NL8602310A - Orale compositie tegen tandsteen, werkwijze ter bereiding daarvan en werkwijze voor het inhibiteren van tandsteen. - Google Patents

Description

' * * it VO 8357

Titel: Orale compositie tegen tandsteen, werkwijze ter bereiding daarvan en werkwijze voor het inhioiteren van tandsteen.

De uitvinding heeft betrekking op orale composities, die een middel tegen tandsteen bevatten.

Tandsteen is een harde, gemineraliseerde formatie, die zich op de tanden vormt. Begelmatig poetsen helpt een snelle opbouw van deze 5 afzettingen te voorkomen, maar zelfs regelmatig poetsen is niet voldoende voor verwijdering van alle tandsteen afzettingen van de .tanden.

Tandsteen wordt op de tanden gevormd wanneer kristallen van calcium-fosfaten zich beginnen af te zetten in het huidje en extracellulaire matrix van de tandplak en voldoende samengepakt reiken om de aggregaten 10 bestand tegen vervorming te doen zijn. Het is niet volkomen duidelijk hoe calcium en orthofosfaah uiteindelijk het kristaliijne materiaal worden, dat hydroxyapatiet (HAP) wordt genoemd. Er bestaat echter algemeen overeenstemming over het feit, dat bij hogere verzadigingen, dat wil zeggen boven de kritische verzadigingsgrens, de voorloper van kris-15 tallijn HAP een amorf of raicrokristalli'jn calciumfosfaat is. Hoewel amorf calciumfosfaat verwant is met hydroxyapatiet, verschilt het daarvan in atoomstructuur, deeltjesmorfologie en stoechiometrie. De róntgen-diffractiepatronen van amorf calciumfosfaat vertonen brede pieken, die typerend zijn voor amorfe materialen, maar missen de vergaande atomaire 20 ordening, die karakteristiek is voor alle kristaliijne materialen, inclusief HAP. Het is daarom duidelijk dat middelen, die de kristalgroei van HAP kunnen verstoren, effectieve middelen tegen tandsteen zijn.

Een voorgesteld mechanisme, waardoor de middelen tegen tandsteen volgens' de uitvinding de tandsteenvorming verhinderen, omvat, waarschijnlijk een 25 toename van de activeringsehergiebarrière, waardoor de transformatie van amorf calciumfosfaat in HAP wordt verhinderd.

Bij onderzoek is gebleken dat er een goede correlatie bestaat tussen het vermogen van een verbinding om de kristalgroei van HAP in vitro te voorkomen en zijn vermogen om calcificatie in vivo te verhin-30 deren, mits uiteraard een dergelijke verbinding stabiel is in en inert is ten opzichte van speeksel en de componenten daarvan..

8602310 ‘ ? 5 * - 2 -

Het is bekend dat in water oplosbare hexametafosfaten, tripoly-fosfaten en pyrofosfaten en dergelijke doelmatige calcium- en magnesium-ion onderdrukkers, inhibitors, sequestreermiddelen en/of chelaatvormende middelen zijn en doelmatige inhibitors zijn van de vorming van HAP in 5 vitro. Uit het Amerikaanse octrooischrift 4.515.772 zijn orale composities tegen kalksteen bekend, die een bron van fluoride-ionen en oplosbare dialkalimetaalpyrofosfaten op zichzelf of gemengd met tetraalkalimetaal-pyrofosfaten bevatten. Hoewel dit octrooischrift geen experimentele gegevens betreffende effectieve en aanvaardbare anti-kalksteen effecten 10 in vivo bevat, wordt verwezen naar eerdere publikaties, die zouden tonen dat pyrofosfaat in vivo zou worden geinhibiteerd door pyrofosfatase, dat wil zeggen door dit enzym in speeksel. Het grote aantal in dit octrooischrift genoemde eerdere publikaties toont de vele toepassingen en functies van deze polyfosfaten, die eerder in orale composities zijn 15 voorgesteld.

Zoals echter ten dele in het genoemde octrooischrift wordt toegegeven en in het hiernavolgende zal worden getoond hebben de lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaten (dat wil zeggen hexametafosfaten, tripolyfosfaten, pyrofosfaten, en dergelijke) met elkaar gemeen, dat zij 20 in de mondholte en/of speeksel door speekselenzymen (fosfatasen) in aanmerkelijke mate worden gehydrolyseerd tot orthofosfaten, die niet. effectief zijn als inhibitors van HAP-vorming.

Een doel van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterde orale compositie tegen tandsteen, die een of meer van de hierboven be-25 schreven problemen en nadelen niet vertoont.

Een verder doel van de uitvinding 'is het verschaffen van een orale compositie, die de omzetting van amorf calciumfosfaat tot de HAP kristalstructuur, die normaliter met tandsteenvorming gepaard gaat, inhibiteert.

