FR2535970A1 - ORAL COMPOSITION FOR COMBATING GINGIVITIS CONTAINING CLIMBAZOLE - Google Patents
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Abstract
COMPOSITION ORALE DE TRAITEMENT DE LA GINGIVITE ET DE LA PERIODONTITE COMPRENANT UN VEHICULE ORAL ET UNE QUANTITE EFFICACE DE L'AGENT ANTI-GINGIVITE INSOLUBLE DANS L'EAU, L'IMIDAZOLYL-1-(P-CHLOROPHENOXY)-3,3-DIMETHYL-2-BUTANONE SOLUBILISEE DANS UN COMPOSE NON IONIQUE CONTENANT UN MELANGE DE GROUPES HYDROPHOBES ET HYDROPHILES DE LONGUEUR SUFFISANTE POUR EFFECTUER UNE SOLUBILISATION DANS UN VEHICULE AQUEUX, A UN RAPPORT EN POIDS DE 1 : 1 A 25 : 1 ET DE PREFERENCE DE 3 : 1 A 25 : 1 DU SOLUBILISANT AU COMPOSE D'IMIDAZOLYLE, LEDIT AGENT ETANT SELECTIVEMENT EFFICACE CONTRE LES MICRO-ORGANISMES ANAEROBIES GRAM-NEGATIFS ASSOCIES A LA PERIODONTITE.ORAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF GINGIVITIS AND PERIODONTITIS COMPRISING AN ORAL VEHICLE AND AN EFFECTIVE QUANTITY OF THE WATER-INSOLUBLE ANTI-GINGIVITIS AGENT, IMIDAZOLYL-1- (P-CHLOROPHENOXY) -3,3-DIMETHYL- 2-BUTANONE SOLUBILIZED IN A NON-IONIC COMPOUND CONTAINING A MIXTURE OF HYDROPHOBIC AND HYDROPHILIC GROUPS OF SUFFICIENT LENGTH TO PERFORM SOLUBILIZATION IN AN AQUEOUS VEHICLE, AT A WEIGHT OF 1: 1 TO 25: 1 AND PREFERABLY 3: 1 TO 1: 1 25: 1 OF THE SOLUBILIZER WITH IMIDAZOLYL COMPOUND, SAID AGENT IS SELECTIVELY EFFECTIVE AGAINST GRAM-NEGATIVE ANAEROBIC MICROORGANISMS ASSOCIATED WITH PERIODONTITIS.
Description
La présente invention concerne une composition orale contenant un agentThe present invention relates to an oral composition containing an agent
antibactérien favorisant l'hygiène buccale, combattant la formation de la plaque, la gingivite et la périodontite, par application topique, dans la cavité orale, d'une solution de rinçage de la bouche ou d'un denti- antibacterial promoting oral hygiene, fighting the formation of plaque, gingivitis and periodontitis, by topical application, in the oral cavity, of a solution for rinsing the mouth or a toothpaste
frice contenant une quantité efficace de l'agent anti-gingi- containing an effective amount of the anti-gingival agent
vite, à savoir la 1-imidazolyl-l-(p-chlorophénoxy)-3,3-dimé- fast, i.e. 1-imidazolyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimen-
thyl-2-butanone (Climbazole de Bayer). thyl-2-butanone (Climbazole from Bayer).
La périodontite ou pyorrhée est une maladie af- Periodontitis or pyorrhea is an af-
fectant les tissus de support des dents comprenant la gen- fect the supporting tissues of the teeth including the gen-
cive, la membrane recouvrant les alvéoles dans lesquels se logent les dents, et les os entourant les dents La maladie peut initialement être associée à des états d'irritation constante de la gencive par la plaque dentaire, les chocs provoqués par les aliments, de mauvaises restaurations des dents, une occlusion traumatique, ou des produits chimiques irritants. Les gencives peuvent être gravement endommagées par les dépôts de la plaque dentaire, une combinaison de substances minérales et de bactéries se trouvant dans la bouche Les bactéries associées à la plaque peuvent sécréter des enzymes et des endotoxines pouvant irriter les gencives cive, the membrane covering the alveoli in which the teeth are housed, and the bones surrounding the teeth The disease can initially be associated with states of constant irritation of the gum by dental plaque, shocks caused by food, bad tooth restorations, traumatic occlusion, or irritating chemicals. The gums can be severely damaged by deposits of dental plaque, a combination of mineral substances and bacteria found in the mouth The bacteria associated with plaque can secrete enzymes and endotoxins which can irritate the gums
et provoquer une gingivite inflammatoire A mesure que l'ir- and cause inflammatory gingivitis As the ir-
ritation des gencives augmente sous l'action de ce processus, elles ont tendance à saigner, à perdre de leur solidité et de leur élasticité, et à se séparer des dents, en laissant Ritual gums increase under the action of this process, they tend to bleed, lose their strength and elasticity, and separate from the teeth, leaving
des vides périodontiques dans lesquels les débris, les sé- periodontal voids in which debris,
crétions, davantage de bactéries et de toxines peuvent encore more bacteria and toxins can still
s'accumuler Il est également possible que les aliments s'ac- accumulate It is also possible that food accumulates
cumulent dans ces vides, ce qui favorise le développement des accumulate in these voids, which promotes the development of
bactéries et la production d'endotoxines et d'enzymes des- bacteria and the production of endotoxins and enzymes-
tructeurs Le pus qui se forme par ce processus peut détruire les gencives et les tissus des os Des bactéries se trouvent trucors The pus that is formed by this process can destroy the gums and bone tissue Bacteria are found
généralement présentes pendant les stades actifs de la mala- usually present during the active stages of mala-
die périodontique Des-organismes tels que des microorganis- periodontal die Organisms such as microorganisms
mes Gram-négatifs anaérobies sont généralement présents, et se trouvent dans les sécrétions purulentes ainsi que dans my anaerobic Gram-negatives are generally present, and are found in purulent secretions as well as in
les tissus impliqués 1 et peuvent être absorbés par le sys- the tissues involved 1 and can be absorbed by the system
tème général par l'intermédiaire des vaisseaux lymphatiques ou le courant veineux sanguin. La progression du processus pyorrhéique débute généralement par une gingivite, commençant aux bords des gencives, au cours de laquelle la gencive devient plus molle et sensible, et semble flasque, enflammée et gonflée Les vides périodontiques deviennent apparents, et l'infection s'installe dans ces vides Une maîtrise et une prévention general tem via the lymphatic vessels or the blood venous current. The progression of the pyorrheic process usually begins with gingivitis, starting at the edges of the gums, during which the gum becomes softer and tender, and appears flaccid, inflamed and swollen Periodontal voids become apparent, and the infection settles in these gaps Control and prevention
efficaces de la gingivite constituent donc un objectif inté- effective gingivitis is therefore an integrated goal
ressant pour combattre d'autres maladies périodontiques. used to combat other periodontal diseases.
