CN110650721A - 经涂覆的颗粒及其使用 - Google Patents

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L·彼得森
S·彼得森
A·格洛瓦克基
M·帕特尔
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Abstract

本发明提供了经涂覆的颗粒及其用于提供保健有益效果的使用方法。更具体地，本发明提供了经氨基酸和/或聚合物涂覆的颗粒、或者用其他材料涂覆的颗粒，以用于结合到口腔的表面或以其他方式与口腔的表面缔合。

Description

经涂覆的颗粒及其使用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月16日提交的美国临时申请62/506,783的优先权的权益。
具体实施方式
本发明涉及新的经涂覆的颗粒及其使用。更具体地，在某些实施方案中，本发明提供了经氨基酸和/或聚合物涂覆的颗粒、或者用如本文所述的其他材料涂覆的颗粒，以用于结合到口腔的表面或以其他方式与口腔的表面缔合来递送活性物质和/或向其提供其他有益效果。
多种底物颗粒和聚合物或其他涂料材料中的任一种可用于本发明中，以通过将涂料材料涂覆到底物颗粒上来提供经涂覆的颗粒。在某些实施方案中，底物颗粒包括在表面上具有羧基基团的材料，该材料可用于与涂料材料/聚合物上的氨基基团反应以形成共价键。在其他实施方案中，经涂覆的颗粒通过使涂料材料吸附到底物来形成。合适的底物颗粒的示例包括由以下制成的颗粒或纳米颗粒：聚乳酸-羟基乙酸共聚物(“PLGA”)、聚(乳酸)(“PLA”)、聚(氰基丙烯酸酯)(“PACA”)、聚(丙烯酸)、聚(酸酐)、聚(酰胺)、聚(原酸酯)、聚(精氨酸乙二酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)(“PIBCA”)、聚(环氧乙烷)(“PEO”)、聚(己内酯)(“PCL”)、纤维素、淀粉、脱乙酰壳多糖、角叉菜胶、藻酸酯、黄原胶、结冷胶、果胶、它们中的两种或更多种的组合等。某些可商购获得的颗粒包括ISPCaptivatesTM胶囊(购自Ashland)、Nanospheres 100Acide Ascobique(购自BiosilTechnologies，Inc.)(由多孔聚合物和生物粘合剂制成的度量颗粒)等。
本发明的颗粒可具有任何合适的尺寸。在某些实施方案中，本发明的底物颗粒具有约1微米至约750纳米，包括约1微米至约100纳米、约50微米至约10纳米、和约200纳米至约750纳米的尺寸。
根据某些实施方案，经涂覆的颗粒包括经涂覆的PLGA颗粒。
用于涂覆底物以形成本发明的经涂覆的颗粒的合适材料和聚合物的示例包括具有氨基基团的材料，诸如：氨基酸，包括但不限于亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、甲硫氨酸，精氨酸、它们中的两种或更多种的组合等；具有氨基基团或其他部分的直链多糖，该其他部分促进纳米颗粒材料与口腔的表面(粘膜表面或经表膜涂覆的牙釉质/牙本质)之间的强相互作用。通常，这些部分将包括允许离子相互作用和/或氢键合的官能团。由于牙齿表面具有净负电荷，因此带正电的部分和化合物与表面具有强相互作用。此类材料的示例包括但不限于脱乙酰壳多糖、黄原胶、它们中的两种或更多种的组合等；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物(例如，可从Ashland，USA商购获得的Plasdone K29/32和Plasdone S-630聚合物)、氯化十六烷基吡啶、氯己定、PVM/MA共聚物以及PVM/MA共聚物的异丙酯、乙酯或丁酯(诸如，Gantrez(例如，Gantrez S、S97、ES245、AN、MS)、Gafquats(诸如，Gafquats 440、755N、HS-100)和HSi(自由形成的阳离子聚合物))、以及其他聚季铵盐(诸如，7、22和37)、尿囊素、Aqualon、Blanose和Bondwell(羧甲基纤维素钠(CMC))、Wavemax(亚麻籽(LinumUsitatissimum Seed)(亚麻籽(Linseed))提取物(和)西班牙鼠尾草籽提取物(得自亚麻籽和奇亚籽的多糖的组合-生物粘合特性))、用于牙科复合物中的UV粘合剂或甲基丙烯酸氨基甲酸乙酯(Genomer 4297、CQ、4205、4256)、葡聚糖、糊精(麦芽糊精、纤维糊精、艾考糊精、焦糊精、环糊精等)、Merquats和其他聚季铵盐(Lubrizol)(诸如，5、7SPR、100、550PR、和S、聚季铵盐6、聚季铵盐10(w 1.5-2.2％含氮量)、聚季铵盐10(w 0.8-1.1％含氮量))、四氢嘧啶(奥克太尔、莫仑太尔、卡班太尔、非班太尔和噻嘧啶)、聚(苯乙烯磺酸)(“PSSA”)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、以及它们的组合(例如，Kollicoat Smart Seal30D)；二硬脂基甲基氯化铵/二乙基甲基氯化铵PG聚二甲基硅氧烷(例如，Silquat JR 4B)；聚二甲基硅氧烷PEG-8磷酸酯(例如，Siliphos A100)；上述中的两种或更多种的混合物等；以及由式I表示的化合物：
