FI90201B - Oraalinen hammaskiven muodostumista ehkäisevä koostumus - Google Patents

Description

50201

Oraalinen hammaskiven muodostumista ehkäisevä koostumus Tämä keksintö koskee oraalisia koostumuksia, jotka sisältävät hammaskiven muodostumista ehkäisevää ainetta.

Hammaskivi on kovaksi kivettynyttä muodostumaa hampaiden pinnalla. Säännöllinen hampaiden harjaaminen auttaa estämään näiden sakkautumien nopeata kasvamista, mutta säännöllinen harjaaminenkaan ei riitä poistamaan kaikkea kertynyttä hammas-kiveä, joka kiinnittyy hampaiden pinnalle. Hammaskiveä muodostuu hampaiden pinnalle, kun kalsiumfosfaatin kiteet alkavat laskeutua hammasplakin kalvoon ja solunulkoiseen matriksiin ja takertuvat riittävän tiiviisti yhteen aggregaateiksi, jotka kestävät deformaatiota. Ei ole vielä täysin ratkaistu sitä tapaa, millä kalsium ja ortofosfaatti lopuksi tulevat kiteiseksi aineeksi, jota kutsutaan hydroksiapatiitiksi (HAP). Kuitenkin ollaan yleensä yhtä mieltä siitä, että korkeammilla kyllästysasteilla, so. yläpuolella kriittisen kyllästysasteen,* kiteisen HAP:n esiaste on amorfista tai mikrokiteistä kalsium-fosfaattia. Vaikka "amorfinen kalsiumfosfaatti" onkin sukua hydroksiapatiitille, se poikkeaa siitä atomirakenteen, hiukkasten morfologian ja stökiömetriän suhteen. Amorfisen kalsiumfosfaatin röntgensäde-diffraktiokuviossa on amorfisille aineille tyypillisiä leveitä piikkejä, joista puuttuu pitkä-linjainen atomi järjestys, mikä on karakteristista kaikille kiteisille aineille, myös HAP:ile. Sen vuoksi on ilmeistä, että sellaiset aineet, jotka häiritsevät tehokkaasti HAP:n kiteiden kasvamista, ovat tehokkaita hammaskiven muodostumista ehkäiseviä aineita. Ehdotettuun mekanismiin, jonka mukaisesti tämän keksinnön mukaiset hammaskiven muodostumista ehkäisevät aineet ehkäisevät hammaskiven muodostumista, sisältyy luultavasti aktivointienergian rajan kasvaminen, mikä estää esiasteen, amorfisen kalsiumfosfaatin, muuttumisen HAPiksi.

2 90201

Tutkimukset, ovat osoittaneet, että on olemassa selvä korrelaatio sen kesken, kuinka yhdiste pystyy ehkäisemään HAP-kiteiden kasvamista in vitro ja kuinka se pystyy ehkäisemään kaLsiumsuolan muodostumista in vivo, edellyttäen tietenkin että tällainen yhdiste on stabiilia plakissa, syljessä ja niiden komponenteissa ja inerttiä niiden suhteen.

Tekniikasta on hyvin tunnettua, että vesiliukoiset heksameta-fosfaatit, tripolyfosfaatit ja pyrofosfaatit ym ovat tehokkaita kalsium- ja magnesiumioneitä hillitseviä, ehkäiseviä, sekvestroivia ja/tai kelaatteja muodostavia aineita ja ne ehkäisevät tehokkaasti HAPtn muodostumista in vitro. US-patentti 4 515 772 tekee selkoa ja vaatii patenttia oraalisille, hammaskiven muodostumista ehkäiseville koostumuksille, jotka sisältävät fluoridi-ionilähteen ja liukenevia dialkalimetalli-pyrofosfaatteja joko yksinään tai yhdistettynä tetra-alkali-metallipyrofosfaattien kanssa. Vaikka tässä patentissa ei esitetä todisteita tehokkaita ja sopivia hammaskiven muodostumista ehkäiseviä aineita koskevista koetuloksista in vivo, siinä viitataan aikaisempaan tekniikkaan ilmoittaen, että "pyrofosfataasi ehkäisisi pyrofosfaatin in vivo", so., syljessä oleva entsyymi ehkäisisi· Hyvin runsas aikaisemman tekniikan luettelo ja "lainatut viitteet" tässä patentissa ilmaisevat näiden tähän asti oraalisiin koostumuksiin ehdotettujen polyfosfaattien useita käyttötapoja ja vaikutuksia.

Mutta kuten edellä sanotussa patentissa on osittain myönnetty ja tullaan jäljessä osoittamaan, nämä suoraketjuiset moleku-laarisesti dehydroidut polyfosfaatit (so., heksametafosfaatit, tripolyfosfaatit, pyrofosfaatit jne.), kun niitä pannaan suuonteloon ja/tai sylkeen, hydrolysoituvat kaikki merkittävästi syljessä olevien entsyymien vaikutuksesta (fosfataasit) ortofosfaateiksi, jotka ovat tehottomia ehkäisemään HAP:n muodos tumis ta.

3 90201 Tämän keksinnön kohteena on saada aikaan parannettu hammas -kiven muodostumista ehkäisevä oraalinen koostumus, jossa ei ole yhtä tai useampia edellä mainituista probleemeista ja haitoista.

Keksinnön kohteena on vielä saada aikaan oraalinen koostumus, joka ehkäisee amorfisen kalsiumfosfaatin muuttumista HAP:n kiteiseksi rakenteeksi, mikä normaalisti liittyy hammaskiveen.

