NO860890L - Oralt preparat mot tannstein. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører orale preparater som inneholder

et middel mot tannsten...

Tannsten er en hard, mineralisert dannelse som dannes

på tennene. Regelmessig børsting hjelper til å forhindre en hurtig oppbygning av disse avsetninger, men selv regelmessig børsting er ikke tilstrekkelig til å fjerne alt av tannsten-avsetningene som fester seg til tennene. Tannsten dannes på tennene når krystaller av kalsiumfosfater begynner å avsettes i hinnen og den ekstracellulære matriks i bakteriebelegget på tennene og blir tilstrekkelig tett sammenpakket til at aggregatene blir resistente mot deformering. Det foreligger ingen fullstendig enighet om hvilken måte kalsium og ortho-fosfat til sist blir til det krystallinske materiale som kalles hydroxyapatitt (HAP). Det er imidlertid alminnelig enighet om at forløperen til krystallinsk HAP ved høyere grader av met-ning, dvs. over den kritiske metningsgrense, er et amorft eller mikrokrystallinsk kalsiumfosfat. Selv om "amorft kalsiumfosfat" er beslektet med hydroxyapatitt, adskiller det seg fra den når det gjelder atomstruktur, partikkelmorfologi og støkiometri. Røntgendiffraksjonsmønsteret for amorft kalsiumfosfat oppviser brede topper som er typiske for amorfe stoffer som mangler den utstrakte ordning av atomer som er karakteri-stisk for alle krystallinske stoffer, inkludert HAP. Det er derfor åpenbart at midler som effektivt påvirker krystallveksten til HAP, vil være virksomme som midler mot tannsten.

En foreslått mekanisme som midlene mot tannsten ifølge oppfinnelsen inhiberer tannstendannelse ved, omfatter sannsynligvis en økning i aktiveringsenergibarrieren og inhiberer derved omdannelsen av amorft forløper-kalsiumfosfat til HAP.

Undersøkelser har vist at det er en god korrelasjon mellom en forbindelses evne til å forhindre HAP-krystallvekst in vitro og dens evne til å forhindre forkalkning in vivo.

Se f.eks. A. Gaffar et al, Calcified Tissue Research (1982): 34:S8-S-16 ..

Et stort antall forskjellige typer forbindelser og blandinger er blitt utviklet for bruk som midler mot bakterier, bakteriebelegg og tannsten i orale preparater, deriblant f.eks. slike kationiske stoffer som bis-biguanidforbindelsene og de kvaternære ammoniumforbindelser, f.eks. benzethonium-klorid og cetylpyridiniumklorid, beskrevet i US patentskrift nr. 4 110 429. Disse kationiske stoffer er imidlertid til-bøyelig til å farge tennene ved vedvarende bruk, og deres antibakterielle virkning er tilbøyelig til å forstyrre eller ødelegge den normale mikroflora i munnen og/eller fordøyelses-systemet .

En rekke forbindelser som inneholder én eller flere fosfon- og/eller carboxylsyregrupper, har vært foreslått som orale midler mot tannsten, deriblant f.eks. 1-fosfonpropan-tricarboxylsyre (PPT) i Heins, US patentskrift nr. 3 923 876, ethylendiamintetramethylenfosfonsyre (Editempa) i Kim, US. patentskrift nr. 4 14 3 126, 2-fosfonobutan-l,2,4-tricarboxyl-syre (PBTA) i Gaffar, US patentskrift nr. 4 224 308 og fos-fonoeddiksyre (PAA) i Gaffar, US patentskrift nr. 4 215 105. Slike midler har imidlertid vært ansett for å være gjenstand for ett eller flere uheldige problemer og ulemper, når det gjelder tilgjengelighet, kostnad, utilfredsstillende opp-løselighet, stabilitet, sanseproblemer som f.eks. smak og lukt, dermal eller indre toksisitet, oppløsning av eller annen skade på tannoverflater, og/eller uforenlighet eller reaksjon med andre funksjonelt aktive eller vanlige tilset-ningsstoffer i det orale preparat. Illustrerende er det at, som vist nedenunder, slike forbindelser som PPT og Editempa virker uheldig inn på den ønskede virkning mot tannråte og sannsynligvis øker oppløsningshastigheten for tannoverflater når de anvendes i et oralt preparat sammen med en forbindelse mot tannråte som tilveiebringer fluor. På den annen side er PAA i et oralt preparat funnet å avgi flyktige osmoforer som tilveiebringer en uønsket sterk eddiklukt og en besk sur smak som vanligvis er frastøtende og uakseptabel for den eventuelle bruker.

Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et forbedret oralt preparat mot tannsten som ikke er gjenstand for ett eller flere av de ovenfor nevnte problemer og ulemper.

Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et oralt preparat som inhiberer omdannelsen av amorft kalsiumfosfat til HAP-krystallstruktur som vanligvis er forbundet

med tannsten.

Et annet formål ved oppfinnelsen er tilveiebringelsen

av en forbedret fremgangsmåte for inhibering av dannelsen av tannsten.

Andre formål og fordeler vil åpenbares utover i beskriv-elsen .

I henhold til enkelte av dens aspekter, vedrører oppfinnelsen et oralt preparat som omfatter en oral (oralt akseptabelbærer som inneholder i envirksom mengdevsom et middel mot tannsten, fosfonomaursyre (PFA) med formelen: I^O^P-COOH, eller et oralt akseptabelt salt derav, fortrinnsvis vannoppløselig, som f.eks. et alkalimetall- (f.eks. natrium- og kalium-), ammonium-, C^-C^g mono-, di- og tri-substituert ammonium- (f.eks. alkanolsubstituert slik som mono-, di- og triethanolammonium-), eller organisk aminkation. Det kan anvendes et delvis eller fullstendig nøytralisert

salt, dvs. som inneholder fra 1 til 3 kationer. PFA-forbindelsen kan være vannfri eller hydratisert. Et foretrukket salt er fullstendig nøytralisert trinatriumhexahydrat.

Det er svært overraskende at i motsetning til eddik-lukten og den beske sure smaken til orale preparater som inneholder den nært beslektede PAA, er preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder PFA til sammenligning luktfrie og har en nøytral til søt smak, og er også dermalt mildere.

I US patentskrift nr. 4 215 113 beskrives preparater

som inneholder PFA, men det beskrives, forutsies eller fore-slåes ikke orale preparater og behandlingsfremgangsmåter av den type som her er beskrevet og krevd, nemlig preparater slik som munnvann og tannpasta, geler og kremer, idet de sistnevnte inneholder vesentlig slipe- eller poleringsmateriale, preparater som vanligvis brukes en kort stund,(men regelmessig eller daglig) til vasking, gurgling eller børsting av tenner i munnhulen, og deretter hurtig fjernes eller slippes ut av munnhulen av brukeren, vanligvis ved skylling med vann. Patent-skriftet inneholder imidlertid omfattende beskrivelser av fysiologisk akseptable salter av PFA,(og fremgangsmåter for fremstilling av disse og PFA per se) som virker i de orale preparater ifølge oppfinnelsen.

Konsentrasjonen av PFA-forbindelsen (eller saltet) i de orale preparater kan variere over et bredt område, vanligvis oppover fra ca. 0,01 vekt%, uten noen øvre grense for den mengde som kan benyttes bortsett fra det som bestemmes av kostnad eller uforenlighet med bæreren. Generelt benyttes det konsentrasjoner på ca. 0,01 til ca. 10%, og fortrinnsvis ca. 0,1 til ca. 4%, helst ca. 0,2 til ca. 3%. Orale preparater som ved den ordinære bruksmåte kan svelges ved et uhell, inneholder fortrinnsvis konsentrasjoner av PFA-forbindelsen i den lavere del av de ovenfor nevnte områder. I henhold til oppfinnelsen inneholder således et munnvann fortrinnsvis mindre enn ca. 1,5 vekt% av PFA-forbindelsen. Andre tannpleieprepa-rater, topiske oppløsninger og profylaktiske kremer, hvorav de sistnevnte skal administreres profesjonelt, kan fortrinnsvis inneholde ca. 0,1 til 2 vekt% av PFA-forbindelsen. PFA-forbindelsen bør selvfølgelig være forenlig med de øvrige bestanddeler i de orale preparater ifølge oppfinnelsen.

PFA-forbindelsene ifølge oppfinnelsen er midler som mot-virker krystallisasjon, orale preparater ifølge oppfinnelsen som inneholder dem virker effektivt til å redusere dannelsen av tannsten uten i urimelig grad å avkalke eller på annen måte skade eller oppløse tannemaljen, og i motsetning til.de ovenfor nevnte kationiske midler mot bakterier, bakteriebelegg og tannsten, har slike PFA-forbindelser og -preparater liten eller ingen tilbøyelighet til å farge tennene.