30 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterde werkwijze voor het inhibiteren van tandsteenvorming.

In bepaalde aspecten heeft de uitvinding betrekking op een orale compositie,bevattende in een oraal aanvaardbare drager een effectieve, tandsteeninhibiterende hoeveelheid van een of meer lineaire, 35 moleculaire gedehydrateerde polyfosfaatzouten als essentieel middel tegen 8602310 - 3 - kalksteen en als combinatie-inhibitor tegen enzymatische hydrolyse van dat middel in speeksel een voldoende hoeveelheid van een bron van fluoride-ionen voor het verschaffen van 25-2000 dpm fluoride-ionen en 0,05-3% van een synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaat 5 met een molecuulgewicht van 1000-1.000.000, bij voorkeur van 30.000 - 500.000,

Verbindingen, die een bron van fluoride-ionen leveren, zijn algemeen bekend als anti-caries middelen. Synthetische anionogene lineaire polymere polycarboxylaten en hun complexen met diverse kationogene 10 germiciden, zink en magnesium zijn eerder beschreven als middelen tegen tandsteen op zichzelf, bijvoorbeeld in de Amerikaanse octrooischriften 3.429.963, 4.152.420, 3.956.480, 4.138.477 en 4.183.914. Geen van deze octrooischriften, noch enige andere bekende publikatie maakt echter melding van dergelijke polycarboxylaten op zichzelf voor het inhibiteren 15 van hydrolyse in speeksel van de genoemde lineaire polyfosfaten, laat staan in combinatie met een verbinding, die een bron van fluoride-ionen levert. De synthetische anionogene lineaire polymere polycarboxylaten, die in de genoemde octrooischriften zijn beschreven, zijn werkzaam in de composities en werkwijzen volgens de uitvinding.

20 De lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzouten, die volgens de uitvinding als middelen tegen tandsteen worden gebruikt, zijn bekend en worden in het algemeen toegepast in de vorm \an hun geheel of gedeeltelijk geneutraliseerde, in water oplosbare alkalimetaal-(bijvoorbeeld kalium- en bij voorkeur natrium-) of ammoniumzouten, en 25 mengsels daarvan. Representatieve voorbeelden zijn natriumhexametafosfaat, natriumtripolyfosfaat, dinatriumdiwaterstof-, trinatriummonowaterstof-en tetranatriumpyrofosfaten en dergelijke. Lineaire polyfosfaten komen overeen met (NaPO^) , waarin n een waarde heeft van ongeveer 2 - 125. in

Zij worden in de orale composities volgens de uitvinding toegepast in 30 gewichtshoeveelheden van 0,1 - 7%,bij voorkeur 0,1 - 6% en in het bijzonder 2-6%. Wanneer n in (NaPO^)^ ten minste 3 bedraagt zijn de polyfosfaten glasachtig van aard.

De volgens de uitvinding te gebruiken synthetische anionogene lineaire polymere polycarboxylaten zijn eveneens bekend en worden bij 35 voorkeur toegepast in de vorm van hun partieel of bij voorkeur volledig 8602310 - 4 - geneutraliseerde in water oplosbare alkalimetaal- (bijvoorbeeld kalium-en bij voorkeur natrium-) of ammoniumzouten. De voorkeur verdienen 1:4 tot 4:1 copolymeren van maleïnezuur of het anhydride daarvan met een ander polymeriseerbaar ethylenisch onverzadigd monomeer, bij voorkeur 5 methylvinylether (methoxyethyleen) met een molecuulgewicht van 30.000 - 1.000.000. Deze copolymeren worden bijvoorbeeld door GAF Corporation in de handel gebracht als Gantrez AN 139 (molecuulgewicht 500.000), AN 119 (molecuulgewicht 250.000) en bij voorkeur S-97 farmaceutische kwaliteit (molecuulgewicht 70.000). De aanduidingen 10' "synthetisch" en "lineair" dienen ter uitsluiting vajï bekende verdikkings-of gelvormingsmiddelen, waaronder carboxymethylcellulose en andere derivaten van cellulose en natuurlijke gommen, alsmede de Carbópols, met een verminderde oplosbaarheid als gevolg van dwarsverknopingen.

Andere geschikte polymere polycarboxylaten zijn beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 3.956.180, zoals de 1:1 copolymeren van maleïnezuur anhydride met ethylacrylaat, hydroxyethyl methacrylaat, N-vinyl-2-pyrrolidon, of etheen, welke laatstgenoemde bijvoorbeeld ' verkrijgbaar is als Monsanto EMA No, 1103, molecuulgewicht 10.000, en EMA Grade 61, en 1:1 copolymeren van'acrylzuur met methyl- of 20 hydroxyethyImethacrylaat, methyl- of ethylacrylaat, isobutylvinylether of N-vinyl-2-pyrrolidon,

Verdere bruikbare polymere polycarboxylaten zijn beschreven in de genoemde octrooischriften 4.138.477 en 4.183.914, en zijn bijvoorbeeld copolymeren van maleïnezuuranhydride met styreen, isobuteen 25 of ethylvinylether, polyacrylzuur, polyitaconzuur en polymalelnezuur, en sulfoacryl-oligomeren met een molecuulgewicht zo laag als 1.000, verkrijgbaar als Uniroyal ND-2.