Tämän keksinnön kohteena on myös parannettu menetelmä hammas-kiven muodostumisen ehkäisemiseksi.

Muut kohteet ja edut tulevat esiin sitä mukaa kun selostus etenee.

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .

Eräiden aspektiensa mukaisesti tämä keksintö koskee oraalista koostumusta, joka sisältää oraalisesti sopivassa liuottimessa tehokkaan hammaskiven muodostumista ehkäisevän määrän yhtä suoraketjuista molekulaarisesti dehydrattua polyfosfaattisuo-laa tai niiden seosta pääasiallisena hammaskiven muodostumista ehkäisevänä aineena ja mainitun aineen syljessä tapahtuvaa entsymaattista hydrolyysiä ehkäisevien aineiden yhdistelmänä riittävän määrän fluoridi- ionin lähdettä, josta vapautuu noin 25-2 000 ppm fluoridi-ioneita ja noin 0,05 - 3 % synteettistä anionista suoraketjuista polymeeristä polykarboksylaattia, jonka molekyylipaino on noin 1 000 - noin 1 000 000, mieluummin noin 30 000 - 500 000.

Yhdisteitä, jotka toimivat fluoridi-ionin lähteenä, on selostettu runsaasti aikaisemmassa tekniikassa kariesta ehkäisevinä aineina.

Synteettisiä anionisia suoraketjuisia polymeerisiä polykarbok-sylaatteja ja niiden komplekseja useiden kationisten mikrobeja hävittävien aineiden ja sinkin ja magnesiumin kanssa on 4 90201 selostettu aikaisemmin hammaskiven muodostumista ehkäisevinä aineina esimerkiksi US-patenteissa 3 429 963, 4 152 420, 3 956 480, 4 138 477 ja 4 183 914. Mutta mikään näistä patenteista, eikä muukaan aikaisemmasta tekniikasta tunnettu, ilmoita tällaisten polykarboksylaattien käyttämistä yksinään inhiboimaan mainittujen suoraketjuisten polyfosfaattien syl-jessä tapahtuvaa hydrolyysiä, ja vielä vähemmän yhdessä yhdisteen kanssa, joka toimii fluoridi-ionin lähteenä. On ymmärrettävä siten, että näissä patenteissa ilmoitetut synteettiset anioniset suoraketjuiset polykarboksylaatit vaikuttavat tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa ja menetelmissä ja nämä selonteot on siltä osin liitetty oheen lähteiksi.

Suoraketjuiset molekulaarisesti dehydroidut polyfosfaatti-suolat, jotka vaikuttavat tässä yhteydessä hammaskiven muodostumista ehkäisevinä aineina, ovat hyvin tunnettuja ja niitä käytetään tavallisesti kokonaan tai osittain neutralisoidun, veteen liukenevan aikaiimetallisuolansa muodossa (esimerkiksi kalium- tai mieluummin natriumsuolan) tai ammoniumsuolojen muodossa ja minkä tahansa niiden seoksen muodossa. Tyypillisiä esimerkkejä ovat natriumheksametafosfaatti, natriumtripoly-fosfaatti, dinatrium-divety-, trinatrium-monovety- ja tetra-natriumpyrofosfaatit yms. Suoraketjuiset polyfosfaatit vastaavat kaavaa (NaPO ) , jossa n on noin 2 - noin 125. Niitä 3 n käytetään tavallisesti näissä oraalisissa koostumuksissa suunnilleen 0,1 - 7 %, mieluummin 0,1 - 6 %, vielä mieluummin 2 - 6 % painomääriä. Kun n on ainakin 3 kaavassa (NaPO ) , 3 n mainitut polyfosfaatit ovat luonteeltaan läpinäkyviä.

Synteettiset anioniset suoraketjuiset polymeeriset polykar-boksylaatit, joita käytetään tässä yhteydessä ovat samoin hyvin tunnettuja ja niitä käytetään mieluummin osittain tai vielä mieluummin täysin neutraloitujen, vesiliukoisten alkali-metallisuolojensa (esimerkiksi kalium- ja mieluummin natrium-suolojen) tai ammoniumsuolojensa muodossa. Etusija annetaan 5 9 n 2 01 maleiinianhydridin tai -hapon 1:4 - 4:1 kopolymeereille jonkin muun polymeroituvan etyleeni-tyydyttämättömän monomeerin, etupäässä metyylivinyy1ieetterin (metoksietyleenin) kanssa, jonka molekyylipaino (m.p.) on noin 30 000 - noin 1 000 000. Näitä kopolymeerejä on saatavissa esimerkiksi tavaramerkillä Gantrez AN 139 (m.p. 500 000), A.N. 119 (m.p. 250 000), ja mieluummin S-97 Pharmaceutical Grade (m.p. 70 000) GAF Corporationista. Termien "synteettinen" ja "suoraketjuinen" tarkoituksena on sulkea pois tunnetut sakeuttavat tai geeliyttävät aineet, joita ovat esimerkiksi karboksimetyyliselluloosa ja muut selluloosan ja luonnonkumien johdannaiset, samoin kuin Carbopol'it, joilla on verkkouttamisesta johtuva pienempi liukoisuus .

