PS 1 502 144 und die entsprechende DE-PS 24 30 039 beschreiben Zusammensetzungen zur Behandlung von Haar oder Haut, welche gegen Pityrosporum ovale wirksam sind und die Imidazolylketon enthaltende, antimycotische Mittel in einem dermatologisch akzeptablen Träger dispergiert enthalten, welcher eine waschaktive Verbindung enthält. Diese Zusammensetzungen liegen in Form von Cremes, Aerosolen, Pulvern oder Flüssigkeiten vor. Die DE-PS 26 00 800 beschreibt l-Imidazolyl-l-(4-chlorphenoxy)-3,3- GB-PS 1 502 144 and the corresponding DE-PS 24 30 039 describe compositions for the treatment of hair or skin which are active against Pityrosporum ovale and which contain imidazolyl ketone-containing antimycotic agents dispersed in a dermatologically acceptable carrier which is a detergent compound contains. These compositions are in the form of creams, aerosols, powders or liquids. DE-PS 26 00 800 describes l-imidazolyl-l- (4-chlorophenoxy) -3,3-

3 656 528 3,656,528

dimethyl-2-butanon in einer fungiciden Zusammensetzung in trockener Form, als Dispersion in Wasser, als Wasser-in-Ö1 oder Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Spray, zum Schutz von Verputzen, Dispersionsfarben, Tapeten, gekachelten 5 Oberflächen, Anstrichen, Klebern, Bitumen, Möbeln, Leder, Duschvorhängen, Textilien, Teppichen, Holz- und Papier gegen eine lange Liste patogener Pilze, Schimmel und Bakterien. Bacterioides asaccharolyticus oder gingivalis, die besonderen und bei Gingivitis gefundenen anaeroben, granilo negativen Organismen werden jedoch nicht erwähnt. Die DE-PS 27 00 806 beschreibt ebenfalls eine Mischung aus dem Imidazolylketonfungicid und einem quaternären Am-moniumbactericid, welche zum Schutz von Materialien wie Farben, Klebern, Bitumen, Zellulose, Papier, Textilien, Le-i5 der und Holz geeignet ist. dimethyl-2-butanone in a fungicidal composition in dry form, as a dispersion in water, as a water-in-oil or oil-in-water emulsion or as a spray, for the protection of plasters, emulsion paints, wallpaper, tiled surfaces, paints , Adhesives, bitumen, furniture, leather, shower curtains, textiles, carpets, wood and paper against a long list of pathogenic fungi, mold and bacteria. Bacterioides asaccharolyticus or gingivalis, the special anaerobic, granilo-negative organisms found in gingivitis are not mentioned. DE-PS 27 00 806 also describes a mixture of the imidazolyl ketone fungicide and a quaternary ammonium bactericide, which is suitable for protecting materials such as paints, adhesives, bitumen, cellulose, paper, textiles, leather and wood.

Obgleich die beschriebenen Imidazolylketone als antimycotische Mittel und ihre Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere in Zusammensetzungen zur Behandlung von Haar und Haut, als Stand der Technik be-2o kannt sind, wird weder ihre Verwendung in Zahnpflegemitteln noch ihre Wirkung gegen die spezifischen gram-negativen anaeroben Organismen, welche in Verbindung mit Gingivitis und Periodontitis auftreten, beschrieben. Although the imidazolyl ketones described are known as prior art as antimycotic agents and their use in pharmaceutical formulations, in particular in compositions for treating hair and skin, neither their use in dentifrices nor their action against the specific gram-negative anaerobic is known Organisms described in connection with gingivitis and periodontitis are described.

Es wurde überraschend gefunden, dass das wasserunlös-25 liehe Imidazolylketon l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon bei topischer Anwendung auf die befallene Gingiva selektiv wirksam gegen die spezifischen, in Verbindung mit Gingivitis auftretenden, ana'eroben gram-nega-tiven Organismen ist. It was surprisingly found that the water-insoluble imidazolyl ketone l-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone when applied topically to the affected gingiva was selectively effective against the specific gingivitis associated with it occurring, anaerobic gram-negative organisms.

30 Der vorliegenden Erfindung liegt demgemäss in erster Linie die Aufgabe zugrunde, eine oral anwendbare Zusammensetzung zu schaffen, welche das genannte wasserunlösliche Imidazolylketon als gegen Gingivitis wirksames Mittel solu-bilisiert in einem oral anwendbaren Träger enthält. 35 In der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist das genannte, gegen Gingivitis wirksame Mittel solubilisiert in einem wässrigen Träger mit einem Gehalt an einer nichtionischen Verbindung enthalten. Accordingly, the primary object of the present invention is to provide an orally applicable composition which contains the water-insoluble imidazolyl ketone mentioned as an agent effective against gingivitis in a solubilized manner in an orally administrable vehicle. 35 In the composition according to the invention, the said anti-gingivitis agent is solubilized in an aqueous carrier containing a nonionic compound.

Zur Lösung der Aufgabe wird eine orale Zusammensetze zung in Form eines Mundwassers mit einem pH-Wert von 5 bis 7,5 zur Behandlung von Gingivitis und Periodontitis vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen oral anwendbaren Träger und eine wirksame Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% des wasserunlöslichen, gegen Gingivitis wirk-45 samen Mittels l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dime-thyl-2-butanon enthält, das in einer nichtionischen Verbindung solubilisiert ist, die eine hydrophobe Gruppe und 10 — 80 Gew.-% hydrophile Einheiten von Polyoxyethylen genügender Länge, um die Solubilisierung zu bewirken, ent-50 hält, in einem Gewichtsverhältnis von nichtionischer Verbindung zu dem gegen Gingivitis wirksamen Mittel von 3:1 bis 25:1, wobei das genannte Mittel gegenüber den gram-negativen anaeroben Mikroorganismen Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis und Mischungen davon selektiv 55 wirksam ist. To solve the problem, an oral composition in the form of a mouthwash with a pH of 5 to 7.5 for the treatment of gingivitis and periodontitis is proposed, which is characterized in that it is an orally applicable carrier and an effective amount of 0, Contains 1 to 5% by weight of the water-insoluble agent 45 effective against gingivitis, l-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which is solubilized in a nonionic compound, which contains a hydrophobic group and 10-80% by weight of hydrophilic units of polyoxyethylene of sufficient length to effect solubilization in a weight ratio of nonionic compound to gingivitis agent of 3: 1 to 25: 1 , the said agent being selective against the gram-negative anaerobic microorganisms Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis and mixtures thereof.

