DE2633028C2 - - Google Patents

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DE2633028C2 DE19762633028 DE2633028A DE2633028C2 DE 2633028 C2 DE2633028 C2 DE 2633028C2 DE 19762633028 DE19762633028 DE 19762633028 DE 2633028 A DE2633028 A DE 2633028A DE 2633028 C2 DE2633028 C2 DE 2633028C2
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Description

Die Erfindung betrifft Pyridinderivate und insbesondere die Hydrofluoride von bestimmten Pyridinderivaten sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel, die zur vorbeugenden und zur heilenden Behandlung von Parodontopathie, Zahnerkrankungen und insbesondere Zahnkaries geeignet sind.
Seit dem Erscheinen der Arbeiten von Muhlemann und Koll. (Helv. odontol. Acta 1957), die sich mit der Rolle der Fluoride bei der Vorbeugung der Zahnkaries befassen, haben eine Vielzahl von Autoren Aminfluoride oder anorganische Fluoride untersucht. Im allgemeinen sind die untersuchten Komplexe instabil und werden durch eine schnelle Hydroylse desaktiviert, was beispielsweise auf Zinnfluorid zutrifft. Die organischen Fluoride sind häufig wenig aktiv, da deren Ionisierungskonstante niedrig ist.
Aus DE-PS 12 89 246 und DE-AS 11 98 493 sind Zahnpflegemittel, enthaltend Ammoniumfluoride aus basischen, tertiären, aliphatischen Aminen, bekannt, die zur Fluorierung des Zahnschmelzes einsetzbar sind. Diese Amine sind jedoch nitrosierbar und scheiden daher für eine andauernde Anwendung am menschlichen Körper aus. Aus Der DE-AS 11 54 236 sind weitere Mund- und Zahnpflegemittel bekannt, die bestimmte quaternäre Ammoniumfluoride enthalten, die eine Schutzwirkung auf den Zahnschmelz ausüben sollen. Diese Schutzwirkung beträgt bei der Untersuchung der Menge an aus dem Zahnschmelz herausgelöstem Phosphat bei einer Extraktion nach Fiske- Subbarow jedoch nur 16,81 bis höchstens 29,42%.
Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, neue Verbindungen zu schaffen, die einen guten Fluortransport besitzen, in wäßriger Lösung stabile Fluoride darstellen, eine hohe Ionisationskonstante aufweisen, ein nichttoxisches organisches Molekül umfassen und insbesondere die vorbeugende Wirkung des Fluors gegen die Zahnkaries mit einem zahnfleischhärtenden Effekt und einer inhibierenden Wirkung auf die Bildung von Zahnbelag bzw. Zahnstein ausüben.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst, die erstmals diese drei vorteilhaften Wirkungen in einem Molekül vereinigen.
Gegenstand der Erfindung sind daher die Pyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel I
in der
R₁ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet
und in der
R₂ für eine C₁-C₅-Allylgruppe steht.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer Verbindung der obigen allgemeinen Formeln (I) und üblichen, pharmakologisch unbedenklichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Es hat sich ferner gezeigt, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich dadurch gesteigert werden kann, daß man sie mit anderen Wirkstoffen kombiniert, die eine Wirkung gegen die Bildung von Zahnbelag oder Zahnstein ausüben, wie Biguanide, insbesondere Chlorhexidin und Benzethoniumchlorid bzw. Benzethoniumhydrochlorid (Benzyldimethyl {2-[2-(p-1,1,3,3- tetramethylbutylphenoxy)äthoxy]äthyl}ammoniumchlorid. Diese letzteren Verbindungen sind in den US-Patentschriften 26 84 924, 28 30 006, 28 63 019 und 29 90 425 beschrieben.
Es ist bekannt, daß diese Biguanide, die eine inhibierende Wirkung auf die Bildung des Zahnbelags oder des Zahnsteins ausüben, unter gewissen Anwendungs- und Konzentrations-Bedingungen eine Braunfärbung der Zähne verursachen können, wodurch ihre Anwendung eingeschränkt wird.
