DE3101894C2

DE3101894C2 -

Info

Publication number: DE3101894C2
Application number: DE3101894A
Authority: DE
Inventors: Abdul Somerset N.J. Us Gaffar
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-01-31
Filing date: 1981-01-22
Publication date: 1989-12-14
Also published as: IT1142266B; JPH0148243B2; NO810323L; GB2068229B; ZA81214B; IT8147682A0; FR2474862B1; DE3101894A1; NZ196043A; SE448816B; PT72425B; FI71876B; PT72425A; FI810237L; AU6633881A; NL8100473A; BE887315A; FI71876C; SE8100174L; JPS56122308A

Description

Die Erfindung betrifft eine oral anwendbare Zusammensetzung zur Förderung der Mundhygiene.

Die zur Verhinderung von Zahnbelag, Zahnstein, Karies, Mundgeruch und Zahnfleischentzündungen bislang eingesetzten Verbindungen sind nicht vollständig zufriedenstellend, weil sie entweder in Gegenwart anionischer oberflächenaktiver Mittel unbeständig sind oder wie die kationischen quaternären Ammoniumverbindungen antibakteriell wirken und die Flora der Mundhöhle und/oder im Verdauungssystem beeinträchtigen.

Die als Tranexamsäure bezeichnete trans-4-(Aminomethyl)- cyclohexan-1-carbonsäure, nachfolgend als TA bezeichnet, wird gemäß C.A.-Vol. 83, Nr. 33030 b in Zahnpasten zur Verhinderung von Zahnfleischentzündung eingesetzt, hat aber den Nachteil, daß sie in Zahnpflegemitteln, die ein oder mehrere gegen Karies wirksame Fluor liefernde Verbindungen enthalten, bei Lagerung unbeständig ist; die Zusammensetzungen werden gelb bis dunkelbraun und zeigen eine verringerte Wirksamkeit gegen Zahnfleischentzündung. Versuche, die Verfärbung durch Zugabe von TiO₂ zu überdecken, führten zu einer vollständigen Entaktivierung der Wirksamkeit der TA gegen Gingivitis.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine oral anwendbare Zusammensetzung zur Förderung der Mundhygiene vorzuschlagen, die TA enthält, Zahnfleischentzündungen wirksam verhindert und nicht die zuvor beschriebenen Nachteile der Verfärbung zeigt.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird daher eine Zusammensetzung gemäß Hauptanspruch vorgeschlagen, wobei eine besondere Ausführungsform im Unteranspruch erwähnt ist.

Es ist zwar aus der DE-OS 20 11 003 bekannt, Geschmacksstoffe, wie Nelkenöl, Pfefferminzöl, Zimtöl oder Eukalyptusöl, die Eugenol, Cineol und Menthol als Hauptbestandteil enthalten, und Methylsalicylat in Monofluorphosphat enthaltenden Zahnpasten zur Aromatisierung einzusetzen, jedoch handelt es sich hierbei nur um Karies verhindernde Zahnpasten.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die spezielle Kombination einiger bestimmter Geschmacksstoffe mit TA zu den oben erwähnten Vorteilen der Lagerbeständigkeit und Beibehaltung der ursprünglichen Farbe führt, und zwar zusammen mit einer hervorragenden Verhinderung des Zahnfleischblutens und anderer krankhafter oder störender Erscheinungen. Dieses beruht vermutlich darauf, daß die erwähnte Verfärbung und Verringerung der Wirkung der TA gegen Gingivitis durch Aldehydgruppen verursacht zu werden scheint, die in vielen herkömmlichen Geschmacksstoffen enthalten sind, so daß man mit Geschmacksstoffen, die keine Aldehydgruppe enthalten, diese Probleme überraschenderweise beseitigen kann.

Die TA kann in Form der freien Säure oder vorzugsweise als wasserlösliches Salz, z. B. als Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz bzw. als ein C₁-C₈ mono-, di- oder trisubstituiertes Ammoniumsalz, wie Mono-, Di- oder Triethanolammoniumsalz vorliegen. Vorzugsweise werden etwa 0,01 bis etwa 3,0 Gew.-% dieser TA-Verbindung in den oral anwendbaren Zusammensetzungen gemäß Erfindung verwendet.

