FI90201C - Oraalinen hammaskiven muodostumista ehkäisevä koostumus - Google Patents

Description

50201

Oraalinen hammaskiven tnuodostumista ehkaiseva koostumus

Tama keksinto koskee oraalisia koostumuksia, jotka sisaltavåt hammaskiven muodostumista ehkåisevaa ainetta.

Hammaskivi on kovaks i kivettynyttå muodostumaa hampaiden pinnalla. Saannoliinen hampaiden harjaaminen auttaa eståmaån naiden sakkautumien nopeata kasvamista, mutta saannoliinen harjaaminenkaan ei riita poistamaan kaikkea kertynyttå hammas-kivea, joka kiinnittyy hampaiden pinnalle. Hammaskivea muodos-tuu hampaiden pinnalle, kun kalsiumfosfaatin kiteet alkavat laskeutua hammasplakin kalvoon ja solunulkoiseen matriksiin ja takertuvat riittåvan tiiviisti yhteen aggregaateiksi, jotka kestavat deformaatiota. Ei ole viela taysin ratkaistu sitå tapaa, millå kalsium ja ortofosfaatti lopuksi tulevat kiteiseksi aineeksi, jota kutsutaan hydroksiapatiitiksi (HAP). Kuitenkin ollaan yleensM yhta mielta siita, etta korkeammilLa kyllastysasteilla, so. yléipuolella kriittisen kyllas tysas teen, * kiteisen HAP:n esiaste on amorfista tai mikrokiteista kalsium-fosfaattia. Vaikka "amorfinen kalsiumfosfaatti" onkin sukua hydroksiapatiitiile, se poikkeaa siita atomirakenteen, hiukkasten morfologian ja stokidmetrian suhteen. Amorfisen kalsiumfosfaatin r5ntgensSde-diffraktiokuviossa on amorfisille aineiile tyypillisiS leveita piikkeja, joista puuttuu pitka-linjainen atomijarjestys, mika on karakteristista kaikille kiteisiile aineiile, myos HAP:ile. Sen vuoksi on ilmeista, etta sellaiset aineet, jotka hairitsevat tehokkaasti HAP:n kiteiden kasvamista, ovat tehokkaita hammaskiven muodostumista ehkaisevia aineita. Ehdotettuun mekanismiin, jonka mukaisesti taman keksinnon mukaiset hammaskiven muodostumista ehkaisevat aineet ehkaisevSt hammaskiven muodostumista, sisaltyy luulta-vasti aktivointienergian rajan kasvaminen, mika estaa esi-asteen, amorfisen kalsiumfosfaatin, muuttumisen HAPiksi.

2 90201

Tutkimukset ovat osoittaneet, ettM on olemassa selva korre-laatio sen kesken, ku inka yhdiste pystyy ehkaisemaan HAP-kiteiden kasvamista in vitro ja kuinka se pystyy ehkåisemaan kaLsiumsuolan muodostumista in vivo, edellyttaen tietenkin etta tållainen yhdiste on stabiilia plakissa, syljessa ja niiden komponenteissa ja inerttia niiden suhteen.

Tekniikasta on hyvin tunnettua, etta vesiliukoiset heksameta-fosfaatit, tripolyfosfaatit ja pyrofosfaatit ym ovat tehok-kaita kalsium- ja magnesiumioneita hillitseviS, ehkaisevia, sekvestroivia ja/tai kelaatteja muodostavia aineita ja ne eh-kaisevat tehokkaasti HAPtn muodostumista in vitro. US-patentti 4 515 772 tekee selkoa ja vaatii patenttia oraalisille, hammaskiven muodostumista ehkåiseville koostumuksiile, jotka sisaltavat fiuoridi-ionilahteen ja liukenevia dialkalimetalli-pyrofosfaatte ja joko yksinaéin tai yhdistettyna tetra-alkal i-metallipyrofosfaattien kanssa. Vaikka t3ssS patentissa ei esiteta todisteita tehokkaita ja sopivia hammaskiven muodostumista ehkåiseviå aineita koskevista koetuloksista in vivo, siina viitataan aikaisempaan tekniikkaan ilmoittaen, etta "pyrofosfataasi ehkaisisi pyrofosfaatin in vivo", so., syljessa oleva entsyymi ehkaisisi· Hyvin runsas aikaisemman tekniikan luettelo ja "lainatut viitteet" tassS patentissa iimaisevat naiden tahan asti oraalisiin koostumuksiin ehdo-tettujen polyfosfaattien useita kåyttfitapoja ja vaikutuksia.

Mutta kuten edella sanotussa patentissa on osittain myonnetty ja tullaan jaljessS osoittamaan, nSmå suoraketjuiset moleku-laarisesti dehydroidut polyfosfaatit (so., heksametafosfaatit, tripolyfosfaatit, pyrofosfaatit jne.), kun niita pannaan suuonteloon ja/tai sylkeen, hydrolysoituvat kaikki merkitta-vasti syljessa olevien entsyymien vaikutuksesta (fosfataasit) ortofosfaateiksi, jotka ovat tehottomia ehkaisemMan HAP:n muodos tumis ta.

3 90201 Tåmån keksinnon kohteena on saada aikaan parannettu hammas-kiven muodostumista ehkåisevå oraalinen koostumus, jossa ei ole yhtå tai useampia edellå mainituista probleemeista ja haitoista.

Keksinndn kohteena on vielå saada aikaan oraalinen koostumus, joka ehkåisee amorfisen kalsiumfosfaatin muuttumista HAP:n kiteiseksi rakenteeksi, mikå normaalisti liittyy hammaskiveen.