On a déjà proposé et utilisé une multitude de ma- We have already proposed and used a multitude of ma-
tières pour combattre les maladies et les mauvais fonction- to fight disease and malfunction -
nements de la bouche, par exemple la plaque, le calcul, le mouth, e.g. plaque, arithmetic,
tartre, les caries, la mauvaise haleineg et les troubles pé- tartar, cavities, bad breath and
riodontiques tels que-la gingivite et la pyorrhée 1 mais aucune d'elles n'a donné entière satisfaction Par exemple, periodontics such as gingivitis and pyorrhea 1 but none of them was entirely satisfactory For example,
des compositions orales contenant des agents anti-inflamma- oral compositions containing anti-inflammatory agents
toires réduisant les symptômes du gonflement 1 du saignement roofs reducing symptoms of swelling 1 bleeding
et de l'inflammation associes a la gingivite 1 par suppres- and inflammation associated with suppressive gingivitis 1
sion de la formation de tartre et/ou en combattant 1 e calcul dentaire 1 comprennent un imidazole tel que l'histadine ou l'histamine, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis Scale formation and / or combating dental calculus 1 include an imidazole such as histadine or histamine, as described in the United States patent
d'Amérique N 3 497 591; un dichloro-2-guanidino-benzimi- from America N 3,497,591; a dichloro-2-guanidino-benzimi-
dazole comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 523 154; la carraghénine comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 029 760 e un mélange d'acide tranéxamique et d'acide folique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 4 272 512; et l'acide tannique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique dazole as described in U.S. Patent No. 3,523,154; carrageenan as described in U.S. Patent No. 4,029,760 and a mixture of tranexamic acid and folic acid, as described in U.S. Patent No. 4,272,512; and tannic acid, as described in the United States patent
No 4 273 758.No 4 273 758.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N' 3 577 520 décrit également une composition de dentifrice contenant des ,5-diaryl-2,4-imidazolidinediones dans le traitement de la U.S. Patent No. 3,577,520 also describes a dentifrice composition containing, 5-diaryl-2,4-imidazolidinediones in the treatment of
pyorrhée, en guérissant les lésions de la périodontose. pyorrhea, healing the lesions of periodontosis.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 911 133 décrit une composition antibactérienne efficace contre les bactéries Gram-positives et Gramnégatives, comprenant un U.S. Patent No. 3,911,133 describes an antibacterial composition effective against Gram-positive and Gram-negative bacteria, comprising a
dérivé d'imidazole, qui est un sel de bis(imidazolium qua- imidazole derivative, which is a bis (imidazolium qua-
ternaire), utile dans les solutions de lavage de la bouche, ternary), useful in mouthwash solutions,
les pâtes dentifrices et les gels dentaires ainsi qu'un pro- toothpaste and dental gels as well as a
cédé inhibant la formation de la plaque dentaire ou préve- yielded inhibiting the formation of dental plaque or preventing
nant la gingivite.ning gingivitis.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 243 _ 670 U.S. Patent No. 4,243,670
décrit des dérivés d'imidazolium ayant une forte action anti- describes imidazolium derivatives having a strong anti-
microbienne contre des dermatophytes, des levures, des moi- microbial against dermatophytes, yeasts, me-
sissures, des champignons biphasés et des coques Gram-posi- sissures, biphasic fungi and Gram-posi-
tifs; et utiles comme additif pour des produits d'hygiène tifs; and useful as an additive for hygiene products
buccale tels que des pâtes dentifrices ou des eaux dentifri- mouth such as toothpaste or toothpaste
ces, en évitant des infections microbiennes de la muqueuse these, avoiding microbial mucosal infections
de la bouche et comme agent prophylactique contre une infec- of the mouth and as a prophylactic agent against infection
tion.tion.
On sait également en pratique que certains micro- We also know in practice that some micro-
organismes Gram-négatifs tels que Bacteriodes asaccharolyti- Gram-negative organisms such as Bacteriodes asaccharolyti-
cus ou Bacteriodes gingivalis sont associés à la périodontite de l'adulte En éliminant ces micro-organismes ainsi que d'autres anaérobies Gramnégatifs de la plaque accumulée sur les tissus de la gencive, on peut parvenir à combattre cus or Bacteriodes gingivalis are associated with periodontitis in adults By eliminating these microorganisms as well as other Gram-negative anaerobes from the plaque accumulated on the gum tissue, we can manage to fight
et empêcher efficacement la périodontite. and effectively prevent periodontitis.
Par conséquent, Listgarton et collaborateurs ont Therefore, Listgarton et al.
montré, dans J Periodonto Res 14, 65:75 ( 1979) que le métro- shown in J Periodonto Res 14, 65:75 (1979) that the metro-
nidazole, CH 2 CH 20 H t 2 N.nidazole, CH 2 CH 20 H t 2 N.
administré de façon systémique provoque l'élimination des- administered systemically causes elimination of-
dits anaérobies Gram-négatifs de la plaque Ceci est confir- so-called Gram-negative anaerobes of plaque This is confirmed
mé par Heijl et Lindhe dans J Clinical Periodontology 6, 197-209 ( 1979), o il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire la plaque et les lésions dues à la gingivite chez des chiens; et par Loesche et collaborateurs dans J of Clinical Periodontology, 8; 29-44 ( 1981), o il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire le nombre de B asaccharolyticus anaérobies dans la plaque éliminée des videspériodontiques tout en réduisant en même temps fortement la profondeur des vides et en améliorant mé by Heijl and Lindhe in J Clinical Periodontology 6, 197-209 (1979), where it is indicated that metronidazole is effective in reducing plaque and lesions due to gingivitis in dogs; and by Loesche et al in J of Clinical Periodontology, 8; 29-44 (1981), where it is reported that metronidazole is effective in reducing the number of anaerobic B asaccharolyticus in the plaque removed from periodontal while simultaneously greatly reducing the depth of voids and improving
considérablement la fixation apparente Cependant, le métro- considerably the apparent fixation However, the metro-
nidazole, vendu sous la marque de fabrique "Flagyl", est cancérigène (Physician Reference Handbook, page 1761) et ne nidazole, sold under the trademark "Flagyl", is carcinogenic (Physician Reference Handbook, page 1761) and does not
peut être utilisé sans discrimination. can be used without discrimination.
On a maintenant découvert qu'un autre dérivé We have now discovered that another derivative
d'imidazole est efficace pour combattre lesdits microorga- imidazole is effective in combating said microorganisms
nismes anaérobies Gram-négatifs, qui est non mutagène, non cancérigène et qui peut être appliqué topiquement dans la cavité orale dans le traitement de la gingivite, à savoir anaerobic Gram-negative nisms, which is non-mutagenic, non-carcinogenic and which can be applied topically in the oral cavity in the treatment of gingivitis, namely
la 1-imidazolyl-l-(p-chloroph 6 noxy)-3,3-diméthyl-2-butanone. 1-imidazolyl-1- (p-chloroph 6 noxy) -3,3-dimethyl-2-butanone.
Les imidazolyl-cétones telles que la 1-imidazo- Imidazolyl ketones such as 1-imidazo-
lyl-l-( 4-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone, sont dé- lyl-1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, are de-
crites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 812 142 et N 3 903 287 en tant qu'agent anti-mycosique, utile dans des compositions pharmaceutiques comprenant des pâtes, des disclosed in U.S. Patent Nos. 3,812,142 and N 3,903,287 as an anti-fungal agent, useful in pharmaceutical compositions comprising pastes,
gels, des crèmes, des suspensions aqueuses et non aqueuses. gels, creams, aqueous and non-aqueous suspensions.
Son action contre les protozoaires pathogènes, les bactéries Grampositives et négatives telles que Staphylococci et Its action against pathogenic protozoa, Grampositive and negative bacteria such as Staphylococci and
Escherichia coli est également décrite Le brevet britanni- Escherichia coli is also described. The British patent
que N 1 502 144 et son équivalent allemand le brevet N 2 430 039 décrivent des compositions de traitement des cheveux-et de la peau, efficaces contre Pityrosporum ovale, contenant les imidazolyl-cétones antimycosiques, dispersées dans un support dermatologiquement acceptable qui contient that N 1 502 144 and its German equivalent the patent N 2 430 039 describe compositions for treating the hair and the skin, effective against Pityrosporum ovale, containing the antimycotic imidazolyl ketones, dispersed in a dermatologically acceptable carrier which contains
un composé a action détergenteo Ces compositions se présen- a compound with detergent action These compositions are presented
tent sous la forme de crèmes, aérosols, poudres et liquides. tent in the form of creams, aerosols, powders and liquids.