Geschikt zijn in het algemeen gepolymeriseerde alkenisch of ethylenisch onverzadigde carbonzuren, die een geactiveerde alkenische 30 dubbele koolstofbinding en ten minste een carboxylgroepbevatten, dat wil zeggen een zuur met een alkenisch dubbele binding, die bij polymerisatie gemakkelijk functioneert wegens zijn aanwezigheid in het monomeer-molecuul, hetzij in de α-0-positie ten opzichte van een carboxylgroep, hetzij als deel van een eindstandige methyleengroep. Voorbeelden van 35 dergelijke zuren zijn acrylzuur, methacrylzuur, ethacrylzuur, ot-chloor- 8602310 - 5 - acrylzuur, crotonzuur, β-acryloxyprapionzuur, sorbinezuur, ct-chloor-sorbinezuur, kaneelzuur, S-styrilacrylzuur, muconzuur, itaconzuur, citraconzuur, mesaconzuur, glutaconzuur, aconituurzuur, ct-fenylacrylzuur, 2-benzylacryIzmir, 2-cyclohexylacrylzuur, angelinezuur, umbelliaezuur, 5 furaaarzuur, maleïnezuur en hun anhydriden. Voorbeelden van andere alke-nische monomeren, die met dergelijke carbonzuurmonomeren kunnen worden gecopolymeriseerd, zijn vinylacetaat, vinylchloride, dimethylmaleaat en dergelijke. Copolymeren bevatten voldoende carboxylzoutgroepen om in water oplosbaar te zijn.

10 De synthetische anionogene lineaire polymere polycarboxylaat- component is hoofdzakelijk in koolwaterstof met facultatieve halogeen-en O-bevattende substituenten en bindingen, zoals bijvoorbeeld aanwezig in ester-, ether- en hydroxyIgroepen, en wordt in de composities volgens de uitvinding in het algemeen toegepast in hoeveelheden van 0,05-3 gew.%, 15 bij voorkeur van 0,05-2 gew.%, en in het bijzonder van 0,1-2 gew.%.

Hoeveelheden in de bovenste gedeelten van deze trajecten worden typisch toegepast in tandbehandelingscomposities, dat wil zeggen orale composi^ ties, die in het algemeen een tandabrasief bevatten en bij het poetsen van de tanden worden gebruikt, bijvoorbeeld tandpasta, -gel, -crèmes 20 en -poeder. Hoeveelheden boven deze trajecten kunnen worden gebruikt voor verdikkings- of gelvormingsdoeleinden.

De bron van fluoride-ionen, of fluorbevattende verbindingen, die volgens de uitvinding vereist is als essentiële component van de beschreven inhibitorcombinatie, zijn algemeen bekend als anti-caries 25 middelen en fungeren bij de toepassing van de uitvinding ook als zodanig. Deze verbindingen kunnen weinig of volledig in water oplosbaar zijn.

Zij worden gekenmerkt door hun vermogen om in water fluoride-ionen af., te geven en door de afwezigheid van ongewenste reacties met andere verbindingen van het orale preparaat. Voorbeelden van dergelijke materialen 30 zijn anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal- en aard-alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride zoals koper(II)-fluoride, zinkfluoride, bariumfluoride, natriumfluorsilicaat, ammonium-fluorsilicaat, natriumfluorzirconaat, natriummonofluorfosfaat, aluminium-35 mono- en di-fluorfosfaat, en gefluoreerd natriumcalciumpyrofosfaat.

8602310 i - 6 -

Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium- en tin(II)fluoriden, natriummonofluorfosfaat (MFP) en mengsels daarvan, verdienen de voorkeur.

De hoeveelheid fluorleverende verbinding is in zekere mate 5 afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid daarvan en het type van het orale preparaat, maar dient een niet-toxische hoeveelheid te zijn, in het algemeen 0,005 - 3,0% in het preparaat. In een tandbehande-lingspreparaat, bijvoorbeeld gel, crème, tandpasta of tandpoeder wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding, die tot ongeveer 2.000 10 gewicht dpm F-ion afgeeft, bevredigend geacht. Een geschikte minimum-hoeveelheid van de verbinding kan worden gebruikt, maar het verdient de voorkeur voldoende verbinding te gebruiken voor het afgeven van 300 - 2.000 dpm, in het bijzonder 800 - 1.500 dpm fluoride-ion. Indien alkalimetaalfluoriden of tin(II)fluoride wordt gebruikt is deze component 15 typisch aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 2 gew.%, berekend op het gewicht van het preparaat, bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,05 - 1%. Als natriummonofluorfosfaat wordt gebruikt kan deze verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van 0,1 - 3%, bijvoorbeeld ongeveer 0,76%.