Tåmån keksinnon kohteena on myos parannettu menetelmå hammas -kiven muodostumisen ehkåisemiseksi.

Muut kohteet ja edut tulevat esiin sitå mukaa kun selostus etenee.

Keksinn5n oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa pa-tenttivaatimuksissa.

Eråiden aspektiensa mukaisesti tåmå keksinto koskee oraalista koostumusta, joka sisåltåå oraalisesti sopivassa liuottimessa tehokkaan hammaskiven muodostumista ehkåisevån måårån yhtå suoraketjuista molekulaarisesti dehydrattua polyfosfaattisuo-laa tai niiden seosta pååasiallisena hammaskiven muodostumista ehkåisevånå aineena ja mainitun aineen syljesså tapahtuvaa entsymaattista hydrolyysiå ehkåisevien aineiden yhdistelmånå riittåvån måårån fluoridi-ionin låhdettå, josta vapautuu noin 25-2 000 ppm fluoridi-ioneita ja noin 0,05 - 3 % synteettis-tå anionista suoraketjuista polymeeristå polykarboksylaattia, jonka molekyylipaino on noin 1 000 - noin 1 000 000, mieluum-min noin 30 000 - 500 000.

Yhdisteitå, jotka toimivat fluoridi-ionin låhteenå, on selos-tettu runsaasti aikaisemmassa tekniikassa kariesta ehkåisevinå aineina.

Synteettisiå anionisia suoraketjuisia polymeerisiå polykarbok-sylaatteja ja niiden komplekseja useiden kationisten mikrobeja håvittåvien aineiden ja sinkin ja magnesiumin kanssa on 4 90201 selostettu aikaisemmin hammaskiven muodostumista ehkaisevina aineina esimerkiksi US-patenteissa 3 429 963, 4 152 420, 3 956 480, 4 138 477 ja 4 183 914. Mutta mikSan naista paten-teista, eika muukaan aikaisemmasta tekniikasta tunnettu, il-moita tallaisten polykarboksylaattien kaiyttåmistå yksinaan inhiboiraaan mainittujen suoraketjuisten polyfosfaattien syl-jessa tapahtuvaa hydrolyysiå, ja viela vahemman yhdessa yhdis-teen kanssa, joka toimii fluoridi-ionin lahteena. On ymmårret-tava siten, etta naissa patenteissa ilmoitetut synteettiset anioniset suoraketjuiset polykarboksylaatit vaikuttavat taman keksinnon mukaisissa koostumuksissa ja menetelmissa ja nåmå selonteot on silta osin liitetty oheen lahteiksi.

Suoraketjuiset molekulaarisesti dehydroidut polyfosfaatti-suolat, jotka vaikuttavat tassa yhteydessa hanunaskiven muodostumista ehkaisevina aineina, ovat hyvin tunnettuja ja niita kaytetaan tavallisesti kokonaan tai osittain neutralisoidun, veteen liukenevan alkalimetallisuolansa muodossa (esimerkiksi kalium- tai mieluummin natriumsuolan) tai ammoniumsuolojen muodossa ja minka tahansa niiden seoksen muodossa. Tyypillisia esimerkkeja ovat natriumheksametafosfaatti, natriumtripoly-fosfaatti, dinatrium-divety-, trinatrium-monovety- ja tetra-natriumpyrofosfaatit yms. Suoraketjuiset polyfosfaatit vastaa- vat kaavaa (NaPO ) , jossa n on noin 2 - noin 125. Niita 3 n kaytetaan tavallisesti naissS oraalisissa koostumuksissa suunnilleen 0,1 - 7 %, mieluummin 0,1 - 6 %, viela mieluummin 2 - 6 % painomaaria. Kun n on ainakin 3 kaavassa (NaPO ) , 3 n mainitut polyfosfaatit ovat luonteeltaan lapinakyvia.

Synteettiset anioniset suoraketjuiset polymeeriset polykar-boksylaatit, joita kaytetaan tassa yhteydesså ovat samoin hyvin tunnettuja ja niita kSytetåån mieluummin osittain tai viela mieluummin taysin neutraloitujen, vesiliukoisten alkali-metal lisuolojensa (esimerkiksi kalium- ja mieluummin natrium-suolojen) tai ammoniumsuolojensa muodossa. Etusija annetaan 5 9 η 2 01 maleiinianhydridin tai -hapon 1:4 - 4:1 kopolymeereille jonkin muun polymero ituvan etyleeni-tyydyttamåttbman monomeerin, etupaassa metyylivinyy1ieetterin (metoksietyleenin) kanssa, jonka molekyylipaino (m.p.) on noin 30 000 - noin 1 000 000. Nåitå kopolymeereja on saatavissa esimerkiksi tavaramerkilla Gantrez AN 139 (m.p. 500 000), A.N. 119 (m.p. 250 000), ja mieluummin S-97 Pharmaceutical Grade (m.p. 70 000) GAF Corpo-rationista. Termien "synteettinen" ja "suoraketjuinen" tarkoi-tuksena on sulkea pois tunnetut sakeuttavat tai geeliyttåvat aineet, joita ovat esimerkiksi karboksimetyyliselluloosa ja muut selluloosan ja luonnonkumien johdannaiset, samoin kuin Carbopol'it, joilla on verkkouttamisesta johtuva pienempi liu-koisuus.