Figure BDA0002276710620000031
其中：
R1为具有5至22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团；
R2选自游离碱和对应的以下官能团的盐形式：
-NH2；
Figure BDA0002276710620000032
所述盐型，其具有优选地选自以下的阴离子X-：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐(chlortheophyllinate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐；
n为0至4；并且
R3为具有1至6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团。
式I的组合物可具有任何合适的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，其中R1具有5至22个碳。具有5至22个碳的合适的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团的示例包括C5至C22直链或支链烷基基团，诸如戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、至多达二十二烷基等；以及C5至C22直链或支链亚烷基基团，诸如肉豆蔻酰、至多达二十二碳六烯基等。
在某些实施方案中，R1为具有5至22个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、至多达二十二烷基。在某些其他实施方案中，R1为具有7至18个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。在其他实施方案中，R1为具有9至14个碳原子的直链或支链烷基基团，包括例如癸基、十一烷基、十二烷基、至多达十四烷基。在某些实施方案中，R1为十一烷基基团。在某些实施方案中，R1为庚基基团。在某些实施方案中，R1为十七烷基基团。
在某些实施方案中，R1为具有5至22个碳原子的碳链的直链或支链烯基基团，包括例如9-十六碳烯基、9-十八碳烯基、11-癸烯基、9,12-十八碳二烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12-十八碳三烯基、9-二十碳烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、13-二十二碳烯基和4,7,10,13,16,19-二十二碳己烯基。在某些其他实施方案中，R1为具有16至20个碳原子的碳链的直链或支链烯基基团，包括例如9-十六碳烯基、9-十八碳烯基、11-癸烯基、9,12-十八碳二烯基、9,12,15-十八碳三烯基和6,9,12-十八碳三烯基。
在某些实施方案中，R1为具有5至22个碳原子的碳链的支链烷基基团，包括例如2-癸基十二烷基、2-壬基十三烷基、2-辛基十四烷基、2-庚基十五烷基、2-己基十六烷基、2-戊基十七烷基、21-甲基二十烷基、18-乙基二十烷基、16-丙基十九烷基和14-丁基十八烷基。
式I的组合物可包含R2基团，其为游离碱形式的胺基团(-NH2)或其盐，或者游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH2)或其盐。合适的胺盐和胍基盐的示例包括具有选自以下的阴离子(X-)的此类基团的盐：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在某些实施方案中，本发明的组合物具有R2基团，其为游离碱形式的胺基团(-NH2)。在某些其他实施方案中，本发明的组合物具有R2基团，其为游离碱形式的胍基团(-NH(CNH)NH2)。在某些实施方案中，本发明的组合物具有R2基团，其为具有选自以下的阴离子的胺盐：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在某些其他实施方案中，R2胺盐具有选自以下的阴离子：乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐，并且在某些其他实施方案中具有选自以下的阴离子：溴化物、氯化物、碘化物、氟化物、草酸盐和磷酸盐。此外，在某些实施方案中，本发明的组合物具有R2基团，其为具有选自以下的阴离子的胍基盐：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在某些其他实施方案中，R2胍盐具有选自以下的阴离子：乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐，并且在某些其他实施方案中具有选自以下的阴离子：溴化物、氯化物、碘化物、氟化物、草酸盐和磷酸盐。
