DE2633028C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Pyridinderivate und insbesondere die
Hydrofluoride von bestimmten Pyridinderivaten sowie diese
Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel, die zur
vorbeugenden und zur heilenden Behandlung von Parodontopathie,
Zahnerkrankungen und insbesondere Zahnkaries geeignet sind.
Seit dem Erscheinen der Arbeiten von Muhlemann und Koll. (Helv.
odontol. Acta 1957), die sich mit der Rolle der Fluoride bei
der Vorbeugung der Zahnkaries befassen, haben eine Vielzahl
von Autoren Aminfluoride oder anorganische Fluoride untersucht.
Im allgemeinen sind die untersuchten Komplexe instabil und werden
durch eine schnelle Hydroylse desaktiviert, was beispielsweise
auf Zinnfluorid zutrifft. Die organischen Fluoride sind
häufig wenig aktiv, da deren Ionisierungskonstante niedrig
ist.
Aus DE-PS 12 89 246 und DE-AS 11 98 493 sind Zahnpflegemittel,
enthaltend Ammoniumfluoride aus basischen, tertiären,
aliphatischen Aminen, bekannt, die zur Fluorierung des Zahnschmelzes
einsetzbar sind. Diese Amine sind jedoch nitrosierbar
und scheiden daher für eine andauernde Anwendung am
menschlichen Körper aus. Aus Der DE-AS 11 54 236 sind weitere
Mund- und Zahnpflegemittel bekannt, die bestimmte quaternäre
Ammoniumfluoride enthalten, die eine Schutzwirkung
auf den Zahnschmelz ausüben sollen. Diese Schutzwirkung beträgt
bei der Untersuchung der Menge an aus dem Zahnschmelz
herausgelöstem Phosphat bei einer Extraktion nach Fiske-
Subbarow jedoch nur 16,81 bis höchstens 29,42%.
Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, neue Verbindungen
zu schaffen, die einen guten Fluortransport besitzen, in wäßriger
Lösung stabile Fluoride darstellen, eine hohe Ionisationskonstante
aufweisen, ein nichttoxisches organisches Molekül
umfassen und insbesondere die vorbeugende Wirkung des Fluors
gegen die Zahnkaries mit einem zahnfleischhärtenden Effekt
und einer inhibierenden Wirkung auf die Bildung von Zahnbelag
bzw. Zahnstein ausüben.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
gelöst, die erstmals diese drei vorteilhaften Wirkungen in
einem Molekül vereinigen.
Gegenstand der Erfindung sind daher die Pyridinderivate der
folgenden allgemeinen Formel I
in der
R₁ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet
R₁ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet
und in der
R₂ für eine C₁-C₅-Allylgruppe steht.
R₂ für eine C₁-C₅-Allylgruppe steht.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
die aus einer Verbindung der obigen allgemeinen Formeln
(I) und üblichen, pharmakologisch unbedenklichen
Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Es hat sich ferner gezeigt, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wesentlich dadurch gesteigert werden kann,
daß man sie mit anderen Wirkstoffen kombiniert, die eine Wirkung
gegen die Bildung von Zahnbelag oder Zahnstein ausüben, wie
Biguanide, insbesondere Chlorhexidin und Benzethoniumchlorid
bzw. Benzethoniumhydrochlorid (Benzyldimethyl {2-[2-(p-1,1,3,3-
tetramethylbutylphenoxy)äthoxy]äthyl}ammoniumchlorid. Diese
letzteren Verbindungen sind in den US-Patentschriften 26 84 924,
28 30 006, 28 63 019 und 29 90 425 beschrieben.
Es ist bekannt, daß diese Biguanide, die eine inhibierende Wirkung
auf die Bildung des Zahnbelags oder des Zahnsteins ausüben,
unter gewissen Anwendungs- und Konzentrations-Bedingungen eine
Braunfärbung der Zähne verursachen können, wodurch ihre Anwendung
eingeschränkt wird.
Es wurde nunmehr gefunden, daß, wenn man diese bekannten Zahnbelag-
verhütenden Mittel mit den erfindungsgemäßen Pyridinderivaten
kombiniert, man einerseits eine synergistische Wirkungssteigerung
erreichen und andererseits die Braunfärbung der Zähne
durch die Biguanide bei den angewandten Dosierungen verhindern
kann.
