NL8100473A - Mondbehandelingsmengsel ter bevordering van de mondhygiene. - Google Patents

Description

-1- i VO 1535

Mondbehandelingsmengsel ter bevordering van de mondhygiëne

De uitvinding heeft betrekking op een mondbehandelingsmengsel, dat de mondhygiëne bevordert. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een desbetreffend mengsel voor het behandelen, beheersen en/of tegengaan van gingivitis en, desgewenst, andere ongewenste orale 5 condities.

Sen groot aantal stoffen zijn in het verleden reeds voorgesteld en toegepast voor het beheersen van orale plaque, calculus, tartar, caries, halitosis en gingivitis, doch geen van deze stoffen is geheel •bevredigend gebleken. Zo zijn bij voorbeeld enkele van deze stoffen in 10 tegenwoordigheid van de in conventionele orale preparaten in het algemeen aanwezige anionactieve oppervlakactieve verbindingen instabiel gebleken. Een aantal van dergelijke stoffen, zoals de kationactieve quaternaire ammoniumverbindingen, oefenen een antibacteriële functie uit, hetgeen leidt tot de ongewenste toestand, dat de normale micro-flora 15 van de mond- en/of het digestieve systeem wordt verbroken of vernietigd.

Gebleken is, dat trans-W(amincmethyl) cyclohexaan-1 -carbonzuur, dat in het vervolg zal worden aangeduid als "tranexaamzuur: of "TA", met de formule

C00H

20 een zeer effectief middel is voor het beheersen, tegengaan of voorkomen van gingivitis; zie bij voorbeeld de Japanse octrooiaanvrage-publica-tie 39.818/7^· Deze verbinding is niet-antibacterieel en is in tegenstelling tot antibacteriële middelen een specifieke ranmer van ontsteking, bloeding en/of zwelling van tandvlees.

25 TA is een wit kristallijn poeder met een ontledingsteaperatuur van ongeveer 380-390°C. Set bezit karakteristieke infrarood-absorptie- -1 banden bij 1637, 1535 en 1383 cm . Eet is zeer oplosbaar in water, moeilijk oplosbaar in warme ethanol en nagenoeg onoplosbaar in de meeste organische oplosmiddelen. Een methode voor de synthese van deze verbinding of voor het isoleren ervan uit desbetreffende cis-trans-mengsels is be-30 schreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.^99·925· 8100473 -2-

Uit de stand van de techniek is ook bekend, dat fluoride-ionen effectief zijn voor het tegengaan of voorkanen van cariësvoiming. Tandmiddelmengsels, die zowel TA als fluor-leverende anticariës-verbindingen in combinatie bevatten, zijn echter bij opslag instabiel gebleken, 5 waarbij de mengsels geel tot donkerbruin werden en_.een verminderde antigingivitis-activiteit vertoonden. Pogingen on deze verkleuring te maskeren door toevoeging van TiO^ aan de mengsels, resulteerden in volledige desactivering van de antigingivitis-activiteit van het TA.

Het doel van deze uitvinding is het verschaffen van een TA bevat-10 tend mondbehandelingsmengsel, dat niet onderhevig zal zijn aan de bovenvermelde nadelen. Andere oogmerken en voordelen zullen in de loop van de beschrijving blijken.

De bovengenoemde oogmerken kunnen worden bereikt door de ontdekking, dat de bovenvermelde verkleuring en vermindering van de anti-15 gingivitis-activiteit blijken te worden veroorzaakt door inwerking van de in veel conventionele smaakstofverbindingen aanwezige aldehyde-groepen op het TA en dat door toepassing van smaakstoffen, waarin geen aldehyde-groepen bevattende verbindingen aanwezig zijn, deze problemen worden geëlimineerd.

20 Volgens bepaalde aspecten, van de uitvinding heeft deze betrekking op een mondbehandelingsmengsel, dat een orale (oraal aanvaardbare) drager, een als antigingivitis-middel effectieve hoeveelheid TA, een voor toepassing als smaakstof geschikte hoeveelheid van een met het TA verenigbare smaakstof (dat wil zeggen een smaakstof, waarin geen aldehydegroepen 25 bevattende verbindingen aanwezig zijn) en/of een als anticariësmiddel effectieve hoeveelheid van een fluor leverend anticariës-middel en/of een als polijstmiddel effectieve hoeveelheid van een voor tandbehande-ling aanvaardbaar polijstmiddel bevat. '

Het TA-middel kan worden toegepast in de vorm van een vrij zuur 30 of als een equivalent daarvan in de vorm van een oraal aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur een in water oplosbaar zout, zoals een zout met een kation van een alkalimetaal (bij voorbeeld natrium of kalium) van ammonium, of van door C^-Cg-mono-, -di- of -tri-gesubstitueerd ammonium (bij voorbeeld door alkanol gesubstitueerd, zoals mono-, di-35 of tri-ethanolammonium). Zo wordt bij voorbeeld bij de mondbehandelings-mengsels volgens de onderhavige uitvinding ongeveer 0,001 tot ongeveer 10,0 gew.$, bij voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 3,0 gew.$ van dit 8100473 -3 TA-middel toegepast.