Es wurde nunmehr gefunden, daß, wenn man diese bekannten Zahnbelag- verhütenden Mittel mit den erfindungsgemäßen Pyridinderivaten kombiniert, man einerseits eine synergistische Wirkungssteigerung erreichen und andererseits die Braunfärbung der Zähne durch die Biguanide bei den angewandten Dosierungen verhindern kann.
Die Erfindung betrifft daher auch Arnzeimittel zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Parodontopathie und Zahnerkrankungen, insbesondere Karies, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und die zusätzlich eine die Bildung des Zahnbelagse inhibierende, bakterizide chemische Verbindung, insbesondere ein Biguanid, wie Chlorhexidin oder eines seiner Salze, oder Benzethoniumchlorid enthalten.
Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich insbesondere um "orale Zubereitungen", womit jene Produkte gemeint sind, die normalerweise während eines gewissen Zeitraums in der Mundhöhe vorhanden sind, und die mit der Gesamtheit der Zahnoberflächen in Berührung stehen. Diese Produkte werden normalerweise nicht geschluckt. Sie können in Form von Zahnpasten, Mundduschen, prophylaktischen Salben, Zahnfleischpasten, topischen Lösungen und Kaugummis vorliegen.
Neben den Wirkstoffen enthalten diese Arzneimittel übliche, pharmazeutisch unbendenkliche Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe, die die Aktivität der Wirkstoffe bei einer maximalen Stabilität optimieren. Es hat sich in diesem Zusammenhang gezeigt, daß der Schutz der Zähne, bestimmt nach der E. S. R.-Technik (Verminderung der Löslichkeit des Zahnschmelzes) praktisch gleich Null ist, wenn die Fluor-Wirkstoffe bei einem pH-Wert von 8 verabreicht werden. Diese Tatsache wurde auch D. Comar während des Kongresses hinsichtlich der Anwendung des Fluors in Moskau 1974 unterstrichen. Die Menge des in Abhängigkeit von dem pH-Wert gebundenen Fluors ist Gegenstand einer Untersuchung von Y. Ericsson (veröffentlicht in Acta. Odont. Scand.).
Weitere Ausführungsformen, Gegenstände und Vorteile ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den Beispielen.
Beispiel 1 Pyrid-3-yl-methanol-hydrofluorid (Produkt I)
Zu einer methanolischen Lösung von Pyrid-3-yl-methanol gibt man eine stöchiometrische Menge Fluorwasserstoffsäure in Form einer 40%igen wäßrigen Lösung. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 60°C und erhält eine homogene Lösung. Man verdampft dann die Lösungsmittel bis zur Trockne und erhält das Hydrofluorid des Pyrid- 3-yl-methanols, das in Form eines in Wasser sehr gut löslichen durchsichtigen Öles vorliegt, in quantitativer Ausbeute.
Summenformel: C₆ H₈ F N O
Molekulargewicht = 129,13
Fluorgehalt = 14,71%
Brechungsindex: n = 1,5010
Der pH-Wert einer 20%igen wäßrigen Lösung beträgt 3,7.
Beispiel 2 N-)Hydroxyäthyl)-nicotinsäureamid-hydrofluroid (Produkt II)
Man behandelt Nicotinsäuremethylester mit überschüssigem Äthanolamin, wobei man die Reaktionsmischung erhitzt, um das Methanol im Zuge seiner Bildung abzudestillieren. Das erhaltene N-(Hydroxyäthyl)- nicotinsäureamid behandelt man mit einer 40%igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung, so daß man die Titelverbindung erhält, die in Form eines dicken gelben Öles vorliegt, das sich in Wasser löst, wobei eine 20%ige Lösung einen pH-Wert von 3,1 aufweist.
Summenformel: C₈ H₁₁ F N₂ O₂
Molekulargewicht = 186,19
Fluorgehalt = 10,20%
Beispiel 3 Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid (Produkt III)
Summenformel: C₈ H₁₀ F NO₂
Molekulargewicht = 171,17
Diese Verbindung liegt in Form eines durchsichtigen Öles vor, das sich in Wasser löst und in Form einer 20%igen Lösung in Wasser einen pH-Wert von 2,5 aufweist.
