NL8602309A

NL8602309A - Tandmiddelcompositie, werkwijze ter bereiding daarvan en werkwijze voor het voorkomen van tandsteen.

Info

Publication number: NL8602309A
Application number: NL8602309A
Authority: NL
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1985-09-13
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1987-04-01
Also published as: GB2182244A; FI863709A; FI89237B; IL79892A; GB2182244B; KR870008578A; NO863653D0; DK433486A; SE8603818D0; CH668907A5; IT8648451A0; HK53293A; SG30893G; GB8901231D0; NZ217559A; IL79892A0; SE9003368L; MY102470A; NL190832C; DE3629504A1

Description

ê ^ * VO 8358

Tandmiddelcompositie, werkwijze ter bereiding daarvan en werkwijze voor het voorkomen van tandsteen.

De uitvinding heeft betrekking op orale composities, die een middel tegen tandsteen bevatten.

Tandsteen is een harde, gemineraliseerde formatie, die zich op de tanden vormt. Regelmatig poetsen helpt een snelle opbouw van deze 5 afzettingen te voorkomen, maar zelfs regelmatig poetsen is niet voldoende voor verwijdering van alle tandsteen afzettingen van de tanden.

Tandsteen wordt op de tanden gevormd wanneer kristallen van calcium-fosfaten zich beginnen af te zetten in het huidje en extracellulaire matrix van de tandplak en voldoende samengepakt raken om de aggregaten 10 bestand tegen vervorming te doen zijn. Het is niet volkomen duidelijk hoe calcium en orthofosfaat uiteindelijk het kristallij ne. materiaal worden, dat hydroxyapatiet (HAP) wordt genoemd- Er bestaat echter algemeen overeenstemming over het feit, dat bij hogere verzadigingen, dat wil zeggen boven de kritische verzadigingsgrens, de voorloper van kris-15 tallijn HAP een amorf of microkristallijn caleiumfösfaat is. Hoewel amorf caleiumfösfaat verwant is met hydroxyapatiet, verschilt het daarvan in atoomstructuur, deeltjesmorfologie en stoechiometrie. De röntgen-diffractiepatronen van amorf caleiumfösfaat vertonen brede pieken, die typerend zijn voor amorfe materialen, maar missen de vergaande atomaire 20 ordening, die karakteristiek is voor alle kristallijne materialen, inclusief HAP. Het is daarom duidelijk dat middelen, die de kristalgroei van HAP kunnen verstoren, effectieve middelen tegen tandsteen zijn.

Een voorgesteld mechanisme, waardoor de middelen tegen tandsteen volgens de uitvinding de tandsteenvorming verhinderen, omvat waarschijnlijk een 25 toename van de activeringsenergiebarriêre, waardoor de transformatie van amorf caleiumfösfaat in HAP wordt verhinderd.

Bij onderzoek is gebleken dat er een goede correlatie bestaat tussen het vermogen van een verbinding om de kristalgroei van HAP in vitro te voorkomen en zijn vermogen om calcificatie in vivo te verhin-30 deren, mits uiteraard een dergelijke verbinding stabiel is in plak, speeksel en hun componenten.

De stand van de techniek toont dat oplosbare pyrofosfaten kunnen worden gebruikt voor vermindering van tandsteenvorming. Zo wordt bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.515.772 verwezen naar een · 860230 § » * t -2- naar een aantal publicaties, betrekking hebbende op orale composities, die oplosbare oplosbare pyrofosfaatzouten bevatten, waaronder een artikel in Arch. Oral. Biol., 15 (1970) 893-896, waarin melding wordt gemaakt van de doelmatigheid van dergelijke zouten in vitro tegen tandsteen.

5 In het artikel is sprake van een mogelijke inhibitering van pyrofosfaat door pyrofosfatase-enzyme.

Het is bekend dat speeksel zure fosfatase, alkalische fosfatase en pyrofosfatase enzymen bevat. Waarschijnlijk kan elk van deze drie enzymen een nadelige invloed uitoefenen op pyrofosfaten als inhibitors 10 van de vorming van HAP en tandsteen. Hieruit volgt dat een pyrofosfaat bevattende tandmiddelcompositie tegen tandsteen de destructieve activiteit van alle drie enzymen in het speeksel zou moeten tegengaan, verminderen of vernietigen.

De composities volgens het genoemde Amerikaanse octrooischrift 15 4.515.772 zijn beperkt tot een pH van 6,0 - 10,0 en bevatten een fluo ride en oplosbaar dialkalimetaalpyrofosfaten alleen of gemengd met tetra-alkalimetaalpyrofosfaten, maar niet meer dan 4,0% I^P^C^ (tetra-kaliumpyrofosfaat). In het octrooischrift wordt geen melding gemaakt van een eventuele doelmatigheid van de beschreven fluoride-pyrofosfaat-20 compositie in vivo of speeksel.

Een doel van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterde tandmiddelcompositie, die één of meer pyrofosfaatzouten bevat als essentieel middel tegen tandsteen.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een 25 dergelijke compositie, die één of meer inhibitors bevat tegen enzymatische hydrolyse van het middel in speeksel.

Nog een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een dergelijke compositie, die doelmatig is over een betrekkelijk ruim pH-traject en/of met verbeterde cosmetische eigenschappen.

30 Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een dergelijke compositie, die tandoppervlakken niet in betekenende mate erodeert en die tevens aanmerkelijke en aanvaardbare anti-cariës-effeeten vertoont.

Nog een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van 35 een verbeterde werkwijze voor het inhibiteren van de vorming van tandsteen.