Eine bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält 0,1 bis 5 Gew.-% des gegen Gingivitis wirksamen Mittels in einem wässrigen oralen Träger solubilisiert, welcher eine nichtionische Verbindung mit einem Gehalt an 10 6o bis 80 Gew.-% hydrophiler Polyoxyethyleneinheiten je hydrophober Gruppe mit zur Solubilisierung ausreichender Kettenlänge aufweist. A preferred composition according to the invention contains 0.1 to 5% by weight of the anti-gingivitis agent solubilized in an aqueous oral vehicle which contains a nonionic compound containing 10 60 to 80% by weight of hydrophilic polyoxyethylene units per hydrophobic group for solubilization has sufficient chain length.

Die nichtionische Verbindung ist vorzugsweise ein nichtionisches Tensid. The nonionic compound is preferably a nonionic surfactant.

65 Eine besonders bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen ein nichtionisches Tensid enthaltenden wässrig-alkoholischen Träger als nichtionisches Solubilisierungsmittel für das ge A particularly preferred composition according to the invention is characterized in that it contains an aqueous alcoholic carrier containing a nonionic surfactant as a nonionic solubilizing agent for the ge

656 528 656 528

nannte, gegen Gingivitis wirksame Mittel enthält, das aus der Gruppe Blockpolymere von Propylenoxid und Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitanmonoestern höherer Fettsäuren mit 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol und Mischungen derselben ausgewählt ist. called, active against gingivitis contains, which is selected from the group block polymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyoxyethylene hexitan monoesters of higher fatty acids with 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole and mixtures thereof.

Der oral anwendbare Träger kann flüssig als Mundwasser oder Mundspülmittel oder pastös oder cremig als Zahnpaste oder Zahncrem vorliegen. Diese oral anwendbaren Zusammensetzungen sind nicht toxisch und besitzen einen pH-Wert von 5 bis 7,5. The orally applicable carrier can be liquid as a mouthwash or mouthwash or pasty or creamy as toothpaste or toothpaste. These oral compositions are non-toxic and have a pH of 5 to 7.5.

Das Mundwasser, welches einen pH-Wert von 5 bis 7,5 aufweist, ist vorzugsweise ein wässrig-alkoholischer Träger, welcher etwa 1 bis 5 Gew.-% eines nichtionischen Tensids, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Blockpolymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitan-monoestern höherer Fettsäuren mit 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol und Mischungen derselben enthält. The mouthwash, which has a pH of 5 to 7.5, is preferably an aqueous-alcoholic carrier which contains about 1 to 5% by weight of a nonionic surfactant selected from the group consisting of block polymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyoxyethylene hexitan contains monoesters of higher fatty acids with 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole and mixtures thereof.

Ein typisches Tensid enthält mindestens 10 bis 80 Gew.-% hydrophile Polyoxyethyleneinheiten, und die hydrophobe Gruppe Polyoxypropylen hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 3250, wie in den gemischten Polymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid. Das Verhältnis von Solubili-sierungsmittel zu Imidazolverbindung beträgt 3:1 bis 25:1. Bei Verhältniswerten oberhalb von 25:1 tritt Gelbildung ein. A typical surfactant contains at least 10 to 80% by weight of hydrophilic polyoxyethylene units, and the hydrophobic group polyoxypropylene preferably has a molecular weight of about 3250, as in the mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide. The ratio of solubilizing agent to imidazole compound is 3: 1 to 25: 1. Gelation occurs at ratios above 25: 1.

Die erfindungsgemässe Zahnpasta, deren pH-Wert ebenfalls im Bereich von 5 bis 7,5 liegt und die sich für die Behandlung von Gingivitis und Periodontitis eignet, ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein dental annehmbares Poliermittel, einen flüssigen, Wasser enthaltenden Träger und eine wirksame Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% des in Wasser unlöslichen, gegen Gingivitis wirksamen Mittels 1-Imidazo-lyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon enthält, das in 20 bis 40 Gew.-% einer Zusammensetzung aus einem nichtionischen Feuchthaltemittel, die mindestens ein Feuchthaltemittel der Gruppe Polyoxyethylenglycol und Polyoxy-propylenglycol enthält, solubilisiert ist, wobei das genannte aktive Mittel gegenüber den gram-negativen anaeroben Mikroorganismen Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis und Mischungen davon selektiv wirksam ist. The toothpaste according to the invention, the pH of which is also in the range from 5 to 7.5 and which is suitable for the treatment of gingivitis and periodontitis, is characterized in that it is a dentically acceptable polishing agent, a liquid carrier containing water and an effective one Amount of 0.1 to 5 wt .-% of the water-insoluble, anti-gingivitis agent 1-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which in 20 to 40 % By weight of a composition of a nonionic humectant which contains at least one humectant from the group consisting of polyoxyethylene glycol and polyoxypropylene glycol is solubilized, said active agent being selectively active against the gram-negative anaerobic microorganisms Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis and mixtures thereof .