Muita vaikuttavia polymeerisiS polykarboksylaatteja ovat ne, joita on selostettu edella mainitussa US-patentissa 3 956 180, kuten maleiinianhydrin 1:1 kopolymeerit etyyliakrylaatin, hydroksietyylimetakrylaatin, N-vinyyli-2-pyrrolidonin tai etyleenin kanssa, joista jalkimmaista on saatavissa tavaramerkilla Monsanto EMA No. 1103, m.p. 10 000, ja EMA Grade 61, ja akryylihapon 1:1 kopolymeerit metyyli- tai hydroksietyylimetakrylaatin, metyyli- tai etyyliakrylaatin, isobutyyli-vinyylieetterin tai N-vinyyli-2-pyrrolidonin kanssa.

Viela muita edella mainituissa US-patenteissa 4 138 477 ja 4 183 914 selostettuja vaikuttavia polymeerisiå polykarboksylaatte ja ovat esimerkiksi maleiinianhydridin kopolymeerit styreenin, isobutyleeni- tai etyylivinyylieetterin, poly-akryyli-, polyitakoni- ja polymaleiinihapon kanssa, ja sulfo-akryylioligomeerien kanssa, joiden m.p. on niin alhainen kuin 1 000, saatavana Uniroyal ND-2 tavaramerkilla.

Tavallisesti ovat sopivia polymeroidut, olefiini- tai etylee-nityydyttåmattdmåt karboksyylihapot, jotka sisaltavat akti-voidun hiili - hiili-olefiinikaksoissidoksen ja ainakin yhden 6 90201 karboksyyliryhman, so., happo, joka sisSltSa olefiinikaksois-sidoksen, joka reagoi helposti polymeroinnissa, koska se on monomeerisesså molekyylissa joko alfa-beta-asennossa karboksyy liryhmåan nåhden tai paatteena olevan metyleeniryhman osana. Valaisevina esimerkkeinå tållaisista hapoista ovat akryyli-, metakryyli-, etakryyli-, alfa-klooriakryyli-, krotoni-, beta-akryylioksipropioni-, sorbiini-, alfa-kloori-sorbiini-, kaneli-, beta-styriiliakryyli-, mukoni-, itakoni-, sitrakoni-, mesakoni-, glutakoni-, akonitiini-, alfa-fenyyli-akryyli-, 2-bentsyyliakryyli-, 2-sykloheksyyliakryyli-, angeliini-, umbelliini-, fumaari- ja maleiinihapot ja -anhydrit. Muita olefiinimonomeereja, joita voidaan kopolyme-roida taiiaisten karboksyylimonomeerien kanssa, ovat vinyyli-asetaatti, vinyylikloridi, dimetyylimaleaatti yms. Kopolymee-rit sisåltavat riittMvasti karboksyylisuolaryhmia ollakseen vesiliukoisia.

Synteettinen anioninen suoraketjuinen polymeerinen polykarbok-sylaattikomponentti on etupaassa hiilivety, jossa on valinnan-varaisesti halogeenin tai happiatomin sisaltaviai substituent-teja ja sidoksia esimerkiksi esteri-, eetteri- ja OH-ryhmissa ja sita kaytetaan tavallisesti suunnilleen painoroSariå 0,05 -3 %, mieluummin 0,05 - 2 %, viela mieluunmin 0,1 - 2 %. Naiden rajojen ylaosissa olevia mSaria kaytetåSn tyypillisesti ham-paiden puhdistusainekoostumuksissa eli oraalisissa koostumuk-sissa, jotka sisaltavSt tyypillisesti hampaita hankaavia aineita ja joita kaytetaan hampaiden harjauksen yhteydessa, esimerkiksi hanunastahnoissa, myos voidemaisissa, geeleissa ja jauheissa. Naiden rajojen yli menevia maaria voidaan kayttaa sakeuttaviin tai geeiiyttaviin tarkoituksi in.

Fluoridi-ionien låhteet eli fluoria luovuttavat yhdisteet, joita tarvitaan taman keksinnftn mukaisesti tarkeana selostetun ehkaisevien aineiden yhdistelman komponenttina, ovat hyvin tunnettuja tekniikasta hammasmMtaa ehkSisevina aineina ja ne li - ρ ^ η r, ·’ 7 yuiui vaikuttavat tallaisina aineina my5s taraån keksinndn mukaises-ti. Nama yhdisteet liukenevat hieman veteen, tai ne voivat olla taysin veteen liukenevia. Niille on ominaista kyky va-pauttaa fluoridi-ioneja veteen ja se seikka, etta ne ovat vapaita haitallisesta reaktiosta oraalisen valmisteen mulden yhdisteiden kanssa. Naita aineita ovat esimerkiksi epå-orgaaniset fluoridisuolat kuten liukenevat alkalimetal1 i- ja maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natriumfluoridi, kalium-fluoridi, ammoniumfluoridi, kalsiumfluoridi, kupar ifluoridi kuten kuprofluoridi, sinkkifluoridi, bariumfluoridi, natrium-fluorosilikaatti, ammoniumfluorosilikaatti, natriumfluoro-zirkonaatti, natrium-monofluorofosfaatti, aluminium-mono- ja difluorofosfaatti, ja fluorattu natriumkalsiumpyrofosfaatti. Parhaina pidetaan alkalimetalli- ja tinafluoride ja kuten natrium- ja stannofluorideja, natriummonofluorofosfaattia (MFP) ja ni iden seoksia.

Fluoria luovuttavan yhdisteen maara riippuu jossakin måarin yhdisteen tyypista, sen liukoisuudesta ja oraalisen koostumuk-sen tyypista, mutta sen on oltava ei-toksinen maara, tavalli-sesti noin 0,005 - noin 3,0 % valmisteesta. Hampaan puhdistus-valmisteessa, esimerkiksi hammasgeelissa, hammastahnassa, myos voidemaisessa tai hammasjauheessa, on tallaisen yhdisteen maara, joka vapauttaa noin 2 000 ppm F-ioneita valmisteen painosta, katsottu sopivaksi. Mitka tahansa tallaisen yhdisteen minimimaSraa voidaan kayttaa, mutta pidetaan parhaana kayttaa yhdistetta riittavasti, niin etta vapautuu noin 300 -2 000 ppm, mieLuummin noin 800 - 1 500 ppm fluoridi-ioneja.