8602309 ~Γ ^ -3-

Eerder tijdens de ontwikkeling van de uitvinding werd gevonden dat tandmiddelcomposities, die alleen tetranatriumpyrofosfaat als middel tegen tandsteen bevatten, zanderig zijn en dat de zanderige deeltjes zijn samengesteld uit onopgelost Na^P^O^.

5 De uitvinding is tenminste ten dele gebaseerd op de ontdekkingen, dat fluoride-ionen de hydrolyse van pyrofosfaat door zure fosfatase en pyrofosfatase enzymen inhibiteert, dat de synthetische anionogene poly-mere polycarboxylaatzouten de hydrolyse van pyrofosfaat door alkalische fosfatase inhibiteren, en dat het voorkomen van zanderige deeltjes in 10 de orale composities kan worden vermeden door toepassing van een overwegend gedeelte van het pyrofosfaat in de vorm van het tetrakaliumzout.

In één aspect heeft de uitvinding betrekking op een tandmiddel-compositie in de vorm van een tandpasta, tandgel, tandpoeder, tand-tablet, kauwgom of pastille, bevattende een oraal aanvaardbare drager 15 en A. 4,3-7 gew.% alkalimetaalpyrofosfaten als essentieel middel tegen tandsteen, bevattende ten minste 4,3 gew.% tetra-kaliumpyrofosfaat alleen of gemengd met ten hoogste 2,7 gew.% tetranatriumpyrofosfaat als inhibitors tegen enzymatische 20 hydrolyse van het middel in speeksel, B. een voldoende hoeveelheid van een bron van fluoride-ionen voor het verschaffen van 25 - 5.000 dpm fluoride-ionen, en C. 0 - 3 gew.% van een synthetisch anionogeen polymeer- 25 polycarboxylaat met een molecuulgewicht van 1.000 - 1.000.000, bij voorkeur van 30.000 - 500.000.

Synthetische anionogene polymere polycarboxylaten en hun complexen met diverse kationogene germiciden, zink en magnesium zijn al eerder geopenbaard als anti-tandsteenmiddelen op zichzelf in bijvoorbeeld de 30 Amerikaanse octrooischriften 3.429.963; 4.152.420; 3.956.480; 4.138.477 en 4.183.914. In geen van deze octrooischriften, noch in enige andere publicatie wordt echter melding gemaakt van dergelijke polycarboxylaten op zichzelf voor het inhibiteren van de hydrolyse in speeksel van pyrofosfaat bevattende middelen tegen tandsteen, laat staan in combinatie 35 met een verbinding, die een bron van fluoride-ionen levert. De aldus 8602309 * s~ z « -4- in deze octrooischriften beschreven synthetische anionogene polymere polycarboxylaten zijn echter werkzaam in de composities en werkwijzen volgens de uitvinding.

De synthetische anionogene polymere polycarboxylaten, die vol-5 gens de uitvinding facultatief, maar bij voorkeur worden toegepast, zijn, zoals reeds vermeld, algemeen bekend en worden dikwijls toegepast in de vorm van hun vrije zuren of bij voorkeur partieel of in het bijzonder volledig geneutraliseerde in water oplosbare alkalimetaal (b.v. kalium en bij voorkeur natrium) of ammoniumzouten. De voorkeur verdienen 10 1:4 tot 4:1 copolymeren van malelnezuur of het anhydride daarvan met een ander polymeriseerbaar ethylenisch onverzadigd monomeer, bij voorkeur methylvinylether (methoxyethyleen) met een molecuulgewicht van 30.000 - 1.000.000. Deze copolymeren zijn verkrijgbaar, bijvoorbeeld als Gantrez (AN 139 (molecuulgewicht 500.000), A.N. 119 (molecuulge-15 wicht 250.000) en bij voorkeur S-97 Farmaceutische Kwaliteit (molecuulgewicht 70,000), in de handel gebracht door GAF Corporation. De aanduiding "synthetisch" dient ter uitsluiting van bekende verdikkings- of gelleringsmiddelen, die carboxymethylcellulose en andere derivaten van cellulose en natuurlijke gommen bevatten.

20 Andere bruikbare polymere polycarboxylaten zijn bijvoorbeeld beschreven in het genoemde Amerikaanse octrooischrift 3.956.180, zoals de 1:1 copolymeren van malelnezuuranhydride met ethylacrylaat, hydroxy-ethylmethacrylaat, N-vinyl-2-pyrrolidon of etheen, welke laatstgenoemde bijvoorbeeld verkrijgbaar is als Monsanto EMA 1103 met een molecuul-25 gewicht van 10.000 en EMA Grade 61, alsmede 1:1 copolymeren van acryl-zuur met methyl- of hydroxyethylmethacrylaat, methyl- of ethylacrylaat, isobutylvinylether of N-vinyl-2-pyrrolidon.

Verdere bruikbare polymere polycarboxylaten, die zijn beschreven in de genoemde Amerikaanse octrooischriften 4.138.477 en 4.183.914, zijn 30 bijvoorbeeld copolymeren van malelnezuuranhydride met styreen, isobu-teen of ethylvinylether, polyacrylzuur, polyitaconzuur en polymaleïne-zuur, en sulfoacryloligomeren met een molecuulgewicht zo laag als 1.000, verkrijgbaar als üniroyal ND-2.