Elke smaakstof, die in de TA bevattende mondbehandelingsmengsels volgens de uitvinding wordt toegepast, moet met het TA verenigbaar zijn, d.w.z. mag niet op het TA inwerken onder vermindering van zijn anti-5 gingivitis-activiteit en/of onder vorming van verkleuringsprodukten of dergelijke. De term "smaakstof” omvat enkelvoudige smaakstof-verbindingen of mengsels van twee of meer van dergelijke verbindingen. Volgens een voorkeursaspect van de uitvinding dient een dergelijke smaakstof op zijn allerminst vrij te zijn van aldehydegroepen bevattende 10 verbindingen. In de mondbehandelingsmengsels volgens de uitvinding is de smaakstof bij voorbeeld aanwezig in gewiehtshoeveelheden van ongeveer 0,01-3,0$, bij voorkeur 0,5-2,0$, in het bijzonder ongeveer 1,0$.

Enkele bij voorkeur toegepaste verenigbare smaakstoffen of smaakstof-verbindingen (vrij van aldehydegroepen) zijn onder meer methylsalicylaat, 15 menthol, cineol en eugenol. Een smaakstof, waarnaar de voorkeur uitgaat, is een mengsel, dat in hoofdzaak bestaat uit ongeveer 55-65 gew.$, bij voorkeur 60-63 gew.$ methylsalicylaat, 30-35 gew.$, hij voorkeur 32 gew.$, menthol en 3-8 gew.$, bij voorkeur 5 gew.$ cineol. Desgewenst kan het mengsel ook 1-5 gew.$, bij voorkeur 3 gew.$ eugenol bevatten. Voorbeelden 20 van andere werkzame, verenigbare smaakstoffen zijn onder meer vanilline, zingeron, iso-eugenol, guajacol, ereosol, thymol, isohutylsalicylaat, amylsalieylaat, andere lage alkylesters van salicylzuur, methyl-paracresol, eucalyptol, enz.

De flnor-leverende anticariës-verbindingen, die geschikt zijn cm 25 in de onderhavige mondbehandelingsmengsels te worden toegepast, kunnen in geringe mate tot volledig oplosbaar zijn in water. Zij worden gekenmerkt door hun vermogen in water fluoride-ionen vrij te maken en door het in aanzienlijke mate vrij zijn van het reageren met andere verbindingen van het mondbehandelingspreparaat. Tot deze stoffen behoren 30 anorganische fluoride-zouten, zoals oplosbare alkalimetaal-, aardalkalimetaal- en zware metaal-zouten, bij voorbeeld natriumfluoride, kalium-fluoride, arnmoniumf luoride, calciumfluoride, een koperfluoride, zoals cuprofluoride, zinkfluoride, een tinfluoride, zoals stannifluoride of stamnochloorfluoride, bariumfluoride, natriumfluorsilicaat, ammonium-35 fluorsilicaat, natriumfiuorzirkonaat, natriummonofluorfosf aat, aluminium-mono- en -di-fluorfosfaat en gefluoreerd natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinf luoride, zoals natrium- en stannofluoride, natrium- 8100473 -Λ- monofluorfosfaat en mengsels daarvan verdienen de voorkeur.

De hoeveelheid van de fluor leverende verbinding is tot op zekere hoogte afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid daarvan en. het type mondbehandelingspreparaat, doch dient een niet-5 toxische hoeveelheid te zijn. In een vast mondbehandelingspreparaat, zoals tandpasta of tandpoeder, wordt van een dergelijke verbinding een hoeveelheid, die een maximum vrijmaakt van ongeveer 1 gew.% van het preparaat, alg bevredigend beschouwd. Elke geschikte minimum hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden toegepast, doch bij voorkeur 10 wordt een hoeveelheid gebruikt, welke ongeveer 0,005-1¾ en bij voorkeur ongeveer 0,1¾ fluor id e-ion vrijmaakt,· In de gevallen van alk al im et aal— fluoriden en stannofluoride is deze component bij voorbeeld aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 2 gew.%, berekend op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur in een hoeveelheid van onge-15 veer 0,05-1 gew.%. In het geval van natriummonofluorfosfaat (MFP) kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ten hoogste 7,6 gew.%, , in het bijzonder ongeveer 0,5 tot ongeveer 1 gew.%.

In een vloeibaar mondbehandelingspreparaat, zoals een mondwassing, is de fluor leverende verbinding bij voorbeeld aanwezig in een hoeveel-20 heid, die voldoende is cm ongeveer 0,0005 tot ongeveer 0,2 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,001 tot ongeveer 0,1 gew^ en in het bijzonder ongeveer 0,0013 gew.% fluoride vrij te maken. In het algeaeen kunnen de onderhavige mondbehandelingsmengsels ongeveer 0,005 tot ongeveer 2,0 gew.% van de fluor leverende verbinding bevatten.