Le brevet allemand N 2 600 800 décrit que la 1-imidazolyl- German patent N 2,600,800 describes that 1-imidazolyl-
1-( 4-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone dans une compo- 1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone in a compound
sition fongicide, sous forme sèche, ou d'une dispersion dans l'eau, d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eaug ou d'une pulvérisation, utile pour protéger les revêtements de platre, les colorants en dispersions le papier-peint, les surfaces revêtues de carreaux, les peintures, les colles, les bitumes, les meubles, le cuir, les rideaux de douches les matières textiles, les tapis, le bois et le papier, contre une grande quantité de champignons, moisissures et fungicidal sition, in dry form, or of a dispersion in water, of a water-in-oil or oil-in-water emulsion or of a spray, useful for protecting plaster coatings, dyes in dispersions wallpaper, tile surfaces, paints, glues, bitumens, furniture, leather, shower curtains textiles, carpets, wood and paper, against a large amount of fungi, mold and
bactéries pathogènes Cependant, on n'y mentionne pas Bacte- pathogenic bacteria However, it does not mention Bacte-
roides asaccharolyticus ou gingivalis, les microorganismes Gram-négatifs anaérobies particuliers se trouvant dans la gingivite Le brevet allemand N 2 700 806 décrit également un mélange d'imidazolyl-cétone fongicide et d'un bactéricide roides asaccharolyticus or gingivalis, the particular anaerobic Gram-negative microorganisms found in gingivitis German patent N 2 700 806 also describes a mixture of fungicidal imidazolyl ketone and a bactericide
du type ammonium quaternaire utile pour des matières de pro- of the quaternary ammonium type useful for pro-
tection telles que peintures, colles, bitumes, cellulose, papier, textiles, cuir et boiso Bien que la technique antérieure décrive l Uimidas zolyl-cétone particulière comme agent antimycosique, et son tection such as paints, glues, bitumens, cellulose, paper, textiles, leather and wood Although the prior art describes the particular Uimidas zolyl ketone as an antimycotic agent, and its
application à des formulations pharmaceutiques, en particu- application to pharmaceutical formulations, in particular
lier dans les compositions de traitement des cheveux ou de la peau, on ne trouve aucune mention de son utilisation dans des préparations dentaires ni de son efficacité contre les bind in hair or skin treatment compositions, there is no mention of its use in dental preparations or of its effectiveness against
microorganismes anaérobies Gram-négatifs particuliers asso- Specific Gram-negative anaerobic microorganisms associated with
ciés à la gingivite et à la périodontiteo gesivitis and periodontitis
On a maintenant découvert qu'une imidazolyl-cé- We have now discovered that an imidazolyl-ce-
tone insoluble dans l'eau, la 1-imidazolyl-l-(p-chlorophéno- tone insoluble in water, 1-imidazolyl-l- (p-chloropheno-
xy)-3,3-diméthyl-2-butanone, était sélectivement efficace xy) -3,3-dimethyl-2-butanone, was selectively effective
contre les microorganismes Gram-négatifs anaérobies spécifi- against specific anaerobic Gram-negative microorganisms
ques associés à la gingivite, lorsqu'elle est appliquée topi- that associated with gingivitis, when applied topi-
quement à la gencive infectéeo Par conséquent, la présente invention se propose principalement de fournir une formulation orale contenant l'imidazolyl-cétone insoluble dans l'eau précitée comme Consequently, the present invention mainly aims to provide an oral formulation containing the imidazolyl ketone insoluble in the abovementioned water as
agent anti-gingivite solubilisé dans un véhicule oral. anti-gingivitis agent dissolved in an oral vehicle.
Un autre but de la présente invention est de fournir une solution de rinçage de la bouche ou dentifrice efficace pour combattre et traiter la plaque, la gingivite Another object of the present invention is to provide an effective mouthwash solution or toothpaste to combat and treat plaque, gingivitis
et la périodontite.and periodontitis.
Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition orale comprenant l'agent antia gingivite susmentionné solubilisé dans un véhicule aqueux Yet another object of the present invention is to provide an oral composition comprising the above-mentioned anti-gingivitis agent dissolved in an aqueous vehicle
comprenant un compose non ionique.comprising a nonionic compound.
Un autre but de la présente invention est de Another object of the present invention is to
fournir une composition orale contenant un agent antibacté- providing an oral composition containing an antibacterial agent
rien, utile pour prévenir et traiter la gingivite chez les animauxo Un autre but encore de la présente invention est de fournir un procédé permettant d'améliorer l'hygiène buccale par application topique, dans la cavité buccale, de la composition contenant l'agent antibactérien comprenant l'imidazolyl-cêtone solubilisée précitéeo D'autres buts, avantages et caractéristiques Nothing useful for preventing and treating gingivitis in animals. Yet another object of the present invention is to provide a method for improving oral hygiene by topical application, in the oral cavity, of the composition containing the antibacterial agent including the aforementioned solubilized imidazolyl ketone Other purposes, advantages and characteristics
nouvelles de l'invention ressortiront en partie de la des- news of the invention will emerge in part from the
cription qui va suivre et, en partie, seront évidents pour le spécialiste à l'examen de ce qui suit ou de ce qu'il which will follow and, in part, will be evident to the specialist when considering what follows or what he
pourra apprendre par la mise en oeuvre de l'invention. will be able to learn by implementing the invention.
Pour atteindre les buts ci-dessus ainsi que d'autres, et belon la présente invention, cette dernière To achieve the above goals as well as others, and according to the present invention, the latter
concerne une composition orale destinée à combattre la gin- relates to an oral composition intended to combat gin-
givite comprenant un véhicule oral et une quantité efficace frost including an oral vehicle and an effective amount
de l'agent antigingivite insoluble dans l'eau, la 1-imida- of the water-insoluble anti-gingivitis agent 1-imida-
zolyl-l-(p-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone solubili- zolyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone solubili-
sée dans un composé non ionique contenant environ 10 à 80 % in a nonionic compound containing about 10 to 80%
de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydro- of hydrophilic polyoxyethylene units by hydro- radical
phobe de longueur suffisante pour solubiliser le dit composé d'imidazolyle dans un milieu aqueux, et de préférence dans phobe of sufficient length to dissolve said imidazolyl compound in an aqueous medium, and preferably in
le rapport de 8:1 des radicaux hydrophiles aux radicaux hy- the 8: 1 ratio of hydrophilic radicals to hy-
drophobes. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions orales comprenant environ 0,1 à 5 % en poids dudit agent antigingivite solubilisé dans un drophobic. More particularly, the present invention relates to oral compositions comprising approximately 0.1 to 5% by weight of said anti-gingivitis agent dissolved in a
véhicule oral aqueux comprenant un composé non ionique con- aqueous oral vehicle comprising a nonionic compound
tenant un radical hydrophobe comprenant un radical acide holding a hydrophobic radical comprising an acid radical
gras supérieur ayant de 10 à 20-atomes de carbone, les mono- higher fat having 10 to 20 carbon atoms, the mono-
esters d'acides gras supérieurs de polyoxypropylène-hexitol, polyoxypropylene-hexitol higher fatty acid esters,
et les amides d'acides gras; et le polybxyéthylène à grou- and fatty acid amides; and group polybxyethylene
pes hydrophiles de longueur suffisante pour effectuer une solubilisation Le véhicule oral peut être liquide, par exemple une solution de lavage ou de rinçage de la bouche; solide, par exemple de la gomme à mâcher, ou une poudre pour hydrophilic weight of sufficient length to effect solubilization The oral vehicle may be liquid, for example a mouth wash or rinse solution; solid, for example chewing gum, or a powder for
les dents; pâteux ou crémeux, par exemple une pâte denti- the teeth; pasty or creamy, for example a toothpaste
frice ou une crème dentaire Ces compositions orales sont frice or dental cream These oral compositions are
non toxiques et ont un p H d'environ 5 à 7,5 La solution de. non-toxic and have a p H of about 5 to 7.5 The solution of.