Kun kyseessa ovat alkalimetallifluoridit ja stannofluoridi, on ta ta komponenttia mukana tyypillises ti maaraltaan noin 2 paino-% laskettuna valmisteen painosta ja mieLuummin tama maara on valiLla noin 0,05 - 1 %. Kun kyseessa on natrium-monofluorofosfaatti, voi yhdistetta olla mukana maaraltaan 0,1 - 3 %, tyypillisemmin noin 0,76 %.

_____ π-: 9 η 2 ο 1 8

Oraalisissa valmisteissa kuten suuvesissa, lSSkepastilleissa ja purukumissa on fluoria vapauttavan yhdisteen måara tyypil-lisesti sellainen, etta vapautuu noin 500 ppm, mieluurranin noin 25 - 300 ppm fluoridi-ionia. Tavallisesti on mukana noin 0,005 - noin 1,0 paino-% tållaista yhdistettå.

Joissakin parhaina pidetyisså keksinnon muodoissa voi oraali-inen koostumus olla lahes tåysin nestemainen luonteeltaan kuten suuvesi tai suun huuhteluaine. Naisså valmisteissa on liuotin tyypillisesti vesi-alkoholi-seosta, joka sisaltaa edullisesti kosteuttavaa ainetta, kuten jaljessS selostetaan. Painosuhde vesi - alkoholi on tavallisesti valilla noin 1:1 -20:1, mieluummin noin 3:1 - 10:1 ja viela mieluummin noin 4:1 - noin 6:1. Vesi-alkoholi-seoksen maara on kokonaisuudes-saan taman tyyppisessa valmisteessa tyypillisesti valilla noin 70 % - noin 99,9 paino-% valmisteesta.

Taman keksinnon mukaisten nestemaisten ja muiden valmisteiden pH on tavallisesti vålillå noin 4,5 - noin 9 ja tyypillisesti se on valilla noin 5,5-8. pH on etupååsså valilla noin 6 -noin 8,0. On merkillepantavaa, etta keksinnon mukaisia koostu-muksia voidaan kayttaa oraalisesti pH-arvolla alle 5 ilman etta tapahtuisi merkittavasti kalkinpoistoa tai muulla tavoin vahingoitettaisiin hammaskiilletta. pH-arvoa voidaan saådella hapon avulla (esimerkiksi sitruunahapon tai bentsoehapon avulla) tai emaksen avulla (esimerkiksi natriumhydroksidin avulla) tai sita voidaan puskuroida (esimerkiksi natrium-sitraatin, -bentsoaatin, -karbonaatin, tai -bikarbonaatin tai dinatriumvetyfosfaatin, natriumdivetyfosfaatin avulla jne .) .

Joissakin taman keksinnon mukaisissa halutuissa muodoissa voi oraalinen koostumus olla lahes kiinteS tai tahnamainen luonteeltaan, kuten hammasjauhe, hammaspastilli, hammastahna, voide, tax hammasgeeli. Tallaisten kiinteiden tai tahnamais-ten oraalisten valmisteiden liuotin sisaltaa tyypillisesti 9 η 2 01 9 kiillotusainetta. Esimerkkeinå tållaisista kiillottavista aineista ovat veteen 1iukenemattomat natriummetafosfaatti, kaliummetafosfaatti, trikalsiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti- dihydraatti, vedeton dikalsiumfosfaatti, kalsiumpyrofosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiumfosfaatti, kålsiumkarbo- naatti, aluminiumsilikaatti, zirkoniumsiiikaatti, silika, bentoniitti ja niiden seokset. Muita sopivia kiiilottavia ai- neita ovat hiukkasmuodossa olevat lanmossa kovettuvat hartsit, joita on selostettu US-patentissa 4 070 510, kuten melamiini-, fenoli- ja urea-formaldehyd!t ja verkkoutetut polyepoksidit ja polyesterit. Parhaina pidettyja kiiilottavia aineita ovat ki- teinen silika, jonka hiukkaskoko on korkeintaan noin 5 um, keskimaarainen hiukkaskoko korkeintaan noin 1,1 ,um ja pinta- 2 / ala korkeintaan noin 50 000 cm /g, silikageeli tai kolloidi-nen silika ja kompleksinen amorfinen alkalimetallialumino-silikaatti.

Kun halutaan visuaalisesti kirkkaita geeleja, ovat erikoisen sopivia kiiilottavia aineina kolloidinen silika, kuten tavara-merkilla SYLOID, esimerkiksi Syloid 72 ja Syloid 74 tai tavaramerkiila SANTOCEL, esimerkiksi Santocel 100 myydyt ja alkalimetalli-alumino-silikaattikompleksit, koska niiden refraktioindeksit ovat lShella yleisesti hampaiden puhdistus-aineissa kaytettyjen geeliyttåmisaine-nestesysteemien (mukaan-luettuina vesi ja/tai kosteuttava aine) refraktioindekseja.