Geschikt zijn in het algemeen gepolymeriseerde alkenisch of 35 ethenisch onverzadigde carbonzuren, die een geactiveerde alkenische dubbele koolstofbindingen en ten minste één carboxylgroep bevatten, 8602309 -%· -5- dat wil zeggen een zuur, dat een alkenische dubbele binding bevat, die vlot aan polymerisatie deelneemt door de aanwezigheid daarvan in het monomeermolecuul in de alfa-beta-positie ten opzichte van één carboxyl-groep of als deel van een eindstandige methyleengroep. Voorbeelden van 5 zulke zuren zijn acrylzuur, methacrylzuur, ethacrylzuur, alfa-chloor-acrylzuur, crotonzuur, beta-acryloxypropionzuur, sorbinezuur, alfa-chloorsorbinezuur, kaneelzuur, beta-styrilacrylzuur, muconzuur, itacon-zuur, citraconzuur, mesaconzuur, glutaconzuur, aconitinezuur, alfa-fenylacrylzuur, 2-benzylacrylzuur, 2-cyclohexylacrylzuur, angelinezuur, 10 umbellinezuur, fumaarzuur, maleinezuur en anhydriden daarvan. Voorbeelden van andere alkenische monomeren, die met dergelijke carboxylische monomeren copolymeriseerbaar zijn, zijn vinylacetaat, vinylchloride, dimethylmaleaat en dergelijke. De copolymeren bevatten voldoende car-boxylaatgroepen om in water oplosbaar te zijn.

15 Ook kunnen zogenaamde carboxyvinylpolymeren worden gebruikt, die als componenten van tandpasta zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.980.767? 3.935.306; 3.919.409; 3.911.904 en 3.711.604. Zij worden door B.F. Goodrich in de handel gebracht, bijvoorbeeld onder de merknamen Carbopol 934, 940 en 941 en bestaan in wezen 20 uit een colloldaal in water oplosbaar polymeer van polyacrylzuur, dwarsverknoopt met 0,75 - 2,0% polyallylsucrose of polyallylpentaery-tritol als dwarsverknopingsmiddel.

De synthetische anionogene polymere polycarboxylaatcomponent is hoofdzakelijk een koolwaterstof met desgewenst halogeen en O-bevattende 25 sübstituenten en bindingen, zoals bijvoorbeeld aanwezig in ester-, ether- en hydroxylgroepen, en wordt, indien aanwezig, in de onderhavige composities in het algemeen toegepast in hoeveelheden van 0,05 - 3 gew.%, bij voorkeur 0,05 - 2 gew.%, in het bijzonder 0,1 - 2 gew.%. Hoeveelheden in de bovenste gedeelten van deze trajecten worden typisch toege-30 past in tandmiddelcomposities, die normaliter een tandabrasief bevatten en voor het poetsen van de tanden worden gebruikt, bijvoorbeeld tandpasta's (waaronder crèmes), -gels, -poeders en -tabletten. Hoeveelheden boven deze trajecten kunnen voor verdikkings- of gelvormingsdoeleinden worden toegepast.

35 Zoals reeds vermeld werd gevonden dat deze polymere polycarboxy- laten effectieve inhibitors van alkalisch fosfatase-enzyme zijn.

8602309 « i' » -6-

Daar dit enzyme weinig activiteit (voor het hydrolyseren van pyrofos-faat) bij een pH van ongeveer 7,0 of lager vertoont, kan 'de polymere polycarboxylaatcomponent desgewenst worden weggelaten uit orale preparaten, die zijn samengesteld om bij een dergelijke pH van 7,0 of lager 5 te worden gebruikt. Het weglaten van de polycarboxylaatcomponent vermindert echter uiteraard de veelzijdigheid en doelmatigheid van de onderhavige orale composities over het ruime pH-traject van ongeveer 4,5 tot ongeveer 10.

De bronnen van fluoride-ionen of fluor-leverende verbindingen, 10 die volgens de uitvinding vereist zijn als essentiële inhibitorcomponent voor zure fosfatase en pyrofosfatase-enzymen, zijn algemeen bekend als anti-cariêsmiddelen en fungeren ook als zodanig in de composities volgens de uitvinding. Deze verbindingen kunnen weinig of volledig in water oplosbaar zijn. Zij worden gekarakteriseerd door hun vermogen in 15 water fluoride-ionen af te geven en door de afwezigheid van ongewenste reacties met andere verbindingen van het orale preparaat. Voorbeelden van zulke materialen zijn anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal- en aardalkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride, 20 zoals koper(II)fluoride, zinkfluoride, bariumfluoride, natriumfluorsili-caat, ammoniumfluorsilicaat, natriumfluorzirconaat, natriummonofluor-fosfaat, aluminiummono- en -di-fluorfosfaat en gefluoreerd natrium-calciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium en tin(II.) fluoriden, natriummonofluorfosfaat (MFP) en mengsels daarvan ver-25 dienen de voorkeur.

De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in zekere mate afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid daarvan en het type van het orale preparaat, maar dient een niet-toxische hoeveelheid te zijn, in het algemeen 0,005 - 3,0% in het preparaat. In een 30 tandbehandelingsmiddel, bijvoorbeeld tandgel, tandpasta (waaronder crème), tandpoeder of tandtablet wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding, die tot ongeveer 5.000 gew.dln fluoride-ionen per miljoen gewichtsdelen van het preparaat levert, bevredigend geacht.

Van een dergelijke verbinding kan elke geschikte minimumhoeveelheid 35 worden gebruikt, maar bij voorkeur wordt een voldoende hoeveelheid van de verbinding toegepast voor levering van 300-2000 dpm in het bijzonder 8602309 '-T * -7- 800 - 1500 4pm fluoride-ionen. Indien alkalimetaalfluoride of tin(II)-fluoride wordt toegepast, is deze component typisch aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 2 gew.%, berekend op het gewicht van het preparaat, bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,05 - 1%. Natriummonofluorfosfaat 5 kan aanwezig zijn in een hoeveelheid van 0,1 - 3%, bijvoorbeeld ongeveer 0,76%.