25 Bij bepaalde vormen van de uitvinding, die bijzondere voorkeur verdienen kan het mondhehandelingsmengsel in hoofdzaak vloeibaar van aard zijn, zoals een mondwassing of -spoeling. In een dergelijk preparaat is de drager bij voorbeeld een wateralcohol-mengsel.-In het algemeen bedraagt de gewichtsverhouding water tot alcohol ongeveer 1:1 tot onge-30 veer 20:1, bij voorkeur 3:1 tot 20:1 en in het bijzonder ongeveer 17:3.

De totale hoeveelheid van het water-alcohol-mengsel bedraagt bij dit type preparaat bij voorbeeld ongeveer 70 tot ongeveer 99,9 gew^% van het preparaat. De pH van een dergelijke vloeistof en andere preparaten volgens...de uitvinding bedraagt in het algemeen ongeveer i+,5 tot onge-35 veer 9 en bij voorbeeld ongeveer 5,5 tot 8. De pH ligt bij voorkeur in het gebied van. ongeveer 6 tot ongeveer 8,0. Men bedenke, dat de mengsels volgens de uitvinding oraal bij een pH beneden 5 kunnen worden 8100473 -5- toegepast, zonder dat een aanzienlijke ontkalking van het tandglazuur optreedt.

Dergelijke vloeibare mondbehandelingspreparaten kunnen ook een oppervlakactieve verbinding bevatten.

5 Bij bepaalde andere gewenste vormen van de uitvinding kan het karakter van het mondbehandelingsmengsel in hoofdzaak vast of pastaachtig zijn, zoals tandpoeder, een tandbehandelingstablet, een tandpasta of een tandcrèae. De drager van dergelijke vaste of pasta-achtige mondbehandelingspreparaten bevat in het algemeen en bij voorkeur polijst-10 materiaal, dat verenigbaar dient te zijn met het TA. Voorbeelden van polijstmaterialen zijn in water onoplosbaar natriummetafosf aat, kalium-metafosfaat, tricalciumfosfaat, calciumpyrofosfaat, magnesiumortho-fosfaat, trimagnesiumfosf aat, calciumcarbonaat, aluminiumoxyde, gehydra-teerd aluminiumoxyde, aluminiumsilicaat, zirkoniumsilicaat, silicium-15 dioxyde, bentoniet, di-gehydrateerd en watervrij dicaleiumfosfaat en mengsels daarvan. Polijstmiddelen, welke de voorkeur verdienen, zijn onder meer kristallijn siliciumdiaxyde met een deeltjesgrootte van ten hoogste 5 micrometer, een gsaiddelde deeltjesgrootte van ten hoogste 2 1,1 micrometer en een actief oppervlak van ten hoogste 50.000 cm /g, 20 kieselgel, complex amorf alkalinetaal-aluminiumsilicaat, gehydrateerd aluminiumoxyde, dicaleiumfosfaat (calciumdiwaterstoffosf aat).

Aluminiumoxyde, in het bijzonder het gehydrateerde aluminiumoxyde, dat door Alcoa in de handel wordt gebracht als G333 en dat bij 110°C een aluminiumoxydegehalte van 6k39 gew.%, een siliciumdioxydegehalte 25 van 0,008 gev.%, een ferriaxydegehalte van 0,003 gew.$ en een vochtgehalte van 0,37 gew.$ bezit en dat een s.g. heeft van 2,^2 en een zodanige deeltjesgrootte, dat 100# van de deeltjes een geringere diameter bezitten dan 50 micrometer en 8k% van de deeltjes een kleinere diameter bezitten dan 20 micrometer, is bijzonder gewenst.

30 Wanneer visueel heldere gelen worden toegepast, zijn een polijst- middel van colioxdaal siliciumdiaxyde, zoals die vertegenwoordigers, die in de handel worden gebracht onder het handelsnaammerk SYL0ID als SYL0ID 72 en SYLOÏD 7^ of onder de handelsmerknaam SANTOCEL, zoals SAETT0CEL 100, en alkalimetaal-aluminiumsilicaat-ccmplexen bijzonder 35 geschikt, daar zij brekingsindices bezitten, die in hoofdzaak gelijk zijn aan de brekingsindices van de in de tandmiddelen gewoonlijk toegepaste systemen van geleringsmiddel-vloeist'of (met inbegrip van water 8100473 -6- en/of bevochtigingsmiddel).

Veel van de z.g.. "in water onoplosbare" polijstmiddelen zijn anionactief van aard en omvatten ook kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte 5 wijze worden gevomd, zoals in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, ^de editie, bladzijden 510-511* is .toegelicht. De vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, bekend als Madrell's zont en Kurrol's zout zijn andere voorbeelden van geschikte materialen. Deze metafosfaat-zouten vertonen een zeer geringe oplosbaarheid in water en worden daarcm 10 gewoonlijk aangeduid, als onoplosbare metafosfaten. Daarin bevindt zich een kleine hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal als onzuiverheden, gewoonlijk enkele procenten, zoals ten hoogste U gew.$. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, waarvan wordt aangenomen, dat daaronder in het geval van onoplosbaar metaf osf aat begrepen is een oplosbaar natrium-15 -trimetaf osf aat, kan desgewenst verminderd worden door wassen met water. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt bij voorbeeld toegepast in poedervona met een zodanige deeltjesgrootte, dat daarvan niet meer dan ongeveer 1 $ van het materiaal een grotere diameter bezit dan 3T micron, et er.