Useat ns. "veteen liukenemattomista" kiillottavista aineista ovat luonteeltaan anionisia ja niihin sisaltyy myds pienia maaria liukoista ainetta. Liukenematonta natriummetafosfaattia voidaan siten valmistaa milla sopivalla tavalla tahansa kuten on selostettu Thorpe'n Dictionary of Applied Chemistry*ssa, osa 9, 4. painos, sivut 510-511. Madrell'in suolana ja Kurroi'in suolana tunnetut natriummetafosfaatin liukenematto-mat muodot ovat viela esimerkkeja sopivista aineista. Nåil la metafosfaattisuoloilLa on ainoastaan erittåin våhainen 9Π201 ίο liukoisuus veteen ja sen vuoksi niitå nimitetaan yleisesti liukenemattomiks i metafosfaateiksi (IMP). Niissa on mukana pienempi maara liukoista fosfaattia epåpuhtauksina, tavalli-sesti joitakin prosentteja kuten korkeintaan 4 paino-%. Liukoisen fosfaattimateriaalin maarSa, jonka uskotaan olevan liukoista natriumtrimetafosfaattia liukenemattoman meta-fosfaatin tapauksessa, voidaan pienentaa tai se voidaan poistaa kokonaan pesemalla vedella, jos niin halutaan. Liuke-nematonta alkalimetallimetafosfaattia kaytetaan tyypillisesti jauheen muodossa, jonka hiukkaskoko on sellainen, etta ei enempaa kuin noin 1 % materiaalista ole yli noin 37^um.

Kiillottavaa ainetta on tavallisesti mukana kiinteisså tai tahnamaisissa koostumuksissa noin 10 % - noin 99 paino-% konsentraatiolla. Mieluummin sita on maaraltaan noin 10 - noin 75 % hammas tahnassa ja noin 70 - noin 99 % hanunas jauheessa.

Hammastahnassa oleva nes temainen liuotin voi olla vettS tai kosteuttavaa ainetta ja tyypillisesti måarå, joka on valilla noin 10 - noin 90 paino-% valmisteen painosta. Glyseriini, propyleeniglykoli, sorbitoli, polypropyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglykoli (esimerkiksi 400-600) ovat esimerkkeina sopivista kosteuttavista/kantaja-aineista. Edullisia ovat myos nestemåiset veden, glyseriinin ja sorbitol in seokset. Kirkkaissa geeleisså, joissa refraktioindeksilla on suuri merkitys, kaytetaan mieluummin noin 3-30 paino-% vetta, 0 - noin 80 paino-% glyseriinia ja noin 20 - 80 paino-% sorbitol ia.

Hammastahnat, voiteet ja geelit sisSltavat tyypillisesti iuonnosta saatavaa tai synteettista sakeuttavaa tai geeliyt-tavaa ainetta mSaraosuuksilla noin 0,1 - noin 10, mieluummin noin 0,5 - noin 5 paino-%. Sopiva sakeuttava aine on synteet-tinen hektoriitti, synteettinen kolloidinen magnesiumalkali-metalli-silikaatti, kompleksinen savi, jota on saatavana esi- 11 9Π201 merkiksi tavaramerkilla Laponite (esimerkiksi CP, SP 2002, D), jota markkinoi Laporte Industries Limited. Laponite D:n ana- lyysi osoittaa paino-osissa suunniileen 58,00 % SiO , 25,40 % 2

MgO, 3,05 % Na O, 0,98 % Li O ja jonkin verran vettå ja hiven-2 2 metalleja. Sen todellinen ominaispaino on 2,53 ja sen naen-nainen irtotiheys (g/ml 8 %:n kosteudella) on 1,0.

Muita sopivia sakeuttavia aineita ovat irlanninsammal, tra-ganttikumi, tarkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksi-etyylipropyyliselluloosa, hydroksibutyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa (saatavissa esimerkiksi tavaramerkilla Natrosol), natrium-karboksimetyyliselluloosa, ja kolloidinen silika, kuten hienoksi jauhettu Syloid (esimerkiksi 244).

On otettava huomioon, etta konventionaaliseen tapaan oraaliset valmisteet on myytava tai muulla tavoin jaeltava sopivissa nimella varustetuissa pakkauksissa. Siten suun huuhteluaine-pullossa on etiketti, joka selostaa sen sisalion suun huuhteluaineeksi tai suuvedeksi ja antaa sen kåyttbohjeet, ja hammastahna, voide tai geeli ovat tavallisesti puserretta-vassa putkessa, joka on tyypillisesti aluminiumia, vuorattua lyijya tai muovia, tai muussa puserrettavassa tai pumpulla varustetussa tai paineen alaisessa jakelulaitteessa, josta sisalto voidaan annostella ulos ja jonka paålla on etiketti, joka ilmoittaa sisalion joko hammastahnana, geelina tai ham-paiden puhdistusvoiteena.

