JPH0370684B2 - - Google Patents
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Classifications
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- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
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Description
発明の背景
本発明は有効量の歯肉炎抑制剤、1−イミダゾ
イル−1−(p−クロロフエノキシ)3−3−ジ
メチル2−ブタノン(バイエルによるクリムバゾ
ール)、を含む口すすぎ用液または歯磨きを口腔
へ局所的に適用することによつて口腔衛生を促進
し、歯垢、歯肉炎および歯周炎を抑制する、抗菌
剤含有口腔用組成物に関するものである。
歯周炎すなわち歯槽濃漏は歯肉を含めた歯の保
持組織、歯が中に存在する歯槽を連結する膜、お
よび歯をとりかこむ骨、をおかす病気である。こ
の病気ははじめは歯垢、食物の衝撃、歯の回復の
遅さ、外傷性咬合、あるいは化学性刺激剤、の不
断の刺激状態と関連するかもしれない。
歯肉は歯垢、すなわち鉱物と口中に見出される
細菌との組合せ、によつてひどく害される。歯垢
と関連する細菌は歯肉を刺激することができる酵
素および内毒素を分泌し炎症性歯肉炎をおこさせ
得る。歯肉がこの過程によつて益々刺激されるよ
うになると、歯肉は出血し、強靭さと弾性を失な
い、歯から離れ、歯周ポケツトを残す傾向を持
ち、その中に歯科的残渣、分泌物、さらに多くの
細菌と毒素がさらに蓄積される。食物がこれらの
ポケツトの中に蓄積することも可能であり、それ
によつて細菌増殖の増大および内毒素と破壊性酵
素の生成のための栄養状態を提供する。この過程
において形成する膿汁は歯肉と骨の組織を破壊す
ることができる。細菌は一般的には、歯周炎の活
性段階中に存在することが見出されている。嫌気
性グラム陰性菌のような微生物は通常、膿汁排泄
物並びに関連組織中において存在しかつ見出さ
れ、そしてリンパ液あるいは静脈血流を通じて全
体系の中に吸収される。
膿漏症過程の進行は通常は歯肉周辺ではじまる
歯肉炎ではじまり、歯茎がより軟かつかつ過敏に
なり、肉にしまりがなくなり、炎症をおこし、は
れるようになる。従つて歯肉炎の有効な抑制と防
止はその後の歯周炎防止の必須事項である。
歯垢、石、虫歯、歯石、口臭のような口腔の病
気および機能不全、および歯肉炎と歯槽膿漏のよ
うな歯周炎、を抑制するために多数の物質が従来
提唱されてきたが、完全に満足できるものはなか
つた。例えば、歯石形成の防止および/または口
腔内結石の阻止によつて歯肉炎に関連する腫れ、
出血、および炎症の徴候を減らす炎症抑制剤含有
口腔用組成物は米国特許第3497591号に開示され
るヒスタジンまたはヒスタミンのようなイミダゾ
ール;米国特許第3523154号に開示されるジクロ
ロ−2−グアジニノベンズイミダゾール;米国特
許第4029760号に開示されるようなカラジーナ
ン;米国特許第4272512号に開示されるようなト
ランクサミツク(tranexamic)酸および葉酸;
および米国特許第4273758号に開示されるタンニ
ン酸、を含む。前記薬剤のすべては非抗菌性であ
る。
米国特許第3577520号はまたパラドントシス
(paradontotis)の障害をなおすことによる、歯
槽膿漏治療における、5,5′−ジアリール−2,
4−イミダゾリジンジオンを含む歯磨組成物を開
示している。
米国特許第3911133号はグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌の両方に対して有効である抗菌性組成
物を開示しており、ビス(イミダゾリウム四級
塩)であるイミダゾール誘導体から成り、歯石形
成防止あるいは歯肉炎防止の方法として口すすぎ
用液、練り歯磨、および歯科用ゲルの中で有用で
ある。
米国特許第4243670号は皮膚糸状菌、酵母、か
び、バイフエイズフンジ(biphase fungi)およ
びグラム陽性球菌に対して強力な抗菌活性をも
ち、かつ練り菌磨および口すすぎ用液のような口
腔衛生用製品への添加剤として口の粘膜を細菌に
よる感染をさけるのに有用であり、そして感染に
対する予病薬として有用である。イミダゾリウム
誘導体を開示している。
バクテロイデス・アサツカロリテイクスまたは
バクテロイデス・ジンジバリスなどのようなある
種のグラム陰性微生物が大人の歯周炎と関係があ
ることはまた当業において知られている。これら
およびその他のグラム陰性嫌気性菌を歯肉炎組織
上に蓄積した歯垢から除去することによつて、歯
周炎の効果的な抑制と防止を達成し得る。
従つて、リストガルトンらによりJ.Periodont.
Res.14,65−75(1979)において、メトロニダゾ
ール、
は全身的に与えられると、歯垢から上記グラム陰
性嫌気性菌の除去をおこさせることが示された。
これはヘイジとリンド(Lindhe)によりJ.
Clinical Periodontology6,197−209(1979)、
において実証され、その中で、メトロニダゾール
が犬の歯垢および歯肉炎傷跡を減らすのに有効で
あることが示されており、そして、レーシエらに
よりJ.of Clinical Pariodontology、8,29−44
(1981)においても実証され、この中では、メト
ロニダゾールが歯周ポケツトから除去された歯垢
中の嫌気性B.アサツカロリテイクスの計数を減
らすのに有効であり、それに付随してポケツト深
さの減少と見掛けの付着のかなりの回復がおこる
ことが示されている。しかし、フラジル
(Flagyl)の商標名で販売されているメトロニダ
ゾールは発がん性であり(Physician Reference
Handbook 1761頁)であつて無差別に使用でき
ない。
今ここに、イミダゾールの別の誘導体が上記の
グラム陰性嫌気性微生物に対して有効であり、そ
れが非変異誘発性、非発がん性であり、歯肉炎治
療に口腔内へ局所的に施用できることが発見され
たのであり、すなわち、1−イミダゾイル−1−
(p−クロロフエニル)3−3−ジメチル2−ブ
タノン、である。
1−イミダゾイル−1−(4−クロロフエノキ)
−3,3−ジメチル2−ブタノンのようなイミダ
ゾイルケトン類が米国特許第3812142号および第
3903287号において、練り物、ゲル、クリーム、
水性および非水性懸濁物を含む薬剤組成物中にお
いて有用な抗真菌剤として開示されている。病原
性原生動物、黄色ブドー球菌および大腸菌のよう
なグラム陰性および陰性菌に対するその作用もこ
こに記されている。英国特許第1502144号および
その同等ドイツ特許第2430039号は、洗剤活性化
合物を含有する皮膚学上許容できる担持体中に分
散させたイミダゾイルケトン抗真菌剤を含む、ピ
チロスポラム オベイル(Pityrosporum ovale)
に対して有効である毛髪および皮膚用処置組成物
を開示している。これらの組成物はクリーム、エ