Brechungsindex: n = 1,4811
Fluorgehalt = 11,10%
IR-Spektrum: γ C=O bei 1730 cm-¹
Salzbande bei 2500 cm-¹
Nach der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweise bereitet man auch Nicotinsäuremethylester-hydrofluorid der Formel:
Zur Bewertung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt:
A - Pharmakologische Untersuchungen a) Schutzwirkung auf den Zahnschmelz
Die Eigenschaften werden in vitro gemäß dem ESR-Test (Verminderung der Löslichkeit des Zahnschmelzes (Enamel Solubility Reduktion)) untersucht.
Hierzu behandelt man Gruppen von menschlichen Zähnen nach dem Schutz der Wurzel mit Hilfe von säurebeständigen Lacken mit wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Fluoride und Hydrofluroide bei 37°C. Die Kontrollzähne werden mit Natriumchloridlösungen behandelt. Die Zähne werden anschließend mit einer Phthalatpufferlösung mit einem pH-Wert von 4 entkalkt.
Die Ergebnisse werden durch komplexometrische Titration des Calciums nach dem Verfahren von Schwarzenbach und durch colorimetrische Bestimmung des Phosphors nach dem Verfahren von Fiske und Subvarow ermittelt.
Bei der Untersuchung wurden nacheinander die Konzentration der aktiven Fluoride, die Behandlungszeit und der pH-Wert variiert.
Ein Vergleich der behandelten Zähne mit den Kontrollzähnen in Bezug auf die herausgelöste Menge Calcium und Phosphor ermöglicht es, die Schutzwirkung für den Zahnschmelz zu ermitteln. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Tabelle I
Calciumbestimmung
Tabelle II
Phosphorbestimmung
b) In vitro bestimmte inhibierende Wirkung auf die Bildung von Zahnbelag bzw. Zahnstein
Die in vitro-Aktivität wird unter Anwendung der Methode von Olson, Blei Weis und Small (Infektion and Immunity 5 (1972) 419) untersucht, wobei der Zahnbelag oder der Zahnstein auf Reagensglaswandungen niedergeschlagen und das Ausmaß der Belag- bzw. Zahnsteinbildung spektrometrisch durch die optische Dichte (10-²) bei 540 nm bestimmt wird.
Die Messung erfolgt nach dem Waschen der Reagensgläser mit Wasser und dem Ablösen der Beläge mit 20 ml 0,5 n Natriumhydroxidlösung. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit Kontrollreagensgläser (T) verglichen, die ohne die inhibierende Substanz in einem mit 5% Saccharose versetzten Jordan-Medium kultiviert werden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Calciumbestimmung
c) Bakterizide Wirkung
Es werden die minimalen bakteriziden Konzentrationen (CMB) gegen verschiedene Mikrobenstämme ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV in µg/ml angegeben.
Tabelle IV
Die minimalen Konzentrationen bezüglich des Zahnbelags liegen in der gleichen Größenordnung wie die minimale inhibierende Konzentration für Streptococcus mutans, d. h. sie betragen im Fall der Produkte I und III 15 µg/ml während das Produkt II insgesamt weniger aktiv ist.
d) In vivo-Verträglichkeit Hautverträglichkeit
Die Verträglichkeit eines jeden Derivats wird an fünf ausgewachsenen Albino-Meerschweinchen untersucht. Wenn man die Produkte in unverdünnter Form dreimal wöchentlich während 2 Wochen auf die zuvor rasierte Seite des Tieres aufträgt, so ist keinerlei merkliche Hautreaktion festzustellen.
Augenverträglichkeit
Die Augenverträglichkeit wird an Albino-Kaninchen und an Mäusen untersucht. Nach dem Einbringen von 2 Tropfen der Lösung (die eine Konzentration von 1 bis 5% aufweist) in den Bindehautsack des Auges beobachtet man das Verhalten der Tiere während 3 Minuten. Bei sämtlichen untersuchten Verbindungen ist im Vergleich zu den Kontrolltieren keinerleit Unterschied festzustellen.