20 Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.$ van het mondbehandelingspreparaat, Bij voorkeur is het in tandpasta aanwezig in hoeveelheden van-.ongeveer 1.0 tot ongeveer 75$ en in tandpoeder in hoeveelheden van ongeveer 70 tot ongeveer 99$.

25 Bij de.bereiding van tandpoeders is het gewoonlijk voldoende de verscheiden vaste ingrediënten in geschikte hoeveelheden en met geschikte deeltjesgrootten mechanisch bij te mengen, bij voorbeeld door mengen op de wals. ''

In pasta-achtige mondbehandelingspreparaten dient de boven beschre-30 ven combinatie van het antigingivitis-middel, het anticariës-middel en/of de smaakstof verenigbaar te zijn met de andere canponenten van het preparaat. Zo kan in een tandpasta de vloeibare drager bestaan uit water en bevochtigingsmiddel, bij voorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% van het preparaat. Glycerol, sorbitol of 35 polyethyleenglycol kunnen als bevochtigingsmiddel of bindmiddel ook aanwezig zijn. Bijzonder geschikte vloeibare ingrediënten zijn polyethyleenglycol en polypropyleenglycol. Ook vloeibare mengsels van water, glycerol 8100473 -τ- en sorbitol zijn gunstig.

In heldere gelen, -waarbij de brekingsindex een belangrijke overweging vormt, worden bij voorkeur 3 tot 10 gew.# water, 0 tot ongeveer 80 gew.% glycerol en ongeveer 20 tot 80 gew.# sorbitol toegepast.

5 Gewoonlijk is in tandpasta een geleringsmiddel, zoals natuurlijke of synthetische gasmen of gasachtige stoffen, bij voorbeeld ierse mos, natr iumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, gas tragacanth, polyvinylpyrrolidon, zetmeel, hydroxypropylmethylcellylose of de Carbopolen (bij voorbeeld 93b, 9^0 en 9^1), enz. aanwezig in een 10 hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 10 gew.#, bij voorkeur in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 gew.#. In een tandpasta of gel worden zodanige hoeveelheden en verhoudingen van vloeistoffen en vaste stoffen toegepast, dat een crèae-aehtige of gegeleerde massa wordt gevormd, die uit een onder druk gebrachte houder of uit een samendrukbare, 15 bij voorbeeld uit aluminium of lood bestaande tube geëxtrudeerd kan worden.

Het vaste of pasta-achtige mondbehandelingspreparaat, dat bij voorbeeld gemeten aan een 20#'s slurrie een pH bezit van ongeveer U,5 tot 9s in het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8 en bij voorkeur 20 ongeveer 6 tot ongeveer 8,0, kan ook een oppervlakactieve verbinding bevatten.

Het zal duidelijk zijn, dat de mondbehandelingspreparaten, zoals gebruikelijk is, in geschikte geëtiketteerde verpakkingen moeten warden verkocht of anders worden gedistribueerd. Zo zal een fles mondspoeling 25 van een etiket voorzien zijn, waarin deze, in hoofdzaak, als een mondspoeling of mondwassing wordt beschreven en waarin aanwijzingen voor het gebruik ervan zijn gegeven; terwijl een tandpasta zich gewoonlijk in een samendrukbare tube, bij voorbeeld van aluminium of bekleed lood, of in een andere uitknijpbare toediening sinrichting voor het doseren 30 van de_inhoud zal bevinden, voorzien van een etiket, waarin deze pasta, in hoofdzaak, wordt beschreven als een tandpasta of tandcrèae.

De mondbehandelingsmengseis volgens de uitvinding kunnen een synthetische, voldoende in water oplosbare, organische anionactieve of niet-ioncgene oppervlakactieve verbinding van het niet-zeep-type bevatten 35 in concentraties, die gewoonlijk gelegen zijn uussen ongeveer 0,05 en ongeveer 10, bij voorkeur tussen ongeveer 0,5 en ongeveer 5 gew.#, waardoor de bevochtigingseigenschappen, de detersieve eigenschappen en 8100473 -8- schuimeigenschappen worden "bevorderd. In het Amerikaanse octrooi-schrift 1*. 0^1.1^9 zijn dergelijke geschikte anionactieve oppervlak-actieve verbindingen in kolaa Ij·, regels 31-38, en dergelijke geschikte niet-ionogene oppervlakactieve verbindingen in kolom 8, regels 30-68 en 5 kolaa 9» regels 1-12, beschreven.

Verscheideneandere stoffen kunnen in de mondbehandelingsprepa-raten volgens de uitvinding, afhankelijk van de bovengenoemde voorwaarden, worden opgencmen. Voorbeelden zijn: witmakers, conserveringsmiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen en ammoniumverbindingen, zoals ureum, 10 diammoniumfosf aat en mengsels daarvan. Waar deze adjuvanten. aanwezig zijn, worden zij in de preparaten opgencmen in hoeveelheden, die de gewenste eigenschappen en kenmerken niet in belangrijke mate ongunstig beïnvloeden.

