DE3541025A1

DE3541025A1 - Oral anzuwendendes mittel

Info

Publication number: DE3541025A1
Application number: DE19853541025
Authority: DE
Inventors: Tsuneo Miyahara; Toshiyuki Okada; Yoji Yamazaki
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1984-11-20
Filing date: 1985-11-19
Publication date: 1986-05-22
Also published as: DE3541025C2; US4661342A; JPS61126010A

Description

TER MEER ■ MÜLLER ■ STEINMEISTER . . LxC-nCorp. FAP-322

—τι

Beschreibung

Gegenstand der Erfindung ist ein oral bzw. im Mundraum anzuwendendes Mittel zur Inhibierung der Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans im Mundraum, welches zur Verhinderung der Zahnkaries und zur Vorbeugung und Behandlung von periodontalen Erkrankungen geeignet ist.

Von den Bakterien des Mundraums hat Streptococcus mutans langanhaltendes Interesse gefunden, da es die Karies verursacht. Dieses Bakterium produziert Glucosyltransferase, welche aus Saccharose viskose Polysaccharide, wie Dextran und Mutan synthetisiert. Diese Polysaccharide bilden die Zahnplaque, in welcher die Bakterienflora von Streptococcus mutans vorhanden ist. Dieses Bakterium bildet weiterhin Säuren aus den Zuckern, die in der Zahnplaque bleiben und Calcium aus dem Zahnschmelz herauslösen und einen Zahnverfall verursachen. Zur Verhinderung des Zahnverfalls ist es daher wichtig, die Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans im Mundraum zu vermeiden. Hierzu sind bislang mehrere Methoden vorgeschlagen worden.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein oral anzuwendendes Mittel anzugeben, welches die Zahnkaries und periodontale Erkrankungen verhindert.

Es hat sich nunmehr gezeigt, daß eine Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I)
30

R - CH₂ - CO - NHOH (I)

in der R eine Alkylgruppe oder eine Alkoxyphenylgruppe darstellt, oder ein Salz davon, dazu geeignet sind, die Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans im Mundraum und damit die Zahnkaries zu verhindern.

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Lion Corp. - FAP-322

Die oben angesprochene Aufgabe wird daher gelöst durch das kennzeichnende Merkmal des Hauptanspruchs. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes.

Es hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße oral anzuwendende Mittel die Zahnkaries zu verhindern vermag und auch gegen Gingivitis wirksam ist. Das erfindungsgemäße Mittel ist daher zur vorbeugenden und therapeutischen Behandlung nicht nur der Zahnkaries, sondern auch von periodontalen Erkrankungen geeignet.

Es ist bereits bekannt, daß Hydroxamsäuren der obigen allgemeinen Formel (I) antibakterielle und antifungistisehe Wirkungen entfalten und daß 2-(4-Butoxyphenyl)-acetohydroxamsäure (Bufexamac) ein für äußere Anwendungen geeignetes antiinflammatorisches Mittel, welches kein Steroid darstellt, ist. Weiterhin ist in der US-PS 3 427 381 ein oral anzuwendendes Mittel beschrieben, welches Benzohydroxamsaure der Formel

NOH

enthält und zur Inhibierung der Zahnplaquebildung dient. Trotz dieser Erkenntnisse wurde nunmehr zum ersten Mal erkannt, daß ein oral anzuwendendes Mittel, welches eine Hydroxamsäure der obigen allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon enthält, die Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans inhibiert und die Zahnkaries verhindert und auch zur vorbeugenden und therapeutischen Behandlung von periodontalen Erkrankungen geeignet ist.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein oral anzuwendendes Mittel, welches als Wirkstoff eine Hydroxamsäure der nach-

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folgenden allgemeinen Formel (I)

R - CH₂ - CO - NHOH (I)

in der R eine Alkylgruppe oder eine Alkoxypheny!gruppe darstellt, oder ein Salz davon enthält.