Ved visse svært foretrukkede former av oppfinnelsen kan det orale preparat ha en hovedsakelig flytende karakter, som f.eks. et munnvann eller et skyllevann. I .et slikt preparat er bæreren vanligvis en blanding av vann og alkohol som fortrinnsvis omfatter et fuktemiddel som beskrevet nedenunder. Generelt er vektforholdet mellom vann og alkohol i området fra ca. 1:1 til ca. 20:1, fortrinnsvis ca. 3:1 til 10:1 og helst ca. 4:1 til ca. 6:1. Den totale mengde av vann-alkohol-blanding i denne type preparat er vanligvis i området fra ca.

70 til ca. 99,9 vekt% av preparatet.

pH i slike flytende og andre preparater ifølge oppfinnelsen er generelt i området fra ca. 4,5 til ca. 9 og vanligvis fra ca. 5,5 til 8. pH er fortrinnsvis i området fra ca. 6 til ca. 8,0. Det er verdt å legge merke til at preparatene ifølge

oppfinnelsen kan tilføres oralt ved en pH under 5 uten i noen vesentlig grad å avkalke eller på annen måte skade tannemalje. pH kan reguleres med syre (f.eks. sitronsyre eller benzoin-syre) eller base (f.eks. natriumhydroxyd) eller ved bufring (som med natriumcitrat, -benzoat, -carbonat eller -bicarbonat, dinatriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat, etc).

Ved visse andre ønskede former ifølge oppfinnelsen kan det orale preparat være i det vesentlige fast eller pasta-aktig i karakter, som f.eks. tannpulver, en dental tablett,

en tannpasta, gel eller tannkrem. Bæreren for slike faste eller pastaaktige orale preparater inneholder vanligvis polerende materiale. Eksempler på polerende materialer er vannuoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalsiumfosfat, di-hydratisert kalsiumfosfat, vannfritt dikalsiumfosfat, kalsium-pyrofosfat, magnesiumorthofosfat, trimagnesiumfosfat, kalsium-carbonat, aluminiumsilikat, zirkoniumsilikat, ureaformaldehyd, silika, bentonitt og blandinger derav. Foretrukkede polerende materialer omfatter krystallinsk silika med partikkelstørrelser på opp til ca. 5 um, en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på opp til ca. 1,1 um og et overflateareal på opp til ca. 50.000 cm 2 /.g, silikagel eller kolloidalt silika, og komplekst amorft alkalimetallaluminosilikat.

Når det anvendes visuelt klare geler, er et poleringsmiddel av kolloidalt silika som f.eks. de som selges under varemerket Syloid<®>som Syloid 72<®>og Syloid 74<®>eller under varemerket Santocel<®>som Santocel 100 ® og alkalimetall-aluminosilikatkomplekser, særlig anvendbare ettersom de har brytningsindekser nært opp til brytningsindeksene for flytende systemer med geldannende middel (inkludert vann og/eller fuktemiddel) som vanligvis brukes i tannpleiemidler.