lavage de la bouche qui a un p H d'environ 5 à 7,5 est un véhicule alcoolique aqueux contenant environ 1 à 5 % en mouthwash which has a p H of about 5 to 7.5 is an aqueous alcoholic vehicle containing about 1 to 5% in
poids d'un surfactif non ionique choisi dans le groupe com- weight of a nonionic surfactant chosen from the group comprising
prenant des polymères séquences d'oxyde d'éthylène, des poly- taking block polymers of ethylene oxide, poly-
mères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène, des mixed mothers of propylene oxide and ethylene oxide,
monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexi- polyoxyethylene-hexi- higher fatty acid monoesters
tol contenant 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole et les mono et diéthanolamides d'acides gras supérieurs et tol containing 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole and the mono and diethanolamides of higher fatty acids and
leurs mélanges.their mixtures.
Le surfactif typique contient au moins 10 à 80 % Typical surfactant contains at least 10 to 80%
de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydro- of hydrophilic polyoxyethylene units by hydro- radical
phobe, par exemple le polyoxypropylène Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8:1 avec un poids moléculaire d'environ 3250, comme dans les phobe, for example polyoxypropylene The preferred ratio of hydrophilic groups to hydrophobic groups is 8: 1 with a molecular weight of about 3250, as in
polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène. mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide.
Le rapport du solubilisant au composé d'imidazole est d'en- The ratio of the solubilizer to the imidazole compound is about
viron 1:1 à 25:1, et de préférence d'environ 3:1 à 25:1 o about 1: 1 to 25: 1, and preferably about 3: 1 to 25: 1 o
A des rapports supérieurs à 25:1, il se produit une gélifi- At ratios greater than 25: 1, gelling occurs
253597 ?O253597? O
cation.cation.
La pate dentifrice, qui a également un p H d'en- The toothpaste, which also has a p H of en-
viron 5-7,5, comprend une matière abrasive acceptable du point de vue dentaire et un véhicule liquide contenant de l'eau et environ 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégna- tion non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène- glycol et le polypropvlène-glycol La glycérine, le sorbitol ou le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation pourvu que cet agent anti-gingivite ait été solubilisé. L'agent antigingivite utilisé dans la présente about 5-7.5, includes a dental acceptable abrasive material and a liquid vehicle containing water and about 20 to 40% by weight of a nonionic impregnating agent comprising at least one agent impregnation agent selected from the group comprising polyethylene glycol and polypropylene glycol Glycerin, sorbitol or mannitol can replace part of the content of impregnating agent provided that this anti-gingivitis agent has been dissolved. The anti-gingivitis agent used in this
invention est la 1-imidazolyl-(p-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl- invention is 1-imidazolyl- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-
2-butanone ayant la formule développée: Ci Z N, O 1 H-coc c H 3) 2-butanone having the structural formula: Ci Z N, O 1 H-coc c H 3)
XX
qui est préparée par réaction de la 1-bromo-l-( 4-chlorophé- which is prepared by reaction of 1-bromo-1- (4-chlorophen-
noxy)-3,3-diméthyl-2-butanone avec l'imidazole dissous dans l'acétonitrile, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3812 142 et N 3 903 287, que l'on cite à titre de référence dans le présent mémoire Cette imidazolyl-cétone est une poudre cristalline insoluble dans l'eau et ayant un point de fusion de 94,5-97,8 C, que l'on peut se procurer à la société Bayer Company sous la désignation Climbazole En raison de l'insolubilité dans l'eau de ce composé d'imidazole, noxy) -3,3-dimethyl-2-butanone with imidazole dissolved in acetonitrile, as described in United States patents N 3812 142 and N 3 903 287, which are cited as for reference in this specification This imidazolyl ketone is a water-insoluble crystalline powder with a melting point of 94.5-97.8 C, available from Bayer Company under the designation Climbazole Due to the insolubility in water of this imidazole compound,
on doit tout d'abord le solubiliser dans un composé non ioni- it must first be dissolved in a non-ionic compound
que avant d'ajouter les matières ioniques dans un milieu aqueux. before adding the ionic materials to an aqueous medium.
On a découvert de façon surprenante que ce com- It has surprisingly been discovered that this
posé antibactérien ajouté aux véhicules oraux n'est pas seu- Antibacterial landing added to oral vehicles is not only
lement efficace contre les microorganismes anaérobies spéci- highly effective against anaerobic microorganisms specifically
fiques impliqués dans la périodontite, mais qu'il réduit également la maladie de façon appréciable lorsqu'il est appliqué topiquement, et qu'il réduit également les symptô- involved in periodontitis, but also significantly reduces the disease when applied topically, and also reduces the symptoms.
mes de la gingivite associée à la périodontiteo La concentra- mes of the gingivitis associated with the periodontiteo The concentra-
tion inhibitrice minimale (CIM) nécessaire pour détruire le Bacteroides assaccharolyticus (souche Forsyth), déterminée selon la méthode de Walker et collo (antimicrobial and Chemotherapy, Volo 16, p 452-4572 1979) est comprise entre 7,8 et 31,2 microgrammes par mlo La valeur de la CIM pour Bo gingivalis est de 25 microgrammes par mlo La valeur CIM pour Bo gracilis et Fusobacterium, d'autres microorganismes Gram-négatifs, est supérieure à 50 pour chaque cas; et la valeur CIM pour le microorganisme Gram-positif Actinomyces viscosus est de 125 pour la souche aérobie et de 250 pour la souche anaérobieo Ceci montre nettement la sélectivité de l. activité antibactérienne du composé d Bimidazole spécifique utilisé ici comme agent anti-gingiviteo L'évaluation des compositions orales pour la minimum inhibitory action (MIC) necessary to destroy Bacteroides assaccharolyticus (Forsyth strain), determined according to the method of Walker and collo (antimicrobial and Chemotherapy, Volo 16, p 452-4572 1979) is between 7.8 and 31.2 micrograms per mlo The ICD value for Bo gingivalis is 25 micrograms per mlo The ICD value for Bo gracilis and Fusobacterium, other Gram-negative microorganisms, is greater than 50 for each case; and the ICD value for the Gram-positive microorganism Actinomyces viscosus is 125 for the aerobic strain and 250 for the anaerobic strain. This clearly shows the selectivity of l. antibacterial activity of the specific compound Bimidazole used here as an anti-gingiviteo agent The evaluation of the oral compositions for the
lutte contre la gingivite en utilisant une solution de rin- control gingivitis using a rinse solution
çage de la bouche contenant O 03 % de Climbazole, obtenue par une étude effectuée sur 30 chiens bigle pendant 10 semaines, mouth rash containing O 03% Climbazole, obtained by a study carried out on 30 bigle dogs for 10 weeks,
montre nettement son efficacité supérieure contre la gingi- clearly shows its superior effectiveness against gingi-
vite Le processus utilisé comprend l'élimination totale des dépôts dentaires durs et mous, après quoi les chiens sont fast The process used includes the complete removal of hard and soft dental deposits, after which dogs are
maintenus à une diète sucrée pendant six semaines pour per- maintained on a sugary diet for six weeks to
mettre le développement de la gingiviteo Les dents sont en- put the development of gingivitis The teeth are in-
suite traitées avec les solutions d'essai deux fois par jour, 5 jours par semaine, pendant environ 15 secondes de chaque côté de la bouche Les animaux sont examinés et le treated with the test solutions twice a day, 5 days a week, for about 15 seconds on each side of the mouth The animals are examined and the
degré d'inflammation de la gencive est évalué sur une échel- degree of gum inflammation is assessed on a scale
le de O à 3 o O = pas d'inflammation 1 = léger oedème loca- from O to 3 o O = no inflammation 1 = slight local edema
lisé et rougeur des bords des gencives; on ne provoque pas de saignement par une légère pression des doigts O 2 = oedème edging and redness of the edges of the gums; no bleeding is caused by light finger pressure O 2 = edema
253597 O253597 O
modéré, et rougeur des bords de la gencive avec saignement lors d'une légère pression des doigtso 3 = sévère oedème et ulcération des bords de la gencive et de la gencive voisine moderate, and redness of the edges of the gum with bleeding during slight finger pressure o 3 = severe edema and ulceration of the edges of the gum and the neighboring gum
et saignement sans pression des doigtso Une solution de rin- and bleeding without finger pressure o Rinse solution
çage placebo et une solution à 0,5 % de métronidazole sont placebo shaking and 0.5% metronidazole solution are
utilisées comme témoins négatif et positif respectivement. used as negative and positive controls respectively.