Der in einer Menge von etwa 0,01 bis 3,0 und vorzugsweise von 0,5 bis 2,0 sowie insbesondere von etwa 1,0 Gew.-% zugesetzte Geschmacksstoff besteht aus einer Mischung von etwa 55 bis 65 und vorzugsweise 60 bis 63 Gew.-% Methylsalicylat und etwa 30 bis 35, vorzugsweise 32 Gew.-% Menthol sowie etwa 3 bis 8 und vorzugsweise 5 Gew.-% Cineol. Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform kann die Zusammensetzung noch 1 bis 5 und vorzugsweise 3 Gew.-% Eugenol enthalten.

Die in den oralen Zusammensetzungen gegebenenfalls vorhandenen gegen Karies wirksamen Fluor liefernden Verbindungen sind anorganische Fluoride, wie lösliche Alkali, Erdalkali und Schwermetallfluoride, wie Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I)-, Zink-, Zinn(IV)- oder Zinn(II)chlor- oder Bariumfluorid sowie Natriumfluorsilicat, Ammoniumfluorsilicat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -di-fluorphosphat sowie fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkali- und Zinnfluoride, wie Natrium und Zinn(II)fluorid, Natriummonofluorphosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung ist so bemessen, daß sie etwa 0,005 bis 1 und vorzugsweise etwa 0,1% Fluoridion freisetzt; Alkalifluoride und Zinn(II)fluorid sind meist in einer Menge bis zu etwa 2 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden, während Natriummonofluorphosphat (MFP) in einer Menge bis zu 7,6 und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 1 Gew.-% vorhanden sein kann.

In einer flüssigen Zusammensetzung für die orale Anwendung, also z. B. in einem Mundwasser, ist die Fluor liefernde Verbindung in einer Menge enthalten, die etwa 0,0005 bis 0,2 und vorzugsweise etwa 0,001 bis 0,1 und insbesondere 0,0013 Gew.-% Fluorid freisetzt.

Bei als Mundwasser oder Mundspülmittel vorliegenden Formulierungen ist der Träger eine Wasser-Alkohol-Mischung. Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis Wassesr zu Alkohol etwa 1 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 20 : 1 und insbesondere etwa 17 : 3. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol-Mischung macht etwa 70 bis 99,9 Gew.-% der Zusammensetzung aus. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfindungsgemäßer Präparate beträgt gewöhnlich etwa 4,5 bis 9 und insbesondere etwa 5,5 bis 8. Vorzugsweise liegt der pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis 8,0. Bemerkenswert ist, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oral bei einem pH-Wert von unter 5 angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz wesentlich zu entcalcifizieren. Die flüssigen Zusammensetzungen können auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten.

Feste oder pastenartige Zusammensetzungen, wie Zahnpulver, Zahntabletten, Zahnpasten oder Zahncremes enthalten vorzugsweise ein Poliermittel wie wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilicat, Zirkonsilicat, Kieselsäure, Bentonit, dihydratisierte und wasserfreie Dicalciumphosphate und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel sind kristalline Kieselsäure mit Teilchengrößen bis zu 5 µm, einer mittleren Teilchengröße von bis zu 1,1 µm und einer Oberfläche von bis zu 50 000 cm²/g sowie Kieselsäuregele, komplexe amorphe Alkalialuminosilicate, hydratisiertes Alumniumoxid, Dicalciumphosphat, einschließlich Calciumdihydrogenphosphat. Aluminiumoxid, insbesondere hydratisiertes Aluminiumoxid, ist besonders erwünscht. Für Gelzahnpasten sind Poliermittel aus kolloidaler Kieselsäure und komplexe Alkalialuminosilicate besonders brauchbar, da ihre Brechungsindices denen der restlichen Bestandteile ähnlich sind.

Das Poliermittel ist meist in einer Menge von etwa 10 bis etwa 99 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden und macht in Zahnpasten etwa 10 bis etwa 75% und in Zahnpulvern etwa 70 bis etwa 99% aus.

Bei Zahnpasten kann der flüssige Träger aus Wasser und Feuchthaltemittel etwa 10 bis etwa 90 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen, wobei Glycerin, Sorbit oder Polyethylenglykol als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein können.

Zahngele enthalten vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.-% Wasser, 0 bis etwa 80 Gew.-% Glycerin und etwa 20 bis 80 Gew.-% Sorbit und als gelbildendes Mittel natürliche oder synthetische Gumme oder Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon, Stärke und Hydroxypropylmethylzellulose in einer Menge bis zu etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 5 Gew.-%.

