DE602004008038T2

DE602004008038T2 - Zusammensetzung zur behandlung der mundhöhle und deren entsprechende verwendungen

Info

Publication number: DE602004008038T2
Application number: DE602004008038T
Authority: DE
Inventors: Joaquin Balasch Risueno; Enriqueta Sancho Riera; Eva Argudo Carreras
Original assignee: Laboratorios Kin SA
Current assignee: Laboratorios Kin SA
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2008-04-24
Anticipated expiration: 2024-02-20
Also published as: DK1595537T3; ES2214135B1; US20060140876A1; ATE369127T1; DE602004008038D1; ES2214135A1; EP1595537A1; EP1595537B1; WO2004073702A1; BRPI0407356A; PT1595537E; MXPA05008840A; ES2290673T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die Behandlung der Mundhöhle.
Stand der Technik
Zusammensetzungen, die Derivate von Chlorhexidin beinhalten, sind bekannt für die Behandlung der Mundhöhle. Chlorhexidin weist antimikrobielle und antiseptische Eigenschaften auf, die nützlich für die Behandlung der Mundhöhle sind. Jedoch neigt Chlorhexidin dazu, eine Verfärbung der Zähne zu verursachen, was logischerweise eine unerwünschte Nebenwirkung darstellt.
Zusammensetzungen für die Behandlung der Mundhöhle sind bekannt, in denen die Konzentration an Chlorhexidin reduziert (üblicherweise 0,12 Gew.-% von Chlorhexidindigluconat) und eine andere Komponente hinzugefügt wurde, um die Reduktion der Chlorhexidinkonzentration zu kompensieren. Beispielsweise beschreibt das Dokument ES P9801260 die Kombination von Chlorhexidindigluconat mit einem Zinksalz. Es ist dennoch erforderlich, einen Ausgleich zwischen der antimikrobiellen Effizienz einer gegebenen Zusammensetzung und ihrer Tendenz, die Zähne zu verfärben, zu erzielen.
Zusammenfassung der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Zusammensetzung vorzuschlagen, die die antimikrobielle Wirksamkeit verbessert und eine minimale Tendenz zur Verfärbung der Zähne aufweist. Dieses Ziel wird mittels einer Zusammensetzung für die Behandlung der Mundhöhle, wie am Anfang dieser Beschreibung angegeben, erreicht und die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie die Kombination aus einem Chlorhexidinderivat mit Triclosan und mit einem Zinksalz umfasst.
In der Tat wurde festgestellt, dass die Kombination von Chlorhexidin mit Triclosan und einem Zinksalz einen synergetischen Effekt bezüglich der antimikrobiellen Wirksamkeit dieser Komponenten erzeugt. Es ist daher möglich, Zusammensetzungen mit einer gegebenen antimikrobiellen Wirkung zu erhalten, die eine sehr viel geringere Konzentration an Chlorhexidin aufweisen als jene Zusammensetzung, für die die gleiche antimikrobielle Wirkung vorgesehen ist und die nur Chlorhexidin enthält. Demzufolge ist es möglich, Verbindungen mit hochwirksamen antimikrobiellen Eigenschaften und mit Chlorhexidingehalten herzustellen, die geringer sind als jene, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Dies hat eine deutliche Auswirkung auf die Tendenz, die Zähne zu verfärben, wobei die Tendenz infolgedessen reduziert ist.
Das Chlorhexidinderivat ist vorzugsweise Chlorhexidindigluconat und günstigerweise liegt das Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration von 0,01 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vor. Es ist besonders vorteilhaft, dass die Konzentration an Chlorhexidindigluconat zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung liegt und insbesondere, dass die Konzentration zwischen 0,04 und 0,06 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung liegt. Es wurde speziell festgestellt, dass mit 0,05 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und mit einem Gehalt an Triclosan und Zinksalz, wie nachstehend beschrieben, eine antimikrobielle Wirksamkeit erzielt werden kann, die einer Zusammensetzung entspricht, die nur Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration von 0,12 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beinhaltet.
Was Triclosan angeht, liegt es vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vor. Insbesondere Konzentrationen von Triclosan von 0,1 bis 0,4% sind vorteilhaft.
Das Zinksalz ist günstigerweise Zinklaktat (beispielsweise in Lösungen) oder Zinkcitrat (beispielsweise in Pasten) und die Zusammensetzung weist vorzugsweise eine Zinkionenkonzentration von 0,01 bis 4 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf. Insbesondere Zinkionenkonzentrationen von 0,05 bis 0,2% sind vorteilhaft.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in der Herstellung von Zahnpasta, Gelen und/oder Mundwässern und vorzugsweise für die Antiplaquebehandlung und Behandlung von Zahnfleischentzündungen verwendet.
Genaue Beschreibung einiger Ausführungsformen der Erfindung
Das Nachstehende beschreibt ein Beispiel einer vergleichenden Studie zwischen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (die speziell 0,05% Chlorhexidindigluconat, 0,2% Triclosan, 0,38% Zinklaktat umfasst) und einer Zusammensetzung, die aus dem Stand der Technik bekannt und auf dem Markt alltäglich ist, die unten als positiver Standard bezeichnet wird und die Chlorhexidindigluconat zu 0,12% enthält. Die Studie erstreckt sich auf zwei andere alternative Zusammensetzungen. Die vier untersuchten Zusammensetzungen sind daher: Tabelle 1: Untersuchte Zusammensetzungen