Les résultats sont récapitulés sur le tableau 1 o The results are summarized in Table 1 o
TABLEAU 1TABLE 1
Unités gingivales 6 semaines O 10 semaines Traitement initiales Score:0 1 2 3 O 1 2 3 O 1 2 3 Solution de rinçage plicebo 9 Solution de rinçage à 0, 5 % de métronidazole 13 0,3 % de Gingival units 6 weeks O 10 weeks Initial treatment Score: 0 1 2 3 O 1 2 3 O 1 2 3 plicebo rinse solution 9 rinse solution at 0.5% metronidazole 13 0.3% of
583 8 569 31583 8 569 31
578 9578 9
572 28572 28
_ 528 72 -_ 528 72 -
576 24576 24
1 limbazole 11 589 579 21 578 22 Comparativement au placebo O les solutions de rinçage au métronidazole et au Climbazole réduisent nettement le développement des unités gingivales de 2 o Cependant, une plus petite quantité ( 0,3 %) de climbazole déploie la même efficacité contre la gingivite que des quantités supérieures 1 limbazole 11,589,579 21,578 22 Compared to placebo O rinsing solutions with metronidazole and Climbazole markedly reduce the development of the gingival units by 2 o However, a smaller quantity (0.3%) of climbazole deploys the same efficacy against gingivitis than higher amounts
( 0,5 %)de métronidazole.(0.5%) of metronidazole.
Cependant, bien que le métronidazole soit effi- However, although metronidazole is effective
cace contre les microorganismes spécifiques Gram-négatifs impliqués dans les maladies périodontiques lorsqu'il est cace against specific Gram-negative microorganisms involved in periodontal disease when it is
utilisé de façon systématique, comme décrit plus complète- used systematically, as described more fully-
ment dans l'art antérieur, il ne se comporte pas aussi bien in the prior art, it does not behave as well
lorsqu'il est appliqué topiquemento La raison de ces résul- when applied topically o The reason for these
tats médiocres est due à l'absence dans sa formule développée mediocre conditions is due to the lack in its structural formula
d'un groupe hydrophobe approprié qui est nécessaire à la pé- an appropriate hydrophobic group which is necessary for the pe-
nétration dans les tissus gingivaux Par contre, le climba- ingress into the gingival tissue On the other hand, the climba-
s las la
zole présente un groupe hydrophobe volumineux, la (p-chloro- zole has a large hydrophobic group, (p-chloro-
phénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone, qui assure une bonne péné- phenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which provides good penetration
tration dans les tissus lorsque le processus destructeur de tissue tration when the destructive process of
la périodontite apparait, ce qui permet à cet agent antibac- periodontitis appears, which allows this antibac agent
térien de conserver une concentration efficace pour réduire térien to maintain an effective concentration to reduce
le nombre de bactéries des microorganismes anaérobies Gram- the number of bacteria in Gram- anaerobic microorganisms
négatifs associés à cette maladie En outre, le métronida- negatives associated with this disease In addition, metronida-
zole est, du fait de son groupe nitro, mutagène, tandis que le climbazole n'est pas mutagène dans les essais mutagènes, car il n'a pas de groupe nitro comme on peut le voir d'après les formules développées ci-après Climbazole Métronidazole Ct 3-O-c u-O Cc(CH 3)3 zole is, due to its nitro group, mutagenic, while climbazole is not mutagenic in mutagenic tests, because it does not have a nitro group as can be seen from the formulas developed below Climbazole Metronidazole Ct 3-Oc uO Cc (CH 3) 3
/3 C H 2 CH * OH/ 3 C H 2 CH * OH
X___NO C I 3X___NO C I 3
La composition orale de la présente invention peut être liquide, par exemple sous forme d'une solution de The oral composition of the present invention may be liquid, for example in the form of a solution of
lavage ou de rinçage de la bouche Dans une telle prépara- mouth wash or rinse In such a preparation
tion, le véhicule est typiquement un mélange eau-alcool En général, le rapport de l'eau à l'alcool se situe dans la plage d'environ 1:1 à environ 20:1, de préférence de-3:1 à :1 en poids La teneur en alcool constitue de préférence environ 20 à 40 % en poids du véhicule La quantité totale tion, the vehicle is typically a water-alcohol mixture In general, the ratio of water to alcohol is in the range of about 1: 1 to about 20: 1, preferably from -3: 1 to: 1 by weight The alcohol content preferably constitutes about 20 to 40% by weight of the vehicle The total amount
du mélange eau-alcool dans ce type de préparation est typi- of the water-alcohol mixture in this type of preparation is typical
quement comprise entre environ 70 et environ 98 % en poids only between about 70 and about 98% by weight
de la préparation Le p H de ce liquide et d'autres prépara- of the preparation The p H of this liquid and other preparations
tions de l'invention est généralement compris entre environ et environ 7, 5. Un composant essentiel des préparations orales liquides est environ 1à 5 % en poids d'un surfactif non tions of the invention is generally between about and about 7.5. An essential component of liquid oral preparations is about 1-5% by weight of a non-surfactant
ionique contenant 10 à 80 % de motifs hydrophiles de poly- ionic containing 10 to 80% of hydrophilic poly units
oxyéthylène par radical hydrophobe polyoxypropylène ou acide gras supérieur, ester gras ou amide gras Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8:1, afin de solubiliser le climbazole insoluble dans l'eau dans oxyethylene by hydrophobic polyoxypropylene radical or higher fatty acid, fatty ester or fatty amide The preferred ratio of hydrophilic groups to hydrophobic groups is 8: 1, in order to dissolve the water-insoluble climbazole in
le véhicule eau-alcool.the water-alcohol vehicle.
Des surfactifs non ioniques appropriés compren- Suitable nonionic surfactants include
nent les polymères séquences d'oxyde d'éthylène, des poly- block polymers of ethylene oxide, poly-
mères mixtes oxyde de propylène-oxyde d'éthylène, des esters mixed mothers propylene oxide-ethylene oxide, esters
d'acides gras de polyoxyéthylène-hexitol ayant 10 à 20 ato- polyoxyethylene hexitol fatty acids having 10 to 20 ato-
mes de carbone dans leur groupe acyle gras supérieur et 4 à carbon mes in their higher fatty acyl group and 4 to
, de préférence 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole. , preferably 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole.