Die Erfindung betrifft daher auch Arnzeimittel zur vorbeugenden
und heilenden Behandlung von Parodontopathie und Zahnerkrankungen,
insbesondere Karies, die gekennzeichnet sind durch einen
Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
und die zusätzlich eine die Bildung des Zahnbelagse inhibierende, bakterizide chemische Verbindung, insbesondere
ein Biguanid, wie Chlorhexidin oder eines seiner Salze,
oder Benzethoniumchlorid enthalten.
Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich insbesondere um "orale
Zubereitungen", womit jene Produkte gemeint sind, die normalerweise
während eines gewissen Zeitraums in der Mundhöhe vorhanden
sind, und die mit der Gesamtheit der Zahnoberflächen in Berührung
stehen. Diese Produkte werden normalerweise nicht geschluckt.
Sie können in Form von Zahnpasten, Mundduschen, prophylaktischen
Salben, Zahnfleischpasten, topischen Lösungen
und Kaugummis vorliegen.
Neben den Wirkstoffen enthalten diese Arzneimittel übliche,
pharmazeutisch unbendenkliche Trägermaterialien, Bindemittel
und/oder Hilfsstoffe, die die Aktivität der Wirkstoffe bei
einer maximalen Stabilität optimieren. Es hat sich in diesem
Zusammenhang gezeigt, daß der Schutz der Zähne, bestimmt nach
der E. S. R.-Technik (Verminderung der Löslichkeit des Zahnschmelzes)
praktisch gleich Null ist, wenn die Fluor-Wirkstoffe bei
einem pH-Wert von 8 verabreicht werden. Diese Tatsache wurde
auch D. Comar während des Kongresses hinsichtlich der Anwendung
des Fluors in Moskau 1974 unterstrichen. Die Menge des in
Abhängigkeit von dem pH-Wert gebundenen Fluors ist Gegenstand einer
Untersuchung von Y. Ericsson (veröffentlicht in Acta. Odont. Scand.).
Weitere Ausführungsformen, Gegenstände und Vorteile ergeben sich
aus der folgenden Beschreibung und den Beispielen.
Zu einer methanolischen Lösung von Pyrid-3-yl-methanol gibt man
eine stöchiometrische Menge Fluorwasserstoffsäure in Form einer
40%igen wäßrigen Lösung. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf
60°C und erhält eine homogene Lösung. Man verdampft dann die Lösungsmittel
bis zur Trockne und erhält das Hydrofluorid des Pyrid-
3-yl-methanols, das in Form eines in Wasser sehr gut löslichen
durchsichtigen Öles vorliegt, in quantitativer Ausbeute.
Summenformel: C₆ H₈ F N O
Molekulargewicht = 129,13
Fluorgehalt = 14,71%
Brechungsindex: n = 1,5010
Der pH-Wert einer 20%igen wäßrigen Lösung beträgt 3,7.
Molekulargewicht = 129,13
Fluorgehalt = 14,71%
Brechungsindex: n = 1,5010
Der pH-Wert einer 20%igen wäßrigen Lösung beträgt 3,7.
Man behandelt Nicotinsäuremethylester mit überschüssigem Äthanolamin,
wobei man die Reaktionsmischung erhitzt, um das Methanol
im Zuge seiner Bildung abzudestillieren. Das erhaltene N-(Hydroxyäthyl)-
nicotinsäureamid behandelt man mit einer 40%igen
wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung, so daß man die Titelverbindung
erhält, die in Form eines dicken gelben Öles vorliegt,
das sich in Wasser löst, wobei eine 20%ige Lösung einen pH-Wert
von 3,1 aufweist.
Summenformel: C₈ H₁₁ F N₂ O₂
Molekulargewicht = 186,19
Fluorgehalt = 10,20%
Molekulargewicht = 186,19
Fluorgehalt = 10,20%
Summenformel: C₈ H₁₀ F NO₂
Molekulargewicht = 171,17
Molekulargewicht = 171,17
Diese Verbindung liegt in Form eines durchsichtigen Öles vor,
das sich in Wasser löst und in Form einer 20%igen Lösung in
Wasser einen pH-Wert von 2,5 aufweist.