In tandbehandeXingspreparaten, zoaXs pastilles en kauwgom, is de fiuor-Xeverende verbinding typisch aanwezig in voidöende hoeveeiheid voor Xevering van ten hoogste ongeveer 500 gew.dpm, bij voorkeur 25 -10 300 gew.dpm fXuoride-ionen. In het algemeen is 0,005 - 1,0 gew.% van een dergelijke verbinding aanwezig.

De tandbehandeXingscomposities voXgens de uitvinding bereiken het gewenste anti-tandsteeneffect door menging daarin van 4,3 - 7% tetrakaiiumpyrofosfaat aXXeen of tezamen met ten hoogste 2,7% tetra-15 natriumpyrofosfaat. Bij voorkeur toe te passen verhoudingen van de tetrakalium : tetranatriumzouten zijn gelegen tussen ongeveer 4,3:2,7 en ongeveer 6:1, in het bijzonder een verhouding van 4,5:1,5. In tegenstelling tot hetgeen in het genoemde Amerikaanse octrooischrift 4.515.772 wordt vermeld is het van groot belang dat de composities 20 volgens de uitvinding zeer aanvaardbare anti-tandsteen- en verbeterde kosmetische eigenschappen bezitten bij een gehalte van meer dan 4,0% tetrakaiiumpyrofosfaat en bij afwezigheid van enig dialkalimetaalpyro-fosfaat, hoewel geringe hoeveelheden daarvan, zoals 0,1 - 0,4% of ongeveer 1,0% desgewenst aanwezig kunnen zijn.

25 De pH van de tandbehandeXingspreparaten volgens de uitvinding is in het algemeen gelegen tussen 4,5 en 10, typisch tussen 5,5 en 9.

De pü is bij voorkeur gelegen tussen ongeveer 6 en ongeveer 8,0. Het verdient opmerking dat de composities volgens de uitvinding bij dergelijke pH-trajecten oraal kunnen worden toegepast zonder aanmerkelijke 30 ontkalking of andere beschadiging van het tandemail. De pH kan worden geregeld met zuur (b.v. citroenzuur of benzoëzuur) of base (b.v. natrium-hydroxyde) of kan worden gebufferd (b.v. met natriumcitraat, -benzoaat, -carbonaat of -bicarbonaat, dinatriumwaterstoffosfaat, natriumdiwater-stoffosfaat, en dergelijke).

35 In bepaalde wenselijke uitvoeringsvormen van de uitvinding kan de tandbehandelingscompositie vast of pasta-achtig van aard zijn, 8602309 7 'i.

-8- zoals tandpoeder, tandtablet, tandpasta.(crème) of tandgel. De drager van een dergelijk, vast of pasta-achtig preparaat bevat typisch een oraal of dentaal aanvaardbaar polijstmateriaal voor gebruik in verband met het poetsen van de tanden. Voorbeelden van dergelijke polijstmaterialen zijn 5 in water onoplosbaar natriummetafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalcium-fosfaat, calciumfosfaatdihydraat, watervrij dicalciumfosfaat, calcium-pyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbo-naat, aluminiumsilicaat, zirconiumsilicaat, silica, bentoniet en mengsels daarvan. Voorbeelden van andere geschikte polijstmaterialen zijn 10 de deeltjesvormige thermohardende harsen, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.070.510, zoals melamine-, fenol- en ureum-formaldehyden en dwars-verknoopte polyepoxyden en polyesters. Voorbeelden van polijstmaterialen, die de voorkeur verdienen, zijn kristallijn silica met een deeltjesgrootte tot ongeveer 5 ym, een gemiddelde deeltjesgrootte tot 2 , 15 ongeveer 1,1 ym en een oppervlak van ten hoogste ongeveer 50.000 cm /g, silicagel of colloïdaal silica en complex amorf alkalimetaalalumino-silicaat.

Wanneer visueel heldere gels worden gewenst, zijn polijstmidde-len van colloïdaal silica, zoals verkrijgbaar zijn onder de merknaam 20 Syloid 72 en Syloid 74 of onder de merknaam Santocei 100, en alkali-metaalaluminosilicaatcomplexen bijzonder geschikt, daar zij brekingsindices hebben nabij de brekingsindices van geleermiddel-vloeistof-systemen (inclusief water en/of bevochtigingsmiddel), die gewoonlijk in tandbehandelingsmiddelen worden toegepast.

25 Vele van de zogenaamde "in water onoplosbare" polijstmaterialen zijn anionogeen van aard en bevatten tevens geringe hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte wijze worden gevormd, zoals beschreven in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, deel 9, 4e editie, blz. 510-511. Verdere voorbeelden 30 van geschikte materialen zijn de vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, bekend als Madrell-zout en Kurrol-zout. Deze metafosfaatzouten vertonen slechts een uiterst geringe oplosbaarheid in water en worden daarom gemeenlijk aangeduid als onoplosbare metafosfaten (IMP). Zij bevatten een ondergeschikte hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal als 35 verontreiniging, gewoonlijk een paar procent, bijvoorbeeld tot 4 gew.%. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, dat in het geval van onoplos- 8602309 -9- baar metafosfaat waarschijnlijk een oplosbaar natriumtrimetafosfaat bevat, kan desgewenst worden verminderd of verwijderd door wassen met water. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat. wordt typisch toegepast in de vorm van een poeder met een zodanige deeltjesgrootte dat niet 5 meer dan ongeveer 1% van het materiaal groter is dan ongeveer 37 ym.