20 In orale preparaten, zoals mondspoelingen, pastilles, en kauwgom is de fluorleverende verbinding typisch aanwezig in voldoende hoeveelheid voor afgifte tot ongeveer 500 gew. dpm, bij voorkeur 25 - 300 gew. dpm fluoride-ion. In het algemeen is 0,005 - 1,0 gew.% van een dergelijke verbinding aanwezig.

25 In bepaalde uitvoeringsvormen van de uitvinding, die bijzondere voorkeur verdienen, kan de orale compositie nagenoeg vloeibaar zijn, zoals een mondspoeling. In een dergelijk preparaat is de drager typisch een mengsel van water en alcohol, dat bij voorkeur een bevochtigings* middel bevat, zoals hieronder nader wordt beschreven. In het algemeen 30 is de gewichtsverhouding van water tot alcohol gelegen tussen 1:1 en 20:1, bij voorkeur tussen 3:1 en 10:1 en in het bijzonder tussen 4:1· en 6:1. De totale hoeveelheid mengsel van water en alcohol in dit type . preparaat is typisch gelegen tussen 70 gew.% en 99,9 gew.% van het preparaat.

35 De pH van dergelijke vloeibare en andere preparaten volgens de 8602310 - 7 - uitvinding is in het algemeen gelegen tussen 4,5 en 9, typisch tussen 5,5 en 8. De pH is bij voorkeur gelegen tussen 6 en 8,0. Het verdient opmerking dat de composities volgens de uitvinding oraal kunnen worden toegepast bij een pH beneden 5 zonder het tandemail aanmerkelijk te ont-5 kalken of op andere wijze te beschadigen. De pH kan worden geregeld met zuur (bijvoorbeeld citroenzuur of benzoezuur) of base (bijvoorbeeld natriumhydroxyde) of worden gebufferd (bijvoorbeeld met natriumcitraat, -benzoaat, -carbonaat of -bicarbonaat, dinatriumwaterstoffosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat, en dergelijke).

10 In bepaalde andere gewenste uitvoeringsvormen van de uitvinding kan de orale compositie nagenoeg vast of pasta-achtig van aard zijn, zoals tandpoeder, tandtablet, tandpasta, tandgel of tandcrème. De drager van dergelijke vaste of pasta-achtige orale preparaten bevat in het algemeen polijstmateriaal. Voorbeelden van polijstmaterialen zijn in 15 water-onoplosbaar natriummetafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalcium-fosfaat, calciumfosfaatdihydraat, watervrij dicalciumfosfaat, calcium-pyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbo-naat, aluminiumsilicaat, zirconiumsilicaat, silica, bentoniet en mengsels daarvan. Voorbeelden van andere geschikte polijstmaterialen zijn de 20 deeltjesvormige thermohardende harsen, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.070.510, zoals melamine-, fenol- en ureum-formaldehyden, en dwars-verknoopte polyepoxiden en polyesters. Polijstmaterialen, die de voorkeur verdienen, zijn kristallijn silica met een deeltjesgrootte tot ongeveer 5 micrometer, een gemiddelde deeltjesgrootte tot ongeveer 25 1,1 micrometer en een oppervlak tot ongeveer 50.000 cm2/g, silicagel of colloidaal silica en complex amorf alkalimetaalaluminosilicaat.

Wanneer visueel heldere gels worden beoogd zijn polijstmiddelen van colloidaal silica, zoals verkrijgbaar als Syloid 72 en Syloid 74 of Santocel 100, en alkalimetaalaluminosilicaat complexen bijzonder 30 geschikt, daar zij brekingsindices dichtbij die van gelvormer-vloeistof (waaronder water en/of bevochtigingsmiddel) systemen bezitten die gewoonlijk.in tandbehandelingsmiddelen worden toegepast. Véle van de zogenaamde in water onoplosbare polijstmaterialen zijn anionogeen van aard en bevatten tevens geringe hoeveelheden oplosbaar materiaal.