Muita vaikuttavia polymeerisiä polykarboksylaatteja ovat ne, joita on selostettu edellä mainitussa US-patentissä 3 956 180, kuten maleiinianhydrin 1:1 kopolymeerit etyyliakrylaatin, hydroksietyylimetakrylaatin, N-vinyyli-2-pyrrolidonin tai etyleenin kanssa, joista jälkimmäistä on saatavissa tavaramerkillä Monsanto EMÄ No. 1103, m.p. 10 000, ja EMÄ Grade 61, ja akryylihapon 1:1 kopolymeerit metyyli- tai hydroksietyylimetakrylaatin, metyyli- tai etyyliakrylaatin, isobutyyli-vinyylieetterin tai N-vinyyli-2-pyrrolidonin kanssa.

Vielä muita edellä mainituissa US-patenteissa 4 138 477 ja 4 183 914 selostettuja vaikuttavia polymeerisiä polykarboksylaatte ja ovat esimerkiksi maleiinianhydridin kopolymeerit styreenin, isobutyleeni- tai etyylivinyylieetterin, poly-akryyli-, polyitakoni- ja polymaleiinihapon kanssa, ja sulfo-akryylioligomeerien kanssa, joiden m.p. on niin alhainen kuin 1 000, saatavana Uniroyal ND-2 tavaramerkillä.

Tavallisesti ovat sopivia polymeroidut, olefiini- tai etylee-nityydyttämättömät karboksyylihapot, jotka sisältävät aktivoidun hiili - hiili-olefiinikaksoissidoksen ja ainakin yhden 90201 6 karboksyyliryhmän, so., happo, joka sisältää olefiinikaksois-sidoksen, joka reagoi helposti polymeroinnissa, koska se on monomeerisessä molekyylissä joko alfa-beta-asennossa karbok-syyliryhmään nähden tai päätteenä olevan metyleeniryhmän osana. Valaisevina esimerkkeinä tällaisista hapoista ovat akryyli-, metakryyli-, etakryyli-, alfa-klooriakryyli-, krotoni-, beta-akryylioksipropioni-, sorbiini-, alfa-kloori-sorbiini-, kaneli-, beta-styriiliakryyli-, mukoni-, itakoni-, sitrakoni-, mesakoni-, glutakoni-, akonitiini-, aifa-fenyyli-akryyli-, 2-bentsyyliakryyli-, 2-sykloheksyyliakryyli-, angeliini-, umbelliini-, fumaari- ja maleiinihapot ja -anhydrit. Muita olefiinimonomeerejä, joita voidaan kopolyme-roida tällaisten karboksyylimonomeerien kanssa, ovat vinyyli-asetaatti, vinyylikloridi, dimetyylimaleaatti yms. Kopolymee-rit sisältävät riittävästi karboksyylisuolaryhmiä ollakseen vesiliukoisia.

Synteettinen anioninen suoraketjuinen polymeerinen polykarbok-sylaattikomponentti on etupäässä hiilivety, jossa on valinnanvaraisesti halogeenin tai happiatomin sisältäviä substituent-teja ja sidoksia esimerkiksi esteri-, eetteri- ja OH-ryhmissä ja sitä käytetään tavallisesti suunnilleen painomääriä 0,05 -3 %, mieluummin 0,05 - 2 %, vielä mieluummin 0,1 - 2 %. Näiden rajojen yläosissa olevia määriä käytetään tyypillisesti hampaiden puhdistusainekoostumuksissa eli oraalisissa koostumuksissa, jotka sisältävät tyypillisesti hampaita hankaavia aineita ja joita käytetään hampaiden harjauksen yhteydessä, esimerkiksi hammastahnoissa, myös voidemaisissa, geeleissä ja jauheissa. Näiden rajojen yli meneviä määriä voidaan käyttää sakeuttaviin tai geeiiyttäviin tarkoituksiin.

Fluoridi-ionien lähteet eli fluoria luovuttavat yhdisteet, joita tarvitaan tämän keksinnön mukaisesti tärkeänä selostetun ehkäisevien aineiden yhdistelmän komponenttina, ovat hyvin tunnettuja tekniikasta hammasmätää ehkäisevinä aineina ja ne li - ρ ^ η r» ·’ 7 yuiui vaikuttavat tällaisina aineina myös tämän keksinnön mukaisesti. Nämä yhdisteet liukenevat hieman veteen, tai ne voivat olla täysin veteen liukenevia. Niille on ominaista kyky vapauttaa fluoridi-ioneja veteen ja se seikka, että ne ovat vapaita haitallisesta reaktiosta oraalisen valmisteen muiden yhdisteiden kanssa. Näitä aineita ovat esimerkiksi epäorgaaniset fluoridisuolat kuten liukenevat aikaiimetal1i- ja maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natriumfluoridi, kalium-fluoridi, ammoniumfluoridi, kalsiumfluoridi, kuparifluoridi kuten kuprofluoridi, sinkkifluoridi, bariumfluoridi, natrium-fiuorosilikaatti, ammoniumfluorosilikaatti, natriumfluoro-zirkonaatti, natrium-monofluorofosfaatti, aluminium-mono- ja difluorofosfaatti, ja fluorattu natriumkalsiumpyrofosfaatti. Parhaina pidetään aikaiimetalli- ja tinafluorideja kuten natrium- ja stannofluorideja, natriummonofluorofosfaattia (MFP) ja niiden seoksia.