Produkt Zusammensetzung

P1 CHX 0.05%, T 0.2%, LZ 0.38%

P2 CHX 0.12%

P3 T 0.2%, LZ 0.38%

P4 CHX 0.05%, T 0.2%

CHX = Chlorhexidindigluconat
T = Triclosan
LZ = Zinklaktat

Prozente sind in Gewicht bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung angegeben.
Materialien und Methoden:
Dabei handelte es sich um einen klinisch kontrollierten Dreifach-blinden Überkreuz-Test. Testprobanden waren 10 erwachsene Freiwillige, die keine oralen oder systemischen Krankheiten aufwiesen. Jeder Testproband verwendete fortlaufend die vier Testprodukte an vier aufeinander folgenden Tagen ohne Zähneputzen, mit einem Zeitfenster von 3 Tagen zwischen jedem Produkt, in dem die Testprobanden ihre gewohnte Mundhygienepraxis wieder aufnahmen. Während jeder Zeitdauer von 4 Testtagen hat jeder Freiwillige zweimal täglich, morgens und abends, eine Mundwäsche mit 15 cm³ einer Gurgellösung für eine Minute vorgenommen, ohne Verwendung eines anderen Mundhygieneproduktes und ohne Zähneputzen. Während des Zeitfensters von drei Tagen putzten die Freiwilligen ihre Zähne gemäß ihrer normalen Gewohnheiten mit Zahnpasta, die kein Antiplaque-Produkt enthielt.
Am Anfang jeder Testperiode von vier Tagen wurden zunächst alle Überreste an Zahnstein an den oberen und unteren Frontzähnen (13 bis 23 und 33 bis 43) entfernt, Plaque aufgedeckt und komplett mit Bicarbonatspray entfernt.
Am Ende jeder Testperiode von vier Tagen wurde Plaque aufgedeckt und mit einer standardisierten Methode zwei Fotos aufgenommen, die dann mit der Probandennummer und der Produktnummer gekennzeichnet wurden.
Evaluierung der Ergebnisse:
Die Fotos, die von jedem Probanden am Ende von vier Tagen nach Verwendung jeder Gurgellösung ohne Putzen der Zähne aufgenommen wurden, wurden entwickelt und vergrößert, und Plaque wurde gemäß dem folgenden Punktesystem gemessen:

0. Fehlen von Plaque
1. Unterbrochene Stellen von Plaque am Halsrand des Zahns
2. Durchgängiges Band von Plaque weniger als 1 mm breit am Halsrand des Zahns
3. Band von Plaque breiter als 1 mm, das aber weniger als 1/3 der Krone bedeckt
4. Plaque, die mindestens 1/3 aber weniger als 2/3 der Krone bedeckt
5. Plaque, die zwei Drittel oder mehr der Krone bedeckt.