Das in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthaltene, gegen Gingivitis wirksame Mittel ist 1-Imdidazo-lyI-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon der folgenden Strukturformel welches durch Umsetzung von l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon mit in Acetonitril gelöstem Imidazol hergestellt werden kann, wie es in den US-Patentschriften 3 812 142 und 3 903 287 beschrieben, ist. Bei diesem Imida-s zolylketon handelt es sich um ein wasserunlösliches, kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 97,8 :C welches auch «Climbazol» benannt wird. Diese Imidazolverbindung muss aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit zunächst in einer nichtionischen Verbindung solubilisiert werden, bevor io die ionischen Stoffe in wässrigem Medium hinzugefügt werden können. The anti-gingivitis agent contained in the compositions according to the invention is 1-imdidazo-lyI- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone of the following structural formula, which is obtained by reacting l-bromo-1- (4-chlorophenoxy) ) -3,3-dimethyl-2-butanone can be prepared with imidazole dissolved in acetonitrile, as described in US Pat. Nos. 3,812,142 and 3,903,287. This Imida-s zolyl ketone is a water-insoluble, crystalline powder with a melting point of 94.5 to 97.8: C, which is also called "climbazole". Because of its insolubility in water, this imidazole compound must first be solubilized in a nonionic compound before the ionic substances can be added in an aqueous medium.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass diese anti-bakteriell wirksame Verbindung, wenn sie oral anwendbaren Trägern hinzugegeben wird, nicht nur gegen die spezifischen 15 anaeroben Organismen, welche in Verbindung mit Periodontitis auftreten, wirksam ist, sondern dass sie die Krankheit bei topischer Anwendung signifikant lindert und auch die Gingivitissymptome, die mit Periodontitis einhergehen reduziert. Die minimale inhibitorisch wirkende Konzentration 20 (MIC), welche zum Abtöten von Bacterioides assaccharolyticus (Forsyth Stamm) erforderlich ist, liegt zwischen 7,8 bis 32,2 ng/ml, bestimmt nach dem Verfahren von Walker et al (Antimicrobial and Chemotherapy, 16 S. 452 bis 457,1979). Der MIC-Wert für B. gingivalis beträgt 25 ng/ml. Der MIC-25 Wert für B. gracilis und Fusobacterium, weitere gram-nega-tive Organismen, ist jeweils grösser als 50 und der MIC-Wert für den gram-positiven Organismus Actinomyces viscosus beträgt 125 für den aeroben Stamm und 250 für den anaeroben Stamm. Dies ist ein deutlicher Hinweis auf die Selektivi-30 tät der antibakteriellen Wirksamkeit der erfindungsgemäss als gegen Gingivitis wirksames Mittel verwendeten spezifischen Imidazolverbindung. Surprisingly, it has been found that this anti-bacterial compound, when added orally, to carriers, is not only effective against the specific anaerobic organisms associated with periodontitis, but it is significant when used topically relieves and also reduces the gingival symptoms associated with periodontitis. The minimum inhibitory concentration 20 (MIC) required to kill Bacterioides assaccharolyticus (Forsyth strain) is between 7.8 to 32.2 ng / ml, determined according to the method of Walker et al (Antimicrobial and Chemotherapy, 16 Pp. 452 to 457, 1979). The MIC value for B. gingivalis is 25 ng / ml. The MIC-25 value for B. gracilis and Fusobacterium, other gram-negative organisms, is in each case greater than 50 and the MIC value for the gram-positive organism Actinomyces viscosus is 125 for the aerobic strain and 250 for the anaerobic strain . This is a clear indication of the selectivity of the antibacterial activity of the specific imidazole compound used according to the invention as an agent against gingivitis.

Die Bewertung von oral anwendbaren Zusammensetzungen gegen Gingivitis in einer Untersuchungsreihe an 30 Hun-35 den (Beagle) über einen Zeitraum von 10 Wochen unter Verwendung eines 0,3% des Wirkstoffes enthaltenden Mundspülmittels, zeigte deutlich deren überlegene Wirksamkeit gegen Gingivitis. Bei dem Untersuchungsverfahren wurden die harten und weichen Zahnablagerungen vollständig ent-40 fernt und die Hunde anschliessend einen Zeitraum von 6 Wochen auf einer Weichdiät gehalten, um Gingivitis hervorzurufen. Die Gebisse wurden anschliessend zweimal täglich an 5 Tagen in der Woche etwa 15 Sekunden lang auf jeder Maulseite mit den Testlösungen behandelt. Die Tiere wur-45 den untersucht und der Entzündungsgrad der Gingiva nach Skala von 0 bis 3 wie folgt bewertet: 0 = keine Entzündung, 1 = schwache, lokalisierte Ödeme und Rötung des Gingiva-randes, bei sanftem Fingerdruck wird keine Blutung ausgelöst, 2 = massige Ödeme, Rötung des Gingivarandes mit so Blutungen bei leichtem Fingerdruck, 3 = schwere Ödeme und Geschwürbildung an Gingivarand und der anschliessenden Gingiva sowie Bluten ohne leichten Fingerdruck. The evaluation of orally applicable compositions against gingivitis in a series of tests on 30 Hun-35 den (Beagle) over a period of 10 weeks using a mouthwash containing 0.3% of the active ingredient clearly showed their superior effectiveness against gingivitis. In the examination procedure, the hard and soft tooth deposits were completely removed and the dogs were then kept on a soft diet for 6 weeks to cause gingivitis. The dentures were then treated twice a day, 5 days a week, for about 15 seconds on each side of the mouth with the test solutions. The animals were examined and the degree of inflammation of the gingiva was rated on a scale from 0 to 3 as follows: 0 = no inflammation, 1 = weak, localized edema and reddening of the gingiva margin, no bleeding is triggered with gentle finger pressure, 2 = massive edema, reddening of the gingival margin with bleeding with slight finger pressure, 3 = severe edema and ulceration on the gingival margin and the subsequent gingiva as well as bleeding without slight finger pressure.

Ein Placebospülmittel und ein 0,5% Metronidazol enthaltendes Spülmittel wurden jeweils als negative und positi-55 ve, Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. A placebo detergent and a detergent containing 0.5% metronidazole were used as negative and positive controls, respectively. The results are shown in Table 1.