アロゾル、粉末および液体の形態にある。ドイツ
特許第2600800号は、乾式形態であるか、あるい
は、水中分散体、油中水型または水中油型乳状
液、あるいはスプレーのいずれかで、プラスター
塗料、分散染料、壁紙、タイル表面、ペイント、
膠、ビチユーミナ(bitumina、家具、皮革、シ
ヤワーカーテン、織物、カーペツト、木および紙
を病原性菌類、かびおよび細菌のロングリスト
(long list)に対して保護するのに有用である防
かび組成物中において、1−イミダゾイル−1−
(4−クロロフエノキシ)−3,3−ジメチル2−
ブタノンを開示している。しかし、バクテロイデ
ス・アサツカローリテイクスまたは歯肉炎、歯肉
炎において見出される特別の嫌気性グラム陰性微
生物、について何らのべていない。ドイツ特許第
2700806号はまた塗料、膠、ビチユーメン、セル
ローズ、紙、織物、皮革、および紙のような物質
を保護するのに有用であるイミダゾイルケトン防
かび剤と四級アンモニウム殺菌剤との混合物を開
示している。
従来の技術は抗真菌剤としての特定化されたイ
ミダゾイルケトンと特に毛髪および皮膚の処置用
組成物における薬剤的調合物での用法を開示して
いるけれども、歯肉炎および歯周炎と関連する特
定のグラム陰性嫌気性微生物に対する歯科的製剤
における使用あるいはその有効性については何の
開示もない。
発明の説明
水不溶性イミダゾイルケトン、1−イミダゾイ
ル−1−(p−クロロフエノキシ)3−3−ジメ
チル2−ブタノン、が病んだ歯肉へ局所的に施用
するときに歯肉炎に関連する特定の嫌気性グラム
陰性微生物に対して選択的に有効であることが、
今ここに発見されたのである。
従つて、本発明の主目的は口腔用ベヒクル中で
可溶化される歯肉炎抑制剤として上述の水不溶性
イミダゾイルケトンを含有する口腔用調合物を提
供することである。
本発明のもう一つの目的は歯垢、歯肉炎および
歯周炎の抑制と治療において有効である口すすぎ
用液または歯みがきを提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は非イオン性化
合物から成る水性ビヒクル中で可溶化された上述
の歯肉炎抑制剤から成る口腔用組成物を提供する
ことである。
本発明のもう一つの目的は動物の歯肉炎の防止
および治療において有効である抗菌剤含有口腔用
組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は前述可溶化イ
ミダゾイルケトンから成る抗菌剤含有組成物を口
腔へ局所的に施用することによつて口腔衛生状態
を改善する方法を提供することである。
本発明のその他の目的、利点、および新規特徴
は以下の記述において一部示されていて、一部は
当業熟練者にとつては以下の内容を検討すれば明
らかとなり、あるいは本発明を実施することによ
つて理解されるであろう。本発明の目的と利点は
特許請求の範囲において特に指摘されている手段
と組合せによつて実現されかつ得られる。
本明細書において具体化されかつ広く記載され
ている通りに本発明に従つて前記およびその他の
目的を達成するために、本発明は、一つの口腔用
ベヒクル;と上記のイミダゾイル化合物を水性媒
体中で可溶化するのに十分な長さの、約10〜80重
量%のポリオキシエチレン親水性基を含み、非イ
オン性化合物の中で可溶化された有効量の水不溶
性歯肉炎抑制剤、1−イミダゾイル−1−(p−
クロロフエノキシ)3−3−ジメチル2−ブタノ
ン;とから成る歯肉炎抑制用の口腔用組成物に関
係している。
さらに特定的にいえば、本発明は、10−20個の
炭素を含む高級脂肪酸基、ポリオキシプロピレ
ン、ヘキシタンモノ−高級脂肪酸エステル、およ
び脂肪酸アミドを含む疏水性基;並びに可溶化を
行なわせるのに十分な長さの親水性基ポリオキシ
エチレン;を含む非イオン性化合物から成る水性
口腔用ベヒクル中で可溶化された約0.1から5重
量%の上記歯肉炎抑制剤から成る口腔用組成物に
関するものである。口腔用ベヒクルはうがい薬ま
たはすすぎ液のような液体、チユーインガムのよ
うな固体、あるいは歯磨粉、練歯磨あるいは歯科
用クリームのようなクリーム状であつてよい。こ
れらの口腔用組成物は非毒性であり、約5から
7.5のPHをもつ。
約5から7.5のPHをもつうがい薬は水性アルコ
ールベヒクルであり、エチレンオキサイドのブロ
ツクポリマー、プロピレンオキサイドとエチレン
オキサイドとの混合ポリマー、モルあたり10−80
モルのエチレンオキサイドを含むポリオキシエチ
レン ヘキシタンモノ−高級脂肪酸エステル、並
びに高級脂肪酸モノ−およびジ−エタノールアミ
ドおよびそれらの混合物、から成る群から選ばれ
る非イオン性界面活性剤の約1−5重量%を含
む。
代表的な界面活性剤はプロピレンオキサイドと
エチレンオキサイドとの混合ポリマーにおけるよ
うに10〜80重量%のポリオキシエチレン親水性単
位と好ましくは約3250の分子量を有するポリオキ
シプロピレンのような疎水性基を含む。可溶化剤
対イミダゾール化合物の比は約1:1から25:1
であり、好ましくは約3:1から25:1である。
25:1をこえる比においては、ゲル化がおこる。
練り歯磨きは、これもまた約5−7.5のPHをも
つが、歯科的に許容できる磨き剤と;水と約20−
40重量%の、ポリエチレングリコールおよびポリ
プロピレングリコールから成る郡から選ばれる少
なくとも一つの保湿剤を含む非イオン性加湿剤、
を含む液状ベヒクル;から成り立つている。グリ
セリン、ソルビトールまたはマンニトールは、上
記の歯肉炎抑制剤が可溶化されるかぎり、保湿剤
含量の一部に置換えてもよい。
本発明において利用される歯肉炎抑制剤は
構造式
をもつ1−イミダゾイル−(p−クロロフエノキ
シ)3−3−ジメチル2−ブタノンであり、これ
は米国特許第3812142号および本明細書の一部を
なす第3903287号において開示されている通り、
1−ブロモ−1−(4−クロロフエノキシ)−3,
3−ジメチル−2−ブタノンをアセトニトリル中
に溶解したイミダゾールと反応させることによつ
てつくられる。このイミダゾイルケトンは融点が
94.5−97.8℃の水不溶性結晶質粉末であつてクリ
ムバゾールとしてバイエルから入手できる。この
イミダゾール化合物は水不溶性であるために、水
性媒体中でのイオン性物質の添加に先立ち、非イ
オン性化合物の中で可溶化されねばならない。
意外にも、口腔用ベヒクルへ添加されるこの抗
菌性化合物は菌周炎に関連する特定の嫌基性微生
物に対して有効であるのみならず、局所的に施用
するときにこの病気を著しく軽減し、同時に歯周
炎に関連する歯肉炎の症候を減らすものであるこ
とが発見されたのである。ウオーカーらの方法
(Antimicrobiai and Chemo therapy、第16巻、
452−457頁、1979年)に従つて測定した、バクテ
ロイデス・サツカロリテイクス〔フオーサイス
(Forsyth)菌株〕を死滅させるに必要とする最
小阻止濃度(MIC)はmlあたり7.8から31.2マイ
クログラムの間である。B.ジンジバリスについ
てのMIC値は25マイクログラム/mlである。B.