Mange av de såkalte "vannuoppløselige" polerende stoffer er anioniske og omfatter også små mengder oppløselig materiale. Således kan uoppløselig natriummetafosfat dannes på en hvilken som helst egnet måte som illustrert i Thorpe's Dictionary pf Applied Chemistry, volum 8, 4. utgave, s. 510-511. De former av uoppløselig natriummetafosfat som er kjent som Madrell<*>s salt og Kurrol's salt, er ytterligere eksempler på egnede stoffer. Disse metafosfatsaltene har bare en ubetydelig opp-løselighet i vann, og henvises derfor til som uoppløselige metafosfater. Det er tilstede en mindre mengde oppløselig fosfatstoff som urenheter i disse, vanligvis noen få prosent, ;som f.eks. opp til 4 vekt%. Mengden av oppløselig fosfatstoff, som antas å omfatte et oppløselig natriumtrimetafosfat i tilfellet med uoppløselig metafosfat, kan om ønsket reduseres eller elimineres ved vasking med vann. Det uoppløselige alkali-metallmetafosfat anvendes vanligvis i pulverform med en par-tikkelstørrelse som er slik at ikke mer enn ca. 1% av stoffet er større enn ca. 37 um. ;Det polerende materiale er vanligvis tilstede i de;faste eller pastaaktige preparater i vektkonsentrasjoner på;ca. 10 til ca. 99%. Fortrinnsvis er det tilstede i mengder som varierer fra ca. 10 til ca. 75% i tannpasta, og fra ca. ;70 til ca. 99% i tannpulver.;I en tannpasta kan den flytende bærer omfatte vann og fuktemiddel vanligvis i en mengde som varierer fra ca. 10 ;til ca. 90-vekt% av preparatet. Glycerol, propylenglycol, sorbitol, polypropylenglycol og/eller polyethylenglycol (f.eks. 400, 600) eksemplifiserer egnede fuktemidler/bærere. Flytende blandinger av vann, glycerol og sorbitol er også fordelaktige. I klare geler hvor brytningsindeksen er en viktig faktor anvendes det fortrinnsvis ca. 3 til 30 vekt% vann, 0 til ca. 80 vekt% glycerol og ca. 20- Æ0 vekt% sorbitol. ;Tannpastaer, kremer og geler inneholder vanligvis et naturlig eller syntetisk fortykningsmiddel eller geldannings-middel i mengder på ca. 0,1 til ca. 10, fortrinnsvis ca. 0,5 til ca. 5 vekt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hektoritt, et syntetisk kolloidalt magnesiumalkalimetall-silikatholdig komplekst leirestoff som er tilgjengelig f.eks. som Laponite (f.eks. CP<®>, SP 2002 ®, D markedsført av Laporte Industries Limited. Analyse av Laponite D<®>gir som resultat omtrent 58,00% Si02, 25,40% MgO, 3,05% Na20, 0,98% LiG^/basert på vekt, og noe vann og spormetaller. Den sanne spesifikke egenvekt er 2,53 og det har en tilsynelatende massedensitet (g/ml ved 8% fuktighet) på 1,0. ;Andre egnede fortykningsmidler omfatter kruskarragen/tragantgummi, stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethyl-propylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropyl- methylcellulose, hydroxyethylcellulose (f.eks. tilgjengelig som Natrosol (^ R)) , natriumcarboxymethylcellulose, poly(methyl-vinylethermaleinsyreanhydrid) tilgjengelig f.eks. som "Gantrez AN 139" (GAFCorporation), kolloidalt silika som f.eks. fint oppmalt Syloid^ (f.eks. 244), og carboxyvinyl-polymer, f.eks. tilgjengelig som Carbopol ^ (f.eks. 934, ;940, 941). Disse Carbopol ® -produktene fra B.F. Goodrich Co. er beskrevet i US patentskrifter nr. 2 798 053, 2 923 692 ;og 2 980 655, og er i det vesentlige kolloidalt vannuoppløse-lige sure carboxylsyreholdige polymerer av acrylsyre kryss-bundet med ca. 0,75 til ca. 2,0% av et krysssbindingsmiddel av polyallylsucrose eller polyallylpentaerythritol. ;De orale preparater ska}, som vanlig er, selges eller distribueres på annen måte i egnede merkede pakninger. Således vil et glass med skyllevann for munnen ha en etikett som beskriver det i det vesentlige som et skyllevann for munn eller munnvann, og med retningslinjer for bruken; og en tannpasta, -krem eller -gel vil vanligvis foreligge i en sammenbrettbar tube, vanligvis av aluminium, f6ret bly eller plast, eller annen beholder for utmåling av innholdet ved hjelp av utklemming, pumping eller trykk, som har en etikett som angir innholdet i hovedsak som en tannpasta, -gel eller tannkrem. ;Organiske overflateaktive midler brukes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse for å oppnå økt profylaktisk virkning, hjelpe til å oppnå grundig og fullstendig disper-gering av midlet mot tannsten i munnhulen og gjøre foreliggende preparater kosmetisk mer akseptable. Det organiske overflateaktive stoff er fortrinnsvis anionisk, ikke-ionisk eller amfolyttisk, og det er foretrukket å anvende som det overflateaktive middel - et rensende stoff som gir preparatet rensende og skummende egenskaper. Egnede eksempler på anioniske overflateaktive midler er vannoppløselige salter av høyere fett-syremonoglyceridmonosulfater, som f.eks. natriumsaltet av det monosulfaterte monoglycerid av hydrogenerte kokosnøttolje-fettsyrer, høyere alkylsulfater som f.eks. natriumlaurylsul-fat, alkylarylsulfonater som f.eks. natriumdodecylbenzensul-fonat, høyere alkylsulfoacetater høyere fettsyreestere av 1,2-dihydroxypropansulfonat, og de hovedsakelig mettede høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske aminocar-boxylsyreforbindelser, som f.eks. de som har 12 til 16 carbonatomer i fettsyre*, alkyl- eller acylradikalene, og lignende. Eksempler på de sistnevnte amider er N-lauroylsarcosin, og natrium-, kalium- og ethanolaminsaltene av N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoylsarcosin som bør være i det vesentlige fri for såpe eller lignende høyere fettsyrestoff. Bruken av disse sarcosinater i de orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig fordelaktige ettersom disse stoffene oppviser en forlenget og markert virkning på inhiberingen av syredannelse i munnhulen på grunn av carbohydrat-nedbrytning i tillegg til å oppvise en viss reduksjon i opp-løseligheten til tannemaljen i syreoppløsninger.