Tabelle 1 Table 1

Behandlung Gingiva-Einheiten zu Beginn 6 Wochen 10 Wochen Treatment of gingiva units initially 6 weeks 10 weeks

Bewertungsstufen: 0123 0123 0123 Rating levels: 0123 0123 0123

Placebo placebo

0,5% Metronidazol 0,3% Climbazol 0.5% metronidazole 0.3% climbazole

5 5

656 528 656 528

Im Vergleich zu dem Placebo senken sowohl Metronidazol als auch Climbazol die Entwicklungen der Gingivastufe 2 erheblich. Jedoch zeigt eine kleinere Menge (0,3%) des Clim-bazols die gleiche Wirksamkeit gegen Gingivitis wie eine grössere Menge (0,5%) des Metronidazols. Compared to the placebo, both metronidazole and climbazol significantly reduce the development of gingival level 2. However, a smaller amount (0.3%) of the climazole shows the same effectiveness against gingivitis as a larger amount (0.5%) of the metronidazole.

Obgleich Metronidazol bei systemischer Anwendung gegen die spezifischen gram-negativen Mikroorganismen, welche in Verbindung mit Periodontitis auftreten, wirksam ist, wie ausführlich im Stand der Technik diskutiert wurde, Although metronidazole, when used systemically, is effective against the specific gram-negative microorganisms associated with periodontitis, as discussed in detail in the prior art,

wirkt es bei topischer Anwendung nicht gleich gut. Der Grund für die schwachen Ergebnisse liegt im Fehlen einer geeigneten hydrophoben Gruppe in seiner Struktur, da eine it does not work equally well when applied topically. The reason for the poor results lies in the lack of a suitable hydrophobic group in its structure, since one

Climbazol solche zur Penetration in das Gingivagewebe notwendig ist. Im Gegensatz dazu besitzt Climbazol eine voluminöse hydrophobe Gruppe (p-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-buta-non), welche für gute Penetration in das Gewebe sorgt, wo s der durch Periodontitis verursachte Abbauprozess stattfindet, und die dort eine wirksame Konzentration des antibakteriellen Mittels aufrechterhält, so dass Zellzahl der gramnegativen anaeroben Mikroorganismen, die mit dieser Krankheit auftreten, gesenkt wird. Darüber hinaus ist Me-lo tronidazol aufgrund seiner Nitrogruppe mutagen, während Climbazol in Mutagentests keine mutagenen Eigenschaften zeigt, da ihm — wie die Strukturformeln zeigen — die Nitrogruppe fehlt: Climbazol such is necessary for penetration into the gingival tissue. In contrast, climbazole has a voluminous hydrophobic group (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-buta-non), which ensures good penetration into the tissue, where the breakdown process caused by periodontitis takes place, and one there maintains effective concentration of the antibacterial agent so that the number of cells of the gram-negative anaerobic microorganisms that occur with this disease is reduced. In addition, Me-lo tronidazole is mutagenic due to its nitro group, while climbazole does not show any mutagenic properties in mutagen tests, since - as the structural formulas show - it lacks the nitro group:

Metronidazol Metronidazole

CH2 " CH2 * 0H CH2 "CH2 * 0H

N N

Die erfindungsgemässe oral anwendbare Zusammensetzung kann flüssig sein wie ein Mundwasser oder ein Mundspülmittel. In einer derartigen Zubereitung ist der Träger gewöhnlich eine Wasser: Alkoholmischung. Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis von Wasser-Alkohol etwa 1:1 bis etwa 20:1, vorzugsweise 3:1 bis 20:1. Der Alkohol macht vorzugsweise etwa 20 bis 40 Gew.% des Trägers aus. Die Gesamtmenge des Wasser-Alkoholgemisches in derartigen Zubereitungen macht gewöhnlich etwa 70 bis etwa 90 Gew.% der Zubereitung aus. Der pH-Wert einer solchen Flüssigkeit und anderer erfindungsgemässer Zubereitungen beträgt 5 bis 7,5. The orally applicable composition according to the invention can be liquid, such as a mouthwash or a mouthwash. In such a preparation the carrier is usually a water: alcohol mixture. In general, the weight ratio of water-alcohol is about 1: 1 to about 20: 1, preferably 3: 1 to 20: 1. The alcohol preferably makes up about 20 to 40% by weight of the carrier. The total amount of the water-alcohol mixture in such preparations usually makes up about 70 to about 90% by weight of the preparation. The pH of such a liquid and other preparations according to the invention is 5 to 7.5.

Eine wesentlich bevorzugte Komponente der flüssigen, oral anwendbaren Zubereitung besteht aus etwa 1 bis 5 Gew.% eines nichtionischen Tensids mit einem Gehalt von 10 bis 80 Gew.% hydrophilen Polyoxyethyleneinheiten und ebenfalls hydroben Polyoxypropylengruppen oder höheren Fettsäure- oder Fettsäureestergruppen, um das in Wasser unlösliche Climbazol in dem Wasser-Alkohol-Träger zu so-lubilisieren. A substantially preferred component of the liquid, orally applicable preparation consists of about 1 to 5% by weight of a nonionic surfactant containing 10 to 80% by weight of hydrophilic polyoxyethylene units and also hydrobene polyoxypropylene groups or higher fatty acid or fatty acid ester groups, in order to make the water-insoluble So-lubilize climbazole in the water-alcohol vehicle.