Brechungsindex: n = 1,4811
Fluorgehalt = 11,10%
IR-Spektrum: γ C=O bei 1730 cm-¹
Salzbande bei 2500 cm-¹
Fluorgehalt = 11,10%
IR-Spektrum: γ C=O bei 1730 cm-¹
Salzbande bei 2500 cm-¹
Nach der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweise
bereitet man auch
Nicotinsäuremethylester-hydrofluorid der Formel:
Zur Bewertung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden die folgenden Untersuchungen
durchgeführt:
Die Eigenschaften werden in vitro gemäß dem ESR-Test (Verminderung
der Löslichkeit des Zahnschmelzes (Enamel Solubility Reduktion))
untersucht.
Hierzu behandelt man Gruppen von menschlichen Zähnen nach dem
Schutz der Wurzel mit Hilfe von säurebeständigen Lacken mit
wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Fluoride und Hydrofluroide
bei 37°C. Die Kontrollzähne werden mit Natriumchloridlösungen
behandelt. Die Zähne werden anschließend mit einer Phthalatpufferlösung
mit einem pH-Wert von 4 entkalkt.
Die Ergebnisse werden durch komplexometrische Titration des
Calciums nach dem Verfahren von Schwarzenbach und durch colorimetrische
Bestimmung des Phosphors nach dem Verfahren von Fiske
und Subvarow ermittelt.
Bei der Untersuchung wurden nacheinander die Konzentration der
aktiven Fluoride, die Behandlungszeit und der pH-Wert variiert.
Ein Vergleich der behandelten Zähne mit den Kontrollzähnen in
Bezug auf die herausgelöste Menge Calcium und Phosphor ermöglicht
es, die Schutzwirkung für den Zahnschmelz zu ermitteln. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Die in vitro-Aktivität wird unter Anwendung der Methode von
Olson, Blei Weis und Small (Infektion and Immunity 5 (1972)
419) untersucht, wobei der Zahnbelag oder der Zahnstein auf
Reagensglaswandungen niedergeschlagen und das Ausmaß der Belag-
bzw. Zahnsteinbildung spektrometrisch durch die optische Dichte
(10-²) bei 540 nm bestimmt wird.
Die Messung erfolgt nach dem Waschen der Reagensgläser mit Wasser
und dem Ablösen der Beläge mit 20 ml 0,5 n Natriumhydroxidlösung.
Die erhaltenen Ergebnisse werden mit Kontrollreagensgläser
(T) verglichen, die ohne die inhibierende Substanz in
einem mit 5% Saccharose versetzten Jordan-Medium kultiviert
werden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Es werden die minimalen bakteriziden Konzentrationen (CMB)
gegen verschiedene Mikrobenstämme ermittelt. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV in µg/ml angegeben.
Die minimalen Konzentrationen bezüglich des Zahnbelags
liegen in der gleichen Größenordnung wie die minimale
inhibierende Konzentration für Streptococcus mutans, d. h. sie
betragen im Fall der Produkte I und III 15 µg/ml während das
Produkt II insgesamt weniger aktiv ist.
Die Verträglichkeit eines jeden Derivats wird an fünf ausgewachsenen
Albino-Meerschweinchen untersucht. Wenn man die
Produkte in unverdünnter Form dreimal wöchentlich während
2 Wochen auf die zuvor rasierte Seite des Tieres aufträgt,
so ist keinerlei merkliche Hautreaktion festzustellen.
Die Augenverträglichkeit wird an Albino-Kaninchen und an Mäusen
untersucht. Nach dem Einbringen von 2 Tropfen der Lösung
(die eine Konzentration von 1 bis 5% aufweist) in den Bindehautsack
des Auges beobachtet man das Verhalten der Tiere während
3 Minuten. Bei sämtlichen untersuchten Verbindungen ist
im Vergleich zu den Kontrolltieren keinerleit Unterschied festzustellen.
Die Untersuchung der Oberhautverträglichkeit erfolgt an neuseeländischen
Kaninchen. Nach dem Rasieren der Seiten der Tiere
verursacht man Kratzer an Stratum corneum. Die Ergebnisse werden
unter Anwendung des Draize-Maßstabs bewertet, wobei sich zeigt,
daß die Mehrzahl der Produkte nur einen geringen Reizindex besitzt.