Das erfindungsgemäße, oral anzuwendende Mittel kann in Form einer Zahnpasta, eines Zahnpulvers, eines flüssigen Zahnpflegemittels, einer Mundspülung, in Form von Gurgeltabletten, einer Zahnfleischmassagecreme, eines Kaugummis oder dergleichen vorliegen. Als wirksamen Bestandteil enthält es eine oder mehrere Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel (I).

R - CH₂ - CO - NHOH (I)

in der R eine Alkylgruppe oder eine Alkoxyphenylgruppe darstellt, oder ein Salz davon.

Beispiele für bevorzugte Hydroxamsäuren sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Alkylgruppe mit 5 bis 17 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxyphenylgruppe mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Wenn R eine Alkoxyphenylgruppe darstellt, kann die Alkoxygruppe in der o-Stellung, der m-Stellung oder der p-Stellung stehen, wobei allerdings die p-Stellung bevorzugt ist.

Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Art sind 2-(4-Butoxyphenyl)-acetohydroxamsäure, 2-(4-Methoxyphenyl)-acetohydroxamsäure, Caprylohydroxamsäure und Laurohydroxamsäure.

Die Salze der Hydroxamsäure schließen das Natriumsalz,

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das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Magnesiumsalz und das Aluminiumsalz ein.

Der Gehalt des erfindungsgemäßen oral anzuwendenden Mittels an der Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I) oder ihrem Salz kann 0,005 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise 0,02 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, betragen.

Das erfindungsgemäße oral anzuwendende Mittel kann weiterhin andere, üblicherweise verwendete Bestandteile enthalten, die in Abhängigkeit von der Art des Präparats ausgewählt werden.

Im Fall eines Zahnputzmittels kann dieses ein Schleifmittel, wie Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Monocalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Calciumpyrophosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, amorphes Siliciumdioxid, kristallines SiIiciumdioxid, Aluminosilicat, Aluminiumsilicat, Aluminiumoxid, Trimagnesiumphosphat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumsulfat, Titanoxid und Harze enthalten.

Im Fall einer Zahnpasta kann diese ein Bindemittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumalginat, Carragheenan, Gummi arabicum, Xanthangummi, Tragantgummi, Karayagummi, Polyvinylalkohol, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymere und Polyvinylpyrrolidon, und ein Feuchthaltemittel, wie Polyethylenglykol, Ethylenglykol, Sorbit, Glycerin, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Xylit, Maltit und Lactit enthalten.

Das erfindungsgemäße, oral anzuwendende Mittel kann weiterhin ein oder mehrere anionische, nichtionische, kationische und amphotere oberflächenaktive Mittel enthalten.

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Beispiele für anionische oberflächenaktive Mittel sind Natriumlaurylsulfat, Natriummyristylsulfat und andere wasserlösliche Salze von Alkylsulfaten mit einer Alkylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen; Natriumkokosnußmonoglyceridsulfonat und andere Monoglyceridsulfonate von höheren Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen; Natriumsalze von d -Olefinsulfonaten, Paraffinsulfonaten und N-Methyl-N-palmitoyltaurid; Natrium-N-lauroylsarcosinat; und Natrium-N-lauroyl-ß-alanin. Beispiele für nichtionische oberflächenaktive Mittel sind Lauroyldiethanolamid und andere Fettsäurealkanolamide; Saccharosemonolaurat, Saccharosedilaurat und andere Saccharosefettsäureester; Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, polyoxyethylengehärtete Rizinusölderivate, Lactosefettsäureester, Lactitfettsäureester, Maltitfettsäureester und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere.

Das erfindungsgemäße oral anzuwendende Mittel kann weiterhin ätherische Öle, wie Pfefferminzöl und Krauseminzeöl; Aromastoffe, wie !-Menthol, Carvon, Eugenol und Anethol; Süßungsmittel, wie Natriumsaccharin, Steviosid, Neohesperidyldihydrochalcon, Glycyrrhizin, Perillartin und p-Methoxyzimtaldehyd; sowie Konservierungsmittel enthalten.