Zusätzlich wurde ein mittlerer Index für alle Zähne aller Probanden (als Turesky-Index bezeichnet) berechnet, der dadurch erhalten wurde, dass alle Punkte, die mit einem jeglichen Produkt erhalten wurden, addiert und mit der Gesamtzahl der getesteten Zähne dividiert wurden (120 Zähne).
Alle Fotos wurden von der gleichen Person untersucht und gekennzeichnet, und 5% der Zahnoberflächen wurden am Ende der Evaluierung doppelt markiert, um die Übereinstimmung bei einem Prüfer bei der Evaluierung zu bestätigen, die 85% betrug, was einer sehr hohen Übereinstimmung entspricht.
Die erhaltenen Daten wurden statistisch ausgewertet, indem die Nummer für jeden Probanden und der Plaque-Index für jedes Produkt genommen wurden. Um einen Verlust an Unterscheidungsfähigkeit zu vermeiden, wurde der Turesky-Index nicht pro Person berechnet, sondern vielmehr wurde die Summe an Indices für jeden Zahn als Gesamtpunktzahl für Plaque für jede Person mit jedem Produkt angegeben.
Bei der Auswertung der erhaltenen Daten konnte festgestellt werden, dass die Punkte, die von einem Freiwilligen (Proband 1) erhalten wurden, beträchtlich von den Trends der anderen neun Freiwilligen abwichen, da der Proband die höchsten und geringsten Plaque-Indices mit Produkten entgegengesetzt zu dem Rest der Probanden zeigte. Aus diesem Grund wurde entschieden, dass die Daten für die zehn Freiwilligen und für neun Freiwillige (Probanden 2–10, ohne Proband 1) ausgewertet werden sollten.
Beschreibende Statistiken wurden erstellt, wodurch die durchschnittlichen Turesky-Indeces für jedes Produkt herausgefunden wurden. Für die Auswertung der Unterschiede zwischen den Gruppen wurde eine Analyse der Abweichung für wiederholte Versuche durchgeführt, um zu sehen, ob es signifikante Unterschiede zwischen den vier Produkten gibt. Zusätzlich wurde die Bedeutung der Unterschiede zwischen den Produktpaaren (1–2, 1–3, 1–4, 2–3, 2–4 und 3–4) durch den T-Test für paarweise Daten ausgewertet.
Erhaltene Ergebnisse:
Tabelle 2: Gesamtplaque-Ergebnisse pro Produkt und Proband (S1-S10: Proband 1–Proband 10)

S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10

P1 31 11 20 34 5 16 26 18 24 43

P2 23 17 23 35 10 13 28 19 18 34

P3 26 27 21 33 10 23 38 20 24 41

P4 19 22 24 36 22 16 29 28 32 46
Fettgedruckte Zahlen zeigen den Höchstwert für jede Einzelperson und unterstrichene Zahlen zeigen den Tiefstwert für jede Einzelperson. Tabelle 3: Mittlerer Plaque-Index für jedes Produkt, entsprechend der 10 Probanden

Produkt Zusammensetzung Turesky-Index

P1 CHX 0.05%, T 0.2%, LZ 0.38% 1.90

P2 CHX 0.12% 1.83

P3 T 0.2%, LZ 0.38% 2.19

P4 CHX 0.05%, T 0.2% 2.28

Tabelle 4: Mittlerer Plaque-Index für jedes Produkt, entsprechend der 9 Probanden