35 Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte wijze worden 1602310 ψ- > - 8 - gevormd, zoals getoond in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, deel 9, 4e editie, blz. 510-511, De vormen van onoplosbaar natriummeta-fosfaat, bekend als Madrell's zout en Kurrol's zout zijn verdere voorbeelden van geschikte materialen. Deze metafosfaatzouten vertonen slechts 5 een uiterst geringe oplosbaarheid in water en worden daarom algemeen aangeduid als onoplosbare metafosfaten. Zij bevatten een ondergeschikte hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal als verontreiniging, gewoonlijk enige procenten en ten hoogste 4 gew.%. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal ,dat in het geval van onoplosbaar metafosfaat waarschijnlijk een 10 oplosbaar natriumtrimetafosfaat bevat, kan desgewenst door uitwassen met water worden verminderd of geëlimineerd. Het onoplosbare alkalimetaal-metafosfaat wordt typisch toegepast in poedervorm met een zodanige deeltjesgrootte dat niet meer dan ongeveer 1% van het materiaal groter is dan ongeveer 37 micrometer.

15 Het polijstmateriaal is in de vaste of pasta-achtige composities in het algemeen aanwezig in gewichtsconcentraties van 10 - 99%. Bij voorkeur is het aanwezig in een hoeveelheid van 10 - 75% in tandpasta en van 70 - 99% in tandpoeder.

In een tandpasta kan de vloeibare drager water en bevochtigings-20 middel bevatten, typisch in een hoeveelheid van 10 - 90 gew.% van het preparaat. Voorbeelden van geschikte bevochtigingsmiddelen/dragers zijn glycerol, propyleenglycol, sorbitol, polypropyleenglycol en/of poly-ethyleenglycol (bijvoorbeeld 400 - 600) . Ook voordelig zijn vloeibare mengsels van water, glycerol en sorbitol. In heldere gels, waarin de 25 brekingsindex een· belangrijke factor is, wordt bij voorkeur 3-30 gew.% water, 0-80 gew.% glycerol en 20 - 80 gew.% sorbitol toegepast.

Tandpasta's, crèmes en gels bevatten typisch een natuurlijk of synthetisch verdikkingsmiddel of gelvormend middel in hoeveelheden van 0,1 - 10 gew.%, bij voorkeur 0,5-5 gew.%. Een geschikt verdikkings-30 middel is synthetisch hectoriet, een synthetische colloidale magnesium-alkalimetaalsilicaatcomplexe klei, bijvoorbeeld door Laporte Industries Limited in de handel gebracht als Laponite (bijvoorbeeld CP, SP 2002, D). Laponite D bevat blijkens analyses ongeveer 58,00 gew.% SiO^, 25,40 gew.% MgO, 3,05 gew.% Na20, 0,98 gew.% en wat water en sporenmetalen.

35 Zijn soortelijk gewicht is 2,53 en het heeft een schijnbare massadicht-heid (bij 8% vocht) van 1,0 g/ml.

86 0 2 3 1 0 -w - 9 -

Voorbeelden van andere geschikte verdikkingsmiddelen zijn Iers mos, tragacanth gom, zetmeel, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropyl-cellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcèllulose, hydroxyethylcellulose (bijvoorbeeld verkrijgbaar als Natrosol), natrium-5 carboxymethylcellulose and colloidaal silica, zoals fijn gemalen Syloid (bijvoorbeeld 244).

Het is duidelijk dat/ zoals gebruikelijk is, de orale preparaten dienen te worden verkocht of op andere wijze gedistribueerd in geschikt geëtiketteerde verpakkingen. Zo zal een fles mondspoeling een etiket 10 hebben, dat de inhoud beschrijft als een mondspoeling of mondwassing en dat aanwijzingen geeft voor het gebruik; een tandpasta, crème of gel zal gewoonlijk in een samenknijpbare tube zijn verpakt, dié typisch van aluminium, bekleed lood of kunststof is vervaardigd, of in enige andere verpakking voor het doseren van de inhoud, voorzien van een 15 etiket, die de inhoud beschrijft als een tandpasta, gel of tandcrème.