Oberhautverträglichkeit
Die Untersuchung der Oberhautverträglichkeit erfolgt an neuseeländischen Kaninchen. Nach dem Rasieren der Seiten der Tiere verursacht man Kratzer an Stratum corneum. Die Ergebnisse werden unter Anwendung des Draize-Maßstabs bewertet, wobei sich zeigt, daß die Mehrzahl der Produkte nur einen geringen Reizindex besitzt.
Intradermale Verträglichkeit
Die intradermalen Untersuchungen erfolgen durch Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Lösung des zu untersuchenden Produktes in Olivenöl. Die Injektionen in die zuvor rasierten Seiten der Meerschweinchen werden täglich wiederholt. Nach einer Ruhezeit von 2 Wochen erfolgt eine ähnliche Injektion oberhalb der Zone, wo zuvor injiziert wurde, wobei man die Höhe, den Durchmesser und die Farbe der Hauptreaktion ermittelt. Alle Untersuchungen zeigen, daß entweder eine primäre Reizung noch eine Sensibilisierung erfolgen.
Bei der Untersuchung der bakteriziden und gegen die Bildung des Zahnbelags gerichteten Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chlorhexidin-hydrochlorid und Benzethonium-hydrochlorid wurden die in der folgenden Tabelle V angegebenen Ergebnisse ermittelt.
Tabelle V
Die Wirkung gegen die Belagbildung wird nach der von Plissier und Koll. beschriebenen Methode (Le Chirurgien Dentiste, 16. Oktober 1974, Seite 63) untersucht und ist in der obigen Tabelle V als inhibierende Konzentration in µg/ml der Lösung angegeben. Aus der obigen Tabelle V ist zu ersehen, daß die Kombination aus Benzethonium-hydrochlorid und Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid im Vergleich zu den einzeln eingesetzten Wirkstoffen eine synergistische Wirkungssteigerung zeigt. Das gleiche geht aus der Kombination aus Chlorhexidin-hydrochlorid und Nicotinsäureäthylester- hydrochlorid hervor, deren Ergebnisse in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt sind.
Tabelle VI
Aufgrund dieser synergistischen Wirkung erhält man erfindungsgemäß gegen den Zahnbelag und gegen die Karies wirkende Arzneimittel mit einer Aktivität, die derjenigen der herkömmlichen Produkte wesentlich überlegen ist. Bei der Herstellung der galenischen Formen ist es möglich, diejenigen Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe auszusondern, die die Wirkung des Chlorhexidins inhibieren. Es ist festzustellen, daß die Wirkung der Fluoridionen durch Einstellen des pH-Wertes auf etwa 5 gesteigert werden kann. Es versteht sich, daß solche Zusätze zu vermeiden sind, die unlösliche Fluorkomplexe bilden (Siliciumdioxid, mineralische Phosphate etc.).
Aufgrund der durchgeführten Untersuchungen ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Arzneimittel keine Reizung der Schleimhäute verursachen. Sie besitzen jedoch hervorragende Eigenschaften, die sich auch im Bereich der Kosmetik verwendbar machen. Es ist insbesondere festzuhalten, daß das Braunwerden der Zähne als Folge der Biguanide nicht festzustellen ist. Es ist vielmehr eine stärkende Wirkung auf das Zahnfleisch zu beobachten, die auf die Anwesenheit der Nicotinsäurederivate und der Pyroglutaminsäure zuzuschreiben ist. Diese letztere Verbindung wurde zur Ansäuerung der Verbindungen auf einen pH-Wert von 5 verwendet, da diese Verbindung eine ausgezeichnete lokale Verträglichkeit besitzt und unschädlich ist. Die Ergebnisse von klinischen Untersuchungen sind erfolgsversprechend, wobei festzustellen ist, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel hervorragend geeignet sind zur vorbeugenden Behandlung von Zahnerkrankungen, insbesondere der Karies und der Zahnfleischentzündung, die durch den Zahnbelag verursacht sind. Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen als Rachen-Zahn-Hygienemittel zufriedenstellende Ergebnisse und entsprechen sämtlichen Kriterien und Normen, die sie für die kosmetische Anwendung im Rachen-Zahn-Bereich anwendbar machen, wo sie eine reinigende Wirkung im Bereich der Zähne und der Schleimhäute ausüben.