De préférence, l'hexitol est le sorbitanne, bien que le man- Preferably, hexitol is sorbitan, although man-
nitane et autres hexitols soient également souvent utiles, l'acyle gras supérieur a de 10 à 16 ou 20 atomes de carbone, nitane and other hexitols are also often useful, the higher fatty acyl has from 10 to 16 or 20 carbon atoms,
mieux encore 12 à 16 ou 18 atomes de carbone, et de préfé- better still 12 to 16 or 18 carbon atoms, and preferably
rence environ 12 atomes de carbone, et le nombre de groupes about 12 carbon atoms, and the number of groups
éthoxy est de 15 à 80, souvent de préférence d'environ 20. ethoxy is 15 to 80, often preferably about 20.
Un produit particulièrement utile est un produit de I C I. vendu sous la marque de fabrique "Tween 20 ", également connu sous la désignation polysorbate 20 qui est du monolaurate de polyoxyéthylène( 20)sorbitanneo Des produits également utiles sont vendus sous des identifications similaires, par exemple les Tween 40, A particularly useful product is a product of IC I. sold under the trademark "Tween 20", also known by the designation polysorbate 20 which is polyoxyethylene (20) sorbitanneo monolaurate. Also useful products are sold under similar identifications, for example the Tween 40,
60, 65 et 80 qui sont tous des agents tensio-actifs non io- 60, 65 and 80 which are all non-io- surfactants
niques dans lesquels le groupe acyle gras supérieur est le groupe palmitoyle, stéaroyle ou oléoyle, et le nombre de niques in which the higher fatty acyl group is the palmitoyl, stearoyl or oleoyl group, and the number of
moles d'oxyde d'éthylène par mole est d'environ 20 Cepen- moles of ethylene oxide per mole is about 20 Cepen-
dant, parmi ces matières, on donne généralement la préfé- Among these subjects, we generally give the preferred
rence au monolaurate de polyoxyéthylène( 80)sorbitanne au of polyoxyethylene (80) sorbitan monolaurate
lieu du polysorbate 20.place of polysorbate 20.
D'autres surfactifs non ioniques appropriés com- Other suitable nonionic surfactants include
prennent les mono et diéthanolamides d'acide gras supérieur ayant 10 à 18 atomes de carbone dans le groupe acyle, par exemple le coprahmonoéthanolamide, le coprah-diéthanolamide, le diéthanolamide lauriquemyristique, le monoéthanolamide take the higher fatty acid mono and diethanolamides having 10 to 18 carbon atoms in the acyl group, for example coprahmonoethanolamide, copra-diethanolamide, lauric dieteticamide, monoethanolamide
laurique, ou des combinaisons de ces derniers. lauric, or combinations thereof.
Les compositions orales de la présente invention peuvent être de nature sensiblement pâteuse, par exemple une pâte ou dentifrice ou une crème dentaire Le véhicule de ces The oral compositions of the present invention may be of a substantially pasty nature, for example a paste or toothpaste or a dental cream. The vehicle for these
préparations orales pâteuses contient une matière de polis- pasty oral preparations contains a polishing material
sage Des exemples de matières abrasives sont le métaphos- wise Examples of abrasive materials are the metaphos-
phate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le pyrophosphate de calcium, l Vorthophosphate de magnésium, le phosphate de trimagnésium, le carbonate de sodium phate, potassium metaphosphate, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate, carbonate
calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'alumi- calcium, alumina, hydrated alumina, aluminum silicate
nium, les silicates de zirconium, la silice-bentonite, la nium, zirconium silicates, silica-bentonite,
silice cristalline insolubles dans l'eau ayant une dimen- water-insoluble crystalline silica having a dimension
sion particulaire pouvant atteindre 5 microns, le gel de siliceg des aluminosilicates de métaux alcalins amorphes complexes, l'alumine hydratée, le phosphate dicalcique, et particulate sion up to 5 microns, silica gel of complex amorphous alkali metal aluminosilicates, hydrated alumina, dicalcium phosphate, and
leurs mélanges.their mixtures.
Lorsqu'on utilise des gels d'aspect limpide, When using clear looking gels,
un agent abrasif de silice colloïdale, par exemple ceux ven- a colloidal silica abrasive agent, for example those sold
dus sous la marque de fabrique 'SYLOID" comme "Syloid 72 " et "Syloid 74 "' ou sous la marque de fabrique "SANTOCEL", comme "Santocel 100 " et des complexes d Valuminosilicates de métaux alcalins sont particulièrement utiles, car ils présentent des indices de réfraction proches de ceux des systèmes agent due under the trade mark 'SYLOID "such as" Syloid 72 "and" Syloid 74 "' or under the trade mark" SANTOCEL ", such as" Santocel 100 "and alkali metal valuminosilicate complexes are particularly useful because they have refractive indices close to those of agent systems
gélifiant-liquide (comprenant l'eau et/ou un agent d'impré- liquid-gelling agent (comprising water and / or an impregnating agent
gnation) couramment utilisés dans les dentifrices. gnation) commonly used in toothpaste.
La matière abrasive est généralement présente en des proportions comprises entre environ 10 et environ 99 % en poids de la préparation orale De préférence, elle est présente en proportions comprises entre environ 10 et environ The abrasive material is generally present in proportions of between approximately 10 and approximately 99% by weight of the oral preparation. Preferably, it is present in proportions of between approximately 10 and approximately
*% dans la pâte dentifrice.*% in toothpaste.
Dans une pâte dentifrice, le véhicule liquide comprend de l'eau et un agent d'imprégnation, par exemple en une proportion comprise entre environ 10 et environ 90 % en poids de la préparation Un composant essentiel de la pâte dentifrice et de la crème dentaire est constitué par à 40 % en poids d'un agent d'imprégnation non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le In a toothpaste, the liquid vehicle comprises water and an impregnating agent, for example in a proportion of between approximately 10 and approximately 90% by weight of the preparation An essential component of the toothpaste and dental cream consists of 40% by weight of a nonionic impregnating agent comprising at least one impregnating agent chosen from the
groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropy- group comprising polyethylene glycol and polypropylene
lène-glycol afin de solubiliser le climbazole insoluble dans le véhicule aqueux La glycérine, le sorbitol et le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation, pourvu que ledit composé d'imidazole soit lene-glycol in order to dissolve the insoluble climbazole in the aqueous vehicle Glycerin, sorbitol and mannitol can replace part of the content of impregnating agent, provided that said imidazole compound is
solubilisé dans le polyoxyéthylène ou le polyoxypropylène- solubilized in polyoxyethylene or polyoxypropylene-
glycol, qui contient au moins 10 à 80 % et de préférence à 10 % de groupes polyoxyéthylène ou polyoxvpropylèneo glycol, which contains at least 10 to 80% and preferably 10% of polyoxyethylene or polyoxypropylene groups
Un agent gélifiant, tel que des gommes naturel- A gelling agent, such as natural gums
les ou synthétiques ou des matières analogues à une gomme O par exemple la mousse d'Iriande, la carboxyméthylcellulose sodique, la méthyl- cellulose, l Uhydroxyéthyl-cellulose, la or synthetic or materials analogous to a gum O, for example Irish moss, sodium carboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose,
gommne adragante, la polyvinylpyrrolidone, l'amidon et l Vhy- tragacanth, polyvinylpyrrolidone, starch and l Vhy-
droxypropyl-mêthylcellulose est généralement présent dans droxypropyl-methylcellulose is generally present in
la pâte dentifrice en une proportion pouvant atteindre en- toothpaste in a proportion of up to
viron 1 % en poids, de préférence comprise entre environ 0,5 et environ 5 % Dans une pâte dentifrice ou un gel, les about 1% by weight, preferably between about 0.5 and about 5% In a toothpaste or gel, the
liquides et les solides sont proportionnés de manière à for- liquids and solids are proportioned so as to form
mer une masse crémeuse ou gélifiée qui peut être extrudée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube repliable, par exemple en aluminium ou en plombo Les compositions orales de la présente invention peuvent contenir un surfactif organique anionique ou non ionique sans savon, synthétique, suffisamment hydrosoluble à des concentrations généralement comprises entre environ 1 et 5 pour cent en poids, afin de favoriser le mouillage, les sea a creamy or gelled mass which can be extruded from a pressure vessel or a collapsible tube, for example aluminum or lead The oral compositions of the present invention can contain an anionic or nonionic organic surfactant without soap , synthetic, sufficiently water-soluble at concentrations generally between about 1 and 5 percent by weight, in order to promote wetting,
propriétés détersives et de moussageo Le brevet des Etats- detergent and foaming properties
Unis d'Amérique N 4 041 149 décrit de tels surfactifs anio- United States of America No. 4,041,149 describes such anionic surfactants
niques appropriés à la colonne 4, lignes 31-38 et de tels surfactifs non ioniques appropriés à la colonne 8, lignes suitable for column 4, lines 31-38 and such nonionic surfactants suitable for column 8, lines
-68 et colonne 9, lignes 1-12, ces passages étant incorpo- -68 and column 9, lines 1-12, these passages being incorporated
rés ici à titre de référence.res here for reference.