Geeignete nichtionische Tenside schliessen Blockpolymere von Propylenoxid-Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitan-monoester höherer Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen in dem Acylanteil der höheren Fettsäuren und 4 bis 100, vorzugsweise 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol ein. Vorzugsweise ist das Hexitan Sorbitan, obgleich Mannitan und andere Hexitane ebenfalls häufig geeignet sind; der Acylrest der höheren Fettsäure besitzt gewöhnlich 10 bis 16 oder 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 12 bis 16 oder 18 Kohlenstoffatome und insbesondere 12 Kohlenstoffatome, und die Anzahl der Ethoxygruppen beträgt in der Regel 15 bis 80, vorzugsweise etwa 20. Besonders geeignet ist Polyoxyethy-len-(20)-sorbitanmonolaurat handelt. Suitable nonionic surfactants include block polymers of propylene oxide-ethylene oxide, polyoxyethylene hexitan monoesters of higher fatty acids with 10 to 20 carbon atoms in the acyl portion of the higher fatty acids and 4 to 100, preferably 10 to 80, moles of ethylene oxide per mole. Preferably the hexitan is sorbitan, although mannitan and other hexitanes are also often suitable; the acyl radical of the higher fatty acid usually has 10 to 16 or 20 carbon atoms, preferably 12 to 16 or 18 carbon atoms and in particular 12 carbon atoms, and the number of ethoxy groups is usually 15 to 80, preferably about 20. Polyoxyethylene is particularly suitable. (20) -sorbitan monolaurate.

In gleicher Weise geeignete Produkte sind nichtionische, oberflächenaktive Mittel, bei denen die Acylgruppen der höheren Fettsäuren Palmitoyl-, Stearoyl- oder Oleyoylgruppen sind und die Anzahl der Ethylenoxideinheiten je Mol etwa 20 ist. Im allgemeinen wird jedoch von diesen Stoffen das 35 Polyoxyethylensorbitanmonolaurat bevorzugt. Polyoxyethy-len-(80)-sorbitanmonolaurat kann ebenfalls verwendet werden. Products which are suitable in the same way are nonionic, surface-active agents in which the acyl groups of the higher fatty acids are palmitoyl, stearoyl or oleyoyl groups and the number of ethylene oxide units per mole is approximately 20. However, polyoxyethylene sorbitan monolaurate is generally preferred among these substances. Polyoxyethylene (80) sorbitan monolaurate can also be used.

Weitere geeignete nichtionische Tenside sind die Mono-und Diethanolamide der höheren Fettsäuren mit etwa 10 bis 40 80 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe wie Kokosmo-noethanolamid, Kokosdiethanolamid, Lauryl-Myristyl-Diethanolamid, Laurylmonethanolamid oder Kombinationen derselben. Further suitable nonionic surfactants are the mono- and diethanolamides of the higher fatty acids with about 10 to 40 80 carbon atoms in the acyl group, such as coconut monoethanolamide, coconut diethanolamide, lauryl myristyl diethanolamide, lauryl monethanolamide or combinations thereof.

Die erfindungsgemässen, oral anwendbaren Zusammen-45 Setzungen können im wesentlichen pastös sein, wie eine Zahnpaste oder Zahncreme. Der Träger derartiger poröser, oral anwendbarer Zubereitungen enthält Poliermittel, wie z.B. wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Maso gnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikat, Siliciumdioxid, Bento-nit, kristallines Siliciumdioxid mit einer Teilchengrösse bis zu 5 [im, Kieselsäuregel, komplexe amorphe Alkalimetall-55 alumosilikate, Dicalciumphosphat und Mischungen derselben. The orally applicable compositions according to the invention can be essentially pasty, such as a toothpaste or toothpaste. The carrier of such porous, orally administrable preparations contains polishing agents, e.g. water-insoluble sodium metaphosphate, potassium metaphosphate, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate calcium carbonate, aluminum oxide, hydrated aluminum oxide, aluminum silicate, zirconium silicate, silicon dioxide, bento-nit, crystalline silicon dioxide with a particle size up to 5 alum, silica amide, complex alumium silicate Dicalcium phosphate and mixtures thereof.

Für optisch klare Gele sind als Poliermittel kolloidales Siliciumdioxid und Alkalimetallalumosilikatkomplexe besonders geeignet, da deren Brechungsindices in der Nähe der 60 Brechungsindices der Systeme aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit (einschliesslich Wasser und/oder Feuchthaltemittel) liegen. Colloidal silicon dioxide and alkali metal aluminosilicate complexes are particularly suitable as polishing agents for optically clear gels, since their refractive indices are close to the 60 refractive indices of the systems of gel-forming agent and liquid (including water and / or humectant).

Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von 10 bis 75 Gew.% in Zahnpasten vorhanden. The polishing agent is generally present in toothpastes in amounts of 10 to 75% by weight.

65 In einer Zahnpaste enthält der flüssige Träger Wasser und Feuchthaltemittel gewöhnlich in Mengen von 10 bis 90 Gew.% bezogen auf die Zubereitung. Ein wesentlicher Bestandteil der Zahnpasten und Zahncremes sind 20 bis 65 In a toothpaste, the liquid carrier usually contains water and humectant in amounts of 10 to 90% by weight based on the preparation. An essential part of toothpastes and toothpastes are 20 to

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40 Gew.% eines nichtionischen Feuchthaltemittels, das mindestens ein Polyethylenglykol und/oder Polypropylenglykol enthält, um das in Wasser unlösliche Climbazol in dem wässrigen Träger zu solubilisieren. 40% by weight of a nonionic humectant which contains at least one polyethylene glycol and / or polypropylene glycol in order to solubilize the water-insoluble climbazole in the aqueous carrier.

Im allgemeinen ist ein gelbildendes Mittel, wie natürliche oder synthetische Gumme oder gumähnliche Materialien, wie Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Traganth, Polyvinylpyrro-lidon, Stärke oder Hydroxypropylzellulose in Mengen bis zu etwa 1 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5% in der Zahnpaste vorhanden. In einer Zahnpasta oder einem Gel sind die Flüssigkeiten und Feststoffe so proportioniert, dass eine cremige oder gelartige Masse gebildet wird, die aus einem Druckbehälter oder einer zusammendrückbaren Tube aus beispielsweise Aluminium oder Blei extrudierbar ist. In general, a gelling agent such as natural or synthetic gums or gum-like materials such as Irish moss, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, starch or hydroxypropyl cellulose in amounts up to about 1% by weight, preferably from about 0% 5 to about 5% present in the toothpaste. In a toothpaste or a gel, the liquids and solids are proportioned so that a creamy or gel-like mass is formed which can be extruded from a pressure container or a compressible tube made of, for example, aluminum or lead.