Fluoria luovuttavan yhdisteen määrä riippuu jossakin määrin yhdisteen tyypistä, sen liukoisuudesta ja oraalisen koostumuksen tyypistä, mutta sen on oltava ei-toksinen määrä, tavallisesti noin 0,005 - noin 3,0 % valmisteesta. Hampaan puhdistus-valmisteessa, esimerkiksi hammasgeelissä, hammastahnassa, myös voidemaisessa tai hammasjauheessa, on tällaisen yhdisteen määrä, joka vapauttaa noin 2 000 ppm F-ioneita valmisteen painosta, katsottu sopivaksi. Mitkä tahansa tällaisen yhdisteen minimimäärää voidaan käyttää, mutta pidetään parhaana käyttää yhdistettä riittävästi, niin että vapautuu noin 300 -2 000 ppm, mieluummin noin 800 - 1 500 ppm fluoridi-ioneja.

Kun kyseessä ovat alkalimetallifluoridit ja stannofluoridi, on tätä komponenttia mukana tyypillisesti määrältään noin 2 paino-% laskettuna valmisteen painosta ja mieluummin tämä määrä on väliLlä noin 0,05 - 1 %. Kun kyseessä on natrium-monofluorofosfaatti, voi yhdistettä olla mukana määrältään 0,1 - 3 %, tyypillisemmin noin 0,76 %.

8 9 n 2 01

Oraalisissa valmisteissa kuten suuvesissä, lääkepastilleissa ja purukumissa on fluoria vapauttavan yhdisteen määrä tyypillisesti sellainen, että vapautuu noin 500 ppm, mieluummin noin 25 - 300 ppm fluoridi-ionia. Tavallisesti on mukana noin 0,005 - noin 1,0 paino-% tällaista yhdistettä.

Joissakin parhaina pidetyissä keksinnön muodoissa voi oraali-inen koostumus olla lähes täysin nestemäinen luonteeltaan kuten suuvesi tai suun huuhteluaine. Näissä valmisteissa on liuotin tyypillisesti vesi-alkoholi-seosta, joka sisältää edullisesti kosteuttavaa ainetta, kuten jäljessä selostetaan. Painosuhde vesi - alkoholi on tavallisesti välillä noin 1:1 -20:1, mieluummin noin 3:1 - 10:1 ja vielä mieluummin noin 4:1 - noin 6:1. Vesi-alkoholi-seoksen määrä on kokonaisuudessaan tämän tyyppisessä valmisteessa tyypillisesti välillä noin 70 % - noin 99,9 paino-% valmisteesta.

Tämän keksinnön mukaisten nestemäisten ja muiden valmisteiden pH on tavallisesti välillä noin 4,5 - noin 9 ja tyypillisesti se on välillä noin 5,5-8. pH on etupäässä välillä noin 6 -noin 8,0. On merkillepantavaa, että keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää oraalisesti pH-arvolla alle 5 ilman että tapahtuisi merkittävästi kalkinpoistoa tai muulla tavoin vahingoitettaisiin hammaskiillettä. pH-arvoa voidaan säädellä hapon avulla (esimerkiksi sitruunahapon tai bentsoehapon avulla) tai emäksen avulla (esimerkiksi natriumhydroksidin avulla) tai sitä voidaan puskuroida (esimerkiksi natrium-sitraa tin, -bentsoaatin, -karbonaatin, tai -bikarbonaatin tai dinatriumvetyfosfaatin, natriumdivetyfosfaatin avulla jne.).

Joissakin tämän keksinnön mukaisissa halutuissa muodoissa voi oraalinen koostumus olla lähes kiinteä tai tahnamainen luonteeltaan, kuten hammasjauhe, hammaspastilli, hammastahna, voide, tai hammasgeeli. Tällaisten kiinteiden tai tahnamais-ten oraalisten valmisteiden liuotin sisältää tyypillisesti 9 n 2 01 9 kiillotusainetta. Esimerkkeinä tällaisista kiillottavista aineista ovat veteen liukenemattomat natriummetafosfaatti, kaliummetafosfaatti, trikalsiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti-dihydraatti, vedetön dikalsiumfosfaatti, kalsiumpyrofosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiumfosfaatti, kalsiumkarbo-naatti, aluminiumsilikaatti, zirkoniumsiiikaatti, silika, bentoniitti ja niiden seokset. Muita sopivia kiillottavia aineita ovat hiukkasmuodossa olevat länmössä kovettuvat hartsit, joita on selostettu US-patentissä 4 070 510, kuten melamiini-, fenoli- ja urea-formaldehydit ja verkkoutetut polyepoksidit ja polyesterit. Parhaina pidettyjä kiillottavia aineita ovat kiteinen silika, jonka hiukkaskoko on korkeintaan noin 5 um, keskimääräinen hiukkaskoko korkeintaan noin 1,1 ,um ja pinta- 2 / ala korkeintaan noin 50 000 cm /g, silikageeli tai kolloidinen silika ja kompleksinen amorfinen aikaiimetallialumino-silikaatti.

Kun halutaan visuaalisesti kirkkaita geelejä, ovat erikoisen sopivia kiillottavia aineina kolloidinen silika, kuten tavaramerkillä SYLOID, esimerkiksi Syloid 72 ja Syloid 74 tai tavaramerkillä SANTOCEL, esimerkiksi Santocel 100 myydyt ja alkalimetalli-alumino-silikaattikompleksit, koska niiden refraktioindeksit ovat lähellä yleisesti hampaiden puhdistusaineissa käytettyjen geeliyttämisaine-nestesysteemien (mukaanluettuina vesi ja/tai kosteuttava aine) refraktioindeksejä.