Zoetstoffen, kunnen in deze mondbehandelingsm eng seis worden opge-15 nomen in hoeveelheden van ongeveer 0,1 tot ongeveer 5 gew.$, waarbij als voorbeelden kunnen worden genosad: saccharose, fructose, lactose, maltose, sorbitol, nafcriumcyclamaat, perillartine, AIM (aspartyIfenyl-alanine, methylester) en saccharine.

De onderhavige mondbehandelingspreparaten kunnen worden bereid 20 door de componenten op de gebruikelijke wijze te mengen en regelmatig, ongeveer 1 tot 3 maal per dag bij een pH van ongeveer U,5 tot ongeveer 9» in het algemeen van ongeveer 5,5 tot ongeveer 8, bij voorkeur ongeveer 6 tot 8, aan het tandvlees en de tanden toe te dienen .in de vorm van een tandpasta of mondwassing of dergelijke.

25 De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht. Alle hoeveelheden en verhoudingen zijn gewichtshoeveelheden en gewichtsverhoudingen, tenzij anders is aangegeven.

Voorbeelden I-IV

De voorbeelden I-IV als aangegeven in tabel A betreffen achter-30 eenvolgens bereide mengsels, waarmee de oogmerken volgens de uitvinding kunnen worden bereikt.

81 0 0 47 3 -9-

TABEL A

Voorbeelden (Gewichtspercentage) I II III 17 5 Glycerol 25,0 25;o 2510 25V0 Carbcocymethylc ellulos e 1Λ - 1Λ 1,ll· 1Λ Wa-benzoaat 0,5 0,5 ’ 0,5 0,5 Siliciumdioxyde 3M 3U,0 3U,0 3b,0 Natriumlaurylsulfaat 1,5 1,5 1,5 1,5 10 MPP 0,76 0,7 6 0,76 0,76 TA - 2,0 2,0 2,0 CV] o •H Bt - - n O - Smaakstof As Smaakstof A53 1,0 1,0 1,0 1,0 15 Water Aanvullen tot 100$ 35 In de handel verkrijgbaar mengsel, dat ten minste ongeveer 25$ bevat van elk van de volgende ingrediënten: carvon, herdes-tileerd pepermunt en natuurlijk hertsmunt.

ss Mengsel van ongeveer 60$ methylsalicylaat, 32$ menthol, 15 3$ eugenol en 5$ cineol.

Elk van de mengsels volgens de voorbeelden I-IV volgens tabel A werd 6 weken bij ^9°C onderworpen aan een versnelde verouderingsproef, waarna de weerstand tegen verkleuring werd waargenomen en de fluoride-stabiliteit en de biologische (antichemotaxis)-activiteit werden getoetst. 20 Onder chemitaxis wordt verstaan de gerichte bewegingen van leuko- cyten ingevolge een chemische gradiënt. Aangenomen wordt, dat dit proces de accumulatie van witte bloedcellen op de plaats van de tandvleesbeschadiging verklaart. Plaque-microörganismen maken chemoattractieve stoffen vrij, die leukocyten van de tandvleesspleet aantrekken. De leukocyten maken 25 via reactie met de tand-plaque een hydrolytisch enzym vrij. Deze enzymen beschadigen het tandvlees.

De biologische activiteit van de genoemde mengsels was bepaald via de chemotaxis-inhibitie-toets, zoals beschreven door ïïelson e.a. in "Leukocyte Chemotaxis”, uitgegeven door John I. Gallin'è Paul G. Quie 30 (Haven Press, ίΓ.Γ. 1973). De chenotaxis-toets werd toegepast om anti-ontstekingsmiddelen te evalueren; zie Israel Rivkin e.a., Proceedings of 8100473 -10- the Society for Experimental Biology and Medicin, 153 (1976 ) 236-2^-0. Bij deze toets wordt wan het proefmengsel het vermogen gemeten cm door ccmplement-geïnduceerde chemotaxis van polymorfonucleaire (PM)-cellen te inhibiteren, waarbij door Zymosan geactiveerd mensenserum het 5 chemoattracant is. Daar natriumlaurylsulfaat en smaakstof de toets beïnvloeden, werden deze stoffen eerst uit de verouderde, te toetsen mengsels geëxtraheerd door waterige slurries van de mengsels door AG 1 x 8 Cl”-hars te voeren en voorts met ethylacetaat te extraheren (vijfmaal), waarna elk van die TA bevattende mengsels werd genormaliseerd 10 tot een concentratie van 100 microgram van het theoretisch-Jbeschik-bare TA.

In tabel B zijn de resultaten aangegeven van de verkleurings-waarnemingen en de chemotaxis-inhibitie-proeven op de aangeduide controle , placebo (mengsel volgens voorbeeld I zonder MEP) en toetsmengsels, 15 waarbij deze alle een aanvaardbare fluoride-stabiliteit bleken te vertonen.