Die erfindungsgemässen oral anwendbaren Zusammensetzungen können nicht-seifenartige, synthetische, ausreichend wasserlösliche, organische, anionische und nichtionische Tenside in Konzentrationen von im allgemeinen etwa 1 bis 5 Gew.% enthalten, um die Benetzungs-, Reinigungsund Schaumeigenschaften zu verbessern. Geeignete anionische und nichtionische Tenside sind z.B. in der US-PS The orally applicable compositions according to the invention can contain non-soap-like, synthetic, sufficiently water-soluble, organic, anionic and nonionic surfactants in concentrations of generally about 1 to 5% by weight in order to improve the wetting, cleaning and foaming properties. Suitable anionic and nonionic surfactants are e.g. in the US PS

4 041 149 beschrieben. 4 041 149.

Die erfindungsgemässen, antibakteriell wirksamen, oral anwendbaren Zusammensetzungen können gegebenenfalls eine fluorliefernde Verbindung einschliesslich anorganischer Fluoridsalze enthalten wie lösliche Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kalium-fluorid, Ammoniumfluorid, Calciumfluorid, Kupfer(I)-fluo-rid, Zinkfluorid, Zinn(IV)-fluorid oder Zinn(II)-chlorofluo-rid, Bariumfluorid, Natriumfluorosilikat, Ammoniumfluo-rosilikat, Natriumfluorozirkonat, Natriummonofluoro-phosphat, Aluminiummono- und -di-Fluorphosphat. Alkali-und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)-fluoride, Natriummonofluorphosphat und Mischungen derselben sind bevorzugt. The antibacterially active, orally applicable compositions according to the invention may optionally contain a fluorine-providing compound including inorganic fluoride salts such as soluble alkali, alkaline earth and heavy metal salts, for example sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, calcium fluoride, copper (I) fluoride, zinc fluoride, Tin (IV) fluoride or tin (II) chlorofluoride, barium fluoride, sodium fluorosilicate, ammonium fluorosilicate, sodium fluorozirconate, sodium monofluorophosphate, aluminum mono- and di-fluorophosphate. Alkali and tin fluorides such as sodium and tin (II) fluorides, sodium monofluorophosphate and mixtures thereof are preferred.

Die Menge der fluorliefernden Verbindung hängt bis zu einem gewissen Grade vom Typ der Verbindung, seiner Löslichkeit und vom Typ der oralen Zubereitung ab, es muss jedoch eine nichttoxische Menge sein. In einer festen oralen Zubereitung, wie einer Zahnpaste oder Kaugummi, wird gewöhnlich eine Menge einer solchen Verbindung als ausreichend angesehen, welche maximal etwa 1 Gew.% bezogen auf die Zubereitung freisetzt. Es kann jede geeignete Mindestmenge einer solchen Verbindung verwendet werden, es ist jedoch bevorzugt, die Verbindung in einer Menge zu verwenden, die ausreicht, um etwa 0,005 bis 1 % und vorzugsweise etwa 0,1% Fluoridionen freizusetzen. Gewöhnlich werden Alkalimetallfluoride und Zinn(II)-fluorid bezogen auf das Gewicht der Zubereitung in Mengen bis zu etwa 2 Gew.% und vorzugsweise von 0,05 bis 1% eingesetzt. Im Falle von Natriummonofluorphosphat kann die Verbindung in Mengen bis zu 7,6 Gew.%, gewöhnlich aber etwa 0,76% vorhanden sein. The amount of the fluorine-providing compound depends to some extent on the type of compound, its solubility and the type of oral preparation, but it must be a non-toxic amount. In a solid oral preparation, such as toothpaste or chewing gum, an amount of such a compound which releases a maximum of about 1% by weight, based on the preparation, is usually considered sufficient. Any suitable minimum amount of such a compound can be used, but it is preferred to use the compound in an amount sufficient to release about 0.005 to 1%, and preferably about 0.1%, of fluoride ions. Alkali metal fluorides and stannous fluoride, based on the weight of the preparation, are usually used in amounts of up to about 2% by weight and preferably from 0.05 to 1%. In the case of sodium monofluorophosphate, the compound can be present in amounts up to 7.6% by weight, but usually about 0.76%.

Die erfindungsgemässen oralen Zubereitungen können noch verschiedene andere übliche Zusätze enthalten, wie Süssmittel beispielsweise Saccharin, Sukrose, Laktose, Maltose oder Sorbit, Aromaöle z.B. das Öl der grünen Minze, Pfefferminz-, Wintergrün-, Sassafras-, Nelken-, Salbei-, Eukalyptus-, Marjoran-, Zimt-, Zitronen-, oder Orangenöl, färbende oder weissmachende Mittel z. B. Titandioxid, Konservierungsmittel z. B. Natriumbenzoat. Diese Verbindungen können in kleineren Mengen von insgesamt bis etwa The oral preparations according to the invention can also contain various other conventional additives, such as sweeteners, for example saccharin, sucrose, lactose, maltose or sorbitol, aromatic oils, for example. the oil of spearmint, peppermint, wintergreen, sassafras, clove, sage, eucalyptus, marjorane, cinnamon, lemon or orange oil, coloring or whitening agents such. B. titanium dioxide, preservatives such. B. sodium benzoate. These compounds can be in smaller amounts from total to about

5 Gew.% und vorzugsweise von 0,01 bis 3 Gew.% der oralen Zusammensetzung zugesetzt werden. 5% by weight and preferably from 0.01 to 3% by weight of the oral composition can be added.

Die oralen Zusammensetzungen können schnell durch einfache Mischverfahren aus leicht beschaffbaren Bestandteilen hergestellt werden. Es ist jedoch ausschlaggebend, dass die Imidazolylverbindung zunächst mit dem nichtionischen Bestandteil vermischt wird, bevor sie zu dem oralen Träger, welcher gewöhnlich Wasser enthält, hinzugegeben wird. The oral compositions can be quickly prepared from easily procured ingredients by simple mixing procedures. However, it is critical that the imidazolyl compound be first mixed with the nonionic ingredient before being added to the oral vehicle, which usually contains water.