式I的组合物可具有任何合适的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，其中R3具有1至6个碳。具有1至6个碳的合适的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团的示例包括C1至C6直链或支链烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基、新己基；以及C2至C6直链或支链烯基基团，诸如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。在某些实施方案中，R3为具有1至4个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在某些其他实施方案中，R3为具有1至3个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如甲基、乙基、丙基和异丙基。在某些实施方案中，R3为乙基基团。
在某些实施方案中，R3为具有2至6个碳原子的碳链的直链或支链烯基基团，包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，以及它们的混合物。在某些其他实施方案中，R3为具有2至4个碳原子的碳链的直链或支链亚烷基基团，包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基和丁烯基。
在式I的化合物中，n可为0至4。在某些实施方案中，n为1至4，在某些实施方案中为2至4，在某些实施方案中为3至4。在某些特定实施方案中，n为0。在某些其他实施方案中，n为1，在其他实施方案中，n为2，在其他实施方案中，n为3，并且在其他实施方案中，n为4。
根据本发明的某些实施方案，式I的化合物为其中R2是游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH2)或其盐的化合物；n为3或4，优选地3；R3为具有约2个碳原子的碳链的脂族基团，例如乙基基团；并且R1为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有9至16个碳原子的烷基基团，包括约10至约16个碳原子、约10至约15个碳原子、约10至约14个碳原子、约10至约13个碳原子、约11至约14个碳原子、约11至约15个碳原子、约11至约16个碳原子、以及约11个和/或约13个碳原子。
在某些其他实施方案中，式I的化合物为其中R2是游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH2)或其盐的化合物；n为3；R1为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约11个碳原子的烷基基团；并且R3为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约1至11个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约2至约10个碳原子、约2至约9个碳原子、约2至约8个碳原子、约3至约11个碳原子、约3至约10个碳原子、约3至约9个碳原子、约3至约8个碳原子、以及约2个、约6个和/或约8个碳原子。
在某些其他实施方案中，式I的化合物为其中R2是游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH2)或其盐的化合物；n为3；R1为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约7个碳原子的烷基基团；并且R3为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约7至16个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约7至约15个碳原子、约7至约14个碳原子、约7至约13个碳原子、约7至约12个碳原子、约7至约11个碳原子、以及约7个和/或约11个碳原子。