Bei der Herstellung eines Zahnputzmittels liegt die eingemischte Menge des Schleifmittels vorzugsweise im Bereich von 1 bis 99 Gew.-% und noch bevorzugter im Bereich von 10 bis 70 Gew.-% des Mittels. Die eingemischte Bindemittelmenge liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% des Mittels. Die Menge des Feuchthaltemittels liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 80 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 30 bis 60 Gew.-%, jeweils auf das Mittel bezogen. Die eingemischte Menge des oberflächenaktiven Mittels liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis

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Lion Corp.-FAP-322

5 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-% des Mittels. Die Menge des eingemischten Süßungsmittels beträgt vorzugsweise 0,01 bis 5 Gew.-% und noch bevorzugter 0,05 bis 2 Gew.-% des Mittels. Die eingemischte Menge der Aromastoffe liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% und noch bevorzugter im Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-% des Mittels.

Der pH-Wert des oral anzuwendenden Mittels in flüssiger oder Pastenform kann vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 liegen.

Das oral anzuwendende Mittel kann weiterhin andere Wirkstoffe in wirksamer Menge enthalten, wie Dextranase, Protease, Lysozym, lösende Enzyme, Mutanase, Sorbinsäure, Alexidin, ß-Glycyrrhetinsäure, Hinokitol, Chlorhexidin, Alkylglycin, Alkyldiaminoethylglycin-hydrochlorid, Allantoin, 9-Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Natriummonofluorphosphat, Natriumfluorid, Zinn(II)-fluorid, Azulen, Vitamin E, wasserlösliche primäre und sekundäre Phosphate, Cetylpyridiniumchlorid und andere quartäre Ammoniumverbindungen, Natriumchlorid und rohe Wirkstoffextrakte.

Für andere Formulierungstypen des Mittels als den oben angegebenen kann man die üblicherweise eingesetzten geeigneten Bestandteile in üblicher Weise anwenden und einarbeiten.

Durch den Gehalt einer Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I) oder ihres Salzes inhibiert das erfindungsgemäße oral anzuwendende Mittel die Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans im Mundraum und verhindert in wirksamer Weise die Zahnkaries und verhindert und heilt periodontale Erkrankungen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung

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der Erfindung. Beispiel!

Man bildet eine künstliche Zahnplaque in einer Pufferlösung (pH-Wert = 6,8), die 1 Gew.-% Saccharose, 0,01 Gew.-% eines Konservierungsmittels (NaN.,) , hitzesterilisierte Zellen von Streptococcus mutans (Stamm 6715), eine vorbestimmte Menge Bufexamac oder Laurohydroxamsaure und (GIucosyltransferase enthaltende) Exoenzyme, die von Streptococcus mutans (Stamm 6715) gebildet worden sind, enthält. Nach der Reaktion während 16 Stunden bei 37⁰C wird die gebildete Zahnplaque zweimal mit Wasser gewaschen und in der gleichen Menge Wasser dispergiert, wonach man während etwa 20 Sekunden Ultraschallwellen einwirken läßt. Zur Bestimmung der Menge des gebildeten Zahnplaque untersucht man die Zahnplaque auf die Extinktion (Trübung) bei einer Wellenlänge von 550 nm. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.