Produkt Zusammensetzung Turesky-Index

P1 CHX 0.05%, T 0.2%, LZ 0.38% 1.82

P2 CHX 0.12% 1.82

P3 T 0.2%, LZ 0.38% 2.19

P4 CHX 0.05%, T 0.2% 2.36
Aus Tabelle 2, in der Ergebnisse für alle Probanden und Produkte zusammengefasst sind, kann trotz der großen Unterschiede zwischen diesen erkannt werden, dass alle Probanden den höchsten Plaque-Index mit Produkt 3 (3 Probanden) oder 4 (6 Probanden) aufweisen, mit Ausnahme von Proband Nr. 1. Zusätzlich hat die Mehrheit der Probanden die geringsten Indices mit Produkt 1 (5 Probanden) oder 2 (3 Probanden), mit Ausnahme von Proband Nr. 4 und wieder Proband Nr. 1. Aus diesem Grund wurde die Entscheidung getroffen, die Ergebnisse einmal mit und einmal ohne Proband Nr. 1 auszuwerten.
Die Tabellen 3 und 4 zeigen den Turesky-Index für jedes Produkt, wobei der Index merklich kleiner für die Produkte 1 und 2 ist als für die Produkte 3 und 4.
Es ist erkennbar, das Produkt 1 (0,05% Chlorhexidindigluconat, 0,2% Triclosan, 0,38% Zinklaktat) bezogen auf Produkt 2 (0,12% Chlorhexidindigluconat) keine deutlichen Unterschiede im Test in Bezug auf Plaque ohne Zähneputzen zeigt und deutlich wirksamer als Produkte 3 (0,2% Triclosan, 0,38% Zinklaktat) und 4 (0,05% Chlorhexidindigluconat, 0,2% Triclosan) ist. Was Chlorhexidindigluconat bei 0,12% angeht, ist es wirksamer als Produkt 3 (0,2% Triclosan, 0,38% Zinklaktat) und 4 (0,05% Chlorhexidindigluconat, 0,2% Triclosan).
Was bedeutet, dass die gleiche Wirksamkeit in der Plaquekontrolle mit der erfingsgemäßen Zusammensetzung (mit 0,05% Chlorhexidindigluconat), wie mit einer Zusammensetzung, die 0,12% Chlorhexidindigluconat enthält, erreicht wurde.
Zusätzlich sollte berücksichtigt werden, dass Zusammensetzungen mit 0,12% Chlorhexidin alltäglich auf dem Markt sind und praktisch einen kommerziellen Standard mit bekannten antibakteriellen und Antiplaque-Eigenschaften festlegen, der für die Behandlung und Prävention von Zahnfleischentzündungen und bakteriellen Plaque in einer weiten Bandbreite von Patienten oder Verwendern geeignet ist. Daher ist es besonders bedeutsam, in der Lage zu sein, eine gleichwertige Zusammensetzung anzubieten, die gleichwertige antimikrobielle Eigenschaften aufweist (und daher ebenso geeignet für die Behandlung und Prävention von Zahnfleischentzündungen und bakterieller Plaque in einem breiten Spektrum von Patienten ist). Die Erfindung erreicht dies ebenfalls, da die vorgestellten Zusammensetzungen aus Chlorhexidindigluconat mit Triclosan und einem Zinksalz sich als besonders gleichwertig zu einer Zusammensetzung mit 0,12% Chlorhexidindigluconat zeigten. Beispiele derartiger gleichwertiger Zusammensetzungen sind solche, die zwischen 0,04% und 0,06% Chlorhexidindigluconat, zwischen 0,1% und 0,4% Triclosan und zwischen 0,05% und 0,2% Zinkionen umfassen.
Beispiele für Rezepturen

Rezeptur für eine Zahnpasta:

Triclosan	0,30%
Chlorhexidindigluconat	0,05%
Zinkcitrat	0,50%
Natriumfluorid	0,22%
Xylitol	1,00%
Cocamidopropylbetain	2,00%
Xanthan	1,20%
Propylenglykol	1,00%
Natriumsaccharin	0,07%
Natriummethylparaben	0,15%
Glycerin	15,00%
Sorbit (Lsg. 70%)	27,00%
Gefällte Kieselsäure	14,00%
Titandioxid	1,20%
Aromastoffe	0,70%
Gereinigtes Wasser wie erforderlich für	100 g