グラシリスおよび紡錘形菌、その他のグラム陰性
微生物についてのMIC値は各々について50より
大きく;グラム陽性微生物アクチノマイセス・ビ
スコーサスについてのMIC値は好気株について
は125であり嫌気株については250である。このこ
とは本明細書において菌肉炎抑制剤として利用さ
れる特定的イミダゾール化合物の抗菌性活性の選
択性を明らかに示している。
30匹のビーグル犬についての10週間の検討にお
いてなされた0.3%のクリムバゾールを含む口す
すぎ液を使用する歯肉炎に対する口腔用組成物の
評価は明らかに歯肉炎に対するそのすぐれた有効
性を示している。使用した方法は硬質および軟質
の歯の沈着物を完全に除き、その後、犬を6週間
軟質飼料で保ち歯肉炎を発現させることを含んで
いる。歯列を次に試験溶液で以て口の両側で、日
に2回、週に5日、約15秒間治療する。これらの
動物を検査して歯茎の炎症度を0から3の尺度に
従つて記録する。0=炎症なし。1=おだやかな
局部的浮腫と歯茎周縁の赤み;出血はゆるやかな
指圧ではおこらない。2=中程度の浮腫とゆるや
かな指圧時に出血を伴なう歯茎周縁の赤み。3=
ひどい浮腫と歯茎周縁および固着(attached)歯
肉の潰瘍、およびゆるやかな指圧なしでも出血。
気休め的すすぎ液と0.5%メトロニダゾールすす
ぎ液とを負および正の対照標準として、ていねい
に使用した。データーを第1表にまとめた。
BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention provides a mouth rinse or toothpaste containing an effective amount of a gingivitis inhibitor, 1-imidazoyl-1-(p-chlorophenoxy)3-3-dimethyl-2-butanone (Climbazole by Bayer). The present invention relates to an antimicrobial agent-containing oral composition that promotes oral hygiene and inhibits plaque, gingivitis and periodontitis when applied topically to the oral cavity. Periodontitis, or alveolar pyrorrhea, is a disease that affects the retaining tissues of the teeth, including the gums, the membranes that connect the alveolus in which the teeth reside, and the bone that surrounds the teeth. The disease may initially be associated with constant irritation from plaque, food impact, slow tooth healing, traumatic bites, or chemical irritants. Gums are severely damaged by plaque, a combination of minerals and bacteria found in the mouth. Bacteria associated with plaque can secrete enzymes and endotoxins that can irritate the gums, causing inflammatory gingivitis. As the gingiva becomes increasingly irritated by this process, it bleeds, loses its strength and elasticity, and has a tendency to separate from the tooth, leaving a periodontal pocket in which dental residue, secretions, More bacteria and toxins accumulate. Food can also accumulate in these pockets, thereby providing nutritional conditions for increased bacterial growth and production of endotoxins and destructive enzymes. The pus that forms during this process can destroy gum and bone tissue. Bacteria are commonly found to be present during the active phase of periodontitis. Microorganisms such as anaerobic Gram-negative bacteria are normally present and found in purulent excreta as well as associated tissues and are absorbed into the system through the lymph or venous bloodstream. The progression of the pyorrhea process usually begins with gingivitis that begins around the gums, where the gums become softer and more sensitive, with loose, inflamed, and swollen flesh. Therefore, effective control and prevention of gingivitis is essential for preventing subsequent periodontitis. A number of substances have been previously proposed to control oral diseases and dysfunctions such as plaque, stones, cavities, tartar, bad breath, and periodontitis such as gingivitis and pyorrhea. Nothing was completely satisfying. For example, swelling associated with gingivitis by preventing tartar formation and/or inhibiting oral calculus;
Oral compositions containing anti-inflammatory agents that reduce bleeding and signs of inflammation include imidazoles such as histadine or histamine as disclosed in U.S. Pat. No. 3,497,591; benzimidazole; carrageenan as disclosed in U.S. Pat. No. 4,029,760; tranexamic acid and folic acid as disclosed in U.S. Pat. No. 4,272,512;
and tannic acid as disclosed in U.S. Pat. No. 4,273,758. All of the above agents are non-antibacterial. U.S. Pat. No. 3,577,520 also discloses that 5,5'-diaryl-2,
A dentifrice composition comprising 4-imidazolidinedione is disclosed. U.S. Pat. No. 3,911,133 discloses an antibacterial composition that is effective against both Gram-positive and Gram-negative bacteria and is composed of an imidazole derivative that is a bis(imidazolium quaternary salt), which inhibits tartar formation and It is useful in mouth rinses, toothpastes, and dental gels as a method of preventing gingivitis. U.S. Patent No. 4,243,670 has strong antibacterial activity against dermatophytes, yeasts, molds, biphase fungi and Gram-positive cocci, and is suitable for use in oral hygiene products such as fungi and mouth rinses. It is useful as an additive to oral products to prevent bacterial infection of the mucous membranes of the mouth, and as a preventive agent against infection. Discloses imidazolium derivatives. It is also known in the art that certain Gram-negative microorganisms, such as Bacteroides azatucarolithecus or Bacteroides gingivalis, are associated with periodontitis in adults. By removing these and other Gram-negative anaerobes from plaque accumulated on gingivitis tissue, effective control and prevention of periodontitis can be achieved. Therefore, J.Periodont by Listgarton et al.
Res. 14 , 65-75 (1979), metronidazole, has been shown to cause the removal of the Gram-negative anaerobes from dental plaque when given systemically.
This was written by Hage and Lindhe in J.
Clinical Periodontology 6 , 197-209 (1979),
in which metronidazole was shown to be effective in reducing plaque and gingivitis scars in dogs, and by Lacier et al., J. of Clinical Pariodontology, 8 , 29-44.
(1981), in which metronidazole was effective in reducing the number of anaerobic B. asatucaroliticus in plaque removed from periodontal pockets, with a concomitant increase in pocket depth. It has been shown that a reduction in the adhesion and a significant recovery in apparent adhesion occur. However, metronidazole, sold under the brand name Flagyl, is carcinogenic (Physician Reference
Handbook, page 1761) and cannot be used indiscriminately. We now know that another derivative of imidazole is effective against the Gram-negative anaerobic microorganisms mentioned above, that it is non-mutagenic, non-carcinogenic, and that it can be applied topically into the oral cavity for the treatment of gingivitis. It was discovered that 1-imidazoyl-1-
(p-chlorophenyl)3-3-dimethyl-2-butanone. 1-imidazoyl-1-(4-chlorophenol)
Imidazoyl ketones such as -3,3-dimethyl 2-butanone are disclosed in U.S. Pat.
In No. 3903287, pastes, gels, creams,
It is disclosed as an antifungal agent useful in pharmaceutical compositions, including aqueous and non-aqueous suspensions. Its action against pathogenic protozoa, Gram-negative and -negative bacteria such as Staphylococcus aureus and Escherichia coli is also described here. British Patent No. 1502144 and its equivalent German Patent No. 2430039 disclose that Pityrosporum ovale contains an imidazoyl ketone antifungal agent dispersed in a dermatologically acceptable carrier containing a detergent active compound.
Discloses hair and skin treatment compositions that are effective against. These compositions are in cream, aerosol, powder and liquid form. German Patent No. 2600800 covers plaster coatings, disperse dyes, wallpapers, tile surfaces, paints, either in dry form or as a dispersion in water, as a water-in-oil or oil-in-water emulsion, or as a spray.
Glues, bitumina, in fungicidal compositions useful for protecting furniture, leather, shower curtains, textiles, carpets, wood and paper against a long list of pathogenic fungi, molds and bacteria. In, 1-imidazoyl-1-
(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl 2-
Discloses butanone. However, there is no mention of Bacteroides azatucarolitaecus or gingivitis, the particular anaerobic gram-negative microorganism found in gingivitis. German patent no.