Eksempler på vannoppløselige ikke-ioniske overflateaktive midler er kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd og forskjellige reaktive hydrogenholdige forbindelser som rea-gerer med disse og har lange hydrofobe kjeder (f.eks. alifatiske kjeder med ca. 12 - 20 carbonatomer), idet disse kon-densas jonsprodukter ("ethoxamerer") inneholder hydrofile polyoxyethylenrester, som f.eks. kondensasjonsprodukter av poly(ethylenoxyd) og fettsyrer, fettalkoholer, fettamider, flerbasiske alkoholer (f.eks. sorbitanmonostearat) og poly-propylenoxyd (f.eks. Pluronic ® -stoffer).

I visse foretrukkede former av oppfinnelsen er en forbindelse mot tannråte som avgir fluor tilstede i det orale preparat. Disse forbindelser kan være svakt oppløselige i vann eller kan være fullstendig vannoppløselige.De er kjenne-tegnet ved sin evne til å avgi fluoridioner i vann og ved å være i det vesentlige uten evne til å reagere med andre forbindelser i det orale preparat. Blant disse stoffene er uor-ganiske fluoridsalter, som f.eks. oppløselige alkalimetall-, jordalkalimetall- og tungmetallsalter, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, kalsiumfluorid, et kobber-fluorid som f.eks. kobber(I)fluorid, sinkfluorid, et tinn-fluorid som f.eks. tinn(IV)fluorid eller tinn(II)klorofluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorosilikat, natriumfluorozirkonat, natriummonofluorofosfat, aluminiummono- og difluorofosfat, og fluorert natriumkalsiumpyrofosfat.

aluminiummono- og difluorfosfat, og fluorert natriumkalsiumpyrofosfat. Alkalimetall- og fluorider, som f.eks natrium-

og tinn(II)fluorider, natriummonofluorfosfat (MFP) og blandinger derav er foretrukket.

Mengden av den fluorgivende forbindelse er i en viss grad avhengig av type forbindelse, dens oppløselighet og typen av oralt preparat, men den må være en ikke-giftig mengde,

i alminnelighet ca. 0,01 til ca. 3,0 prosent i preparatet.

I et fast oralt preparat, f.eks. gel, tannpasta eller tannpulver, ansees en mengde av slik forbindelse som avgir opp til ca. 1 prosent F-ion basert på vekten av preparatet, som tilfredsstillende. Enhver egnet minimal mengde av slik forbindelse kan brukes, men det er foretrukket å anvende tilstrekkelig forbindelse til å frigi ca. 0,005 til ca. 1 prosent, helst ca. 0,1 prosent fluoridion. I tilfellene med alkalimetallfluorider og tinn(II)fluorid er det vanlig at denne bestanddelen er tilstede i en mengde opp til ca, 2 vektprosent basert på vekten av preparatet, og fortrinnsvis i området fra ca, 0,05 til 1 prosent. I tilfellet med natrium-monof luorofosfat kan forbindelsen være tilstede i en mengde på ca. 0,1 - 3,0 prosent, vanligvis ca. 0,76 prosent.

I et flytende oralt preparat slik som et munnvann

er den fluoravgivende forbindelse vanligvis tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å frigi opp til ca. 1,0 pro-.sent, fortrinnsvis ca. 0,001 prosent til 0,5 prosent, basert på vekten av fluoridion. Generelt er ca. 0,01 til ca. 3,0 vektprosent av en slik forbindelse tilstede... £

Forskjellige andre stoffer kan være innlemmet i de orale preparater ifølge oppfinnelsen, som f.eks, hvitemidler, konserveringsmidler, silikoner, klorofyllforbindelser, andre

midler mot tannsten, antibakterielle midler mot bakteriebe-

legg og/eller ammoniumholdige stoffer som f.eks. urea, di-ammoniumfosfat og blandinger derav. Disse hjelpestoffene er, dersom de er tilstede, innlemmet i preparatene i mengder som ikke i noen vesentlig grad påvirker de ønskede egenskaper

og kjennetegn på ugunstig måte.