Die festen oder pastenförmigen oralen Zusammensetzungen, die in einer 20%igen Aufschlämmung einen pH-Wert von etwa 4,5 bis 9 und im allgemeinen von etwa 5,5 bis 8, vorzugsweise von etwa 6 bis 8,0 haben, können auch oberflächenaktive Mittel in Mengen von etwa 0,05 bis 10 und vorzugsweise von etwa 0,5 bis 5 Gew.-% sowie übliche Zusatzstoffe wie weißmachende Mittel, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen und ammonisierte Verbindungen, wie Harnstoff oder Diammoniumphosphat und Süßungsmittel in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form von Zahnpasten oder Mundwässern mit einem pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 9, im allgemeinen von etwa 5,5 bis etwa 8 und vorzugsweise von etwa 6 bis 8 auf das Zahnfleisch und die Zähne etwa ein- bis dreimal täglich eingesetzt werden.

Beispiel 1 bis 4

Es wurden die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzungen hergestellt.

Tabelle 1

Die Formulierungen der Beispiele 1 bis 4 wurden 6 Wochen bei 49°C einem beschleunigten Alterungstest unterworfen und dann auf ihre Widestandsfähigkeit gegen Verfärbung, ihre Fluoridbeständigkeit und biologische Wirksamkeit (antichemotaxische Wirksamkeit) untersucht.

Die Chemotaxis ist die richtungsmäßige Bewegung von Leukocyten in Reaktion auf chemische Gradienten. Man nimmt an, daß dieser Prozeß die Ansammlung weißer Blutkörperchen an der Stelle von Zahnfleischschäden erklärt. Zahnbelag-Mikroorganismen setzen chemoattraktive Substanzen frei, die Leukocyten aus Zahnfleischrissen anziehen. Die Leukocyten setzen durch Umsetzung mit dem Zahnbelag ein hydrolytisches Enzym frei. Diese Enzyme schädigen das Zahnfleisch.

Die biologische Wirkung der Formulierungen wurde durch den Chemotaxis-Hemmtest ermittelt, der von Nelson und Mitarbeitern in "Leucocyte Chemotaxis" beschrieben ist (John I. Gallin und Paul G. Quie, New York, 1978). In diesem Test wird die Fähigkeit der Testformulierung untersucht, die durch komplementär induzierte Chemotaxis von polymorphonuklearen Zellen (PMN) zu hemmen, wobei Zymosan-aktiviertes menschliches Serum das chemoattraktive Mittel ist. Da Natriumlaurylsulfat und Geschmacksstoffe diesen Test beeinträchtigen, wurden diese Materialien zuerst aus den zu untersuchenden gealteten Formulierungen extrahiert, indem man wäßrige Aufschlämmungen der Formulierungen durch AG 1×8 Cl^- Harz führte und dann fünfmal mit Ethylacetat extrahierte, worauf die Formulierungen, die TA enthielten, jeweils auf eine Konzentration von 100 Mikrogramm theoretisch verfügbarem TA normalisiert wurden.

In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse bezüglich der Verfärbung und der Hemmung der Chemotaxis bei der Kontrollprobe, Placebo (Formulierung des Beispiels 1 ohne MFP) und den Testformulierungen wiedergegeben. Alle untersuchten Formulierungen zeigten annehmbare Fluoridbeständigkeit.

Tabelle 2

Die obigen Werte zeigen, daß die TA einen ausgezeichneten Hemmstoff für die Chemotaxis darstellt, das heißt Zahnfleischentzündung hemmt, daß die MFP-Enthaltende Antikarisformulierung des Beispiels 1 wie erwartet die Chemotaxis nicht hemmt, daß die MFP/TA enthaltende Formulierung des Beispiels 2 eine mäßige Hemmwirkung auf die Chemotaxis ausübt, während der Alterung (Lagerung) sich aber merklich verfärbt, anscheinend aufgrund der Wechselwirkung zwischen der TA und den anderen Komponenten in Gegenwart von MFP, daß die Zugabe von TiO₂ zu der Formulierung des Beispiels 2, wie zu der Formulierung des Beispiels 3 die Verfärbung verhindert, aber unerwartet die Hemmwirkung gegen die Chemotaxis zerstört, und daß die Formulierung des Beispiels 4 gemäß der Erfindung, die der Formulierung des Beispiels 2 entspricht, aber anstelle des Geschmacksstoffs A dem Geschmacksstoff X enthält, unerwartet beständig gegen Verfärbung ist und die Chemotaxis wesentlich besser hemmt als die Formulierung des Beispiels 2.