Useat ns. "veteen liukenemattomista" kiillottavista aineista ovat luonteeltaan anionisia ja niihin sisältyy myös pieniä määriä liukoista ainetta. Liukenematonta natriummetafosfaattia voidaan siten valmistaa millä sopivalla tavalla tahansa kuten on selostettu Thorpe'n Dictionary of Applied Chemistry*ssä, osa 9, 4. painos, sivut 510-511. Madrell'in suolana ja Kurrol'in suolana tunnetut natriummetafosfaatin liukenemattomat muodot ovat vielä esimerkkejä sopivista aineista. Näillä metafosfaattisuoloi1 La on ainoastaan erittäin vähäinen ίο 9Π201 liukoisuus veteen ja sen vuoksi niitä nimitetään yleisesti liukenemattomiksi metafosfaateiksi (IMP). Niissä on mukana pienempi määrä liukoista fosfaattia epäpuhtauksina, tavallisesti joitakin prosentteja kuten korkeintaan 4 paino-%. Liukoisen fosfaattimateriaalin määrää, jonka uskotaan olevan liukoista natriumtrimetafosfaattia liukenemattoman metafosfaa tin tapauksessa, voidaan pienentää tai se voidaan poistaa kokonaan pesemällä vedellä, jos niin halutaan. Liukenematonta aikaiimetallimetafosfaattia käytetään tyypillisesti jauheen muodossa, jonka hiukkaskoko on sellainen, että ei enempää kuin noin 1 % materiaalista ole yli noin 37^um.

Kiillottavaa ainetta on tavallisesti mukana kiinteissä tai tahnamaisissa koostumuksissa noin 10 % - noin 99 paino-% konsentraatiolla. Mieluummin sitä on määrältään noin 10 - noin 75 % hammastahnassa ja noin 70 - noin 99 % hammasjauheessa.

Hammastahnassa oleva nestemäinen liuotin voi olla vettä tai kosteuttavaa ainetta ja tyypillisesti määrä, joka on välillä noin 10 - noin 90 paino-% valmisteen painosta. Glyseriini, propyleeniglykoli, sorbitoli, polypropyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglykoli (esimerkiksi 400-600) ovat esimerkkeinä sopivista kosteuttavista/kantaja-aineista. Edullisia ovat myös nestemäiset veden, glyseriinin ja sorbitolin seokset. Kirkkaissa geeleissä, joissa refraktioindeksillä on suuri merkitys, käytetään mieluummin noin 3-30 paino-% vettä, 0 - noin 80 paino-% glyseriiniä ja noin 20 - 80 paino-% sorbitol ia.

Hammastahnat, voiteet ja geelit sisältävät tyypillisesti luonnosta saatavaa tai synteettistä sakeuttavaa tai geeliyt-tävää ainetta määräosuuksilla noin 0,1 - noin 10, mieluummin noin 0,5 - noin 5 paino-%. Sopiva sakeuttava aine on synteettinen hektoriitti, synteettinen kolloidinen magnesiumeiksii-metalli-silikaatti, kompleksinen savi, jota on saatavana esi- 11 9Π201 merkiksi tavaramerkillä Laponite (esimerkiksi CP, SP 2002, D), jota markkinoi Laporte Industries Limited. Laponite D:n analyysi osoittaa paino-osissa suunnilleen 58,00 % SiO , 25,40 % 2

MgO, 3,05 % Na O, 0,98 % Li O ja jonkin verran vettä ja hiven-2 2 metalleja. Sen todellinen ominaispaino on 2,53 ja sen näennäinen irtotiheys (g/ml 8 %:n kosteudella) on 1,0.

Muita sopivia sakeuttavia aineita ovat irlanninsammal, tra-ganttikumi, tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksi-etyylipropyyliselluloosa, hydroksibutyylimetyyliseiluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa (saatavissa esimerkiksi tavaramerkillä Natrosol), natrium-karboksimetyyliselluloosa, ja kolloidinen silika, kuten hienoksi jauhettu Syioid (esimerkiksi 244).

On otettava huomioon, että konventionaaliseen tapaan oraaliset valmisteet on myytävä tai muulla tavoin jaeltava sopivissa nimellä varustetuissa pakkauksissa. Siten suun huuhteluaine-pullossa on etiketti, joka selostaa sen sisällön suun huuhteluaineeksi tai suuvedeksi ja antaa sen käyttöohjeet, ja hammastahna, voide tai geeli ovat tavallisesti puserrettavassa putkessa, joka on tyypillisesti aluminiumia, vuorattua lyijyä tai muovia, tai muussa puserrettavassa tai pumpulla varustetussa tai paineen alaisessa jakelulaitteessa, josta sisältö voidaan annostella ulos ja jonka päällä on etiketti, joka ilmoittaa sisällön joko hammastahnana, geelinä tai hampaiden puhdistusvoiteenä.

Tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytetään orgaanisia pinta-aktiivisia aineita, jotka lisäävät profylaktista vaikutusta, auttavat hammaskiven muodostumista ehkäisevän aineen dispergoitumisen tapahtumista läpikotaisin ja täydellisesti suuontelossa, ja tekevät kyseessä olevat koostumukset kos-meettisesti sopivammiksi. Orgaaninen pinta-aktiivinen aine on mieluummin anioninen, ei-ioninen tai amfolyyttinen luonteet- i2 90201 taan ja pinta-aktiivisena aineena käytetään mieluummin sellaista pesuainetta, joka antaa koostumukselle pesu- ja vaahtoamisominaisuuksia. Sopivia esimerkkejä anionisista pinta-aktiivista aineista ovat korkeampien rasvahappo-mono-glyseridi-monosulfaattien vesiliukoiset suolat, kuten hydrat-tujen kookosöljyrasvahappojen monosulfatoidun monoglyseridin natriumsuola, korkeammat alkyylisulfaatit kuten natrium-lauryylisulfaatti, alkyyliaryylisulfonaatit kuten natriumdode-kyylibentseenisulfonaatti, korkeampi-alkyyli-sulfoasetaatit, 1,2-dihydroksipropaanisulfonaatin korkeampien rasvahappojen esterit ja täydellisesti tyydytetyt, alempien alifaattisten aminokarboksyylihappoyhdisteiden korkeammat alifaattiset asyyliamidit, kuten ne joissa rasvahappo sisältää 12 - 16 hiiltä, alkyyli- tai asyyliradikaaleissa. Esimerkkeinä viime mainituista amideista ovat N-lauroyylisarkosiini ja N-lauroyyli-, N-myristoyyli- tai N-palmitoyylisarkosiinin natrium-, kalium- ja etanoliamiinisuolat, joiden tulisi olla täysin vapaita saippuasta tai samankaltaisesta korkeammasta rasvahappoaineesta· Näiden sarkosinaattiyhdisteiden käyttäminen tämän keksinnön mukaisissa oraalisissa koostumuksissa on erikoisen edullista, koska näillä aineilla on selvä ja pitkäaikainen vaikutus hapon muodostumisen ehkäisyyn suuontelossa hiilihydraatin hajoamisen tuloksena ja lisäksi ne vähentävät jonkin verran hammaskiilteen liukoisuutta happoliuoksiin.

Esimerkkeinä vesiliukoisista ei-ionisista pinta-aktiivisista aineista ovat etyleenioksidin kondensaatiotuotteet useiden reaktiokykyistä vetyä sisältävien yhdisteiden kanssa, jotka reagoivat sen kanssa ja joilla on pitkiä hndrofobisia ketjuja (esimerkiksi alifaattisia ketjuja, joissa on noin 12 - 20 hiiliatomia), jotka kondensaatiotuotteet ("etoksameerit") sisältävät hydrofiiliset polyoksietyleeni-osat kuten poly(etyleenioksidin) kondensaatiotuotteet rasvahappojen, rasva-alkoholien, rasva-amidien, moniarvoisten alkoholien (esimerkiksi sorbitaanimonostearaatti) ja polypropyleenioksi- li 13 90201 din (esimerkiksi Piuronic-aineet) kanssa.

Erilaisia muita aineita voidaan lisätä tämän keksinnön mukaisiin oraalisiin valmisteisiin, kuten valkaisuaineita, säilöntäaineita, silikoneja, klorofylliyhdisteitä, muita hammaskiven muodostumista ehkäiseviä aineita ja/tai ammoniakkipitoisia aineita kuten ureaa, diammoniumfosfaattia ja niiden seoksia. Jos näitä Lisäaineita on mukana, niitä lisätään valmisteisiin sellaisia määriä, jotka eivät vaikuta olennaisen haitallisesti haluttuihin ominaisuuksiin ja tyypillisiin piirteisiin.

Mitä tahansa sopivaa aromia antavaa tai makeuttavaa ainetta voidaan myös käyttää. Esimerkkejä sopivista aromia antavista aineosista ovat aromiöljyt kuten viherminttu, piparminttu, talvikki, sassafras, neilikka, minttu, eukalyptus, meirami, kaneli, sitruuna, appelsiini ja metyylisalisylaatti. Sopivia makeuttavia aineita ovat sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, sorbitoli, ksylitoli, natriumsyklamaatti, perillartiini, APM (aspartyylifenyylialaniini, metyyliesteri), sakkariini yms. Aromiaineet ja makeuttavat aineet edustavat sopivasti noin 0,1 - 5 % tai sen yli valmisteesta.

Tämän keksinnön parhaana pidetyssä toteutuksessa pannaan tämän keksinnön mukaista koostumusta kuten suuvettä tai hampaiden puhdistusainetta, joka sisältää selostettua polyfosfaattia ja ehkäisevää aineyhdistelmää tehokkaan määrän, joka ehkäisee hammaskiven muodostumista hampaiden pinnalle, mieluummin harjaamalla säännöllisesti, hammaskiilteen päälle, kuten esimerkiksi joka toinen tai kolmas päivä tai mieluummin 1-3 kertaa päivässä, pH-arvolla noin 4,5 - noin 9, tavallisesti noin 5,5 - noin 8, mieluummin noin 6-8, ainakin 2 viikosta 8 viikkoon tai kauemmin, jopa elämän ajan.

Tämän keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan sisällyttää lääkepastilleihin tai purukumiin tai muihin tuotteisiin, esi- i4 90201 merkiksi sekoittamalla lämpimään kumiperusmassaan tai päällystämällä kumiperusmassan ulkopinta, joiden esimerkkinä voidaan mainita jelutone, kumilateksi, vinyliittihartsit jne., edullisesti konventionaalisten plastisoivien tai pehmentävien aineiden kanssa ja lisäten vielä sokeria tai muita makeuttavia aineita tai hiilihydraatteja kuten glukoosia, sorbitolia ym.

Seuraavat esimerkit valaisevat lisää kyseessä olevan keksinnön luonnetta, mutta on ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu niihin. Kaikki tässä yhteydessä ja oheen liitetyissä patenttivaatimuksissa mainitut määrät ja osuudet ovat paino-osia ja lämpötilat ovat Celsius-asteissa, ellei toisin ilmoiteta.