Taman keksinnon mukaisissa koostumuksissa kaytetaan orgaanisia pinta-aktiivisia aineita, jotka lisaavat profylaktista vaiku-tusta, auttavat hammaskiven muodostumista ehkåisevan aineen dispergoitumisen tapahtumista iMpikotaisin ja taydeli isesti suuontelossa, ja tekevat kyseessa olevat koostumukset kos-meettisesti sopivammiksi. Orgaaninen pinta-aktiivinen aine on mieluummin anioninen, ei-ioninen tai amfoiyyttinen luonteel- 12 90201 taan ja pinta-aktiivisena alneena kSytetåSn mieluuranin sellaista pesuainetta, joka antaa koostumukselle pesu- ja vaahtoamisominaisuuksia. Sopivia esimerkkejS anionisista pinta-aktlivista aineista ovat korkeampien rasvahappo-mono-glyseridi-monosulfaattien vesiliukoiset suolat, kuten hydrattu jen kookosoljyrasvahappojen monosulfatoidun monoglyseridin natriumsuola, korkeammat alkyylisulfaatlt kuten natrium-lauryylisulfaatti, alkyyliaryylisulfonaatit kuten natriumdode-kyylibentseenisulfonaatti, korkeampi-alkyyli-sulfoasetaatit, 1,2-dihydroksipropaanlsulfonaatin korkeampien rasvahappojen esterit ja taydellisesti tyydytetyt, alempien alifaattisten aminokarboksyylihappoyhdisteiden korkeammat alifaattiset asyyliamidit, kuten ne joissa rasvahappo sisSltåå 12 - 16 hiilta, alkyyli- tax asyyliradikaaleissa. Esimerkkeina viime mainituista amideista ovat N-lauroyylisarkosiini ja N-lauroyyli-, N-myristoyyli- tai N-palmitoyylisarkosiinin natrium-, kalium- ja etanoliamiinisuolat, joiden tulisi olla taysin vapaita saippuasta tai samankaltaisesta korkeammasta rasvahappoaineesta· Naiden sarkosinaattiyhdisteiden kMyttami-nen tåmån keksinnon mukaisissa oraalisissa koostumuksissa on erikoisen edullista, koska nSilla aineilla on selva ja pitkå-aikainen vaikutus hapon muodostumisen ehkHisyyn suuontelossa hiilihydraatin hajoamisen tuloksena ja lisåksi ne vMhentavMt jonkin verran hammaskiil teen liukoisuutta happoliuoksiin.

Esimerkkeina vesiliukoisista ei-ionisista pinta-aktiivisista aineista ovat etyleenioksidin kondensaatiotuotteet useiden reaktiokykyis ta vetyå sisSltavien yhdisteiden kanssa, jotka reagoivat sen kanssa ja joilla on pitkiM hndrofobisia ketjuja (esimerkiksi alifaattisia ketjuja, joissa on noin 12 - 20 hiiliatomia), jotka kondensaatiotuotteet ("etoksameerit") sisaltavSt hydrofiiliset polyoksietyleeni-osat kuten poly(etyleenioksidin) kondensaatiotuotteet rasvahappojen, rasva-alkoholien, rasva-amidien, moniarvoisten alkoholien (esimerkiksi sorbitaanimonostearaatti) ja polypropyleenioksi- li 13 90201 din (esimerkiksi Piuronic-aineet) kanssa.

Eriiaisia muita aineita voidaan lisatå taman keksinnon mukai-siin oraalisiin valmisteisiin, kuten valkaisuaineita, sailon-taaineita, siiikoneja, klorofyiliyhdisteita, muita hammaskiven muodostumista ehkaisevia aineita ja/tai ammoniakkipito isia aineita kuten ureaa, diammoniumfosfaa ttia ja niiden seoksia. Jos naita Lisaaineita on mukana, niita lisataan vaimiste is i in seiiaisia maaria, jotka eivat vaikuta olennaisen haitailisesti haluttuihin ominaisuuksiin ja tyypillisiin piirteisiin.

Mita tahansa sopivaa aromia antavaa tai makeuttavaa ainetta voidaan myos kåyttaå. Esimerkkejå sopivista aromia antavista aineosista ovat aromidljyt kuten viherminttu, piparminttu, talvikki, sassafras, neilikka, minttu, eukalyptus, meirami, kaneli, sitruuna, appelsiini ja metyylisalisylaatti. Sopivia makeuttavia aineita ovat sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, sorbitoli, ksylitoli, natriumsyklamaatti, perillartiini, APM (aspartyylifenyylialaniini, metyyliesteri), sakkariini yms. Aromiaineet ja makeuttavat aineet edustavat sopivasti noin 0,1 - 5 % tai sen yli valmisteesta.

Taman keksinnon parhaana pidetyssa toteutuksessa pannaan taman keksinnon mukaista koostumusta kuten suuvetta tai hampaiden puhdistusainetta, joka sisåltåa selostettua polyfosfaattia ja ehkaisevaa aineyhdistelmSa tehokkaan maaran, joka ehkaisee hammaskiven muodostumista hampaiden pinnalle, mieluummin har-jaamalla saannollisesti, hammaskiil teen paaile, kuten esimer-kiksi joka toinen tai kolmas paiva tai mieluummin 1-3 kertaa paivassa, pH-arvolla noin 4,5 - noin 9, tavallisesti noin 5,5 - noin 8, mieluummin noin 6-8, ainakin 2 viikosta 8 viikkoon tai kauemmin, jopa elaman ajan.

Taman keksinnon mukaisia koostumuksia voidaan sisallyttaa laakepastilleihin tai purukumiin tai muihin tuotteisiin, esi- 14 90201 merkiksi sekoittamalla lampimaån kumiperusmassaan tai pSSllys-tåmållå kumiperusmassan ulkopinta, joiden esimerkkinå voidaan mainita jelutone, kumilateksi, vinyliittihartslt jne., edulli-sesti konventionaalisten plastisoivien tai pehmentåvien ainei-den kanssa ja lisåten viela sokeria tai muita makeuttavia aineita tai hiilihydraatteja kuten glukoosia, sorbitolia ym.

Seuraavat esimerkit valaisevat lisaa kyseesså olevan keksinnbn luonnetta, mutta on ymmårrettåvå, ettå keksintd ei rajoitu niihin. Kaikki tåsså yhteydessa ja oheen liitetyisså patentti-vaatimuksissa mainitut mååråt ja osuudet ovat paino-osia ja låmpotilat ovat Celsius-asteissa, ellei toisin ilmoiteta.