8100473 -11- * ê TABEL B ✓ Gemiddelde chemotactische activiteit in Mengsel Nanometer Inhibitie Kleur (a) Zymosan/Serum 5 .(Positieve controle) U88 Goed (b) (a) + TA 2k1 0 0 5s*ï. Goed (c) (a) + Placebo 593 Goed (d) (a) + Voorbeeld I 663 Geen2 Goed (e) (a) + Voorbeeld II 362 Vrij groot2 Geel/donker- 10 bruin (f) (a) + 'Voorbeeld III 663 Geen2 Goed (g) (a) + Voorbeeld IV 301 Goed2 Goed 2Vergeleken met placebo (c).

De bovengenoemde resultaten tonen aan, dat TA een uitstekende 15 inhibitor van chemotaxis (dat is inhibitor van gingivitis) is, dat voorts het MFP bevattende anticariës-mengsel volgens voorbeeld I zoals verwacht, was, geen inhibiterend effect op cheaotaxis heeft, dat het MFP/ΤΑ bevattende mengsel volgens voorbeeld II een vrij sterk inhibiterend effect .op cheaotaxis heeft, doch tijdens veroudering (opslag) merkbaar verkleurt, 20 klaarblijkelijk als gevolg van interactie tussen het TA en andere componenten in tegenwoordigheid van het MFP, dat vervolgens door toevoeging van ΤΐΟ^ aan het mengsel volgens voorbeeld II (evenals in het mengsel volgens voorbeeld lil) verkleuring wordt voorkomen, doch de cheaotaxis-inhibiterende werking onverwacht wordt vernietigd en dat het mengsel 25 volgens voorbeeld IV, derhalve een mengsel volgens de uitvinding, dat overeenkomt met het mengsel volgens voorbeeld II, doch in plaats van t smaakstof A smaakstof X bevat, onverwacht bestand is tegen verkleuring en een aanzienlijk betere inhibitor van chemotaxis is dan het mengsel volgens voorbeeld II. Set mengsel volgens voorbeeld II komt ook overeen 30 met de uitvinding, waarbij orale antigingivitis-anticariës-mengsels worden geleverd, die geschikt zijn wanneer daaraan niet de eis wordt gesteld, dat zij wit of helder moeten zijn, doch wanneer het bij voorbeeld gele, bruine, groene, rode mengsels betreft.

De nu volgende tabel C toont de resultaten van chemotactische 35 proeven, als boven beschreven, met de mengsels volgens voorbeeld IV, waarbij evenwel het MFP werd weggelaten en het polijstmiddel werd ge- 8100473 -12- varieerd om hun relatieve, effecten op de antigingivitis-activiteit (en verenigbaarheid met) TA vast te stellen.

TABEL C Gemiddelde chsao- 5 tactische activiteit Mengsel Canmentaar in manometer (a) Zymosan/Serum Positieve controle voor chemotaxis 512 + 90 (b) (a) + TA Positieve controle 208 + 30 geen polijstmiddel voor inhibitie (c) (b) met Dical* als TA + Dical in 231 + 1*0 polijstmiddel tamdcrème (d) (b) met IMF05 als TA + IMP in 33^ + 79 polijstmiddel tandcrème 10 (e) (b) met aluminiumoxyde TA + aluminiumoxyde in 381 + 15l* als polijstmiddel tandcrime (f) (b) met silicium- TA + siliciumdioxyde in 395 + 10U dioxyde als poli jstmiddel tanderème

Calciumdiwaterstof fosfaat Onoplosbaar metaf osf aat, Ha-zout 15 De bovenvermelde resultaten tonen aan, dat Dical het beste ver enigbaar is met TA, zoals bij mengsel.;(c), terwijl de polijstmiddelen in (d), (e) en (f) in toeneaende mate minder verenigbaar zijn. Daar TA en Dical nagenoeg neutraal zijn, IMP en siliciumdioxyde negatief geladen zijn en aluminiumoxyde positief geladen is, blijkt, dat enige ccmplexe-20 ring of dergelijke tussen TA en een polij stmiddel met een andere elektrische lading kan plaatsvinden, waarbij de antigingivitis-activiteit van het TA wordt verminderd, en dat toepassing van een polijstmiddel met in hoofdzaak dezelfde elektrische lading als TA optimum resultaten voor het handhaven van de TA-antigingivitis-activiteit zal opleveren.

25 In de nu volgende voorbeelden worden de mengsels volgens de uitvinding nader toegelicht: 8100473 -13-

Voorbeeld V Gew. percent Hydroxypropylmethylcellulose 2,0 Alminiumoxyde (gehydrafceerd) ^9,0 5 Polyethyleenglycol 600 33,3 ïïatriumbenzoaat 0,5 Natriumsaccharine 0,2 Natr iumlaurylsulf aat 1,5 MFP 0,76 10 Tranexaamzuur 1,0 Smaakstof X 1,0 Water, aanvullen tot 100% Voorbeeld VI Gew. percent 15 Onoplosbaar metafosfaat, ITa-zout U8,o Polyethyleenglycol 600 35,8 IT at r iumb enz oaat 0,5 Watriums ac charine 0,2 llatriumlaurylsulfaat 1,5 20 Smaahstof X 1,0 Colloxdaal siliciumdioxyde 6,0 MFP 0,76 Tranexaamzuur 1,5 Water, aanvullen tot _4 O O

25 Tabel D betreft de voorbeelden VII en VIII, waarmee een nadere toelichting wordt gegeven op mengsels voor een mondwassing, bereid volgens de uitvinding.