在某些其他实施方案中，式I的化合物为其中R2是游离碱形式的胺基团(-NH2)或其盐的化合物；并且n为1、3或4。此类化合物的示例包括其中n为3的化合物；R1为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约7个碳原子的烷基基团；并且R3为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约1至11个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约2至约10个碳原子、约2至约9个碳原子、约2至约8个碳原子、约3至约11个碳原子、约3至约10个碳原子、约3至约9个碳原子、约3至约8个碳原子、以及约8个和/或约11个碳原子。其他示例包括其中n为3的化合物；R1为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约11个碳原子的烷基基团；并且R3为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约1至11个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约1至约10个碳原子、约1至约9个碳原子、约1至约8个碳原子、约1至约7个碳原子、约1至约6个碳原子、约2至约11个碳原子、约2至约10个碳原子、约2至约9个碳原子、约2至约8个碳原子、约2至约7个碳原子、约2至约6个碳原子、以及约2个和/或约6个碳原子。
本发明式I的化合物的一个示例是如下所示的[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵(化合物9)。
Figure BDA0002276710620000071
如上式所示，化合物9表示式I的化合物，其中R1为十一烷基基团，R2为游离碱形式的胍基基团，R3为乙基基团，并且n为3。
本发明化合物的其他示例包括但不限于由下式所示的化合物：
化合物5
Figure BDA0002276710620000072
[氨基({[4-(甲基氨基甲酰基)-4-辛酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物8
Figure BDA0002276710620000081
[氨基({[4-(乙基氨基甲酰基)-4-辛酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物11
Figure BDA0002276710620000082
[氨基({[4-(己基氨基甲酰基)-4-辛酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物6
Figure BDA0002276710620000083
[氨基({[4-十二酰胺基-4-(甲基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物12
Figure BDA0002276710620000084
[氨基({[4-十二酰胺基-4-(己基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物7
Figure BDA0002276710620000091
[氨基({[4-(甲基氨基甲酰基)-4-十八酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物10
[氨基({[4-(乙基氨基甲酰基)-4-十八酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物13
[氨基({[4-(己基氨基甲酰基)-4-十八酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵
化合物4
[氨基({[5-十二酰胺基-5-(乙基氨基甲酰基)戊基]氨基})亚甲基]铵
化合物3
Figure BDA0002276710620000101
N-[5-氨基-1-(乙基氨基甲酰基)戊基]十二酰胺
化合物1
Figure BDA0002276710620000102
N-[4-氨基-1-(乙基氨基甲酰基)丁基]十二酰胺
化合物2
Figure BDA0002276710620000103
N-[2-氨基-1-(乙基氨基甲酰基)乙基]十二酰胺
化合物14
Figure BDA0002276710620000104
3-十二酰胺基-4-(乙基氨基)-4-氧代丁酸
化合物15
Figure BDA0002276710620000111
N-(1-(乙基氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)十二酰胺