No. 2700806 also discloses mixtures of imidazoyl ketone fungicides and quaternary ammonium fungicides that are useful for protecting materials such as paints, glues, bitumen, cellulose, paper, textiles, leather, and paper. ing. Although the prior art discloses identified imidazoyl ketones as antifungal agents and their use in pharmaceutical formulations, especially in compositions for the treatment of hair and skin, they are associated with gingivitis and periodontitis. There is no disclosure regarding its use in dental formulations or its effectiveness against specific Gram-negative anaerobic microorganisms. DESCRIPTION OF THE INVENTION A water-insoluble imidazoyl ketone, 1-imidazoyl-1-(p-chlorophenoxy) 3-3-dimethyl 2-butanone, is associated with gingivitis when applied topically to diseased gums. selectively effective against anaerobic Gram-negative microorganisms,
It has now been discovered here. The main object of the present invention is therefore to provide an oral formulation containing the water-insoluble imidazoyl ketone described above as a gingivitis inhibitor which is solubilized in an oral vehicle. Another object of the invention is to provide a mouth rinse or toothpaste that is effective in controlling and treating dental plaque, gingivitis and periodontitis. Yet another object of the present invention is to provide an oral composition comprising an anti-gingivitis agent as described above solubilized in an aqueous vehicle comprising a non-ionic compound. Another object of the present invention is to provide oral compositions containing antimicrobial agents that are effective in preventing and treating gingivitis in animals. Yet another object of the present invention is to provide a method for improving oral hygiene by topically applying an antibacterial agent-containing composition comprising the solubilized imidazoyl ketone to the oral cavity. Other objects, advantages, and novel features of the invention will be set forth in part in the following description, or will be apparent to one skilled in the art upon consideration of the following description, or may be apparent to those skilled in the art from practicing the invention. It will be understood by doing. The objects and advantages of the invention may be realized and obtained by means of the instrumentalities and combinations particularly pointed out in the appended claims. To achieve these and other objects in accordance with the present invention as embodied and broadly described herein, the present invention provides an oral vehicle; and an imidazoyl compound as described above in an aqueous medium. an effective amount of a water-insoluble gingivitis inhibitor comprising about 10-80% by weight polyoxyethylene hydrophilic groups of sufficient length to be solubilized in a non-ionic compound, 1 -imidazoyl-1-(p-
chlorophenoxy) 3-3-dimethyl-2-butanone; and an oral composition for suppressing gingivitis. More specifically, the present invention provides hydrophobic groups including higher fatty acid groups containing 10-20 carbons, polyoxypropylene, hexitane mono-higher fatty acid esters, and fatty acid amides; An oral composition comprising from about 0.1 to 5% by weight of the above gingivitis inhibitor solubilized in an aqueous oral vehicle comprising a nonionic compound containing a hydrophilic group of sufficient length polyoxyethylene; It is. Oral vehicles may be liquids such as mouthwashes or rinses, solids such as chewing gum, or creams such as toothpaste, toothpaste or dental creams. These oral compositions are non-toxic and contain from about 5 to
It has a pH of 7.5. Mouthwashes with a pH of about 5 to 7.5 are hydroalcoholic vehicles containing block polymers of ethylene oxide, mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide, 10-80% per mole.
about 1-5% by weight of a nonionic surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene hexitane mono-higher fatty acid esters containing mol of ethylene oxide, and higher fatty acid mono- and di-ethanolamides and mixtures thereof. include. Typical surfactants include hydrophobic groups such as polyoxypropylene with 10 to 80% by weight polyoxyethylene hydrophilic units and preferably a molecular weight of about 3250, as in mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide. include. The ratio of solubilizer to imidazole compound is about 1:1 to 25:1.
and preferably about 3:1 to 25:1.
At ratios greater than 25:1, gelation occurs. Toothpaste, which also has a pH of about 5-7.5, has a dentally acceptable polish; water and about 20-
a non-ionic humidifier comprising 40% by weight of at least one humectant selected from the group consisting of polyethylene glycol and polypropylene glycol;
It consists of a liquid vehicle containing; Glycerin, sorbitol or mannitol may replace part of the humectant content as long as the anti-gingivitis agents mentioned above are solubilized. The gingivitis inhibitor used in the present invention has the structural formula 1-imidazoyl-(p-chlorophenoxy)3-3-dimethyl 2-butanone with
1-bromo-1-(4-chlorophenoxy)-3,
It is made by reacting 3-dimethyl-2-butanone with imidazole dissolved in acetonitrile. This imidazoyl ketone has a melting point of
It is a 94.5-97.8°C water-insoluble crystalline powder available from Bayer as Climbazole. Since the imidazole compound is water-insoluble, it must be solubilized in a non-ionic compound prior to the addition of the ionic substance in the aqueous medium. Surprisingly, this antimicrobial compound added to oral vehicles is not only effective against certain basophilic microorganisms associated with peribacteritis, but also significantly reduces the disease when applied topically. It was discovered that it also reduced the symptoms of gingivitis associated with periodontitis. Walker et al.'s method (Antimicrobial and Chemo therapy, Vol. 16,
The minimum inhibitory concentration (MIC) required to kill Bacteroides saccharolyteix (Forsyth strain) is between 7.8 and 31.2 micrograms per ml, as determined according to the method (pp. 452-457, 1979). be. The MIC value for B. gingivalis is 25 micrograms/ml. B.
The MIC values for the Gram-positive microorganism Actinomyces viscosus are 125 for aerobic strains and 250 for anaerobic strains. This clearly demonstrates the selectivity of the antimicrobial activity of the specific imidazole compounds utilized herein as mycositis inhibitors. An evaluation of an oral composition against gingivitis using a mouth rinse containing 0.3% climbazol, conducted in a 10-week study on 30 beagle dogs, clearly shows its excellent efficacy against gingivitis. . The method used involved complete removal of hard and soft dental deposits, followed by keeping the dogs on a soft diet for 6 weeks to allow gingivitis to develop. The dentition is then treated with the test solution for approximately 15 seconds on each side of the mouth, twice a day, 5 days a week. The animals are examined and the degree of inflammation of the gums is recorded according to a scale of 0 to 3. 0 = no inflammation. 1 = Mild local edema and redness around the gums; bleeding does not occur with gentle finger pressure. 2 = Moderate edema and redness around the gum line with bleeding during gentle acupressure. 3 =
Severe edema and ulceration of the perigingival margin and attached (attached) gingiva, and bleeding even without gentle acupressure.
A soothing rinse and a 0.5% metronidazole rinse were carefully used as negative and positive controls. The data are summarized in Table 1.