In de composities volgens de uitvinding worden organische capillair actieve stoffen toegepast voor het verkrijgen van een verbeterde profylactische werking, voor het helpen bereiken van een grondige en volledige dispersie van het middel tegen tandsteen door de mondholte 20 en om de composities volgens de uitvinding cosmetisch beter aanvaardbaar te maken. Het organische capillair actieve materiaal is bij voorkeur anionogeen, niet-ionogeen of amfolytisch van aard, en het verdient de voorkeur als capillair actieve stof een detersief materiaal te gebruiken, dat aan de compositie detersieve en schuimvormende eigenschappen ver-25 leend. Voorbeelden van geschikte anionogene capillair actieve stoffen zijn in water oplosbare zouten van hogere vetzuur monoglyceride monosulfaten, zoals het natriumzout van het monogesulfateerde monoglyceride van gehydrogeneerde cocosnootolievetzuren, hogere alkylsulfaten zoals natriumlaurylsulfaat, alkylarylsulfonaten zoals natriumdodecylbenzeen-30 sulfonaat, hogere alkylsulfoacetaten, hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaat, en de nagenoeg verzadigde hogere alifa-tische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuren, zoals zulke met 12-16 koolstofatomen in de vetzuur-, alkyl- of acylgroepen, en dergelijke. Voorbeelden van de laatstgenoemde amiden zijn N-lauroyl-35 sarcosine en de natrium-, kalium- en ethanolaminezouten van N-lauroyl-, 8602310 - 10 - N-myristoyl- of N-palmitoylsarcosine, die nagenoeg vrij van zeep of soortgelijk hoger vetzuurmateriaal dienen te zijn. De toepassing van deze sarcosinaatverbindingen in de orale composities volgens de uitvinding is bijzonder voordelig, daar deze materialen een langdurig en duidelijk 5 effect hebben op het inhibiteren van zuurvorming in de mondholte, die het gevolg is van afbraak van koolhydraten, en verder enige vermindering in de oplosbaarheid van tandemail in zure oplossingen teweegbrengen. Voorbeelden van in water oplosbare niet-ionogene capillair actieve stoffen zijn cóndensatieprodukten van ethyleenoxyde met diverse reactieve 10 waterstofbevattende verbindingen, die daarmede reageren en lange hydro fobe ketens bevatten (bijvoorbeeld alifatische ketens met 12-20 koolstof-atomen), welke cóndensatieprodukten ("ethoxameren") hydrofiele polyoxy-ethyleenmolecuulgedeelten bevatten, zoals cóndensatieprodukten van poly-(ethyleenoxyde) met vetzuren, zetalcoholen, zetamiden, meerwaardige 15 alcoholen (bijvoorbeeld sorbitanmonostearaat) en polypropyleenoxide (bijvoorbeeld Pluronics).

In de orale preparaten volgens de uitvinding kunnen diverse andere materialen worden opgenomen, zoals witmakers, verduurzamingsmidde-len, siliconen, chlorofylverbindingen, andere middelen tegen tandsteen 20 en/ofgeammonieerd materiaal, zoals ureum, diammoniumfosfaat en mengsels daarvan. Deze hulpstoffen, indien aanwezig, worden in de preparaten opgenomen in hoeveelheden, die geen nadelige invloed hebben op de gewenste eigenschappen en karakteristieken.

Ook kunnen geschikte smaak- of zoetstoffen worden gebruikt.

25 Voorbeelden van geschikte smaakstoffen zijn aromatische oliën, bijvoorbeeld hertsmunt-, pepermunt-, wintergroen-, sassafras-, kruidnagel-, salie-, eucalyptus-, marjolein-, kaneel-, citroen-, en sinaasappelolie en methylsalicylaat. Voorbeelden van geschikte zoetmiddelen zijn 'sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamaat, perillartine, 30 APM (methylester van aspartylfenylalanine), saccharine en dergelijke.

De hoeveelheden smaak- en zoetstoffen kunnen tezamen 0,1 - 5% of meer van het preparaat uitmaken.

In de voorkeurstoepassing van de uitvinding wordt een orale compositie volgens de uitvinding, zoals een mondspoel- of tandbehandelings-35 middel, dat de beschreven polyfosfaat en inhibitorcombinatie in een 86 0 2 3 1 0 - 11 - effectieve hoeveelheid voor het inhibiteren van tandsteen of tandopper-vlakken bevat, bij voorkeur regelmatig op het tandemail aangebracht, zoals elke tweede of derde dag, bij voorkeur 1-3 maal dagelijks, bij een pH van. 4,5 - 9, in het algemeen tussen 5,5 en 8, bij voorkeur tussen 5 6 en 8, gedurende tenminste twee weken tot acht weken of meer, bij voor keur levenslang.

De composities volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen in pastilles of in kauwgom of andere produkten, bijvoorbeeld door roeren in een warme gombasis of door bekleding van het buitenoppervlak van een 10 gombasis, als voorbeelden waarvan genoemd kunnen worden jeluton, rubber-latex, vinylietharsen en dergelijke, bij voorkeur met conventionele weekmakers of zachtmakers, suiker of andere zoetmiddelen of. koolhydraten, zoals glucose, sorbitol en dergelijke.

VOORBEELD &

IS Effect van speekselenzymen op het inhibiteren van HAR vorming door HMP

(natriunöiexametafosfaat) en TNPP (tetranatriumpyrofosfaat).

De vorming van HAR in vitro wordt titrimetrisch gemeten.