Ethvert egnet smak- eller søtningsstoff kan også anvendes. Eksempler på egnede smaksbestanddeler er smaksoljer, f. eks. olje av grønnmynte, peppermynte, vintergrønn, sassafras, kryddernellik, salvie, eukalyptus, meriam, kanel, sitron og appelsin, og methylsalicylat. Egnede søtningsmidler omfatter sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamat, perillartin, APM (methylester av aspartylfenylalanin), saccharin og lignende. Det er passende at smak- og søtningsmidler til-sammen utgjør fra ca. 0,01 til 5 % eller mer av preparatet.

Ved fremstillingen av de orale preparater ifølge oppfinnelsen er det foretrukket, men ikke vesentlig, å tilsette PFA etter at de øvrige bestanddeler (kanskje bortsett fra noe

av vannet) er blandet sammen eller bragt i kontakt med hver-andre for å unngå en tilbøyelighet til at PFA utfelles.

F.eks. kan et munnskyllevann eller munnvann fremstilles ved å blande ethanol og vann med overf lateaktivt middel, fuktemiddel, gummi eller fortykningsmiddel som f.eks. natriumcarboxymethylcellulose eller hydroxyethylcellulose, og søt-ningsmiddel, og tilsette smaksstoff, ytterligere vann og deretter PFA-forbindelsen. En tannpasta kan fremstilles ved å danne en gel med fuktemiddel, gummi eller fortykningsmiddel som f.eks. natriumcarboxymethylcellulose eller hydroxyethylcellulose, og søtningsstoff, og tilsette poleringsmiddel, smaksstoff, ytterligere vann og deretter PFA-forbindelsen.

Ved utøvelsen av oppfinnelsen påføres et oralt preparat ifølge oppfinnelsen, som f.eks. et munnvann eller en tannpasta som inneholder PFA-forbindelsen i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere tannsten på tannoverflater, fortrinnsvis regelmessig på tannemalje, slik som hver andre eller tredje dag eller fortrinnsvis fra 1 til 3 ganger daglig, ved en pH

på ca. 4,5 til ca. 9, vanligvis ca. 5,5 til ca. 8, fortrinnsvis ca. 6 til 8, i minst to uker og opp til 8 uker, eller mer og opp til levetid.

PFA-forbindelsen kan innlemmes i en tyggegummi eller andre produkter, f.eks. Ved å røre den inn i en varm gummi-

base eller belegge en ytre overflate på en gummibase, hvorav det som eksempler kan nevnes "jelutone", gummilateks, vinylitt-harpikser, etc, helst sammen med konvensjonelle myknings-midler eller avherdningsmidler, sukker eller andre søtnings-stoffer eller carbohydrater, som f.eks. glucose, sorbitol og

lignende.

Eksemplene nedenunder illustrerer foreliggende oppfinnelse ytterligere. Alle mengder og andeler som det er vist til her og i kravene, er basert på vekt og temperaturer er °C med mindre annet er angitt.

Eksempel 1

Inhibering av krystallvekst av HAP

Denne undersøkes ved hjelp av en pH-stat-metode. 1,0

-4 -5

ml av en vandig oppløsning av 1X10 M til 1X10 M av midlet mot tannsten som testes og 0,1 M natriumdihydrogenfosfat ble plassert i en reaksjonskolbe med 22 til 23 ml destillert vann under kontinuerlig omrøring i nitrogenatmosfære. Til dette ble det tilsatt 1 ml 0,1 M CaCl- og pH ble regulert til 7,4

+ -3

- 0,05 med NaOH (sluttkonsentrasjon av Ca++ og P04 M). Et forbruk på 0,1 N NAOH ble målt automatisk ved hjelp av et pH-stat (radiometer). I denne testen oppstod dannelsen av HAP i to forskjellige faser. Først fant hurtig baseforbruk (1-4 minutter) sted som deretter avtok inntil 15 - 20 minutter da det andre hurtige opptak fant sted. En forsinkelse i tids-punktet for det andre hurtige forbruk indikerer en påvirkning av krystallveksten av HAP. Midler som virker inn på HAP-krystallvekst er effektive midler mot tannsten. Når PFA testes ved hjelp av den ovenfor nevnte fremgangsmåte, ble de følgende resultater oppnådd.