【表】
ール
* initial gingival units
気休め投薬に比べると、メトロニダゾールおよ
びクリムバゾールの両すすぎ液ともに2の歯肉炎
単位(gingival units)の発現を著しく減少させ
た。しかし、より少ない量(0.3%)のクリムバ
ゾールが歯肉炎に対して、より多い量(0.5%)
のメトロニダゾールと同じ有効性を示している。
しかし、メトロニダゾールは十分に述べた従来
技術の通り、全身的に使用するときに歯周炎に関
係する特定のグラム陰性微生物に対して有効であ
るけれども、局所的に施用するときにはよくは働
かない。この不良結果の原因は歯肉組織の中へ滲
透するのに必要である適切な疏水基がその構造式
中に存在しないことに基づく。逆に、クリムバゾ
ールは嵩高の疏水基、(p−クロロフエノキシ)
3−3−ジメチル2−ブタノン、をもち、これが
歯周炎の破壊的過程がおこつている組織の中への
良好な滲透性を提供して、この病気に関係してい
るグラム陰性嫌気性微生物の細菌数を減らすのに
有効な濃度をこの抗菌剤に維持させ得るのであ
る。さらに、メトロニダゾールは、そのニトロ基
のために変異誘発性であるが、一方、クリムバゾ
ールは変異誘発試験において非誘発性であり、そ
れは次の構造式
によつて示されるようにニトロ基をもたないから
である。
本発明の口腔用組成物はうがい薬あるいは口す
すぎ液のような液体であつてよい。このような製
剤においてベヒクルは代表的には水−アルコール
混合液である。一般的には、水対アルコールの比
は重量で約1:1から約20:1、好ましくは3:
1から20:1の範囲にある。アルコールの含有量
はベヒクルの約20−40重量%を構成するのが好ま
し。このタイプの製剤における水−アルコール混
合物の全量は代表的にはその製剤の重量で約70か
ら約98%の範囲にある。本発明のこのような液体
およびその他の製剤のPHは一般的には約5から約
7.5の範囲にある。
液体口腔用製剤の必須成分は10〜80重量%のポ
リオキシエチレン親水性単位及び疏水性ポリオキ
シプロピレン又は高級脂肪酸、脂肪酸エステル若
しくは脂肪酸アミドを含む非イオン性界面活性
剤、約1〜5重量%である。この界面活性剤によ
り、水性−アルコールベヒクル中に水不溶性クリ
ムバゾール(Climbazole)を可溶化する。
適当な非イオン性界面活性剤はエチレンオキサ
イドのブロツクポリマー、プロピレンオキサイド
−エチレンオキサイドの混合ポリマー、高級脂肪
アシル中の10−20個の炭素原子とモルあたり4−
100好ましくは10−80モルのエチレンオキサイド
とをもつポリオキシエチレンヘキシタンモノー高
級脂肪酸エステル、を含む。好ましくは、ヘキシ
タンはソルビタンであり、ただしマンニタンおよ
びその他のヘキシタン類もしばしば有用であり、
高級脂肪アシルは炭素原子数が10−16個または20
個、好ましくは12−16個または18個のものであ
り、約12個が最も好ましく、そしてエトキサイド
の数は15−80個であり、しばしば約20個であるこ
とが好ましい。特に好ましいのは商標名トウイー
ン20として販売されているI.C.I製品であり、ポリ
オキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート
である「ポリソルベート20」としても知られてい
る。
同じく有用である製品は同じ名前で販売されて
いて例えばトウイーン40,60,65および80であ
り、これらはすべて高級脂肪アシルがパルミトイ
ル、ステアロイル、あるいはオレイオイルであり
かつモルあたりのエチレンオキサイドのモル数が
約20である非イオン性界面活性剤である。しか
し、これらの物質の中では、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレートが通常は有利である。
ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノラウレ
ートを上記のポリソルベート(20)の代りに用い
てよい。
その他の適当な非イオン性界面活性剤はココモ
ノエタノールアミド、ココジエタノールアミド、
ラウリルミリスチルジエタノールアミド、ラウリ
ルモノエタノールアミド、あるいはそれらの組合
せのようなアシル基中に約10−18個の炭素原子を
もつ高級脂肪酸のモノ−およびジ−エタノールア
ミドを含む。
本発明の口腔用組成物は練り菌磨または歯科用
クリームのような、特性上実質的にペースト状の
ものであつてよい。このようなペースト状口腔用
製剤のベヒクルは磨き剤を含む。磨き剤の例は水
不溶性のメタ燐酸ナトリウム、メタ燐酸カリウ
ム、燐酸三石灰、ピロ燐酸カルシウム、オルソ燐
酸マグネシウム、燐酸三マグネシウム、炭酸カル
シウム、アルミナ、水和アルミナ、珪酸アルミニ
ウム、珪酸ジルコニウム、シリカ、ベントナイ
ト、5ミクロンまでの粒径をもつ結晶性シリカ、
シリカゲル、複合無定形のアルカリ金属アルミノ
珪酸塩、燐酸二カルシウム、および、それらの混
合物、である。
肉眼で透明なゲルを使用するときには、コロイ
ダルシリカ例えば、サイロイド72およびサイロイ
ド74として商標名サイロイドで販売されているも
のあるいはサントセル100のような商標名サント
セルで販売されているもの、およびアルカリ金属
アルミノ珪酸塩複合物、が特に有用であり、何故
ならば、それらは練り歯磨において普通に使用さ
れるゲル化剤−液体(水および/または保湿剤を
含む)の屈折率に近い屈折率をもつているからで
ある。
磨き剤は一般には口腔用製剤の重量で約10から
99重量%の範囲の量で存在する。好ましくは、練
り歯磨中で約10%から約75%の範囲の量で存在す
る。
練り歯磨中において、液体ベヒクルは代表的に
はその製剤の重量で約10%から約90%の範囲の量
の水および保湿剤から成る。練り歯磨および歯科
用クリームの本質的成分は水不溶性クリムバゾー
ルを水性ベヒクル中で可溶化するために、ポリエ
チレングリコールおよびポリプロピレングリコー
ルから成る郡から選ばれる少なくとも一つの保湿
剤を含む非イオン性保湿剤の重量で約20−40%で
ある。グリセリン、ソルビトール、あるいはマン
ニトールを、上記のイミダゾール化合物がポリオ
キシエチレンあるいはポリオキシプロピレングリ
コールの中で可溶化されるかぎり、保湿剤含量の
一部に置きかえてよい。天然ゴムまたは合成ゴム
またはゴム様物質、代表的には紅藻類トチヤカ、
ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチル
セルローズ、ヒドロキシエチルセルローズ、トラ
ガカントゴム、ポリビニルピロリドン、澱粉およ
びヒドロキシプロピルメチルセルローズ、のよう
なゲル化剤は、普通は約1重量%までの量、好ま
しくは約0.5%から約5%の範囲で存在する。練
り歯磨またはゲルにおいて、液体と固体は加圧容
器からあるいは圧潰性例えばアルミニウムまたは
鉛のチユーブから押出されるクリーム状またはゲ
ル状塊を形成するような割合をもつ。
本発明の口腔用組成物は一般的には約1−5重
量%の範囲の濃度で非石鹸性の水溶性合成有機ア
ニオン性または非イオン性の界面活性剤を含んで
いて、湿潤性、洗滌性および起泡性を促進してよ
い。米国特許第4041149号は第4欄31−38行にこ
の種の適当なアニオン性界面活性剤を、第8欄30
−68行および第9欄1−12行においてこの種の適
当な非イオン性界面活性剤を開示しており、これ
らの各節は本明細書において引用されている。
本発明の抗菌剤含有口腔用組成物は、可溶性ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および重金属
塩のような無機弗化物塩:例えば、弗化ナトリウ
ム、弗化カリウム、弗化アンモン、弗化カルシウ
ム、弗化第一銅のような銅弗化物、弗化亜鉛、弗
化第二錫あるいはクロロ弗化第一錫のような錫弗
化物、弗化バリウム、珪弗化ナトリウム、珪弗化
アンモン、弗素ジルコン酸ナトリウム、モノ弗素
燐酸ナトリウム、モノ−およびジ−弗素燐酸アル
ミニウム、およびピロ燐酸弗素化ナトリウムカル
シウム:を含む弗素提供化合物を任意的に含有し
ていてよい。弗化ナトリウムおよび弗化第一錫、
モノ弗素燐酸ナトリウムおよびそれらの混合物の
ようなアルカリ金属および錫の弗化物が好まし
い。
弗素提供化合物の量はある程度までは化合物の
種類、その溶解性、および口腔用製剤の種類に依
存するが、非毒性的な量でなければならない。練
り歯磨またはチユーインガムのような固体の口腔
用製剤においては、最高で製剤の約1重量%を放
出するこの種の化合物の量が満足すべきものと考
えられる。この種の化合物の適当いかなる最小量
も使用できるが、約0.005%から1%好ましくは
約0.1%の弗化物イオンを放出するのに十分な量
を用いることが好ましい。代表的には、アルカリ
金属弗化物および弗化第一錫の場合には、この成
分は製剤の重量を基準にして約2重量%まで、好
ましくは約0.05%から1%の範囲の量で存在す
る。モノ弗素燐酸ナトリウムの場合には、この化
合物は7.6重量%まで、より代表的には約0.76%
の量で存在してよい。
組成物の性質を損なわない各種の他の物質、例
えば甘味剤(例えば、サツカリン、蔗糖、乳糖、
マルトース、ソルビトール、など)、味付け油
(例えばオランダハツカ、ハツカ、ヒメコウジ、
ササフラス、チヨウジ、セージ、ユーカリ、マヨ
ラナ、シンナモン、レモン、オレンジ、などの
油)、着色剤または白色化剤(例えば、二酸化チ
タン)、保存剤(例えば安息香酸ナトリウム)、な
どを本発明の口腔用製剤の中に組み込んでよい。
これらの物質の重量で合計約5%まで、好ましく
は0.01%から3%の少量をこの口腔用組成物へ添
加してよい。
本発明の口腔用組成物は容易に入手できる諸成
分から単純な混合法によつて容易につくられる。
しかし、イミダゾイル化合物は代表的には水を含
んでいる口腔用ベヒクルへ添加する前に非イオン
性成分とまず混合することが肝要である。
例えば、口すすぎ液あるいはうがい薬は、水性
またはアルコール性の水性ベヒクルへ添加する前
に非イオン性界面活性剤の中で乳化することによ