Die folgende Tabelle 2A zeigt die Ergebnisse des oben beschriebenen chemotaktischen Versuchs an der Formulierung des Beispiels 4, jedoch ohne MFP und mit variierenden Mengen des Poliermittels, um dessen Wirkung auf die Wirksamkeit der TA gegen Zahnfleischentzündung und die Verträglichkeit mit dieser zu untersuchen.

Tabelle 2A

Die obigen Werte zeigen, daß Calciumdihydrogenphosphat mit der TA am besten verträglich ist, siehe die Formulierung (c), während die Poliermittel in (d), (e) und (f) zunehmend weniger verträglich sind. Da die TA und Calciumdihydrogenphosphat im wesentlichen neutral sind, unlösliches Natriummethaphosphat und Kieselsäure negativ geladen und Aluminiumoxid positiv geladen sind, scheint es, daß eine gewisse Komplexbildung zwischen der TA und einem Poliermittel mit anderer elektrischer Ladung auftreten kann, wodurch die Wirksamkeit der TA gegen Gingivitis verringert wird, und daß die Verwendung eines Poliermittels mit im wesentlichen dergleichen elektrischen Ladung wie die der TA zu optimalen Ergebnissen bezüglich der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der TA gegen Gingivitis führen sollte.

Die folgenden Beispiele erläutern weitere erfindungsgemäße Formulierungen:

Beispiel 5

Gew.-%
Hydroxypropylmethylzellulose
2,0
hydratisiertes Aluminiumoxid	49,0
Polyethylenglykol 600	33,3
Natriumbenzoat	0,5
Natriumsaccharin	0,2
Natriumlaurylsulfat	1,5
MFP	0,76
Tranexamsäure	1,0
Geschmacksstoff X (vgl. Tabelle 1)	1,0
Wasser	auf 100%

Beispiel 6

Gew.-%
unlösliches Natriummetaphosphat
48,0
Polyethylenglykol 600	35,8
Natriumbenzoat	0,5
Natriumsaccharin	0,2
Natriumlaurylsulfat	1,5
Geschmacksstoff X	1,0
kolloidale Kieselsäure	6,0
MFP	0,76
Tranexamsäure	1,5
Wasser	auf 100%

Die Tabelle 3 veranschaulicht Formulierungen für erfindungsgemäße Mundwässer.

Tabelle 3

Wenn der Geschmacksstoff X in den Formulierungen der Beispiele 4-8 durch eine Mischung aus etwa 63% Methylsalicylat, 32% Menthol und 5% Cineol ersetzt wird, werden ähnlich gute Ergebnisse erhalten. Andere üblicherweise verwendete Komponenten können in den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden oder andere ersetzen, zum Beispiel kann Polyethylenglykol 600 durch ein anderes Feuchthaltemittel, wie polyoxyethyliertes Polyoxypropylen (Pluronic F-127®), Mg-Al-Si Ton (Laponite®) oder Carbopol 934 940® ersetzt werden.

Claims

1. Oral anwendbare Zusammensetzung für die Förderung der Mundhygiene, enthaltend

a) etwa 0,001 bis 10,0 Gw.-% trans-4-(Aminomethyl)- cyclohexancarbonsäure (Tranexamsäure),
b) etwa 0,01 bis 3,0 Gew.-% eines Geschmacksstoffes, der etwa 55 bis 65 Gew.-% Methylsalicylat, etwa 30 bis 35 Gew.-% Menthol und etwa 3 bis 8 Gew.-% Cineol enthält,
c) einen flüssigen Träger, ein verträgliches dental annehmbares Poliermittel, ein Feuchthaltemittel und/oder ein gelbildendes Mittel, und
d) gegebenenfalls eine Fluor liefernde Verbindung in einer Menge, die 0,0005 bis 1 Gew.-% Fluoridionen freisetzt,

wobei der pH-Wert zwischen etwa 4,5 und etwa 9 liegt.

2. Oral anwendbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Geschmacksstoff noch 1 bis 5 Gew.-% Eugenol enthält.