8100473 -1U-

TABEL· D

• Voorbeelden (gewiehtspercentages) VII VIII Ethanol. 10,0 10,0 Polyethyleenglycol 600 10,0 10,0 Hatriumsaccharine 0,03 0,03 TA 0,5 1,0 MFP $ 0,8 Saaakstof X 0,2 0,3

Water aanvullen tot 100$

Wanneer innoLe-mengsels volgens de voorbeelden IV-VIII smaakstof X wordt vervangen door een mengsel van ongeveer 63$ methylsalicylaat, 32$ menthol en 5$ cineol, dan worden soortgelijke verbeterde resultaten 15 verkregen. Andere gebruikelijke componenten kunnen worden toegevoegd of in deze mengsels worden gesubstitueerd, zoals eerder is beschreven; zo kan bij voorbeeld polyethyleenglycol 600 worden vervangen door andere gelegeringsmiddelen, zoals Pluronic F-127 (poly-geoxyethyleerd polyaxy-propyleen), Laponic (Mg-Al-Si-klei), of Carbopol 9^-0 of dergelijke.

8 1 0 0 4 7 3

Claims (33)

1. Een mondbehandelingsmengsel voor het bevorderen van de mondhygiëne, •welk mengsel een orale drager, een als antigingivitismiddel werkende effectieve hoeveelheid tranexaamzuur en een als smaakstof werkende hoeveelheid van een met het tranexaamzuur verenigbare smaakstof bevat.

2. Mengsel volgens conclusie 1, waarin de smaakstof in hoofdzaak vrij is van aldehydegroepen bevattende verbindingen.

3. Mengsel volgens conclusie 1 of 2, waarin de smaakstof uit methyl-salicylaat bestaat. U. Mengsel volgens een der conclusies 1-3, waarin de smaakstof 10 uit menthol bestaat.

5. Mengsel volgens één der conclusies 1—U, waarin de smaakstof uit cineol bestaat.

6. Mengsel volgens conclusie 5, waarin de smaakstof ongeveer 55-65 gew.$ methylsalicylaat, 30-35 gew.$ menthol en 3-6 gew.$ cineol 15 bevat.

7· Mengsel volgens conclusie 5, waarin de smaakstof uit eugenol bestaat.

8. Mengsel volgens conclusie 6, waarin de smaakstof ook 1-5$ eugenol bevat. 9v Mengsel volgens een der conclusies 1-8, waarin het mengsel onge-20 veer 0,001-10,0 gewichtsprocent van het tranexaamzuur en 0,01-3,0 gew.% ran de smaakstof bevat.

10. Mengsel volgens één der conclusies 1-9,--waarin het mengsel een als anticariës-middel fungerende effectieve hoeveelheid van een fluor leverend anticariës-middel bevat.

11. Mengsel volgens conclusie 10, waarin het mengsel voldoende anticariës-middel bevat om ongeveer 0,005-1 gew.$ fluoride-ion vrij te maken.

12. Mengsel volgens conclusie 11, waarin het anticariës-middel uit natriummonofluorfosfaat bestaat.

13. Mengsel volgens één der conclusies 1-12, waarin het mengsel een 30 mondwassing is met een pH van ongeveer h-, 5 tot ongeveer 9 en met een waterige alcohol als drager. ih. Mengsel volgens één der conclusies 1-12, waarin het mengsel een tandpasta met een pH van ongeveer tot ongeveer 9 is, die een vloeibare drager en een verenigbaar, voor tandbehandeling aanvaardbaar polijst-35 materiaal bevat. 8100473 -16-

15. Een voor tandpasta "bestead mengsel volgens conclusie 1^, -waarin het polijstmateriaal uit calciumdiwaterstoffosfaat "bestaat. 16. · Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 1waarin het polijstmateriaal uit siliciumdioxyde "bestaat. 5 17· Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 14, waarin het polijstmateriaal uit aluminiumoxyde "bestaat.

18. Een mengsel voor een tandpasta volgens één der conclusies 1^-17, dat een bevochtigingsmiddel "bevat.

19. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 18, waarin het 10 bevochtigingsmiddel uit glycerol "bestaat.

20. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 18, waarin het "bevochtigingsmiddel uit polyethyleenglycol "bestaat.

21. Een mengsel voor een tandpasta volgens iên der conclusies 1 k-20, waarbij hetfnengsel een geleringsmiddel bevat. 15

22. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 21, waarin het geleringsmiddel uit carboxymethylcellulose bestaat.

23. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 21, waarin het geleringsmiddel uit hydroxypropylmethylcellulose"bestaat. 2k. Modificatie van het mengsel volgens conclusie 1, waarbij het 20 mengsel een orale drager, een als antigingivitis-middel werkende effectieve hoeveelheid tranexaamzuur en een als anticariës-middel werkende effectieve hoeveelheid van een fluor leverend anticariës-middel bevat.