Voorraadoplossingen van 0,1 M CaCl2 en 0,1 M NaH^PO^ worden vers bereid in carbonaatvrij gedeioniseerd gedestilleerd water. Aan 23 ml C02~vrij 20 gedeioniseerd gedestilleerd water wordt 1 ml van de fosfaatoplossing en -4 1,0 ml van een waterige oplossing van 1 x 10 M van het te beproeven middel tegen tandsteen toegevoegd, gevolgd door 1,0 ml van de calcium-chlorideoplossing, die de reactie op gang brengt. De reactie wordt uitgevoerd bij een pH van 7,4 onder een stikstof atmosfeer. Het verbruik van 25 0,1 N NaOH wordt automatisch geregistreerd, waaruit de tijd, die voor kristalvorming nodig is, wordt bepaald. Tabel A toont de resultaten.

TABEL A

Duur van de kristalgroéi-inhibitering (uren)

Middel tegen water speeksel pyrofosfatase Alk. fosfatase tandsteen 1 --— aa 8602310 HMP* >12 >3 1,0 2,0 iele TNPP 0,8 0,4 0,3 0,0 *natriumhexametafo s faat **tetranatriumpyrofosfaat- * - 12 -

Tabel A toont dat in water beide middelen de HAP vorming in betekenende mate vertragen. Het effect van deze middelen wordt echter praktisch verminderd indien geënt met speeksel, zoals blijkt uit de kortere vertragingsduur. Deze vermindering in doelmatigheid is een ge-5 volg van de enzymatische hydrolyse van P-O-P-bindingen. Enting van deze middelen met pyrofosfatase en alkalische fosfatase leidt tot een drastische vermindering van de vertraging en toont de gevoeligheid van de P-O-p-binding voor hydrolyse door fosfatasen.

VOORBEELD I

10 Stabilisering van TNPP, NTPP* en HMP ten opzichte van enzymatische hydrolyse in tegenwoordigheid van inhibitors.

Enzymatische hydrolyse wordtuitgevoerd in 100 raillimolaire morfolinopropaansuifonzuur - NaOH bufferoplossing (pH 7,0), bevattende 1,3 mg/ml van het polyfosfaat. Inhibitors volgens de uitvinding worden 15 toegevoegd (behalve aan de controleproef) tot een eindconcentratie van 1.000 dpm fluoride-ion (van NaF) en 0,5% van het natriumzout van gehydrolyseerd methoxyethyleen-maleïnezuuranhydride (1:1) copolymeer, met een molecuulgewioht van 70.000 (Gantrez S-97 farmaceutische kwaliteit) . Vervolgens worden gelijke activiteiten van zure, alkalische en 20 anorganische pyrofosfatasen toegevoegd tot een totale fosfatase-activi-teit van 0,3 eenheden/ml. Van elke proefoplossing worden monsters genomen en na 3 uur hydrolyse in 4 N HC1 bij 100°C wordt de totale beschikbare hoeveelheid orthofosfaat in elk monster gemeten. De reactie-mengsels worden bij 37°C onder schudden geënt en op geschikte tijden in 25 de loop van tenminste 90 minuten worden monsters genomen voor orthofos- faatbepaling. Tabel B toont de resultaten, weergegeven als het percentage orthofosfaat, gevormd als gevolg van hydrolyse van het polyfosfaat.

8602310

- 13 -TABEL B

% orthofosfaat, vrijgekomen % relatieve _in 90 min._ bescherming

Middel tegen controle met inhibitors 5 tandsteen _________ _' TNPP 98 58 41 NTPP* 100 62 39 HMP 95 40 57 *natriumtripolyfosfaat 10 Tabel B toont dat na 90 minuten incubatie in tegenwoordigheid van enzymen, maar bij afwezigheid van de inhibitors, meer dan 95% van het beschikbare orthofosfaat uit de polyfosfaten is vrijgekomen. Bij aanwezigheid van inhibitors wordt de hydrolyse van P-O-P-bindingen in het pyrofosfaat, tripolyfosfaat en hexametafosfaat verminderd met respec-15 tievelijk 41%, 39% en 57%. Het verdient opmerking dat de enzyme-activi-teiten, die bij dit onderzoek werden toegepast, tenminste 2-3 maal zo groot zijn dan normaliter in speeksel worden aangetroffen. Deze gegevens tonen dat de combinatie van inhibitors volgens de uitvinding de enzymatische hydrolyse van de lineaire polyfosfaten aanmerkelijk vermindert.

20 VOORBEELD tl

Tandbehandelingscompositie

TABEL C

A. Bestanddeel Gew.dln

Gedexoniseerd water 37,578

Glycerol 25,000 25 Zeo 49b (Siliciumdioxyde) 21,500 HMP (Hexaphos) 6,000

Syloid 244 (synthetisch silica) 3,000

Natriumlaury1sulfaat 1,200

Smaakstof 1,000 30 Gantrez (S-97) (farmaceutische kwaliteit) 1,000

Natriumhydroxide (50%'s oplossing) 1,000

Xanthaan gom 1,000

Natriumbenzoaat 0,500

Titaandioxyde 0,500 3j Natriumsaccharine 0,300

Natriumfluoriöe 0,242 86023 t _ - 14 - B. Dezelfde samenstelling als A, maar met TNPP i.p.v. HMP.