Het polijstmateriaal is in de vaste of pasta-achtige composities in het algemeen aanwezig in gewichtsconcentraties van 10 - 99%, bij voorkeur in hoeveelheden van 10 - 75% in tandpasta of -gel en van 70 - 99% in tandpoeder of -tabletten.

10 In een tandpasta kan de vloeibare drager water en bevochtigings- middel bevatten in een hoeveelheid van 10 - 90% van het gewicht van het preparaat. Glycerol, propyleenglycol, sorbitol, polypropyleenglycol en/of polyethyleenglycol (b.v. 400 - 600) zijn voorbeelden van geschikte bevochtigingsmiddelen/dragers. Ook voordelig zijn vloeibare mengsels 15 van water, glycerol en sorbitol. In heldere gels, waarin de brekingsindex een belangrijke factor is, worden bij voorkeur 3 - 30 gew.% water, 0-80 gew.% glycerol en 20 - 80 gew,% sorbitol gebruikt.

Tandpasta's (crèmes) en -gels bevatten typisch een natuurlijk of synthetisch verdikkingsmiddel of gelvormingsmiddel in hoeveelheden 20 van 0,1 - 10 gew.%, bij voorkeur 0,5-5 gew.%. Een geschikt verdikkingsmiddel is synthetisch hectoriet, een synthetische colloldale magnesium-alkalimetaalsilicaatcomplexe klei, die bijvoorbeeld als Laponite (b.v.

CP, SP 2002, D) door Laporte Industries Limited in de handel wordt gebracht. Blijkens analyse bevat Laponite D ongeveer 58,00 gew.% SiC^, 25 25,40 gew.% MgO, 3,05 gew.% Na^O, 0,98 gew.% Li^O en wat water en sporen metalen. Het heeft een soortelijk gewicht van 2,53 en een schijnbare massadichtheid (bij 8% vocht) van 1,0 g/cm3.

Andere geschikte verdikkingsmiddelen zijn Iers mos, tragacanth gom, zetmeel, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcellulose, hydroxy-30 butylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellu-lose (b.v. verkrijgbaar als Natrosol), natriumcarboxymethylcellulose en colloidaal silica, zoals, fijn gemalen Syloid (b.v. 244).

Uiteraard dienen, zoals gebruikelijk is, de orale preparaten te worden verkocht of op andere wijze te worden gedistribueerd in ge-35 schikt geëtiketteerde verpakkingen. Zo zal een tandpasta, -crème of -gel gewoonlijk worden verpakt in een samenknijpbare tube, gewoonlijk 8602309 >· ' V- -10- van aluminium, bekleed lood of kunststof, of andere verpakking voor het doseren van de inhoud, voorzien van een etiket dat de inhoud omschrijft als een tandpasta-, tandgel of tandcrème.

In de composities volgens de uitvinding worden organische 5 capillair-actieve middelen toegepast voor het verkrijgen van een verhoogde profylactische werking, voor het helpen bereiken van een grondige en volledige dispersie van het middel tegen kalksteen door de gehele mondholte en om de onderhavige composities kosmetisch beter aanvaardbaar te doen zijn. Het organische capillair-actieve materiaal is bij 10 voorkeur anionageen, niet-ionogeen of amfolytisch van aard en verder verdient het de voorkeur als capillair-actief middel een detersief materiaal te gebruiken, dat aan de compositie detersieve en schuimvormende eigenschappen verleent. Voorbeelden van geschikte anionogene capillair-actieve stoffen zijn in water oplosbare zouten van hogere vetzuurmono-15 glyceridemonosulfaten, zoals het natriumzout van het mono-gesulfateerde monoglyceride van gehydrogeneerde kokosnootolievetzuren, hogere alkyl-sulfaten, zoals natriumlaurylsulfaat, alkylarylsulfonaten, zoals natrium-dodecylbenzeensulfonaat, hogere alkylsulfoacetaten, hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaat, en de nagenoeg verzadigde hogere 20 alifatische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuurverbindingen, zoals zulke met 12-16 koolstofatomen in het vetzuur, alkyl- of acyl-groepen en dergelijke. Voorbeelden van de laatstgenoemde amiden zijn N-lauroylsarcosine en de natrium-, kalium- en ethanolaminezou-ten van N-lauroyl-, N-myristoyl- of N-palmitoylsarcosine, dat nagenoeg vrij 25 dient te zijn van zeep of soortgelijk hoger vetzuurmateriaal. De toepassing van deze sarcosinaatverbindingen in de orale composities volgens de uitvinding is bijzonder voordelig, daar deze materialen een langdurig en duidelijk effect hebben op het inhibiteren van zuurvorming in de mondholte door afbraak van koolhydraten, en bovendien de oplos-30 baarheid van tandemail in zure oplossingen verminderen.

Voorbeelden van in water oplosbare niet-ionogene capillair-actieve stoffen zijn condensatieprodukten van ethyleenoxyde met diverse reactieve waterstof-bevattende verbindingen met lange hydrofobe ketens (b.v. alifatische ketens met 12-20 koolstofatomen), welke condensatie-35 produkten ("ethoxameren") hydrofiele polyoxyethyleenmolecuulgedeelten bevatten, zoals condensatieprodukten van poly(ethyleenoxyde) met vet- 3 o 0 2 3 0 9 -11- zuren, vetalcoholen, vetamiden, meerwaardige alcoholen (b.v. sorbitan-monostearaat) en polypropyleenoxyde (b.v. Pluronics).