Esimerkki A

Syljen entsyymien vaikutus HAP:n muodostumisen ehkäisemiseen HMP:n ja TSPPin avulla

HAP:n muodostumista mitataan in vitro titrimetrisesti pH

-statmenetelmän avulla. Valmistetaan tuoreita 0,1 M CaCl - ja 2 0,1 M NaH PO -liuoksia varastoliuoksista karbonaatti-vapaaseen 2 4 deionoituun tislattuun veteen. Seokseen, jossa on 23 ml CO - 2 vapaata deionoitua tislattua vettä, 1,0 ml varastofosfaatti- -4 liuosta, ja 1,01 ml vesiliuosta, jossa on 1 x 10 testattavaa hammaskiven muodostumista ehkäisevää ainetta, lisätään 1,01 ml varastokalsiumkloridin liuosta, joka aloittaa reaktion. Reaktio tapahtuu pH-arvolla 7,4 typpiatmosfäärissä.

0,1 N NaOH:n kulutus merkitään muistiin automaattisesti, josta määrätään kiteiden muodostumisen vaatima aika. Taulukko A esittää tämän menetelmän tulokset.

1: 90201 15

Taulukko A

Kiteiden kasvamisen ehkäisyyn kuluva aika (tunneissa)___________________________

Hammaskiven Vesi Sylki Pyro- Alkalinen muodostumista fosfataasi fosfataasi ehkäisevä aine HMP*) >12,0 >3,0 1,0 2,0 TSPP**) 0,8 0,4 0,3 0,0 * 1 # ' Natnum-heksametafosfaatti ' Tetranatrium-pyrofosfaatti

Taulukko A osoittaa, että vedessä molemmat aineet viivyttävät huomattavasti HAP:n muodostumista. Näiden aineiden tehokkuus kuitenkin vähenee jyrkästi kun niitä inkuboidaan syljen kanssa, mitä todistaa lyhyempi viivästysaika. Tehokkuuden pieneneminen johtuu P-O-P-sidosten entsymaattisesta hydro-lyysistä.

Näiden aineiden inkuboiminen pyrofosfataasin ja alkalisen fosfataasin kanssa vähentää jyrkästi viivästysaikaa ja ilmaisee P-O-P-sidoksen olevan herkkä hydrolysoitumaan fosfataas ien vaikutuksesta.

Esimerkki 1 TSPP:n, STPP:n ja HMPrn stabiloiminen entsymaattiselta hydrolyysiltä ehkäisevien aineiden mukanaollessa

Entsymaattinen hydrolyysi suoritetaan liuoksessa joka on 100 millimolaarinen morfolinopropaani-sulfonihappo - NaOH-pusku-riliuos (pH 7,0), joka sisältää 1,3 mg/ml kutakin polyfos-faattia. Lisätään tämän keksinnön mukaisia ehkäiseviä aineita (paitsi vertailuun) siten, että lopullinen konsentraatio on 1 000 ppm fluoridi-ioneja (NaF:stä) ja 0,5 % hydrolysoidun metoksietyleeni-maleiinianhydridin natriumsuola (1:1)-kopoly-meeriä, m.p. 70 000 (Gantrez S-97, farmaseuttista puhtausta- 90201 16 soa). Sitten lisätään yhtä suuret vaikutusmäärät hapanta, alkalista ja epäorgaanista pyrofosfataasia niin, että kokonais-fosfataasitehoksi tulee 0,3 yksikköä/ml. Otetaan testiliuos-näytteitä ja kustakin näytteestä mitataan siinä oleva koko- naisortofosfaatti 3 h hydrolyysin jälkeen 4 N HCl:ssä o , o 100 :ssa C. Reakttoseoksia inkuboIdaan 37 :ssa C ravistellen ja otetaan tasamääriä sopivina ajankohtina ainakin 90 minuutin aikana ortofosfaatin määräämistä varten. Taulukko 1 esittää tulokset ilmaistuna prosentteina ortofosfaattia, joka on vapautunut polyfosfaatin hydrolyysin johdosta.

Taulukko 1

Ortofosfaatin vapautumi- Suhteellinen suoja nen prosenteissa 90 prosenteissa minuutissa ____________ _

Hammaskiven Vertailu Ehkäisevien muodostumista aineiden ehkäisevä aine kanssa___ TSPP 98 58 41 STPP** 100 62 39 HMP 95 40 57 * 1 ’ Natrium-tripolyfosfaatti

Taulukko 1 esittää, että 90 min inkuboinnin jälkeen entsyymin mukanaollessa yli 95 % käytettävissä olevasta ortofosfaatista vapautuu polyfosfaateista ehkäisevien aineiden puuttuessa. Ehkäisevien aineiden kanssa vähenee P-O-P-sidosten hydrolyysi pyrofosfaatissa, tripolyfosfaatissa ja heksametafosfaatissa 41 %, 39 % ja 57 % vastaavasti. On otettava huomioon, että tässä tutkimuksessa käytetyt entsyymivaikutusvoimat ovat ainakin 2-3 kertaa suuremmat kuin normaalisti syljessä olevat. Nämä datat ilmaisevat, että tämän keksinnön mukainen ehkäisevien aineiden yhdistelmä vähentävät selvästi suoraketjuisten polyfosfaattien entsymaattista hydrolyysiä.

li 17 9Π201

Esimerkki 2

Hampaiden puhdistusainekoostumus

Taulukko 2 A. Aineosa Osia

Deionoitu vesi 37,578

Glyseriini 25,000

Zeo 49B (piidioksidi) 21,500 HMP (hexaphos) 6,000

Syloid 244 (synteettinen silika) 3,000

Natriumlauryylisulfaatti 1,200

Aromiaine 1,000

Gantrez S-97 (farmaseuttinen puhtausaste) 1,000

Natriumhydroksidi (50 % liuos) 1,000

Ksantaanikumi 1,000

Natriumbentsoaatti 0,500

Titaanidioksisi 0,500

Natriumsakkariini 0,300

Natriumfluor idi 0,242 B. Sama valmistuskaava kuin yllä oleva A, mutta sisältää TSPP:ä HMP:n tilalla.