25. Mengsel volgens conclusie 2b, waarin het anticariës-middel natrium· monofluorfosfaat is. 25

26. Mengsel volgens conclusie 2k tf 25, waarbij het mengsel van het tranexaamzuur ongeveer 0,001-10,0 gew.% en van het anticariës-middel een hoeveelheid, waarbij 0,005-1 gew.$ fluoride-ion wordt vrijgemaakt, bevat.

27. Mengsel volgens êên der conclusies 2^-26, waarin het mengsel een 30 mondwassing is met een pH van ongeveer b,5 tot ongeveer 9 en met een waterige alcohol als drager.

28. Mengsel volgens conclusie 2k, 25 of 26, waarbij het mengsel een tandpasta met een pH van ongeveer k,5 tot ongeveer 9 is, die een vloeibare drager en een vernigbaar, voor tandbehandeling aanvaardbaar polijst- 35 middel bevat.

29. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 28, waarin het polijstmateriaal uit calciumdiwaterstoffosfaat bestaat.

30. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 28, waarin het

-17- polijstmateriaal uit silieiumdioxyde "bestaat.

31. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 28, "waarin het poli jstmateriaal uit aluminium oxy de "bestaat.

32. Een mengsel voor een tandpasta volgens één der conclusies 28—31, 5 waarbij het mengsel een "bevochtigingsmiddel bevat.

33. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 32, waarin het bevochtigingsmiddel .uit'-glycerol bestaat - 3¼. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 32, waarin het bevochtigingsmiddel uit polyethyleenglycol bestaat. 10 35* Een mengsel voor een tandpasta volgens êén der conclusies 28-3^·, waarbij het mengsel een geleringsmiddel bevat.

36. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 35, waarin het geleringsmiddel uit carbaxymethylcellulose bestaat.

37· Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 35, waarin het 15 geleringsmiddel uit hydraxypropylmethylcellulos e bestaat.

38. Modificatie van het mengsel volgens conclusie 1, waarbij het mengsel voor een tandpasta is met een pH van ongeveer 5 tot ongeveer 9 en met een vloeibare orale drager, een als antigingivitis-middel, werkende effectieve hoeveelheid tranexaamzuur en een als polijstmiddel werkende 20 effectieve hoeveelheid van een verenigbaar, voor tandbehandeling aanvaardbaar polijstmiddel.

39. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 38, waarin het polijstmiddel uit calciumdiwaterstoffosfaat bestaat. tO. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 38, waarin het 25 polijstmiddel uit silieiumdioxyde bestaat. tl. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie 38, waarin het polijstmiddel uit aluminiumoxyde bestaat. \2. Een mengsel voor een tandpasta volgens êên der conclusies 38—hl, waarbij het mengsel een bevochtigingsmiddel bevat. 30 k3. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie h2} waarin het bevochtigingsmiddel uit glycerol bestaat. hh- Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie U2, waarin het bevochtigingsmiddel uit polyethyleenglycol bestaat.

45. Een mengsel voor een tandpasta volgens een der conclusies 38-^4, 35 waarbij het mengsel een geleringsmiddel bevat. h6. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie ^5, waarin het geleringsmiddel carboxyaethylcellulose is. b7. Een mengsel voor een tandpasta volgens conclusie ^5, waarin het geleringsmengsel hydroxypropylmethylcellulose is. 8100473 9

9 B. VEREEN 1 GDE OCTROOiBUREAUX 'MXAVCNHAGI (HOLLAND) -/*- o , o.a..no. 81 .00^73 bek.’'bij schrijven dd. 15 julji—LS&L \7 V7 vG/LCM 15JULI98) Wijziging (en) van erratnn(a) in de beschrijving,en conclusies behorende bij octrooiaanvrage no. 81.00^73 voorgesteld door aanvrager (ster) onder datum 15 juli 1981 -000— blz. 2, regel 17 } } blz. 2, regel 18} } blz. 2, regel 2k } } na "..groepen” toevoegen "of ketongroepen". blz. 3, regel 9 } } 5 blz. 3, regel Ik } blz. 15, regel 6 £ (vergelijk smaakstof A in tabel A, waarvan de samenstellende bestanddelen ketongroepen bevatten). Verder verzoek ik u de passage op blz. 1U, regels 17 - 19 als volgt 10 te lezen: ..." zo kan bijvoorbeeld polyethyleenglycol 600 worden vervangen door andere bevochtigingsmiddelen. Ook kunnen andere geleringsmiddelen, zoals Pluronic F-127 (poly-geoxyethyleerd polyoxypropyleen), Laponic (Mg-Al-Si-klei), Carbopol 9^-0 of dergelijke worden gebruikt." 8100473 VERE5NIGCIE OCTROOIBUREAUX o.a.#no. 81.00473 vsxAvcNHAci (HOLLAND) . "heli. hij schrijven dd« 22 juli 1981 '7 vG/654 Vijziging (en) ran erratnaCa) in de beschrijving, "behorende hij octrooiaanvrage no. voorgearteld door kanvrager(ster) onder datna -ooo—

Op blz. 3', regels 20 en -21 worden "vanilline" en’"zingeron'' geschrapt. 8100473