Beispielsweise kann ein Mundspülmittel oder Mundwas-s ser hergestellt werden, indem die Imidazolverbindung zunächst durch Emulgieren in einem nichtionischen Tensid solubilisiert wird, bevor sie dem wässrigen oder alkoholisch-wässrigen Träger zugesetzt wird. Die übrigen Bestandteile wie Geschmacksstoffe, Süssungsmittel usw. können dem io wässrigen Träger entweder vor oder nach Zusatz des solubi-lisierten Imidazols zugesetzt werden. For example, a mouthwash or mouthwash can be made by first solubilizing the imidazole compound by emulsifying it in a nonionic surfactant before adding it to the aqueous or alcoholic aqueous vehicle. The remaining ingredients such as flavors, sweeteners, etc. can be added to the io aqueous carrier either before or after the addition of the solubilized imidazole.

Die Zahnpaste kann hergestellt werden, indem man zunächst die Imidazolverbindung mit dem nichtionischen Feuchthaltemittel, worin sie solubilisiert wird, vermischt, an-ls schliessend zur Gelbildung das Dickungsmittel, beispielsweise Carboxymethylzellulose, hinzufügt und dann Poliermittel, Wasser und die anderen Bestandteile zugibt. Die Reihenfolge der Zugabe der verschiedenen Bestandteile kann variieren, vorausgesetzt, dass die Imidazolverbindung vor Zugabe 20 der wässrigen Komponente in dem nichtionischen Feuchthaltemittel solubilisiert ist. The toothpaste can be prepared by first mixing the imidazole compound with the nonionic humectant in which it is solubilized, then adding the thickening agent, e.g. carboxymethyl cellulose, to form the gel and then adding polishing agent, water and the other ingredients. The order of addition of the various ingredients can vary, provided that the imidazole compound is solubilized in the nonionic humectant prior to addition of the aqueous component.

Bei der praktischen Anwendung kann die erfindungsgemässe orale Zusammensetzung, z. B. ein Mundwasser oder eine Zahnpaste, die l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-25 dimethyl-2-butanon als gegen Gingivitis wirksames Mittel in einer für die Mundhygiene wirksamen Menge enthält, regelmässig auf den Zahnschmelz aufgebracht werden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa dreimal täglich bei einem pH-Wert von 5 bis 7,5. In practical use, the oral composition according to the invention, e.g. B. a mouthwash or a toothpaste containing l-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-25 dimethyl-2-butanone as an effective agent against gingivitis in an amount effective for oral hygiene, applied regularly to the tooth enamel , preferably about 1 to about three times a day at a pH of 5 to 7.5.

30 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle vorliegend angegebenen Mengen und Anteile beziehen sich sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht. 30 The following examples illustrate the invention. Unless otherwise stated, all amounts and proportions given here relate to the weight.

35 Beispiel 1 35 Example 1

Mundspülmittel Mouthwash

Mundspüllösung: Mouthwash solution:

40 Alkohol =25% 40 alcohol = 25%

Climbazol = 0,3% Climbazol = 0.3%

Geschmacksstoff (K-91-3863) = 0,22 Flavor (K-91-3863) = 0.22

*PluronicF108 =3,0 * PluronicF108 = 3.0

Glycerin = 25 Glycerin = 25

45 Natriumsaccharin = 0,03% 45 sodium saccharin = 0.03%

Wasser ad 100% Water ad 100%

* Blockpolymer aus etwa 80 Gew.-% Polyoxyethylen und etwa 20 Gew.-% Polyoxypropylen, wobei der Polyoxypropylenrest ein Mole-50 kulargewicht von 3250 hat. Pluronic Fl 08 ist von BASF, Wyandolte Company erhältlich. * Block polymer of approximately 80% by weight polyoxyethylene and approximately 20% by weight polyoxypropylene, the polyoxypropylene radical having a molecular weight of 3250. Pluronic Fl 08 is available from BASF, Wyandolte Company.

Vor Zugabe zu dem wässrig alkoholischen Träger, weiss eher Glycerin, Geschmacksstoff und Natriumsaccharin enthielt, wurde das Climbazol mit dem Pluronic vermischt, bis eine homogene und klare Mischung erhalten wurde. Before adding to the aqueous alcoholic vehicle, which contained more glycerin, flavor and sodium saccharin, the climbazole was mixed with the Pluronic until a homogeneous and clear mixture was obtained.

Das gebildete Produkt ist wirksam bei der Bekämpfung von Gingivitis und Behandlung von Periodontitis und bildet 6o ein einfaches Mittel zur Verbesserung der Mundhygiene, wenn es in regelmässiger Weise 1 bis 3 mal täglich in der Mundhöhle angewendet wird. The product formed is effective in combating gingivitis and treating periodontitis and is a simple means of improving oral hygiene if it is used regularly in the oral cavity 1 to 3 times a day.

Die unerwartete, überlegene Antigingivitiswirksamkeit des Produktes ist in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei das es Mundspülmittel gemäss Beispiel 1 als Testlösung verwendet wurde. Dieses Produkt besitzt ebenfalls antibakterielle Eigenschaften gegen Bacterioides assaccharolyticus und B. gingivalis. The unexpected, superior antigingivitis activity of the product is shown in Table 1, the mouthwash according to Example 1 being used as the test solution. This product also has antibacterial properties against Bacterioides assaccharolyticus and B. gingivalis.