Esimerkki A

Syljen entsyymien vaikutus HAP:n muodostumisen ehkaisemiseen HMP:n ja TSPPin avulla

HAP:n muodostumista mitataan in vitro titrimetrisesti pH

-statmenetelman avulla. Valmistetaan tuoreita 0,1 M CaCl - ja 2 0,1 M NaH PO -liuoksia varastoliuoksista karbonaatti-vapaaseen 2 4 deionoituun tislattuun veteen. Seokseen, jossa on 23 ml CO - 2 vapaata deionoitua tislattua vetta, 1,0 ml varastofosfaatti- -4 liuosta, ja 1,01 ml vesiliuosta, jossa on 1 x 10 testatta-vaa hammaskiven muodostumis ta ehkaisevcia ainetta, lisåtåSn 1,01 ml varastokalsiumkloridin liuosta, joka aloittaa reaktion. Reaktio tapahtuu pH-arvolla 7,4 typpiatmosfaarissa.

0,1 N NaOH:n kulutus merkitaan muistiin automaattisesti, josta mSarataan kiteiden muodostumisen vaatima aika. Taulukko A esittaå taman menetelman tulokset.

1: 15 90201

Taulukko A

Kiteiden kasvamisen ehkaisyyn kuluva aika (tunneissa)___________________________

Hammaskiven Vesi Sylki Pyro- Alkalinen muodostumista fosfataasi fosfataasi ehkaiseva aine HMP*) >12,0 >3,0 1,0 2,0 TSPP**) 0,8 0,4 0,3 0,0 * 1 # ' Natnum-heksametafosfaatti ' Tetranatrium-pyrofosfaatti

Taulukko A osoittaa, etta vedessa mole nunat aineet viivyttavat huomattavasti HAP:n muodostumista. Naiden aineiden tehokkuus kuitenkin våhenee jyrkasti kun niita inkuboidaan syljen kanssa, mita todistaa lyhyempi viivastysaika. Tehokkuuden pieneneminen johtuu P-O-P-sidosten entsymaattisesta hydro-lyysista.

Naiden aineiden inkuboiminen pyrofosfataasin ja alkalisen fosfataasin kanssa vahentaa jyrkasti viivastysaikaa ja ilmai-see P-O-P-sidoksen olevan herkka hydrolysoitumaan fosfataasien vaikutuksesta-

Esimerkki 1 TSPP:n, STPPrn ja HMPrn stabiloiminen entsymaattiselta hydrolyysilta ehkaisevien aineiden mukanaollessa

Entsymaattinen hydrolyysi suoritetaan liuoksessa joka on 100 millimolaarinen morfolinopropaani-sulfonihappo - NaOH-pusku-riliuos (pH 7,0), joka sisSltåa 1,3 mg/ml kutakin polyfos-faattia. Lisataan taméin keksinnbn mukaisia ehkaisevia aineita (paitsi vertaiiuun) siten, etta lopullinen konsentraatio on 1 000 ppm fluoridi-ioneja (NaF:sta) ja 0,5 % hydrolysoidun metoksietyleeni-maleiinianhydridin natriumsuola (1:1)-kopoiy-meeria, m.p. 70 000 (Gantrez S-97, farmaseuttista puhtausta- 90201 16 soa). Sitten lisåtaan yhtS suuret vaikutusmaårat hapanta, al- kalista ja epaorgaanista pyrofosfataasia niin, ettå kokonais- fosfataasitehoksi tulee 0,3 yksikkoå/ml. Otetaan testiliuos- naytteita ja kustakin naytteesta mitataan siina oleva koko- naisortofosfaatti 3 h hydrolyysin jalkeen 4 N HCi:ssa o , o 100 :ssa C. Reakttoseoksla inkuboidaan 37 :ssa C ravis- tellen ja otetaan tasamaariå sopivina ajankohtina ainakin 90 minuutin aikana ortofosfaatin maårååmistå vårten. Taulukko 1 esittaa tulokset iimaistuna prosentteina ortofosfaattia, joka on vapautunut polyfosfaatin hydrolyysin johdosta.

Taulukko 1

Ortofosfaatin vapautumi- Suhteellinen suoja nen prosenteissa 90 prosenteissa minuutissa ____________ _

Hammaskiven Vertailu Ehkaisevien muodostumista aineiden ehkaiseva aine kanssa___ TSPP 98 58 41 STPP** 100 62 39 HMP 95 40 57 * 1 ’ Natrium-tripolyfosfaatti

Taulukko 1 esittaa, etta 90 min inkuboinnin jalkeen entsyymin mukanaollessa yli 95 % kaytettSvissa olevasta ortofosfaatista vapautuu polyfosfaateista ehkaisevien aineiden puuttuessa. Ehkaisevien aineiden kanssa vahenee P-O-P-sidosten hydrolyysi pyrofosfaatissa, tripolyfosfaatissa ja heksametafosfaatissa 41 %, 39 % ja 57 % vastaavasti. On otettava huomioon, etta tassa tutkimuksessa kaytetyt entsyymivaikutusvoimat ovat ainakin 2-3 kertaa suuremmat kuin normaalisti syljessS olevat. Nama datat ilmaisevat, ettH tSmHn keksinndn mukainen ehkHise-vien aineiden yhdistelma vShentavat selvasti suoraketjuisten polyfosfaattien entsymaattista hydrolyysiM.

li 9Π201 17

Esimerkki 2

Hampa iden puhdis tusa inekoos turnus

Taulukko 2 A. Aineosa Osia

Deionoitu vesi 37,578

Glyseriini 25,000

Zeo 49B (piidioksidi) 21,500 HMP (hexaphos) 6,000

Syloid 244 {synteettinen silika) 3,000

Natriumlauryylisulfaatti 1,200

Aromiaine 1,000

Gantrez S-97 (farmaseuttinen puhtausas te) 1,000

Natriumhydroksidi (50 % liuos) 1,000

Ksantaanikumi 1,000

Natriumbentsoaatti 0,500

Titaanidioksisi 0,500

Natriumsakkariini 0,300

Natriumfluor idi 0,242 B. Sama valmistuskaava kuin ylla oleva A, mutta sisaltaa TSPP:a HMP:n tilalla.