化合物16
Figure BDA0002276710620000112
2-十二酰胺基-3-(乙基氨基)-3-氧代丙基二氢磷酸酯
化合物17
N-(5-氨基-1-(己基氨基)-1-氧代戊-2-基)十二酰胺
化合物18
Figure BDA0002276710620000114
N-(5-氨基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)辛酰胺
化合物19
N-(5-氨基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)辛酰胺
化合物20
Figure BDA0002276710620000122
N-(1-(乙基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)十四酰胺
化合物21
Figure BDA0002276710620000123
N-(5-胍基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)辛酰胺
化合物22
Figure BDA0002276710620000124
N-(5-胍基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)十二酰胺
化合物23
Figure BDA0002276710620000131
N-(1-(癸基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)十二酰胺
化合物24
Figure BDA0002276710620000132
N-(1-(乙基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)癸酰胺
化合物25
Figure BDA0002276710620000133
N-(5-胍基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)十二酰胺
化合物26
Figure BDA0002276710620000134
N-(5-胍基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)辛酰胺
化合物31
Figure BDA0002276710620000141
用作本文的涂料的合适材料的其他示例包括磷脂表面活性剂化合物，诸如椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；月桂酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯以及它们的混合物。在某些实施方案中，磷脂表面活性剂选自椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯以及它们的混合物。在某些实施方案中，磷脂表面活性剂为肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯。多种此类材料可以商品名ArlasilkTM从Croda商购获得。
在某些实施方案中，本发明的颗粒可包含用于提供保健有益效果的多种活性材料中的任一种。合适的活性物质的示例包括用于口腔中的活性物质，包括但不限于用于提供有益效果的多种活性物质中的任一种，这些有益效果诸如口腔清洁(包括去除碎屑)、抗微生物(包括抗牙斑、抗齿龈炎和减少恶臭)、生物膜破裂、防止细菌附着、改变口腔微生物群落结构、改变口腔微生物代谢图谱、抗病毒活性、抗炎、pH平衡、美白牙齿、防污、抗敏感、防龋、强化牙釉质、清新口气、湿润口腔/缓解口干、修复和预防糜烂、递送和保持活性物质、增强感官、改变口感、缓解疼痛、愈合创伤等。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含精油。精油为挥发性芳香油，其可为合成的或可通过蒸馏、压榨或提取来源于植物，并且通常携带获得它们的植物的气味或风味。可用的精油可提供防腐活性。这些精油中的一些还充当风味剂。可用的精油包括但不限于柠檬醛、百里酚、薄荷醇、水杨酸甲酯(冬青油)、桉叶脑、香芹酚、樟脑、茴香脑、香芹酮、丁子香酚、异丁子香酚、柠檬烯、osimen、正癸醇、香茅醛、a-salpineol、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、甲基丁子香酚、桉油醇、芳樟醇、乙基芳樟醇(ethyl linalaol)、safrola香草醛、留兰香油、薄荷油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甘椒油、月桂油、雪松叶油、gerianol、马鞭草烯酮、茴香油、桂花油、苯甲醛、香柠檬油、苦杏仁、氯代百里酚、肉桂醛、香茅油、丁香油、煤焦油、桉树油、愈创木酚、诸如扁柏酚的托酚酮衍生物、薰衣草油(avender oil)、芥子油、苯酚、水杨酸苯酯、松油、松针油、黄樟油、穗薰衣草油、苏合香、百里香油、妥卢香脂、松节油、丁香油、以及它们的组合。