Resultatene ovenfor viser at PFA effektivt inhiberer krystallvekst av HAP in vitro og at inhiberingen ikke skyldes kompleksdannelse eller gelatering av kalsium ettersom det anvendes understøkiometriske forhold mellom PAF og kalsium.

De følgende eksempler illustrerer munnvannpreparater ifølge oppfinnelsen som skal brukes på vanlig måte, f.eks.

ved å bringe tennene i munnhulen i vesentlig regelmessig kontakt med preparatene, f.eks. flere uker eller mer opp til en levetid eller inntil det ikke lenger ønskes eller er nødvendig med virkning mot tannsten, i hvert tilfelle etterfulgt av fjerning av munnvannet fra munnhulen (uten nedsvelging) som ved skylling med vann.

De følgende eksempler er illustrerende for tannpastaer ifølge oppfinnelsen med virkning mot tannsten som skal brukes på den vanlige måte, f.eks. ved å børste tennene med tannpastaen i det vesentlige regelmessig, f.eks. 1 til 3 ganger daglig eller hver andre eller tredje dag i flere uker eller mer og opp til levetid eller inntil en virkning mot tannsten ikke lenger er ønskelig eller er nødvendig, i hvert tilfelle etterfulgt av fjerning av tannpastaen fra munnhulen (uten nedsvelging) som ved skylling med vann.

Tannpleiemidlet ifølge eksempel 7 ble ekstrahert med vann på følgende måte: 10 g av tannpleiemidlet ble blandet med 30 g avionisert destillert vann. Etter 5 til 10 minutters blanding, ble oppslemmingen sentrifugert. Supernatantene, vannoppløselige fraksjoner, ble testet i prøven på dannelse av hydroxyapatitt (HAP) som beskrevet i eksempel 1. Et placebo-tannpleiemiddel uten PFA ble også brukt som en kontroll. De oppnådde data er oppsummert i tabell 2.

Dataene i tabellen indikerer at PFA innlemmet i et bestemt tannpleiemiddel opprettholdt virkning mot tannsten ettersom ekstraktet som inneholdt PFA var effektivt når det gjelder å inhibere HAP-dannelse.

Eksempel 8

In vivo test med fluorid

Formålet med foreliggende undersøkelse var å teste virkningen på rotter av topisk påføring av 1-fosfonopropan-tricarboxylsyre(PPT), fosfonomaursyre (PFA), natriumfluorid (NaF) og Editempa på beleggutstrekning, tilfeller av tannråte i sprekker og på glatt overflate, molar overflateopp-løsningshastighet og fluoridinnhold. Dyrene mottok ad libitum springvann og en cariogen diett (2000a) som inneholdt 56% sucrose. I denne undersøkelsen ble det brukt 12 kull av OM-rotter hvor hvert kull bestod av 9 dyr.

På den 13. dag ble dyrene sammen med sine mødre overført til bur av rustfritt stål med en rist i bunnen og matet med fint pulverisert "Nafag"-diett fra et forråd og springvann ad libitum inntil den 20. dag. Deretter ble de tilfeldig fordelt blant behandlingene og mottok den cariogene diett og springvann ad libitum. På dagene 21 og 22 ble de inokulert to ganger daglig med tunge oppslemninger av S. mutans OMZ-176 og A. viscosus Ny-1, I 20 dager fra og med dag 23 ble 100 ul av testoppløsningene 1-8 som er angitt i tabell 3 nedenunder, påført med éngangssprøyter to ganger daglig. Om-fang av belegg, tannråte i sprekker og på glatt overflate, molar overflateoppløsningshastighet og fluoridinnhold ble bestemt ifølge rutinefremgangsmåter. Resultatene er vist i tabell 3.