Die intradermalen Untersuchungen erfolgen durch Injektion von
0,1 ml einer 1%igen Lösung des zu untersuchenden Produktes in
Olivenöl. Die Injektionen in die zuvor rasierten Seiten der
Meerschweinchen werden täglich wiederholt. Nach einer Ruhezeit
von 2 Wochen erfolgt eine ähnliche Injektion oberhalb der Zone,
wo zuvor injiziert wurde, wobei man die Höhe, den Durchmesser
und die Farbe der Hauptreaktion ermittelt. Alle Untersuchungen
zeigen, daß entweder eine primäre Reizung noch eine Sensibilisierung
erfolgen.
Bei der Untersuchung der bakteriziden und gegen die Bildung des
Zahnbelags gerichteten Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
durch Chlorhexidin-hydrochlorid und Benzethonium-hydrochlorid
wurden die in der folgenden Tabelle V angegebenen Ergebnisse
ermittelt.
Die Wirkung gegen die Belagbildung wird nach der von
Plissier und Koll. beschriebenen Methode (Le Chirurgien
Dentiste, 16. Oktober 1974, Seite 63) untersucht und ist
in der obigen Tabelle V als inhibierende Konzentration in
µg/ml der Lösung angegeben. Aus der obigen Tabelle V ist
zu ersehen, daß die Kombination aus Benzethonium-hydrochlorid
und Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid im Vergleich
zu den einzeln eingesetzten Wirkstoffen eine synergistische
Wirkungssteigerung zeigt. Das gleiche geht aus
der Kombination aus Chlorhexidin-hydrochlorid und Nicotinsäureäthylester-
hydrochlorid hervor, deren Ergebnisse in
der folgenden Tabelle VI zusammengestellt sind.
Aufgrund dieser synergistischen Wirkung erhält man erfindungsgemäß
gegen den Zahnbelag und gegen die Karies wirkende Arzneimittel
mit einer Aktivität, die derjenigen der herkömmlichen
Produkte wesentlich überlegen ist. Bei der Herstellung der
galenischen Formen ist es möglich, diejenigen Trägermaterialien,
Bindemittel und/oder Hilfsstoffe auszusondern, die die Wirkung
des Chlorhexidins inhibieren. Es ist festzustellen, daß die
Wirkung der Fluoridionen durch Einstellen des pH-Wertes auf etwa
5 gesteigert werden kann. Es versteht sich, daß solche Zusätze
zu vermeiden sind, die unlösliche Fluorkomplexe bilden (Siliciumdioxid,
mineralische Phosphate etc.).
Aufgrund der durchgeführten Untersuchungen ist festzustellen,
daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Arzneimittel keine
Reizung der Schleimhäute verursachen. Sie besitzen jedoch hervorragende
Eigenschaften, die sich auch im Bereich der Kosmetik
verwendbar machen. Es ist insbesondere festzuhalten, daß
das Braunwerden der Zähne als Folge der Biguanide nicht festzustellen
ist. Es ist vielmehr eine stärkende Wirkung auf das
Zahnfleisch zu beobachten, die auf die Anwesenheit der Nicotinsäurederivate
und der Pyroglutaminsäure zuzuschreiben ist. Diese
letztere Verbindung wurde zur Ansäuerung der Verbindungen
auf einen pH-Wert von 5 verwendet, da diese Verbindung eine
ausgezeichnete lokale Verträglichkeit besitzt und unschädlich
ist. Die Ergebnisse von klinischen Untersuchungen sind erfolgsversprechend,
wobei festzustellen ist, daß die erfindungsgemäßen
Arzneimittel hervorragend geeignet sind zur vorbeugenden
Behandlung von Zahnerkrankungen, insbesondere der Karies und
der Zahnfleischentzündung, die durch den Zahnbelag verursacht
sind. Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen als Rachen-Zahn-Hygienemittel
zufriedenstellende Ergebnisse und entsprechen sämtlichen
Kriterien und Normen, die sie für die kosmetische Anwendung
im Rachen-Zahn-Bereich anwendbar machen, wo sie eine reinigende
Wirkung im Bereich der Zähne und der Schleimhäute ausüben.
Aufgrund der hervorragenden Verträglichkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen und Arzneimitel können diese zu therapeutischen
Zwecken eingesetzt werden, wobei sich bei der klinischen
Untersuchung vorteilhafte Ergebnisse eingestellt haben.