在某些优选的实施方案中，本发明包含一种或多种生物活性精油，该一种或多种生物活性精油选自薄荷醇、百里酚、桉叶脑和水杨酸甲酯。在某些优选的实施方案中，本发明包含薄荷醇和选自百里酚、桉叶脑和水杨酸甲酯的至少一种其他精油。在某些优选的实施方案中，本发明包含薄荷醇和桉叶脑，薄荷醇、桉叶脑和百里酚，或薄荷醇、桉叶脑、百里酚和水杨酸甲酯。百里酚[(CH3)2CHC6H3(CH3)OH，也称为异丙基-间甲酚]仅微溶于水但可溶于醇中，并且它的存在是醇在成熟的高醇商业漱口液中是必需的原因之一。水杨酸甲酯[C6H4OHCOOCH3，也称为冬青油]另外为其提供风味剂及其抗微生物功能。桉叶脑(C10H18O，也称为桉油醇)是一种萜烯醚，并且提供清凉、辛辣味道。如果需要，可将相同量的桉叶脑用于替代某些制剂中的百里酚。薄荷醇(CH3C6H9(C3H7)OH)，也称为六氢百里香酚)也仅微溶于醇中并且具有相当的挥发性。薄荷醇除了任何抗菌特性之外，还提供清凉、麻刺感。
其他合适的抗微生物剂包括卤代二苯醚、2',4,4'-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)、2,2'-二羟基-5,5'-二溴-二苯醚、卤代水杨酰苯胺、4'5-二溴水杨酰苯胺、3,4',5-三氯水杨酰苯胺(3,4',5-trichlorosalcylanilide)、3,4',5-三溴水杨酰苯胺、2,3,3',5-四氯水杨酰苯胺、3,3',5-四氯水杨酰苯胺、3,5,二溴-3'-三氟甲基水杨酰苯胺、5-正辛酰-3'-三氟甲基水杨酰苯胺、3,5-二溴-4'-三氟甲基水杨酰苯胺、3,5-二溴-3'-三氟甲基水杨酰苯胺(Flurophene)、苯甲酸酯、甲基-对羟基苯甲酸酯、乙基-对羟基苯甲酸酯、丙基-对羟基苯甲酸酯、丁基-对羟基苯甲酸酯、卤代碳酰苯胺、3,4,4'-三氯碳酰苯胺、3-三氟甲基-4,4'-二氯碳酰苯胺、3,3',4-三氯碳酰苯胺、酚化合物(包括苯酚及其同系物、一烷基和多烷基以及芳族的卤代(例如，F、Cl、Br、I)酚、间苯二酚和邻苯二酚及其衍生物、以及双酚化合物)、2甲基-苯酚、3甲基-苯酚、4甲基-苯酚、4乙基-苯酚、2,4-二甲基-苯酚、2,5-二甲基-苯酚、3,4-二甲基-苯酚、2,6-二甲基-苯酚、4-正丙基-苯酚、4-正丁基-苯酚、4-正戊基-苯酚、4-叔戊基-苯酚、4-正己基-苯酚、4-正庚基-苯酚、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-苯酚(丁子香酚)、一烷基和多烷基以及一芳烷基和多芳烷基卤代酚、甲基-对氯苯酚、乙基-对氯苯酚、正丙基-对氯苯酚、正丁基-对氯苯酚、正戊基-对氯苯酚、仲戊基-对氯苯酚、正己基-对氯苯酚、环己基-对氯苯酚、正庚基-对氯苯酚、正辛基-对氯苯酚、邻氯苯酚、甲基-邻氯苯酚、乙基-邻氯苯酚、正丙基-邻氯苯酚、正丁基-邻氯苯酚、正戊基-邻氯苯酚、叔戊基-邻氯苯酚、正己基-邻氯苯酚、正庚基-邻氯苯酚、对氯苯酚、邻苄基-对氯苯酚、邻苄基-间甲基-对氯苯酚、邻苄基-m,m-二甲基-对氯苯酚、邻苯乙基-对氯苯酚、邻苯乙基-间甲基-对氯苯酚、3-甲基-对氯苯酚、3,5-二甲基-对氯苯酚、6-乙基-3-甲基-对氯苯酚、6-正丙基-3-甲基-对氯苯酚、6-异丙基-3-甲基-对氯苯酚、2-乙基-3,5-二甲基-对氯苯酚、6-仲丁基-3-甲基-对氯苯酚、2-异丙基-3,5-二甲基-对氯苯酚、6-二乙基甲基-3-甲基-对氯苯酚、6-异丙基-2-乙基-3-甲基-对氯苯酚、2-仲戊基-3,5-二甲基-对氯苯酚、2-二乙基甲基-3,5-二甲基-对氯苯酚、6-仲辛基-3-甲基-对氯苯酚、对溴苯酚、甲基-对溴苯酚、乙基-对溴苯酚、正丙基-对溴苯酚、正丁基-对溴苯酚、正戊基-对溴苯酚、仲戊基-对溴苯酚、正己基-对溴苯酚、环己基-对溴苯酚、邻溴苯酚、叔戊基-邻溴苯酚、正己基-邻溴苯酚、正丙基-m,m-二甲基-邻溴苯酚、2-苯基苯酚、4-氯,2-甲基苯酚、4-氯-3-甲基苯酚、4-氯-3,5-二甲基苯酚、2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚、3,4,5,6-四溴-2-甲基苯酚、5-甲基-2-戊基苯酚、4-异丙基-3-甲基苯酚、5-氯-2-羟基二苯基甲烷(5-chloro-2-hydroxydiphenylemthane)、间苯二酚及其衍生物、间苯二酚、甲基-间苯二酚、乙基-间苯二酚、正丙基-间苯二酚、正丁基-间苯二酚、正戊基-间苯二酚、正己基-间苯二酚、正庚基-间苯二酚、正辛基