In de orale preparaten volgens de uitvinding kunnen diverse andere materialen worden opgenomen, zoals witmakers, verduurzamings-5 middelen, siliconen, chlorofylverbindingen, andere middelen tegen tandsteen en/of geammonieerd materiaal, 2oals ureum, diammoniumfosfaat en mengsels daarvan. Deze hulpstoffen, indien aanwezig, worden in de preparaten opgenomen in hoeveelheden, die de gewenste eigenschappen en kenmerken niet in betekenende mate nadelig beïnvloeden.

10 Ook kunnen geschikte smaak- of zoetstoffen worden gebruikt.

Voorbeelden van geschikte smaakstoffen zijn aromatische oliën, zoals hertsmunt-, pepermunt-, wintergroen-, sassafras-, kruidnagel-, sali-, eucalyptus-, marjolein-, kaneel-, citroen- en sinaasappelolie en methylsalicylaat. Voorbeelden van geschikte zoetmiddelen zijn sucrose, 15 lactose, maltose, dextrose, levulose, sorbitol, xylitol, d-tryptofan, dihydrochalconen, natriumcyclamaat, perillartine, APM (methylester van aspartylfenylalanine), saccharine en dergelijke. Smaak- en zoetmiddelen kunnen tezamen 0,1 - 5% of meer van het preparaat uitmaken.

In de voorkeurstoepassing van de uitvinding wordt een orale 20 compositie volgens de uitvinding, zoals een tandbehandelingsmiddel, dat het beschreven pyrofosfaat en een enzyminhibitor bevat in voldoende hoeveelheid om tandsteen op tandoppervlakken te voorkomen, bij voorkeur aangebracht door regelmatig borstelen van het tandemail, bijvoorbeeld elke tweede of derde dag of bij voorkeur 1-3 maal dagelijks bij een 25 pH van 4,5 - 10, in het algemeen van 5,5 - 9, bij voorkeur van 6-8, gedurende ten minste twee weken tot acht weken of meer of levenslang.

Het tandbehandelingsmiddel wordt typisch verwijderd door spoelen met water.

De composities volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen 30 in pastilles of in kauwgom of andere produkten, bijvoorbeeld door roeren in een warme gombasis of door bekleding van het buitenoppervlak van een gombasis, als voorbeelden waarvan genoemd kunnen worden jeluton, rubberlatex, vinylite harsen, en dergelijke, wenselijk met conventionele weekmakers of zachtmakers, suiker of andere zoetmiddelen of kool-35 hydraten zoals glucose, sorbitol en dergelijke.

8602305 -12-

De drager in een tablet of pastille is een niet-cariogene vaste, in water oplosbare meerwaardige alcohol (polyol), zoals mannitol, xyli-tol, sorbitol, maltitol, gehydrogeneerd zetmeelhydrolysaat, Lycasine, gehydrogeneerde glucose, gehydrogeneerde disacchariden en gehydroge-5 neerde polysacchariden, in hoeveelheden van 90 - 98% van het gewicht van de totale compositie. De polyoldrager kan geheel of gedeeltelijk worden vervangen door vaste zouten, zoals natriumbicarbonaat, natrium-chloride, kaliumbicarbonaat of kaliumchloride.

In het voor het maken van tabletten of pastilles bestemde mate-10 riaal kunnen smeermiddelen in hoeveelheden van 0,1 - 5 gew.% worden opgenomen om de vervaardiging van tabletten en pastilles te vergemakkelijken. Voorbeelden van geschikte smeermiddelen zijn plantaardige oliën, zoals kokosnootolie, magnesiumstearaat, aluminiumstearaat, talk, zetmeel en carbowax.

15 Materialen voor het maken van pastilles bevatte ongeveer 2% gom als barriêremiddel ter verkrijging van een glanzend oppervlak, terwijl een tablet een gladde afwerking heeft. Voorbeelden van geschikte niet-cariogene gommen zijn Kappa carrageenan, carboxymethylcellulose, hydroxy-ethylcellulose, Gantrez en dergelijke.

20 Pastilles of tabletten kunnen desgewenst worden voorzien van een bekledingsmateriaal, zoals wassen, schellak, carboxymethylcellulose, polyetheen/malelnezuuranhydridecopolymeer of Kappa-carrageenan ter verdere verlenging van de tijd, die het tablet of de pastille nodig heeft om in de mond op te lossen. De tabletten of pastilles in onbeklede toestand los-25 sen langzaam op en doen de actieve bestanddelen in ongeveer 3-5 min vrijkomen. De tabletten en pastilles volgens de uitvinding verschaffen derhalve een langer durend contact van de tanden in de mondholte met de actieve bestanddelen,

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden 30 nader toegelicht.

VOORBEELD I

Effect van speekselenzymen op het inhibiteren van HAP-vorming door TNPP (tetranatriumpyrofosfaat)

De vorming in vitro van HAP wordt titrimetrisch gemeten. Voor-35 raadoplossingen van 0,1M CaCl^ en 0,1M NaH^PO^ worden vers bereid in carbonaatvrij gedeioniseerd gedestilleerd water. Aan 23 ml CO^vrij 8602308 .................— 1.-- -13- gedeloniseerd gedestilleerd water worden 1,0 ml van de fosfaatoplossing -4 en 1,0 ml van een waterige oplossing van 1x10 van het te beproeven middel tegen tandsteen toegevoegd, gevolgd door 1,0 ml van de calcium-chloride-oplossing, die de reactie op gang brengt. De reactie wordt uit-5 gevoerd bij een pH van 7,4 onder een stikstofatmosfeer. Het verbruik van 0,1N NaOH wordt automatisch geregistreerd, waaruit de tijd wordt bepaald, die nodig is voor kristalvorming. Tabel A toont de resultaten.