So entfalten sie in vitro eine inhibierende Wirkung auf die
Bildung des Zahnbelages und wirken in der Weise ein, daß sie
den Zahnschmelz schützen und das Zahnfleisch stärken, was durch
eine Verbesserung der Blutzirkulation erreicht wird. Sie können
daher im dentaltherapeutischen Bereich angewandt werden, insbesondere
zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Parodontopathien.
Die Wirkstoffe können hierzu in geeignete pharmazeutische
Zubereitungen überführt werden, beispielsweise Zahnpasten,
Zahnfleischsalben, Kaugummis, Lutschpastillen, Mundduschen etc.
Trotz ihres breiten Wirkungsspektrums und ihrer Wirksamkeit
in sämtlichen Bereichen (Zahnbelag, Zahnschmelz, Zahnfleisch)
können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, wie oben gezeigt wurde,
mit verschiedenen anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
Sie sind somit besonders gut geeignet für Zahnpasten, die eine
inhibierende Wirkung auf die Bildung des Zahnbelages ausüben
und Zahnerkrankungen vorbeugen, insbesondere der Karies.
Im folgenden sind daher Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittel
und pharmazeutische Präparate angegeben, wobei ein besonderes
Augenmerk auf die Optimierung der inhibierenden Wirkung
auf den Zahnbelag und auf den Schutz des Zahnschmelzes
gelegt wurde. Die Zahnpasten besitzen dabei einen pH-Wert von
etwa 5.
Beispiel 4 | |
Zahnpasta | |
Pyrid-3-yl-methanol-hydrofluorid | |
0,1 bis 2% | |
Chlorhexidin-hydrochlorid | 0,01 bis 0,1% |
Glycerin | 5 bis 30% |
Hydroxyäthylcellulose | 2 bis 4% |
Sorbit | 25% |
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge |
Beispiel 5 | |
Zahnpasta | |
Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid | |
0,1 bis 2% | |
Benzethonium-hydrochlorid | 0,01 bis 0,2% |
Äthylenoxid-propylenglykol-komplex | 4% |
Hydroxyäthylcellulose | 2 bis 4% |
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge |
Beispiel 6 | |
Munddusche bzw. Gurgelwasser (pH-Wert = 5) | |
Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid | |
0,1 bis 2% | |
Benzethoniumchlorid | 0,01 bis 0,2% |
Pyrrolidoncarbonsäure | 0,5 bis 5% |
Hydroxyäthylcellulose | 0,5 bis 2% |
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge |
Beispiel 7 | |
Zahnputzgel | |
Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid | |
0,1 bis 2% | |
Chlorhexidin-bihydrochlorid | 0,01 bis 0,1% |
Verdickungsmittel (Carbopol 934) | 0,5 bis 4% |
Propylenglykol | 1 bis 10% |
Äthanol | 1 bis 5% |
Äthylenoxid-polypropylenglykol-Komplex | 4% |
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge |
Claims (5)
1. Pyridinium-fluoride der allgemeinen Formel I
in der
R¹ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet und R₂ für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht.
R¹ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet und R₂ für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht.
2. Pyrid-3-yl-methanol-hydrofluorid.
3. N-(Hydroxyäthyl)-nicotinsäureamid-hydrofluorid.
4. Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid.
5. Arzneimittel mit Zahnschmelz schützender Wirkung
zur Vorbeugung und heilender Behandlung von
Paradontopathien und Odontopathien,
gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß
den Ansprüchen 1 bis 4, gegebenenfalls mit
einer die Bildung des Zahnbelags hemmenden
bakteriziden chemischen Verbindung und/oder
üblichen pharmazeutischen unbedenklichen Zusätzen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7523715A FR2318632A1 (fr) | 1975-07-25 | 1975-07-25 | Fluorures d'amines utilisables dans le traitement de parodontopathies |
FR7533893A FR2330394A2 (fr) | 1975-11-04 | 1975-11-04 | Compositions orales anticarie et antitartre |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2633028A1 DE2633028A1 (de) | 1977-02-10 |
DE2633028C2 true DE2633028C2 (de) | 1989-03-16 |
Family
ID=26219006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Also Published As
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