りまずイミダゾール化合物を可溶化することによ
つてつくつてよい。甘付け剤、甘味剤、などのよ
うなその他の諸成分は可溶化イミダゾールを水性
ベヒクルへ添加する前からあるいはその後のいず
れかにおいて水性ベヒクルへ添加してよい。
練り歯磨は、イミダゾールが可溶化される非イ
オン性である保湿剤とイミダゾール化合物をまず
混合し、次いでカルボキシメチルセルローズのよ
うな増粘剤を添加し、次いで磨き剤、水、および
その他の諸成分を添加することによつてつくつて
よい。各種成分の添加順序は、イミダゾール化合
物が水成分への添加前に非イオン性保湿剤中にま
ず可溶化されるかぎり、変えることができる。
本発明の実際においては、1−イミダゾイル−
1−(p−クロロフエノキシ)3−3−ジメチル
2−ブタノン歯肉炎抑制剤を口腔衛生促進に有効
な量で含有するうがい薬または練り歯磨のような
本発明による口腔用組成物は、歯のエナメルへ規
則正しく、好ましくは日に約1回から約3回、約
5から約7.5のPHにおいて施用される。
本発明の詳細説明
以下の特定的実施例は本発明の性質をさらに解
説するものであるが、本発明はそれらに限定され
るものではない。特許請求の範囲およびここでい
うすべての量と割合は特記しないかぎり重量によ
つている。
実施例 1
口すすぎ液
アルコール =25%
クリムバゾール =0.3%
味付け剤(K−91−3863) =0.22
*プルロニツクF108 =3.0
グリセリン =25
ナトリウムサツカリン 0.03%
水 100%にする。
*BASFワイアンドツト社から得られる約80重
量%のポリオキシエチレン及び約20重量%のポリ
オキシプロピレンからなるブロツクポリマー、ポ
リオキシプロピレン基の分子量:3250。
クリンムバゾールをプルロニツクと均質かつ透
明になるまで、グリセリン、味つけ剤およびナト
リウムサツカリンを含む水性アルコールベヒクル
への添加前に混合する。
得られた生成物は歯肉炎の抑制および歯周炎の
治療において有効であり、口腔へ毎日1乃至3回
の規則的施用計画で使用するときに口腔衛生改善
の簡単な手段を提供する。
この製品の予期しないすぐれた歯肉炎抑制活性
は第1表に示されており、その中で実施例1の口
すすぎ液が試験溶液として用いられた。この製品
はまたバクテロイデス・アサツカロリテイクスお
よびB.ジンジバリスに対する抗菌性ももつてい
る。
実施例 2
歯科用ペースト[Table] Rule
* initial gingival units
Compared to placebo medication, both metronidazole and climbazole rinses significantly reduced the development of 2 gingival units. However, a lower dose (0.3%) of climbazole is effective against gingivitis, whereas a higher dose (0.5%)
has shown the same efficacy as metronidazole. However, while metronidazole is effective against certain Gram-negative microorganisms associated with periodontitis when used systemically, it does not work well when applied topically, as is well stated in the prior art. The cause of this poor result is due to the absence of adequate hydrophobic groups in its structural formula, which are necessary for penetration into the gingival tissue. Conversely, climbazole has a bulky hydrophobic group, (p-chlorophenoxy)
3-3-dimethyl-2-butanone, which provides good penetration into the tissues in which the destructive process of periodontitis is taking place, is a Gram-negative anaerobic compound implicated in this disease. The antimicrobial agent can be maintained at a concentration effective to reduce the microbial population. Furthermore, metronidazole is mutagenic due to its nitro group, whereas climbazole is non-mutagenic in mutagenesis tests, and it has the following structural formula This is because it does not have a nitro group as shown by. The oral compositions of the present invention may be liquids such as mouthwashes or mouth rinses. In such formulations, the vehicle is typically a water-alcohol mixture. Generally, the water to alcohol ratio is from about 1:1 to about 20:1 by weight, preferably 3:
It ranges from 1 to 20:1. Preferably, the alcohol content comprises about 20-40% by weight of the vehicle. The total amount of water-alcohol mixture in this type of formulation typically ranges from about 70 to about 98% by weight of the formulation. The pH of such liquid and other formulations of the invention generally ranges from about 5 to about
It's in the 7.5 range. The essential ingredients of the liquid oral preparation are 10-80% by weight of polyoxyethylene hydrophilic units and a nonionic surfactant containing hydrophobic polyoxypropylene or higher fatty acids, fatty acid esters or fatty acid amides, about 1-5% by weight. It is. This surfactant solubilizes the water-insoluble Climbazole in the aqueous-alcoholic vehicle. Suitable nonionic surfactants are block polymers of ethylene oxide, mixed polymers of propylene oxide-ethylene oxide, 10-20 carbon atoms in higher fatty acyls and 4-carbon atoms per mole.
100, preferably 10-80 moles of ethylene oxide. Preferably the hexitane is sorbitan, although mannitane and other hexitanes are also often useful;
Higher fatty acyls have 10-16 or 20 carbon atoms.
, preferably 12-16 or 18, with about 12 being most preferred, and the number of ethoxides being 15-80, often about 20 being preferred. Particularly preferred is the ICI product sold under the trade name Tween 20, also known as "Polysorbate 20," which is polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate. Products that are also useful are sold under the same name, such as Tween 40, 60, 65 and 80, all of which have a higher fatty acyl of palmitoyl, stearoyl, or oleoyl and a mole of ethylene oxide per mole. It is a nonionic surfactant with a pH of about 20%. However, among these materials polyoxyethylene sorbitan monolaurate is usually preferred.