C. Sama valmistuskaava kuin yllä oleva A, mutta sisältää 5 osaa STPPrä 6 osan asemesta HMP:ä.

18 s n 2d

Esimerkki 3 Suuvesi

Osia TSPP 3,0

Etyylialkoholi 15,0

Gantrez S-97 0, 05

Glyseroli 10,0

Aromiaine 0,4

Natriumsakkariini 0,03

NaF 0,05

Pluronic F 108*^ 2,0

Deionoitu vesi 100,0:ksi * Ϊ ' Polyoksietyleeni-polyoksipropyleeni, ei-ioninen lohko-polymeeri, pinta-aktiivinen aine

Esimerkki 4 Lääkepastillit

Os ia

Sokeri 75,0 -98,0

Maissisiirappi 1,0 -20,0

Aromiöljy 0,1 - 1,0

Tablettien voiteluaine 0,1 - 5,0

Polyfosfaatti 0,1 - 5,0

Gantrez -polymeeri 0,05- 3,0

NaF 0,01- 0,05

Vesi 0,01- 0,2 i i9 9 n 2 01

Esimerkki 5 Purukumi

Os ia

Kumin perusaine 10,0 -50,0

Sitova aine 3,0 -10,0 Täyteaine 5,0 -80,0 (sorbitoLi, mannitoli tai niiden yhdistelmä)

Keinotekoinen makeutusaine 0,1 - 5,0

Polyfosfaatti 0,1 - 5,0

Gantrez -polymeeri 0,1 - 1,0

NaF 0,01- 0,05

Aromiaine 0,1 - 5,0 Tämä keksintö on selostettu tiettyjen parhaina pidettyjen toteutusmuotojen mukaisesti ja on selvää, että sen muunnelmia ja variaatioita, jotka ovat tekniikkaan perehtyneille itsestään selviä, voidaan tehdä tämän patenttiselityksen ja oheisten patenttivaatimusten rajoissa ja piirin sisällä.

Claims (17)

1. Oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää oraalisesti soveltuvaa väliainetta ja tehokkaan hammaskiven muodostumista ehkäisevän määrän joko yhtä suoraketjuista, molekulaarisesti dehydroitua polyfosfaattisuolaa tai niiden seosta ja mainitun aineen entsymaattista hydrolyysiä syljessä ehkäisevänä yhdistelmänä sellaisen määrän fluoridi-ioniläh-dettä, joka luovuttaa 25-2 000 ppm fluoridi-ioneja ja noin 0,05 - 3 paino-% synteettistä anionista suoraketjuista polymeeristä polykarboksylaattia, jonka molekyylipaino on noin 000. noin 1 000 000.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää joko yhtä vesiliukoista alkalimetalli-pyrofosfaattia, tripolyfosfaattia tai heksametafosfaatcia nai niiden seosta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää suunnilleen 0,1-7 paino-% mainittuja polyfosfaattisuoloja.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää joko yhtä dialkalimetallidi-vetypyrofosfaattia, trialkalimetallimonovetypyrofosfaattia tai tetra-alkalimetallipyrofosfaattia tai niiden seosta.

5. Patenttivaatimuksen 2 tai 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu alkalimetalli on itsenäisesti joko natriumia tai kaliumia.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää tetranatriumpyrofosfaattia.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu fluoridi-ionilähde on natrium-fluoridia„ li ρ n 2 c 1

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu suoraketjuinen polymeerinen polykarboksylaatti on vinyylimetyylieetterin ja maleiinihapon tai -anhydridin kopolymeeriä.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainitun kopolymeerin molekyylipaino on noin 30 000 - noin 500 000.

9 Π 201

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainitun kopolymeerin molekyylipaino on noin 70 000.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polykarboksylaatti on vesiliukoista al-kalimetalli- tai ammoniumsuolaa.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää suunnilleen 2-6 paino-% polyfosfaattisuolaa tai -suoloja, riittävän suuren määrän fluoridi-ionilähdettä, joka luovuttaa 800 -1 500 ppm fluori -di-ioneja, ja 0,1 - 2 paino-% polykarboksylaattia.

13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se on hammastahnan, geelin tai voiteen muodossa, jonka pH on noin 4,5 - 9, ja sisältää vielä hampaiden hoidon suhteen sopivaa kiillotusainetta.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu kiillotusaine on silikaa.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se on suuveden muodossa, jonka pH on noin 4,5 - 9.

16. Menetelmä, jonka avulla voidaan ehkäistä hammaskiven > O 2 01 muodostumista, tunnettu siitä, että pannaan hampaille hammas -kiven muodostumista ehkäisevä määrä missä tahansa patenttivaatimuksissa 1-15 määriteltyä koostumusta.

17. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa koostumusta, joka on määritelty missä tahansa patenttivaatimuksissa 1-15, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään patenttivaatimuksissa määritellyt komponentit.