TABEL A

Duur van inhibitering van kristalgroei (uur) 10 Middel tegen Water Speeksel Pyro- Alkalische tandsteen_fosfatase_fosfatase TNPP* 0,8 0,4 0,3 0,0 * Tetranatriumpyrofosfaat

Tabel A toont dat in water de vorming van HAP aanmerkelijk 15 wordt vertraagd door TNPP. Het effect van dit middel wordt echter drastisch verminderd bij enting met speeksel, zoals blijkt uit de kortere vertraging. Deze vermindering van het effect is een gevolg van de enzymatische hydrolyse van P-O-P bindingen. Incubatie van dit middel met pyrofosfatase en alkalische fosfatase vermindert de vertraging drastisch 20 en toont de gevoeligheid van de P-O-P binding voor hydrolyse door fos-fatasen. Nagenoeg dezelfde resultaten worden verkregen bij gebruik van tetrakaliumpyrofosfaat (TKPP) in plaats van TNPP, die beide hetzelfde effectieve P-O-P binding bevattende pyrofosfaation bevatten.

VOORBEELD II

25 Stabilisering van TNPP tegen enzymatische hydrolyse in tegenwoordigheid van inhibitors

Enzymatische hydrolyse wordt uitgevoerd in 100 millimolaire morfolinopropaansulfonzuur - NaOH-bufferoplossing (pH 7,0), die 1,3 mg/ml TNPP bevat. Inhibitors volgens de uitvinding worden toegevoegd (behalve 30 aan de controleproef) tot een eindconcentratie van 1.000 dpm fluoride-ion (van NaF) en 0,5% van het natriumzout van gehydrolyseerd methoxy-ethyleen-malelnezuuranhydride (1:1) copolymeer met een molecuulgewicht van 70.000 (Gantrez S-97 Farmaceutische Kwaliteit). Vervolgens worden * 8602309

v U

-14- gelijke activiteiten van zure fosfatase, alkalische fosfatase, en anorganische pyrofosfatase toegevoegd tot een totale fosfatase-activiteit van 0,3 eenheden/ml. Van de proefoplossing worden monsters genomen en in elk monster wordt na 3 uur hydrolyse in 4N HC1 bij 5 100°C de totaal beschikbare hoeveelheid orthofosfaat bepaald. Het reactiemengsel wordt bij 37°C onder schudden geënt en op geschikte momenten gedurende ten minste 90 minuten worden monsters genomen voor orthofosfaatbepaling. Tabel B toont de resultaten, weergegeven als het percentage orthofosfaat, dat door hydrolyse van het pyrofosfaat 10 is vrijgekomen.

TABEL B

% orthofosfaat % relatieve vrijgekomen in 90 min_bescherming

Middel tegen ^ tandsteen Controle Met inhibitors TNPP 98 ' 58 41

Tabel B toont dat na 90 minuten enting in tegenwoordigheid van enzyme 98% van het beschikbare orthofosfaat uit het TNPP bij afwezigheid van de inhibitors vrijkomt. Met inhibitors wordt de hydrolyse 20 van P-O-P bindingen in pyrofosfaat (TNPP) met 41% verminderd. Het verdient opmerking dat de in dit onderzoek toegepaste enzyme-activiteiten ten minste 2-3 maal zo groot zijn dan normaliter in speeksel worden aangetroffen. Deze gegevens tonen dat de inhibitors volgens de uitvinding de enzymatische hydrolyse van TNPP aanmerkelijk verminderen.

25 Nagenoeg dezelfde resultaten worden verkregen wanneer equivalente hoeveelheden TKPP worden gebruikt in plaats van TNPP.

De volgende tandgelcomposities zijn representatief voor de uitvinding. Voorbeeld I is een wit opaak gel, Voorbeeld II is een blauw doorzichtig gel.

8602309 -15-

Gewichtsdelen_

Voorbeeld I Voorbeeld II

Deel 1 TNPP 1,500 1,500 TKPP 4,500 4,500

Sorbitol (702*s waterige oplossing) 22,507 22,500 5 Deel 2

Polyethyleenglycol 600 5,000 5,000

Glycerol 10,750 15,000 IOTA Carrageenangom 0,500 0,450

Natriumfluoride 0,243 0,243 10 Natrium saccharine 0,300 0,300

Gantrez S-97 1,000 1,000

Titaandioxyde 0,500 —

Gedeioniseerd water 31,000 26,607 FD&C Blue nr.1 (1%'s oplossing) ------ 0,200 15 Deel 3 ΖΕ0 498 (Si02) 17,000 16,000 SYL0ID 244 (synthetisch silica) 3,000 4,500

Deel 4

Natriumlaurylsulfaatpoeder 1,200 1,200 20 Smaakstof 1,000 1,000

Deze composities worden als volgt bereid:

De componenten van Deel 1 worden gemengd onder vorming van een oplossing.Afzonderlijk worden de componenten van Deel 2, met uitzondering van het water, gemengd onder vorming van een dispersie in het 25 polyethyleenglycol/glycerol bevochtigingsmiddel, waarna het water wordt bijgemengd. Vervolgens worden de Delen 1 en 2 gecombineerd, waarna onder mengen de Delen 3 en 4 achtereenvolgens worden toegevoegd. Deze en de volgende composities zijn zodanig samengesteld, dat het anti-caries effect van de fluoride component door de andere componenten 30 nagenoeg niet wordt beinvloed, en dat geen tanderosie van betekenis wordt veroorzaakt.