B - Therapeutische und kosmetische Anwendung
Aufgrund der hervorragenden Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimitel können diese zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden, wobei sich bei der klinischen Untersuchung vorteilhafte Ergebnisse eingestellt haben. So entfalten sie in vitro eine inhibierende Wirkung auf die Bildung des Zahnbelages und wirken in der Weise ein, daß sie den Zahnschmelz schützen und das Zahnfleisch stärken, was durch eine Verbesserung der Blutzirkulation erreicht wird. Sie können daher im dentaltherapeutischen Bereich angewandt werden, insbesondere zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Parodontopathien. Die Wirkstoffe können hierzu in geeignete pharmazeutische Zubereitungen überführt werden, beispielsweise Zahnpasten, Zahnfleischsalben, Kaugummis, Lutschpastillen, Mundduschen etc.
Trotz ihres breiten Wirkungsspektrums und ihrer Wirksamkeit in sämtlichen Bereichen (Zahnbelag, Zahnschmelz, Zahnfleisch) können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, wie oben gezeigt wurde, mit verschiedenen anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Sie sind somit besonders gut geeignet für Zahnpasten, die eine inhibierende Wirkung auf die Bildung des Zahnbelages ausüben und Zahnerkrankungen vorbeugen, insbesondere der Karies.
Im folgenden sind daher Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittel und pharmazeutische Präparate angegeben, wobei ein besonderes Augenmerk auf die Optimierung der inhibierenden Wirkung auf den Zahnbelag und auf den Schutz des Zahnschmelzes gelegt wurde. Die Zahnpasten besitzen dabei einen pH-Wert von etwa 5.
Beispiel 4
Zahnpasta
Pyrid-3-yl-methanol-hydrofluorid
0,1 bis 2%
Chlorhexidin-hydrochlorid 0,01 bis 0,1%
Glycerin 5 bis 30%
Hydroxyäthylcellulose 2 bis 4%
Sorbit 25%
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge
Beispiel 5
Zahnpasta
Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid
0,1 bis 2%
Benzethonium-hydrochlorid 0,01 bis 0,2%
Äthylenoxid-propylenglykol-komplex 4%
Hydroxyäthylcellulose 2 bis 4%
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge
Beispiel 6
Munddusche bzw. Gurgelwasser (pH-Wert = 5)
Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid
0,1 bis 2%
Benzethoniumchlorid 0,01 bis 0,2%
Pyrrolidoncarbonsäure 0,5 bis 5%
Hydroxyäthylcellulose 0,5 bis 2%
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge
Beispiel 7
Zahnputzgel
Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid
0,1 bis 2%
Chlorhexidin-bihydrochlorid 0,01 bis 0,1%
Verdickungsmittel (Carbopol 934) 0,5 bis 4%
Propylenglykol 1 bis 10%
Äthanol 1 bis 5%
Äthylenoxid-polypropylenglykol-Komplex 4%
Süßstoff und Aromastoff in der erforderlichen Menge

Claims (5)

1. Pyridinium-fluoride der allgemeinen Formel I in der
R¹ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet und R₂ für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht.
2. Pyrid-3-yl-methanol-hydrofluorid.
3. N-(Hydroxyäthyl)-nicotinsäureamid-hydrofluorid.
4. Nicotinsäureäthylester-hydrofluorid.
5. Arzneimittel mit Zahnschmelz schützender Wirkung zur Vorbeugung und heilender Behandlung von Paradontopathien und Odontopathien, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, gegebenenfalls mit einer die Bildung des Zahnbelags hemmenden bakteriziden chemischen Verbindung und/oder üblichen pharmazeutischen unbedenklichen Zusätzen.
DE19762633028 1975-07-25 1976-07-22 Pyridinderivate und sie enthaltende arzneimittel Granted DE2633028A1 (de)

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FR7533893A FR2330394A2 (fr) 1975-11-04 1975-11-04 Compositions orales anticarie et antitartre

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