TABELLE I

Hydroxamsäure	Konzentration (Gew.-%)	Menge der Zahn plaque *
25 Bufexamac	0,1	0,03
	0,01	0,63
Laurohydroxamsaure	0,1	0,19
	0,01	0,12
Vergleich	-	0,69

* OD

550

Beispiel 2

Man füttert Ratten (ODU-Ratten mit einem Alter von 7 Wochen) während 2 Monaten mit einem pulverförmigen Futter

TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER Licn Corp. - FAP-322

in der Weise, daß sich an den Vorderzähnen des Unterkiefers eine Zahnplaque ansammelt, um in dieser Weise eine experimentelle Gingivitis zu verursachen. Die in Gruppen von jeweils 5 Tieren ausgewählten Ratten werden zweimal täglich während 20 Tagen mit dem Wirkstoff behandelt, und zwar auf dem Zahnfleisch der rechten und linken Vorderzähne des Unterkiefers. Am Tag vor der Anwendung des Wirkstoffs und am 20. Tag nach der Anwendung des Wirkstoffs bestimmt man den Entzündungsbereich mit Hilfe eines Stereo-Mikroskops zur quantitativen Bestimmung der Heilung der Gingivitis. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. Der Wirkstoff wird durch Vermischen von 0,5 Gew.-% Bufexamac mit einer hydrophilen Grundlage hergestellt. Zu Vergleichszwecken verwendet man lediglich die hydrophile Grundlage. Die prozentuale Heilung der Gingivitis wird mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:

Prozentuale Heilung der Gingivitis = (A - B)/A χ 100 20

worin A: den zuerst gemessenen Entzündungsbereich

B: den zuletzt gemessenen Entzündungsbereich bedeuten.

25 TABELLE II

Verwendeter Wirkstoff

Heilung der Gingivitis

Vergleich (Behandlung lediglich mit der Grundlage)

Grundlage + 0,5 Gew.-% Bufexamac

18,0 % 28,7 % *

* Signifikanz bei dem T-Test bereits bei 1 %.

Beispiel 3
35

Zur Herstellung einer Zahnpasta vermischt man die nach-

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folgend angegebenen Bestandteile:

Bestandteile Menge (Gew.-%)

Aluminiumhydroxid	45,0
Kieselgel	2,0
Sorbit	25,0
NatriumcarobxymethyIcellulose	1,0
Saccharosemonopalmitat	1,0
Natriumlaurylsulfat	1,5
Natriumsaccharin	0,2
Ethanol	0,1
Natriumbenzoat	0,1
2-(4-Butoxyphenyl)-acetohydroxamsäure	0,2
Aromastoffe	1,0
Wasser	Rest

Wasser

100,0

Beispiel4
20

Zur Herstellung einer Zahnpasta vermischt man die folgenden Bestandteile:

Bestandteile Menge (Gew.-%)

Gefälltes Siliciumdioxid 25,0

Sorbit 25,0

Glycerin 25,0

Polyvinylpyrrolidon 1,0

Lauroylpolyglycerinester 1,0

Polyoxyethylen (60 Mol)-sorbitanmonolaurat 0,5

Natriumsaccharin 0,2

Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,1

Chlorhexidin-hydrochlorid 0,1

Laurohydroxamsäure 0,05

Caprylohydroxamsäure 0,05

TER MEER · MÜLLER · STE1NMEISTEP

Lxon Corp. - FAP-322

- 12 -

Aromastoffe 1,0

Wasser Rest

100,0

5 Beispiel 5

Zur Herstellung einer Zahnpasta vermischt man die folgenden Bestandteile:

10 Bestandteile

Menge (Gew.-%

Dicalciumphosphat-dihydrat 20,0

Kristallwasserfreies Dicalciumphosphat 20,0

Kieselgel 2,0

Sorbit 20,0

Natriumcarboxymethylcellulose 1,0

Lauryldiethanolamid 1,0

Natriumlaurylsulfat 1,5

Lauroylsarcosinat 0,3

Natriumsaccharin 0,1

Ethyl-p-hydroxybenzoat 0 ,1

2-(4-Butoxyphenyl)-acetohydroxamsäure 0 ,1

Magnesiumphosphat 1,0

Natriummonofluorphosphat 0,76

Aromastoffe 0,8

Wasser Rest

100,0

Beispiel 6

Durch Vermischen der nachfolgend angegebenen Bestandteile bildet man eine oral anzuwendende Paste.

TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTEP Li.cn Corp. FAP

- 13 -	Bestandteile	3541025
	Cetanol	Menge (Gew.-%)
Squalan	10,0
5 Gefälltes Siliciumdioxid als Schleif	20,0
mittel
Mit Polyoxyethylen (40 Mol) gehärtetes	5,0
Rizinusöl
Sorbitanmonooleat	0,1
10 Glycyrrhetinsäure	1,0
Natriumsaccharin	0,1
Aromastoffe	0,6
2-(4-Butoxypheny1)-acetohydroxamsäure	0,6
Laurohydroxamsäure	0,3
15 Wasser	0,1
	Rest

100,0 Beispiel 7

Zur Herstellung einer oral anzuwendenden Paste vermischt man die nachfolgend angegebenen Bestandteile.

Bestandteile Menge (Gew.-%)

Flüssiges Paraffin 15,0

Cetanol 2 0,0

Glycerin 20,0

Sorbitanmonopalmitat 0,6

Polyoxyethylen (40 Mol)-sorbitanmonostearat 5,0

Chlorhexidingluconat 0,1

Aromastoffe 0,5

2-(4-Butoxyphenyl)-acetohydroxamsäure 0,3

Wasser Rest

100,0

TER MEER ■ MÜLLER ■ STEINMEISTEP

Licn Coro. -FAP-322

- 14 -

Beispiel

Zur Herstellung einer Mundspülung vermischt man die nachfolgend angegebenen Bestandteile.

Bestandteile

Menge (Gew.-%)

Sorbit	10,0
Ethanol	5,0
10 Polyoxyethylen (60 Mol) gehärtetes
Rizinusöl	0,1
SaccharosemonopaImitat	0,2
Natriumsaccharin	0,2
Aromastoffe	0,6
15 2-(4-Butoxyphenyl)-acetohydroxamsäure	0,2
Wasser	Rest

100,0

Beispiel

Zur Herstellung einer Lutschtablette vermischt man die nachfolgend angegebenen Bestandteile.

Bestandteile

Menge (Gew.-%)

Lactose Chlorhexidingluconat Polyoxyethylen (60 Mol)-monostearat 2-(4-Butoxypheny1)-acetohydroxamsäure Laurohydroxamsäure Stevia-Extrakt Aromastoffe Hydroxyethylcellulose

99,0 0,05 0,2 0,2 0,2 0,2 0,01 Rest 100,0

Claims

TER M EER-MULLER-STE I N MEISTER PATENTANWÄLTE - EUROPEAN PATENT ATTORNEYS Dipl.-Chem. Dr. N. ter Meer Dipl. Ing. H. Steinmeister Dipl. Ing. F. E. Müller Artur-Ladebeck-Strasse Mauerkircherstrasse 45 D-8000 MÜNCHEN 80 D-4800 BIELEFELD tM/cb 19. November 198 FAP-322 LION CORPORATION No. 3-7, 1-chome, Honjο Sumida-ku, Tokyo, Japan Oral anzuwendendes Mittel Priorität: 20. November 1984, Japan, Nr. 59-245810 (P) | Patentansprüche

1. Oral anzuwendendes Mittel zur Inhibierung der An-

Siedlung von Streptococcus mutans im Mundraum und zur Verhinderung der Karies und von periodontalen Erkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I)

R - CH- - CO - NHOH

in der R eine Alkylgruppe oder eine Alkoxypheny!gruppe bedeutet,

oder einem Salz davon.

TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER LlGn Corp. - FAP-322

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es als Hydroxamsäure 2-(4-Butoxypheny1)-acetohydroxamsaure, 2-(4-Methoxypheny1)-acetohydroxamsaure, Caprylohydroxamsaure oder Laurohydroxamsäure enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz in einer Menge von 0,005 bis 5 Gew.-% in dem Mittel enthalten ist.