Voorbeeld III

Op dezelfde wijze als beschreven in de Voorbeelden I en TI wordt de volgende tandpasta volgens de uitvinding bereid.

.86 0 2 309 -16-

Bestanddeel Gewichtsdelen

Gedeioniseerd water 37,578

Glycerol 25,000

Zeo 49B (siliciumdioxyde) 21,500 5 TKPP 4,500 TNPP 1,500

Syloid 244 (synthetisch silica) 3,000

Natriumlaurylsulfaat 1,200

Smaakstof 1,000 10 Gantrez S-97, farmaceutische kwaliteit 1,000

Natriumhydroxyde (50%’s oplossing) 1,000

Xanthaangom 1,000

Natriumbenzoaat 0,500

Titaandioxyde 0,500 15 Natriumsaccharine 0,300

Natriumfluoride 0,242

De voorbeelden IV en V hebben betrekking op pastilles-volgens de uitvinding.

VOORBEELD IV

20 Pastillesamenstellingen

Gewichtsdelen

Suiker 75-98

Maissiroop 1-20

Aromatische olie 0,1-1,0

Tabletsmeermiddel 0,1-5 25 TKPP:TNPP-3:1 3,5-8

Gantrez S-97 0,05-3

NaF 0,01-0,05

Water 0,01-0,2 .86 0 2 3 0 9 -17-

VOORBEELD V

Pastille

Gew.%

Natriumsaccharine 0,15

Smaakstof 0,25 5 Magnesiumstearaat smeermiddel 0,40

Kleurstof 0,01 *

Emulgator 1,00

NaF 0,05

Gantrez S-97 0,30 10 TKPPiTNPP - 3:1 6,50

Sorbitol tot 100 * (PEG (40) Sorbitandiisostearaat

VOORBEELD VI

Gewichtsdelen 15 Gom basis 10-50

Bindmiddel 3-10

Vulstof 5-80 (sorbitol en/of mannitol).

Zoetstof 0,1-5 20 TKPP:TNPP-3:1 3,5-8

Gantrez S-97 0,1-1,0

NaF 0,1 - 0,05

Smaakstof 0,1-5 25 De bovenstaande preparaten zijn zodanig samengesteld dat verbeterde niet-zanderige en andere kosmetische eigenschappen worden verkregen en een verbeterd anti-tandsteeneffect in vivo wordt uitgeoefend.

8602309

Claims

1. Tandbehandelingsmiddel in de vorm van een tandpasta, tandgel, tandpoeder, tandtablet, kauwgom of pastille, bevattende een oraal aanvaardbare drager en (a) 4,3-7 gew.% alkalimetaalpyrofosfaten als essentieel middel 5 tegen tandsteen, omvattende ten minste 4,3 gew.% tetrakalium- pyrofosfaat op zichzelf of gemengd met ten hoogste 2,7 gew.% tetranatriumpyrofosfaat, en als inhibitors tegen enzymatische hydrolyse van het middel tegen tandsteen in speeksel, (b) een voldoende hoeveelheid van een bron van fluoride-ionen 10 voor het verschaffen van 25 - 5000 dpm fluoridelonen, en (c) 0-3 gew.% van een synthetisch anionogeen polymeer polycarboxy-laat met een molecuulgewicht van 1.000 - 1.000.000, bij voorkeur van 30.000 - 500.000.

2. Compositie volgens conclusie 1, bevattende tetrakalium- en 15 tetranatriumpyrofosfaten in een gewichtsverhouding tussen 4,3 : 2,7 tot 6:1.

3. Compositie volgens conclusie 1, bevattende ongeveer 4,5 gew.% tetrakaliumpyrofosfaat en ongeveer 1,5 gew.% tetranatriumpyrofosfaat.

4. Compositie volgens conclusies 1-3, bevattende 0,05 - 3 gew.% 20 van het polymere polycarboxylaat in de vorm van zijn in water oplosbare alkalimetaal- of ammoniumzout. .

5. Compositie Volgens conclusies'1-4 met een pH van ongeveer 4,5 tot ongeveer 10.

6. Compositie volgens conclusies 1-5, waarin het polymere poly-25 carboxylaat een copolymeer is van vinylmethylether en malexnezuur of het anhydride daarvan met een molecuulgewicht van ongeveer 70,000.

7. Compositie volgens conclusies 1-6, bevattende een voldoende hoeveelheid van een bron van fluoride-ionen voor het verschaffen 30 van 800 - 1500 dpm fluoride-ionen en 0,1 - 2 gew.% van het polycarboxylaat.

8. Compositie volgens conclusies 1-7, waarin de bron van fluoride-ionen natriumfluoride omvat.

9. Compositie volgens conclusies 1-8 in de vorm van een tandpasta, 8602309 ·*. *!» —ft* -19- tandgel of tandcreme, die tevens een dentaal aanvaardbaar polijst-middel bevat.

10. Compositie volgens conclusie 9, bevattende een dentaal aanvaardbaar silica-polijstmiddel.

11. Compositie volgens conclusies 1-8 in de vorm van een mond spoeling.

12. Werkwijze voor het inhibiteren van tandsteen door de tanden in aanraking te brengen met een tandsteen-inhibiterende hoeveelheid van een compositie volgens conclusies 1-11.

13. Werkwijze ter bereiding van een compositie, zoals beschreven in conclusies 1-11, door samenmengen van de beschreven componenten. ^ J ü 2 3 0 S