Polyoxyethylene (80) sorbitan monolaurate may be used in place of polysorbate (20) above. Other suitable nonionic surfactants are cocomonoethanolamide, cocodiethanolamide,
Includes mono- and di-ethanolamides of higher fatty acids having about 10-18 carbon atoms in the acyl group, such as lauryl myristyl diethanolamide, lauryl monoethanolamide, or combinations thereof. The oral compositions of the present invention may be substantially pasty in nature, such as a paste or dental cream. The vehicle for such pasty oral formulations includes a polish. Examples of polishing agents are water-insoluble sodium metaphosphate, potassium metaphosphate, trilime phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate, calcium carbonate, alumina, hydrated alumina, aluminum silicate, zirconium silicate, silica, bentonite. , crystalline silica with particle size up to 5 microns,
silica gel, complex amorphous alkali metal aluminosilicate, dicalcium phosphate, and mixtures thereof. When using gels that are transparent to the naked eye, colloidal silicas such as those sold under the trade name Thyroid as Thyroid 72 and Thyroid 74 or those sold under the trade name Santocel, such as Santocel 100, and alkali metal aluminosilicate Salt complexes are particularly useful because they have a refractive index close to that of gelling agent-liquids (including water and/or humectants) commonly used in toothpastes. It is from. Polishing agents generally range from about 10% by weight of the oral preparation.
Present in amounts ranging from 99% by weight. Preferably, it is present in the toothpaste in an amount ranging from about 10% to about 75%. In toothpastes, the liquid vehicle typically consists of water and a humectant in an amount ranging from about 10% to about 90% by weight of the formulation. The essential ingredients of toothpastes and dental creams include the weight of a non-ionic humectant containing at least one humectant selected from the group consisting of polyethylene glycol and polypropylene glycol to solubilize the water-insoluble climbazole in an aqueous vehicle. It is about 20-40%. Glycerin, sorbitol, or mannitol may replace part of the humectant content as long as the imidazole compound is solubilized in the polyoxyethylene or polyoxypropylene glycol. Natural or synthetic rubber or rubber-like substances, typically the red alga Tochiyaka,
Gelling agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone, starch and hydroxypropylmethylcellulose are commonly present in amounts up to about 1% by weight, preferably from about 0.5% to about 5% by weight. Exist in the range of %. In toothpastes or gels, the liquids and solids are in such proportions as to form a creamy or gel-like mass that is extruded from a pressurized container or from a collapsible, e.g., aluminum or lead tube. The oral compositions of the present invention generally include a non-soap, water-soluble synthetic organic anionic or non-ionic surfactant at a concentration in the range of about 1-5% by weight to improve wetting, cleaning properties. may promote firmness and foaming properties. U.S. Pat. No. 4,041,149 lists suitable anionic surfactants of this type in column 4, lines 31-38, and in column 8, lines 30.
Lines -68 and column 9, lines 1-12 disclose suitable nonionic surfactants of this type, each of these sections being cited herein. The antibacterial agent-containing oral composition of the present invention can be prepared using inorganic fluoride salts such as soluble alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and heavy metal salts: for example, sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, calcium fluoride. , copper fluorides such as cuprous fluoride, zinc fluoride, tin fluorides such as stannic fluoride or stannous chlorofluoride, barium fluoride, sodium silicofluoride, ammonium silicofluoride, Fluorine donating compounds may optionally be included, including: sodium fluorozirconate, sodium monofluorine phosphate, aluminum mono- and di-fluorine phosphates, and sodium calcium fluoride pyrophosphate. Sodium fluoride and stannous fluoride,
Alkali metal and tin fluorides such as sodium monofluorophosphate and mixtures thereof are preferred. The amount of fluorine-providing compound will depend to some extent on the type of compound, its solubility, and the type of oral formulation, but should be a non-toxic amount. In solid oral formulations such as toothpaste or chewing gum, amounts of such compounds releasing up to about 1% by weight of the formulation are considered satisfactory. Although any suitable minimum amount of this type of compound may be used, it is preferred to use an amount sufficient to release about 0.005% to 1%, preferably about 0.1%, of fluoride ions. Typically, in the case of alkali metal fluorides and stannous fluoride, this component is present in an amount up to about 2% by weight based on the weight of the formulation, preferably in the range of about 0.05% to 1%. do. In the case of sodium monofluorophosphate, this compound may contain up to 7.6% by weight, more typically about 0.76%
may be present in amounts of Various other substances which do not impair the properties of the composition, such as sweetening agents (e.g. saccharin, sucrose, lactose,
maltose, sorbitol, etc.), seasoned oils (e.g. Oranda japonica, japonica japonica, Japanese koji, etc.)
Oils such as sassafras, sage, eucalyptus, marjoram, cinnamon, lemon, orange, etc.), colorants or whitening agents (e.g., titanium dioxide), preservatives (e.g., sodium benzoate), etc. for use in the oral cavity of the present invention. May be incorporated into formulations.
Small amounts of these materials, up to a total of about 5% by weight, preferably from 0.01% to 3%, may be added to the oral composition. The oral compositions of the present invention are easily prepared from readily available ingredients by simple mixing techniques.
However, it is important that the imidazoyl compound is first mixed with the nonionic component prior to addition to the oral vehicle, which typically contains water. For example, a mouth rinse or gargle may be made by first solubilizing the imidazole compound by emulsifying it in a nonionic surfactant before adding it to an aqueous or alcoholic vehicle. Other ingredients such as sweeteners, sweeteners, etc. may be added to the aqueous vehicle either before or after adding the solubilized imidazole to the aqueous vehicle. Toothpaste is made by first mixing the imidazole compound with a humectant, which is non-ionic in which the imidazole is solubilized, then adding a thickener such as carboxymethyl cellulose, then adding polish, water, and other ingredients. It can be made by adding. The order of addition of the various ingredients can be varied as long as the imidazole compound is first solubilized in the nonionic humectant before addition to the water component. In the practice of the invention, 1-imidazoyl-
Oral compositions according to the invention, such as mouthwashes or toothpastes, containing 1-(p-chlorophenoxy)3-3-dimethyl-2-butanone, a gingivitis inhibitor, in an amount effective to promote oral hygiene, The composition is applied regularly to the enamel, preferably from about 1 to about 3 times a day, at a pH of from about 5 to about 7.5. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The following specific examples further illustrate the nature of the invention, but the invention is not limited thereto. All amounts and proportions referred to in the claims and herein are by weight unless otherwise specified. Example 1 Mouth Rinse Liquid Alcohol = 25% Climbazol = 0.3% Flavoring agent (K-91-3863) = 0.22 *Pluronik F108 = 3.0 Glycerin = 25 Sodium Saccharin 0.03% Water 100%. *Block polymer consisting of about 80% by weight polyoxyethylene and about 20% by weight polyoxypropylene obtained from BASF Wyandot, molecular weight of polyoxypropylene group: 3250. Crimbazol is mixed with pluronic until homogeneous and clear before addition to the hydroalcoholic vehicle containing glycerin, flavoring and sodium saccharin. The resulting products are effective in controlling gingivitis and treating periodontitis and provide a simple means of improving oral health when used in a regular application regimen of 1 to 3 times daily to the oral cavity. The unexpectedly good anti-gingivitis activity of this product is shown in Table 1, in which the mouth rinse of Example 1 was used as the test solution. The product also has antibacterial properties against Bacteroides azatucaloriticus and B. gingivalis. Example 2 Dental paste
【表】
クリムバゾールはゲルが形成されるカルボキシ
メチルセルローズ添加に先立つてポリエチレング
リコールと一緒に予備混合される。このゲルへ撹
拌しながらサイロイド、ゼオ、ラウリル硫酸ナト
リウム、味付け剤、水、安息香酸塩、およびサツ
カリンを添加する。安息香酸塩およびサツカリン
は残りの諸成分と混合する前に水中で溶解してよ
い。同様に、ゼオ、味付け剤およびラウリル硫酸
ナトリウムをゲルへの添加前に予備混合してよ
い。
この製品はまた同じく良好な抗菌性および歯肉
炎抑制的性質をもつている。
その他の慣用的成分は前述のように置換または
添加してよい。例えば、水和アルミナまたは水不
溶性のメタ燐酸塩または燐酸二カルシウム二水塩
および他の磨き剤をアルキル金属アルミノ珪酸塩
(ゼオ)あるいはコロイダルシリカ(サイロイド)
に全部または一部置換してよい。同様に、他の非
イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンヘキシ
タンモノ−高級脂肪酸エステルのようなエチレン
オキサイドとプロピレンオキサイドとのブロツク
ポリマー(プルロニツク(Pluronic))に置換え
てよい。
前記の詳細記述は単に説明のために与えられて
おり、各種変更が本発明の精神から外れることな
しになされ得ることが理解される。Table: Climbazole is premixed with polyethylene glycol prior to the addition of carboxymethyl cellulose where a gel is formed. Add thyroid, zeo, sodium lauryl sulfate, flavor, water, benzoate, and saccharin to this gel with stirring. The benzoate and saccharin may be dissolved in water before mixing with the remaining ingredients. Similarly, zeo, flavoring agents and sodium lauryl sulfate may be premixed prior to addition to the gel. This product also has good antibacterial and antigingivitis properties. Other conventional ingredients may be substituted or added as described above. For example, hydrated alumina or water-insoluble metaphosphate or dicalcium phosphate dihydrate and other polishing agents can be combined with alkyl metal aluminosilicate (Zeo) or colloidal silica (Syroid).