C. Sama valmistuskaava kuin ylla oleva A, mutta sisaltaa 5 osaa STPPra 6 osan asemesta HMP:a.

18 S Π201

Esimerkki 3 Suuvesi

Osia TSPP 3,0

Etyy1ialkoholi 15,0

Gantrez S-97 0, 05

Glyseroli 10,0

Aromiaine 0,4

Natriumsakkariini 0,03

NaF 0,05

Pluronic F 108*^ 2,0

Deionoitu vesi 100,0:ksi * } ' Polyoksietyleeni-polyoksipropyleeni, ei-ioninen lohko-polymeeri, pinta-aktiivinen aine

Esimerkki 4 Laakepastillit

Os ia

Sokeri 75,0 -98,0

Maissisiirappi 1,0 -20,0

Aromioljy 0,1 - 1,0

Tablettien voiteluaine 0,1 - 5,0

Polyfosfaatti 0,1 - 5,0

Gantrez -polymeeri 0,05- 3,0

NaF 0,01- 0,05

Vesi 0,01- 0,2 i 19 9 η 2 01

Esimerkki 5 Purukumi

Os ia

Kumin perusaine 10,0 -50,0

Sitova aine 3,0 -10,0

Tayteaine 5,0 -80,0 (sorbitoLi, mannitoli tai niiden yhdistelma)

Keinotekoinen makeutusaine 0,1 - 5,0

Polyfosfaatti 0,1 - 5,0

Gantrez -polymeeri 0,1 - 1,0

NaF 0,01- 0,05

Aromiaine 0,1 - 5,0

Tama keksinto on selostettu tiettyjen parhaina pidettyjen toteutusmuotojen mukaisesti ja on selvaa, etta sen muunnelmia ja variaatioita, jotka ovat tekniikkaan perehtyneille itses-taan selvia, voidaan tehdå taman patenttiselityksen ja oheisten patenttivaatimusten rajoissa ja piirin sisalla.

Claims (17)

1. Oraalinen koostumus, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå oraalisesti soveltuvaa våliainetta ja tehokkaan hammaskiven muodostumista ehkåisevån måårån joko yhtå suoraketjuista, molekulaarisesti dehydroitua polyfosfaattisuolaa tai niiden seosta ja mainitun aineen entsymaattista hydrolyysiå syljesså ehkåisevånå yhdistelmånå sellaisen måårån fluoridi-ionilåh-dettå, joka luovuttaa 25-2 000 ppm fluoridi-ioneja ja noin 0,05 - 3 paino-% synteettistå anionista suoraketjuista poly-meeristå polykarboksylaattia, jonka molekyylipaino on noin 000. noin 1 000 000.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå joko yhtå vesiliukoista alkalimetalli-pyrofosfaattia, tripolyfosfaattia tai heksametafosfaattia nai niiden seosta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå suunnilleen 0,1-7 paino-% mainittuja polyfosfaattisuoloja.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå joko yhtå dialkalimetallidi-vetypyrofosfaattia, trialkalimetallimonovetypyrofosfaattia tai tetra-alkalimetallipyrofosfaattia tai niiden seosta.

5. Patenttivaatimuksen 2 tai 4 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå mainittu alkalimetalli on itsenåisesti joko natriumia tai kaliumia.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå tetranatriumpyrofosfaattia.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå mainittu fluoridi-ionilåhde on natrium-fluoridia„ li ρ η 2 c i

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå mainittu suoraketjuinen polymeerinen polykarboksylaatti on vinyylimetyylieetterin ja maleiinihapon tai -anhydridin kopolymeeriå.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå mainitun kopolymeerin molekyylipaino on noin 30 000 - noin 500 000.

9 Π 201

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå mainitun kopolymeerin molekyylipaino on noin 70 000.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå polykarboksylaatti on vesiliukoista al-kalimetalli- tai ammoniumsuolaa.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå suunnilleen 2-6 paino-% polyfosfaattisuolaa tai -suoloja, riittåvån suuren måårån fluoridi-ionilåhdettå, joka luovuttaa 800 -1 500 ppm fluori-di-ioneja, ja 0,1 - 2 paino-% polykarboksylaattia.

13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se on hammastahnan, geelin tai voiteen muodossa, jonka pH on noin 4,5 - 9, ja sisaltåå vielå hampai-den hoidon suhteen sopivaa kiillotusainetta.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå mainittu kiillotusaine on silikaa.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen koostumus, tunnettu siitå, ettå se on suuveden muodossa, jonka pH on noin 4,5 - 9.

16. Menetelmå, jonka avulla voidaan ehkåistå hammaskiven > O 2 01 muodostumista, tunnettu siitå, ettå pannaan hampaille hammas -kiven muodostumista ehkåisevå måårå misså tahansa patentti -vaatimuksissa 1-15 mååriteltyå koostumusta.

17. Menetelmå, jonka avulla voidaan valmistaa koostumusta, joka on mååritelty misså tahansa patenttivaatimuksissa 1-15, tunnettu siitå, ettå sekoitetaan keskenåån patenttivaatimuksissa mååritellyt komponentit.