Les compositions orales contenant un agent anti- Oral compositions containing an anti-agent
bactérien de la présente invention peuvent éventuellement contenir un composé fournissant du fluor comprenant des fluorures minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure depotassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le bacteria of the present invention may optionally contain a fluorine-providing compound comprising mineral fluorides, such as soluble salts of alkali metals, alkaline earth metals and heavy metals, for example sodium fluoride, potassium fluoride, fluoride ammonium, calcium fluoride, copper fluoride such as cuprous fluoride, zinc fluoride, tin fluoride such as stannic fluoride or
chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluoro- stannous chlorofluoride, barium fluoride, fluoro-
silicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluoro- sodium silicate, ammonium fluorosilicate, fluoro-
zirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono et difluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré On préfère les fluorures de métaux alcalins et d'étain tels que les fluorures de sodium sodium zirconate, sodium monofluorophosphate, aluminum mono and difluorophosphates, and fluorinated sodium and calcium pyrophosphate The fluorides of alkali metals and tin such as sodium fluorides are preferred
et stanneux, le monofluorophosphate de sodium et leurs mé- and stannous, sodium monofluorophosphate and their
langes.swaddling clothes.
La quantité de composé fournissant du fluor dé- The amount of fluorine-providing compound
pend dans une certaine mesure du type de composé, de sa so- depends to some extent on the type of compound, its
lubilité, et du type de préparation orale, mais ce doit être une quantité non toxique Dans une préparation orale solide, par exemple une pâte dentifrice ou une gomme à mâcher, on considère comme satisfaisante une quantité d'un tel composé lubricity, and of the type of oral preparation, but it must be a non-toxic amount. In a solid oral preparation, for example a toothpaste or a chewing gum, an amount of such a compound is considered satisfactory.
qui libère un maximum d'environ 1 % en poids de la prépara- which releases a maximum of about 1% by weight of the preparation
tion Toute quantité minimale appropriée d'un tel composé peut être utilisée, mais il est préférable d'utiliser une quantité de composé suffisante pour libérer environ 0,005 Any suitable minimum amount of such a compound can be used, but it is preferable to use an amount of compound sufficient to release about 0.005
à 1 %, et de préférence environ 0,1 % d'ion fluorure Habi- at 1%, and preferably about 0.1% of fluoride ion Habi-
tuellement, dans le cas de fluorures de métaux alcalins et in the case of alkali metal fluorides and
de fluorure stanneux, ce composant peut atteindre une propor- of stannous fluoride, this component can reach a proportion
tion d'environ 2 % en poids, sur la base du poids de la pré- about 2% by weight, based on the weight of the pre-
paration, et de préférence entre environ 0,05 et 1 % Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, le composé peut paration, and preferably between about 0.05 and 1% In the case of sodium monofluorophosphate, the compound can
atteindre une proportion de 7,6 % en poids, plus habituelle- reach a proportion of 7.6% by weight, more usual-
ment environ 0,76 %.about 0.76%.
16 -16 -
Diverses autres matières peuvent être incorpo- Various other materials can be incorporated.
rées dans les préparations orales de la présente invention in the oral preparations of the present invention
du moment qu'elles n'affectent pas nuisiblement les proprié- as long as they do not adversely affect the owners
tés de la composition, par exemple des édulcorants (par exemple la saccharine, le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, etc); des essences aromatisantes (par exemple of the composition, for example sweeteners (for example saccharin, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, etc.); flavoring essences (for example
les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de winter- essences of spearmint, peppermint, winter-
green, de sassafras, de clou de girofle, de sauge, d'euca- green, sassafras, cloves, sage, euca-
lyptus, de marjolaine, de cannelle, de citron, d'orange, etc), des agents colorants ou de blanchiment (par exemple le bioxyde de titane), des conservateurs (par exemple le benzoate de sodium), etc Des quantités mineures de ces matières, pouvant atteindre environ un total de 5 %, et de préférence 0,01 à 3 % en poids, peuvent être ajoutées à lyptus, marjoram, cinnamon, lemon, orange, etc.), coloring or bleaching agents (eg titanium dioxide), preservatives (eg sodium benzoate), etc. Minor amounts of these materials, up to about a total of 5%, and preferably 0.01 to 3% by weight, can be added to
la composition orale.oral composition.
Les compositions orales de la présente invention sont facilement préparées par des simples procédés de mélange à partir de composants facilement disponibles Cependant, il est essentiel que le composé imidazolylé soit tout d'abord mélangé avec le composant non ionique avant d'être ajouté The oral compositions of the present invention are easily prepared by simple mixing methods from readily available components. However, it is essential that the imidazolylated compound is first mixed with the nonionic component before being added.
au véhicule oral qui comprend par exemple l'eau. to the oral vehicle which includes for example water.
Par exemple, on peut préparer une solution de For example, a solution of
rinçage ou de lavage de la bouche en solubilisant tout d'a- rinsing or washing the mouth by dissolving everything
bord le composé d'imidazole par émulsification dans un sur- edge the imidazole compound by emulsification in an over-
factif non ionique avant l'addition au véhicule aqueux ou alcoolique aqueux Les autres ingrédients tels que le parfum, l'édulcorant, etc, peuvent être ajoutés au véhicule aqueux soit avant soit après l'addition de l'imidazole solubilisé nonionic factive before addition to the aqueous vehicle or aqueous alcoholic The other ingredients such as the perfume, the sweetener, etc, can be added to the aqueous vehicle either before or after the addition of the dissolved imidazole
au véhicule aqueux.to the aqueous vehicle.
La pate dentifrice peut être préparée en mélan- The toothpaste can be prepared as a mixture
geant tout d'abord le composé d'imidazole avec l'agent d'im- firstly managing the imidazole compound with the im-
prégnation qui est non ionique, dans lequel il est solubili- pregnation which is non-ionic, in which it is solubili-
sé, puis en ajoutant l'épaississant tel que la carboxyméthyl- then add the thickener such as carboxymethyl-
cellulose pour former un gel, puis l'agent de polissage, l'eau et autres ingrédients La séquence d'addition des cellulose to form a gel, then the polishing agent, water and other ingredients The sequence of addition of
divers ingrédients peut varier, pourvu que le composé d Vimi- various ingredients may vary, provided that the compound of Vimi-
dazole soit tout d'abord solubilisé dans l'agent d'imprégna- dazole is first dissolved in the impregnating agent
tion non ionique avant addition au composant aqueux. nonionic tion before addition to the aqueous component.