Rezeptur für ein Mundwasser:

Triclosan	0,20%
Chlorhexidindigluconat	0,05%
Zinklaktat	0,38%
Xylitol	1,00%
Natriumsaccharin	0,02%
Sorbit (Lsg. 70%)	10,00%
Glycerin	5,00%
Propylenglykol	2,50%
Hydroxyliertes und polyethoxyliertes Castoröl PEG-40	1,60%
Aromastoffe	0,15%
Gereinigtes Wasser wie erforderlich für	100 ml

Vorzugsweise umfasst das Mundwasser EDTA, beispielsweise Dinatrium-EDTA. EDTA ist ein Sequestriermittel und dessen Hinzugabe ermöglicht die Stabilisierung der Lösung, was die Bildung von Abscheidungen verhindert. Günstigerweise umfasst die Zusammensetzung 0,05 bis 0,2 Gewi-% an Dinatrium-EDTA bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und noch günstiger ist es, wenn die Konzentration an Dinatrium-EDTA 0,1% beträgt. Das Mundwasser weist vorzugsweise einen pH-Wert von ungefähr gleich 6 auf. Dieser pH-Wert wird vorzugsweise dadurch erzielt, dass die nötige Menge an Natriumhydroxid hinzugefügt wird. Eine bevorzugte Rezeptur für ein Mundwasser mit EDTA ist die folgende:

Triclosan	0,20%
Chlorhexidindigluconat	0,05%
Zinklaktat	0,38%
Xylitol	1,00%
Natriumsaccharin	0,02%
Sorbit (Lsg. 70%)	10,00%
Glycerin	5,00%
Propylenglykol	2,50%
Hydroxyliertes und polyethoxyliertes Castoröl PEG-40	1,60%
Aromastoffe	0,15%
Dinatrium-EDTA	0,10%
Natriumhydroxid wie erforderlich für	pH 6
Gereinigtes Wasser wie erforderlich für	100 ml

Rezeptur für ein Gel:

Triclosan	0,30%
Chlorhexidindigluconat	0,05%
Zinkcitrat	0,50%
Natriumfluorid	0,22%
Xylitol	1,00%
Hydroxyethylcellulose	1,00%
Propylenglykol	1,00%
Natriumsaccharin	0,07%
Natriummethylparaben	0,15%
Glycerin	15,00%
Sorbit (Lsg. 70%)	27,00%
Gefällte Kieselsäure	14,0%
Aromastoffe	0,70%
Gereinigtes Wasser wie erforderlich für	100 g

Das Gel wird Cocamidopropylbetain beinhalten, wenn es zum Zähneputzen verwendet wird und wird es nicht enthalten, wenn es als Gel für die topische Anwendung in der oralen Behandlung verwendet wird.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung der Mundhöhle, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Kombination eines Derivats von Chlorhexidin mit Triclosan und einem Zinksalz umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat von Chlorhexidin Chlorhexidindigluconat ist und das Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration von 0,01 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Triclosan in einer Konzentration von 0,05 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zinksalz Zinklaktat oder Zinkcitrat ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Konzentration an Zinkionen von 0,01 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung aufweist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration von 0,04 bis 0,06 Gew.-%, be zogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Triclosan in einer Konzentration von 0,1 bis 0,4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Konzentration an Zinkionen von 0,05 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung aufweist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Mundwasser ist und sie Dinatrium-EDTA umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Konzentration an EDTA von 0,05 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Konzentration an EDTA von 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und einen pH-Wert von 6 aufweist.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung einer Zahnpasta.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Gels.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Mundwassers.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bisG2 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine Behandlung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antiplaquebehandlung und Behandlung von Zahnfleischentzündung.