Resultatene i tabell 3 fastslår den totale overlegenhet til PFA i forhold til PPT og Editempa som midler mot tannsten når det anvendes sammen med F-holdig middel mot tannråte. Resultatene viser at selv om det ikke ble funnet noen signifikante forskjeller mellom prøveoppløsningene når det gjelder utstrekning av belegg på glatt overflate (PE) og vekt-økninger, oppviste PFA/F-oppløsningen signifikant mindre for-styrrelser på antitannråte-, antioppløsnings- og F-impregne-ringsfunksjonene til det F-holdige middel sammenlignet med PPT/F- og Editempa/F-oppløsningene. Når det gjelder virkninger mot tannråte, ble således opprinnelige skader (T) redusert fra 8,1 (kontroll) til 5,8 ved hjelp av F (NaF) oppløsningen og i nesten den samme grad (6,0) ved hjelp av PFA/F-oppløs-ningen, men bare til 6,3 ved hjelp av PPT/F-oppløsningen og 6,5 ved hjelp av Editempa/F-oppløsningen. Reduksjonene i frem-skredne skader (B) fra 2,7 (kontroll) til 1,0 og i tannråte på glatt overflate (E) fra 10,8 (kontroll) til 4,0 ved hjelp av F-oppløsningen ble det vesentlige nådd ved de 1,IB og 3,9E til PFA/F-oppløsningen og de 1,0B og 3,7E til Editempa/ F-oppløsningen, men ikke av PPT/F-oppløsningen (1,3B og 5,3E).

Overlegenheten til PFA er ennå mer uttrykt når det gjelder å minimalisere oppløsningshastigheten for tannoverflater (ugP). Kontrollhastigheten på 158 ble redusert i nesten identisk mengde av F-oppløsningen (130) og PFA/F-oppløsningen

(129) i motsetning til virkningene av PPT/F-oppløsningen

(139) og Editempa/F-oppløsningen (142).

Den vesentlige overlegenhet til PFA er også åpenbar når det gjelder å maksmimalisere (dvs. minimalisere, reduksjon av) mengden av antitannråte F-impregnering i lagene I

og II på tennene som fåes ved hjelp av F (NaF)-oppløsningen. Mens F-oppløsningen ga 169 ppm F i lagene I og II sammenlignet med 32 ppm F som man fikk ved hjelp av kontrollen, ga PFA/F-oppløsningen 139 ppm F i disse lagene mens PPT/F-oppløsningen ga bare 128 ppm F og Editempa/F-oppløsningen var ennå dår-ligere, idet den ga bare 107 ppm F i disse lagene.

Claims (16)

1. Oralt munnvann-, tannpasta-, gel-, krem- eller pulverpreparat, karakterisert ved at det omfatter en oralt akseptabel bærer som inneholder fosfonomaursyre eller et oralt akseptabelt salt derav i en virksom mengde som et middel mot tannsten.

2. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder et alkali-metallsalt av fosfonomaursyre som middel mot tannsten.

3. Oralt preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det inneholder tri-natriumhexahydratsaltet av fosfonomaursyre som middel mot tannsten.

4. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det inneholder en fluoravgivende antitannråte-forbindelse i en virksom mengde mot tannråte.

5. Oralt preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at antitannråte-forbindelsen er natriumfluorid eller natriummonofluorofosfat.

6. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at det inneholder ca. 0,01 - ca. 5 vekt% av blandede smak- og søtningsmidler.

7. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at det inneholder ca. 0,1 - ca. 4 vekt% av midlet mot tannsten.

8. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at det inneholder ca. 0,01 - ca. 10 vekt% av midlet mot tannsten.

9. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at det har en pH på ca. 4,5 - ca. 9.

10. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at det har en pH på ca. 6 - ca. 8.

11. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at bæreren omfatter vann og alkohol og at preparatet er et munnvann.

12. Oralt preparat ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at bæreren omfatter en flytende bærer og et dentalt akseptabelt polerende materiale, og idet preparatet er en tannpasta, gel eller krem.

13. Fremgangsmåte for å inhibere dannelsen av tannsten, karakterisert ved at tennene en kort stund bringes i kontakt i munnhulen med en tannsteninhiberende mengde av et preparat definert i et av kravene 1 - 12, og som deretter fjernes.

14. Fremgangsmåte for å inhibere dannelsen av tannsten og tannråte, karakterisert ved at tennene en kort stund bringes i kontakt i munnhulen med en tannsteninhiberende og tannråteinhiberende mengde av et preparat definert i kravene 4 eller 5, og som deretter fjernes.

15. Fremgangsmåte for å inhibere dannelsen av tannsten, karakterisert ved at tennene i munnhulen børstes med en tannsteninhiberende mengde av et preparat definert i krav 12 som deretter fjernes.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av ét oralt munnvann-, tannpasta-, gel-, krem- eller pulverpreparat som omfatter en oralt akseptabel bærer som inneholder en effektiv mengde av et middel mot tannsten, karakterisert ved at det i et slikt preparat innblandes som et slikt middel fosfonomaursyre eller et oralt akseptabelt salt derav.