Dans la mise en oeuvre de la présente invention, une composition orale selon la présente invention telle In the practice of the present invention, an oral composition according to the present invention as
qu'une solution de lavage de la bouche ou une pâte denti- than a mouthwash solution or a toothpaste
frice contenant la 1-imidazolyl-l-(p-chlorophénoxy)-3,3- frice containing 1-imidazolyl-1- (p-chlorophenoxy) -3.3-
diméthyl-2-butanone comme agent antigingivite en une quan- dimethyl-2-butanone as an anti-gingivitis agent in a quan-
tité efficace pour favoriser l'hygiène buccale, est appli- effective in promoting oral hygiene, is applied
guée régulièrement à l'émail dentaire de préférence environ 1 à environ 3 fois par jour à un p H d'environ 5 à environ 7,5. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter Toutes les quantités et proportions dont il est question ici sont exprimées en poids sauf spécification contraire. regularly forking with dental enamel preferably about 1 to about 3 times a day at a p H of about 5 to about 7.5. The following examples illustrate the invention without limiting it. All the quantities and proportions referred to here are expressed by weight unless otherwise specified.
EXEMPLE 1: Rinçage de la bouche.EXAMPLE 1 Rinsing of the mouth.
Solution de rinçage de la bouche Alcool = 25 % Climbazole = 083 % Aromatisant (K-91-3863) = 0,22 *Pluronic F 108 = 3,0 Glycérine = 25 Sel de sodium de la saccharine = 0,03 % Eau, complément à = 100 % *Polymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène Mouth rinse solution Alcohol = 25% Climbazole = 083% Flavoring (K-91-3863) = 0.22 * Pluronic F 108 = 3.0 Glycerine = 25 Sodium salt of saccharin = 0.03% Water, complement to = 100% * Block polymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene
à un rapport de 8 g 1 d'un poids moléculaire de 3250 g commer- at a ratio of 8 g 1 with a molecular weight of 3250 g commercial
cialisé par la société BASF Wyandotte Company Le climbazole est mélangé avec du "Pluronic"' jusqu'à obtention d'un mélange homogène et limpide avant cialized by BASF Wyandotte Company The climbazole is mixed with "Pluronic" 'until a homogeneous and clear mixture is obtained before
addition au véhicule aqueux-alcoolique contenant la glycé- addition to the aqueous-alcoholic vehicle containing glyc
rine, l'aromatisant et le sel de sodium de la saccharine. rine, the flavoring agent and the sodium salt of saccharin.
Le produit résultant est efficace pour combattre la gingivite et traiter la périodontite et fournit un moyen simple d'améliorer l'hygiène buccale, lorsqu'on l'utilise en un traitement régulier de 1 à 3 applications par jour à la The resulting product is effective in fighting gingivitis and treating periodontitis and provides a simple means of improving oral hygiene, when used in a regular treatment of 1 to 3 applications per day at the
cavité buccale.oral cavity.
L'activité antigingivale supérieure inattendue de ce produit est indiquée sur le tableau 1, dans lequel la solution de rincage de la bouche de l'exemple 1 est utilisée comme solution d'essai Ce produit présente également des The unexpected superior anti-gingival activity of this product is shown in Table 1, in which the mouthwash solution of Example 1 is used as a test solution. This product also exhibits
propriétés antibactériennes contre le Bacteroides Assaccha- antibacterial properties against Bacteroides Assaccha-
rolyticus et B gingivalis.rolyticus and B gingivalis.
EXEMPLE 2: Pâte dentaire.EXAMPLE 2: Dental paste.
Ingrédients Pour cent GrammesIngredients Per hundred Grams
H 20 31,3 156,5H 20 31.3 156.5
Benzoate de Na 0,5 2,5 Sel de Na de la saccharine 0,2 1,0 Polyéthylèneglycol 600 ( 1) 25,0 125,0 Climbazole 1,0 5,0 Carboxyméthylcellulose 1,5 7,5 Syloid-244 ( 2) 3,0 15,0 Zeo-49 ( 3) 35,0 175,0 Laurylsulfate de sodium 1,5 7,5 Aromatisant 1,0 5,0 (l)H(OCH 2 CH 2)n O H o N est un nombre entier compris entre 10 Na benzoate 0.5 2.5 Na salt of saccharin 0.2 1.0 Polyethylene glycol 600 (1) 25.0 125.0 Climbazole 1.0 5.0 Carboxymethylcellulose 1.5 7.5 Syloid-244 ( 2) 3.0 15.0 Zeo-49 (3) 35.0 175.0 Sodium lauryl sulfate 1.5 7.5 Flavoring 1.0 5.0 (l) H (OCH 2 CH 2) n OH o N is an integer between 10
et 14, de préférence entre 12,5 et 14 et ayant un poids molé- and 14, preferably between 12.5 and 14 and having a molecular weight
culaire de 570 à 630.from 570 to 630.
( 2) Silice colloïdale.(2) Colloidal silica.
( 3)Aluminosilicate de sodium (silice avec 1 % d'alumine com- (3) Sodium aluminosilicate (silica with 1% alumina
binée) de Huber Co. Le climbazole est mélangé préalablement avec le binée) from Huber Co. The climbazole is mixed beforehand with
polyéthylène-glycol avant l'addition à la carboxyméthyl- polyethylene glycol before addition to carboxymethyl-
cellulose de manière à former un gelo On ajoute à ce gel, en agitant, le "Syloid", le "'Zeo", le lauryl-sulfate de cellulose so as to form a gelo To this gel is added, with stirring, the "Syloid", the "'Zeo", the lauryl sulfate
sodium, l'aromatisant, l'eau, le benzoate et la saccharine. sodium, flavoring, water, benzoate and saccharin.
On peut dissoudre le benzoate et la saccharine dans l'eau avant le mélange avec le reste des ingrédients De même, We can dissolve the benzoate and saccharin in water before mixing with the rest of the ingredients.
le "Zeo", l'aromatisant et le laurylsulfate de sodium peu- "Zeo", the flavoring agent and sodium lauryl sulfate
vent être préalablement mélangés avant l'addition au gel. may be premixed before adding to the gel.
Ce produit présente également des propriétés This product also has properties
antimicrobiennes et antigingivite également bonnes. antimicrobials and antigingivitis also good.
D'autres composants classiques peuvent être substitués ou ajoutés, comme décrit précédemment Par exemple, l'alumine hydratée ou le métaphosphate insoluble dans l'eau ou le phosphate dicalcique dihydraté et autres Other conventional components can be substituted or added, as described above For example, hydrated alumina or water-insoluble metaphosphate or dicalcium phosphate dihydrate and the like
agents de polissage peuvent être substitués à l'alumino- polishing agents can be substituted for aluminum-
silicate de métal alcalin ("Zeo") ou à la silice colloïdale alkali metal silicate ("Zeo") or colloidal silica
("Syloid") en totalité ou en partie De même, d'autres sur- ("Syloid") in whole or in part Similarly, other sur-
factifs non ioniques peuvent être substitués au polymère séquencé d'oxyde d'éthylène ("Pluronic") par exemple les nonionic elements can be substituted for the block polymer of ethylene oxide ("Pluronic") for example
monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexi- polyoxyethylene-hexi- higher fatty acid monoesters
tanne.tanned.
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