7 7

656 528 656 528

Beispiel 2 Zahnpaste Example 2 Toothpaste

Bestandteile Components

Prozente Percentages

Gramm h2o Grams of h2o

31,3 31.3

156,5 156.5

Natriumbenzoat Sodium benzoate

0,5 0.5

2,5 2.5

Natriumsaccharin Sodium saccharin

0,2 0.2

1,0 1.0

Polyoxyethylenglykol 6001 Polyoxyethylene glycol 6001

25,0 25.0

125 125

Climbazol Climbazole

1,0 1.0

5,0 5.0

Carboxymethylzellulose Carboxymethyl cellulose

1,5 1.5

7,5 7.5

Syloid-2442 Syloid-2442

3,0 3.0

15,0 15.0

Zeo-493 Zeo-493

35,0 35.0

175 175

Natriumlaurylsulfat Sodium lauryl sulfate

1,5 1.5

7,5 7.5

Geschmacksstoff Flavoring

1,0 1.0

5,0 5.0

'H(OCH2CH2)nOH, in der n eine ganze Zahl zwischen 10 — 14, vorzugsweise 12 bis 14 ist und deren Molekulargewicht 570—630 beträgt. 2Kolloidales Siliciumdioxid 'H (OCH2CH2) nOH, in which n is an integer between 10-14, preferably 12 to 14 and whose molecular weight is 570-630. 2 colloidal silica

3Natriumalumosilikat (Siliciumdioxid mit 1 % kombiniertem Alumi-niumoxid) von Huber Co. 3Sodium aluminosilicate (silicon dioxide with 1% combined aluminum oxide) from Huber Co.

Das Climbazol wurde mit dem Polyethylenglykol vorgemischt bevor durch Zugabe der Carboxymethylzellulose ein Gel gebildet wurde. Diesem Gel wurden unter Rühren Sy-loid, Zeo, Natriumlaurylsulfat, Geschmacksstoff, Wasser, s Benzoat und Saccharin zugegeben. Das Benzoat und Saccharin können vor dem Vermischen mit den übrigen Bestandteilen in Wasser gelöst werden. In gleicher Weise können Zeo, Geschmacksstoff und Natriumlaurylsulfat vorgemischt werden, bevor sie zu dem Gel gegeben werden, io Dieses Produkt zeigte ebenfalls gute antimikrobielle und Antigingivitiseigenschaften. The climbazole was premixed with the polyethylene glycol before a gel was formed by adding the carboxymethyl cellulose. Sy-loid, Zeo, sodium lauryl sulfate, flavor, water, benzoate and saccharin were added to this gel with stirring. The benzoate and saccharin can be dissolved in water before mixing with the other ingredients. In the same way, zeolite, flavor and sodium lauryl sulfate can be premixed before they are added to the gel. This product also showed good antimicrobial and anti-gingivitis properties.

Wie vorstehend angegeben, können weitere herkömmliche Bestandteile anstelle der genannten oder zusätzlich zugegeben werden. Z. B. können hydratisiertes Aluminiumoxid i5 oder wasserunlösliches Metaphosphat oder Dicalcium-phosphatdihydrat oder andere Poliermittel anstelle des Al-kalimetallalumosilikats (Zeo) oder des kolloidalen Silicium-dioxids (Syloid) insgesamt oder zum Teil verwendet werden. Ebenso können andere nichtionische Tenside anstelle des 20 Blockpolymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid (Pluronic), z. B. der Polyethylenhexitanmonoester höherer Fettsäuren, verwendet werden. As indicated above, other conventional ingredients may be added in place of or in addition to those mentioned. For example, hydrated aluminum oxide i5 or water-insoluble metaphosphate or dicalcium phosphate dihydrate or other polishing agents can be used in place of the Al potassium metal aluminosilicate (Zeo) or the colloidal silicon dioxide (Syloid) in whole or in part. Other nonionic surfactants can also be used instead of the block polymer of propylene oxide and ethylene oxide (Pluronic), e.g. B. the polyethylene hexitan monoesters of higher fatty acids can be used.

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Claims

656528

PATENT CLAIMS

1. Oral composition in the form of a mouthwash with a pH of 5 to 7.5 for the treatment of gingivitis and periodontitis, characterized in that it is an orally applicable carrier and an effective amount of 0.1 to 5 wt .-% of contains water-insoluble, anti-gingivitis agent, l-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which is solubilized in a nonionic compound having a hydrophobic group and 10-80% by weight hydrophilic Units of polyoxyethylene of sufficient length to effect solubilization contains, in a weight ratio of non-ionic compound to the anti-gingivitis agent of 3: 1 to 25: 1, said agent against the gram-negative anaerobic microorganisms Bacterioides assaccharoly -ticus, Bacterioides gingivalis and mixtures thereof is selectively effective.

2. Composition according to claim 1, characterized in that it contains 0.1 to 5 wt .-% of the anti-gingivitis agent solubilized in an aqueous oral vehicle containing a nonionic compound containing 10 to 80 wt .-% hydrophilic Contains polyoxyethylene units per hydrophobic group with sufficient chain length for solubilization.

3. Composition according to claim 1, characterized in that the nonionic compound contains a hydrophobic polyoxypropylene group and hydrophilic polyoxyethylene groups of sufficient length to effect further solubilization in an aqueous carrier, in a weight ratio of the hydrophilic to the hydrophobic groups in the non-ionic compound of 4: 1.

4. The composition according to claim 1, characterized in that it contains a nonionic surfactant-containing aqueous-alcoholic carrier as a nonionic solubilizing agent for said anti-gingivitis agent, which from the group consisting of block polymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyoxyethylene hexitan mono- esters of higher fatty acids with 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole and mixtures thereof is selected.

5. Oral composition in the form of a toothpaste with a pH of 5 to 7.5 for the treatment of gingivitis and periodontitis, characterized in that it contains a dentically acceptable polishing agent, a liquid carrier containing water and an effective amount of 0, 1 to

5% by weight of the water-insoluble, anti-gingivitis agent l-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which in 20 to 40% by weight of a composition is solubilized from a nonionic humectant which contains at least one humectant from the group consisting of polyoxyethylene glycol and polyoxypropylene glycol, said active agent being selectively active against the gram-negative anaerobic microorganisms Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis and mixtures thereof.