may be replaced in whole or in part. Similarly, other nonionic surfactants may be substituted, such as polyoxyethylene hexitane mono-higher fatty acid esters, block polymers of ethylene oxide and propylene oxide (Pluronic). It will be understood that the foregoing detailed description is given for purposes of illustration only and that various changes may be made without departing from the spirit of the invention.
Claims (1)
な長さの疎水性基及び約10〜80重量%のポリオキ
シエチレン親水性単位を含む非イオン性化合物中
に溶解した約0.1〜5重量%の水不溶性歯炎肉抑
制剤である1−イミダゾイル−1−(p−クロロ
フエノキシ)3−3−ジメチル 2−ブタノンを
含み、前記非イオン性化合物と前記水不溶性歯肉
炎抑制剤との重量比が3:1〜25:1であり、前
記水不溶性歯肉炎抑制剤はグラム陰性嫌気性微生
物であるバクテロイデス・アサツカロリテイク
ス、歯肉炎バクテロイデス及びそれらの混合物に
対して選択的に有効である、pH約5〜7.5を有す
る洗口液である口腔用組成物。 2 非イオン性化合物が水性ベヒクル中で続いて
可溶化を行わせるのに十分な長さのポリオキシプ
ロピレン疎水性基及びポリオキシエチレン親水性
基を含み、その非イオン性化合物中の疎水性基:
親水性基の重量比が約4:1である、請求項1記
載の口腔用組成物。 3 プロピレンオキサイドとエチレンオキサイド
とのブロツクポリマー、モルあたり10〜80モルの
エチレンオキサイドを含むポリオキシエチレンヘ
キシタンモノ−高級脂肪酸エステル及びそれらの
混合物からなる群から選択される、前記歯肉炎抑
制剤の非イオン性溶解剤としての非イオン性界面
活性剤を含む水性−アルコールビヒクルを有す
る、請求項1記載の口腔用組成物。 4 歯に許容できる研磨剤;水を含む液体ビヒク
ル;及び約0.1〜5重量%の水不溶性歯肉炎抑制
剤である1−イミダゾイル−1−(p−クロロフ
エノキシ)3−3−ジメチル 2−ブタノンを含
み、前記水不溶性歯肉炎抑制剤はポリオキシエチ
レングリコール及びポリオキシプロピレングリコ
ールからなる群から選択される少なくともひとつ
の保湿剤を含む非イオン性保湿剤、約20〜40重量
%中に溶解しており、前記非イオン性保湿剤と前
記水不溶性歯肉炎抑制剤との重量比が3:1〜
25:1であり、前記水不溶性歯肉炎抑制剤はグラ
ム陰性嫌気性微生物であるバクテロイデス・アサ
ツカロリテイクス、歯肉炎バクテロイデス及びそ
れらの混合物に対して選択的に有効であることか
らなる、約5〜7.5のPHを有し、歯肉炎及び歯周
炎を治療する練り歯磨である口腔用組成物。 5 グリセリン、ソルビトール又はマンニトール
を、前記歯肉炎抑制剤が可溶化される限り、保湿
剤含有量の一部に置き換えてよい、請求項4記載
の口腔用組成物。Claims: 1. About 100% by weight dissolved in an oral vehicle and a nonionic compound containing a hydrophobic group of sufficient length to effect solubilization and about 10 to 80% by weight polyoxyethylene hydrophilic units. Contains 0.1 to 5% by weight of 1-imidazoyl-1-(p-chlorophenoxy)3-3-dimethyl 2-butanone, which is a water-insoluble gingivitis inhibitor, and contains the nonionic compound and the water-insoluble gingivitis inhibitor. The water-insoluble gingivitis inhibitor has a weight ratio of 3:1 to 25:1, and the water-insoluble gingivitis inhibitor is selected against Gram-negative anaerobic microorganisms such as Bacteroides azatucarolitichus, Bacteroides gingivitis, and mixtures thereof. An oral composition that is a mouthwash having a pH of about 5 to 7.5, which is effective for the treatment of cancer. 2. The nonionic compound contains a polyoxypropylene hydrophobic group and a polyoxyethylene hydrophilic group of sufficient length to permit subsequent solubilization in an aqueous vehicle; :
2. The oral composition of claim 1, wherein the weight ratio of hydrophilic groups is about 4:1. 3. The gingivitis inhibitor selected from the group consisting of block polymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyoxyethylenehexitane mono-higher fatty acid esters containing 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole, and mixtures thereof. Oral composition according to claim 1, having an aqueous-alcoholic vehicle comprising a nonionic surfactant as a nonionic solubilizing agent. 4. A tooth-acceptable abrasive; a liquid vehicle comprising water; and about 0.1-5% by weight of a water-insoluble gingivitis inhibitor, 1-imidazoyl-1-(p-chlorophenoxy)3-3-dimethyl 2- butanone, the water-insoluble gingivitis inhibitor is dissolved in about 20-40% by weight of a non-ionic humectant containing at least one humectant selected from the group consisting of polyoxyethylene glycol and polyoxypropylene glycol. and the weight ratio of the nonionic moisturizer and the water-insoluble gingivitis inhibitor is 3:1 to 3:1.
25:1, and the water-insoluble gingivitis inhibitor is selectively effective against Gram-negative anaerobic microorganisms such as Bacteroides atsatsucaroliticus, Bacteroides gingivitis, and mixtures thereof. An oral composition that has a PH of ~7.5 and is a toothpaste for treating gingivitis and periodontitis. 5. The oral composition according to claim 4, wherein glycerin, sorbitol or mannitol may replace part of the humectant content as long as the anti-gingivitis agent is solubilized.
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