C. Dezelfde samenstelling als A, maar bevattende 5 gew.dln NTPP i.p.v. 6 gew.dln HMP.

VOORBEELD III

5 Mondspoeling

Gew.dln ΊΝΡΡ 3,0

Ethylalcoho1 15,0

Gantrez S-97 0,05

Glycerol 10,0 10 Smaakstof 0,4

Natriumsaccharine ’ 0,03

NaF 0,05

Pluronic F 108* 2,0.

Gedeioniseerd water tot 100 15 *Gepolyoxyethyleneerd polyoxypropyleen niet-ionogeen blokpolymeer capillairactieve stof.

VOORBEELD IV Pastilles

Gew.dln

Suiker 75-98

Maissiroop 1-20 20 Aromatische olie 0,1-1,0

Srae ermidde1 0,1-5

Polyfosfaat 0,1-5

Gantrez polymeer 0,05-3

NaF 0,01-0,05 25 Water 0,01-0,2 8602310 - 15 - VOORBEELD V Kauwgom

Gew.dln

Gombasis 10-50

Bindmiddel 3-10

Vulstof 5-80 5 (sorbitol en/of mannitol)

Zoetstof 0,1-5

Polyfosfaat 0,1 - 5

Gantrez polymeer 0,1 - 1,0

NaF 0,01 - 0,05 10 Smaakstof 0,1 - 5 -46023 ia

Claims (17)

1. Orale compositie, bevattende in een oraal aanvaardbare drager een voor het tegengaan van tandsteenvorming effectieve hoeveelheid van een of meer lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzouten en als combinatie-inhibitor tegen enzymatische hydrolyse van dat middel in 5 speeksel een voldoende hoeveelheid van een bron van fluoride-ion voor het verschaffen van 25 - 2.000 gew, dpm fluoride-ionen en 0,05 - 3 gew.% van een synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaat met een molecuulgewicht van 1.000 - 1.000.000.

2. Compositie volgens conclusie 1, bevattende een of meer alkali-10 metaalpyrofosfaten, -tripolyfosfaten of -hexametafosfaten.

3. Compositie volgens conclusies 1 - 2, bevattende 0,1-7 gew.% polyfosfaatzouten.

4. Compositie volgens conclusies 1 - 3, bevattende dialkalimetaal-' diwaterstofpyrofosfaat, trialkalimetaalmonowaterstofpyrofosfaat en/of 15 tetraalkalimetaalpyrofosfaat.

5. Compositie volgens conclusies 2 - 4 waarin het alkalimetaal onafhankelijk van elkaar uit natrium of kalium bestaat.

6. Compositie volgens conclusies 1 - 5, bevattende tetranatrium- pyrofosfaat.

7. Compositie volgens conclusies 1 - 6, waarin de bron van fluoride- ionen natriumfluoride omvat.

8. Compositie volgens conclusies! - 7, waarin het lineaire poly- mere polycarboxylaat een copolymeer van vinylmethylether en malelnezuur of het anhydride daarvan omvat.

9. Compositie volgens conclusie 8, waarin het copolymeer een molecuulgewicht van 30.000 - 500.000 heeft.

10. Compositie volgens conclusie 8, waarin het copolymeer een molecuulgewicht van ongeveer 70.000 heeft.

11. Compositie volgens conclusies 1-10, waarin het polycarboxy-30 laat een in water oplosbaar alkalimetaal- of ammoniumzout is.

12. Compositie volgens conclusies 1 - 11, bevatten<fe2-6 gew.% polyfosfaatzout of -zouten, een voldoende hoeveelheid van een bron van fluoride-ionen voor het verschaffen van 800 - 1.500 gew. dpm fluoride-ionen, en 0,1 - 2 gew.% polycarboxylaat. 8602310 -i** . - 17 -

13. Compositie volgens conclusies 1-12 in de vorm van een tandpasta, gel of crème met een pH van 4,5 - 9, verder bevattende een dentaalaanvaardbaar polijstmateriaal-

14. Compositie volgens conclusie 13, waarin het polijstmateriaal 5 silica omvat.

15. Compositie volgens conclusies 1 - 12, in de vorm van een mondspoeling met een pH van 4,5 - 9.

16. Werkwijze voor het inhibiteren van tandsteen door de tanden in aanraking te brengen met een tandsteen-inhibiterende hoeveelheid van 10 een compositie volgens conclusies 1-15.

17. Werkwijze ter bereiding van een compositie volgens conclusies 1 - 15, door samenmengen van de genoemde componenten. 3602310 ----- I - Tirt