-间苯二酚、正壬基-间苯二酚、苯基-间苯二酚、苄基-间苯二酚、苯乙基-间苯二酚、苯丙基-间苯二酚、对氯苄基-间苯二酚、5-氯-2,4-二羟基二苯基甲烷、4'-氯-2,4-二羟基二苯基甲烷、5-溴-2,4-二羟基二苯基甲烷、4'-溴-2,4-二羟基二苯基甲烷、双酚化合物、双酚A、2,2'-亚甲基双(4-氯苯酚)、2,2'-亚甲基双(3,4,6-三氯苯酚)(六氯酚)、2,2'-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)、双(2-羟基-3,5-二氯苯基)硫醚、双(2-羟基-5-氯苄基)硫醚、薄荷氧基-1,2-丙二醇、邻甲氧基肉桂醛、薄荷基-3-羟基丁酸酯、它们中的两种或更多种的组合等。
其他抗微生物剂包括但不限于：海克替啶；脂肪酸化合物，诸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸，花生四烯酸维生素E、维生素E乙酸酯、芹菜素以及它们的混合物；长链脂肪醇，诸如授予Mordas等人的美国专利公布US 20110123462中所述，该专利公布全文以引用方式并入本文(其示例包括但不限于1-癸烯-3-醇；顺式-4-癸烯-1-醇、反式-2-癸烯-1-醇、顺式-2-壬烯-1-醇、顺式-4-癸烯醛、反式-2-癸烯醛、顺式-7-癸烯醛、顺式-5-辛烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、1-辛烯-3-醇、顺式-3-壬烯-1-醇、反式-2-壬烯-1-醇、顺式-6-壬烯-1-醇、9-癸烯-1-醇、反式-2-十一碳烯-1-醇、反式-2-十二碳烯-1-醇、反式-2-辛烯醛、反式-2-壬烯醛、6-壬烯醛、顺式-2-癸烯醛、反式-2-十一碳烯醛、反式-2-十二碳烯醛、顺式-3-辛烯-1-醇、3-辛烯-2-醇、10-十一碳烯-1-醇、反式-2-十三碳烯-1-醇、它们的立体异构体以及它们的混合物)；环状倍半萜烯醇，诸如金合欢醇；N'-烷基-L-精氨酸烷基酯(例如，月桂酰精氨酸乙酯)和盐，诸如授予Engelman等人的美国专利5,874,068中所述，该专利全文以引用方式并入本文；氨基酸衍生化合物，如授予Gambogi等人的美国专利公布20160145203中所述，该专利公布全文以引用方式并入本文；抗微生物肽，诸如retrocyclin(RC101)、protegrin-1(PG1)或KSL-W；以及表面活性剂，包括阳离子表面活性剂诸如氯化十六烷基吡啶、氯己定以及它们的混合物。另外，可包括某些植物或水果的抗微生物提取物，包括越橘中发现的原花色素(PAC)诸如黄烷-3-醇(和聚合物)、原花青素(和聚合物)、萜烯(和聚合物)、羟基苯甲酸、羟基肉桂酸、花色素(和聚合物)、黄酮醇(和聚合物)以及其他花青素和芍药素。油诸如薄荷油和鼠尾草油在本文中也是可用的。
其他合适的活性物质包括氟离子源，诸如氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡和胺氟化物(提供例如约1ppm至5000ppm的氟离子，任选地约200ppm至1150ppm的氟离子)；非氟化物牙齿增强剂诸如碳酸钙、α磷酸三钙或钙的磷酰低聚糖，抗牙结石剂诸如水溶性焦磷酸盐，优选地碱金属焦磷酸盐、聚丙烯酸酯、和马来酸酐或酸和甲基乙烯基醚的共聚物(例如，Gantrez)，如例如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中所述；以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多肽(诸如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、以及它们中的两种或更多种的混合物；；抗牙结石剂诸如水溶性焦磷酸盐，优选地碱金属焦磷酸盐；螯合剂诸如酒石酸及其药用盐、柠檬酸和碱金属柠檬酸盐以及它们的混合物；降低牙齿敏感性的牙齿脱敏剂，包括钾盐诸如硝酸钾和氯化钾以及锶盐诸如氯化锶和乙酸锶；牙齿美白剂和维生素诸如维生素A；以及颜料和着色剂诸如无机白色颜料、无机有色颜料、珠光剂、填料粉末等，以及滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、氧化铁红、氧化铁棕、氧化铁黄、氧化铁黑、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、尼龙粉末、聚乙烯粉末、甲基丙烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、蚕丝粉末、结晶纤维素、淀粉、钛酸云母、氧化铁钛酸云母、氯氧化铋、以及它们中的两种或更多种的混合物。
酶是可用于本发明组合物中的另一类活性物质。可用的酶包括属于蛋白酶、裂解酶、牙斑基质抑制剂和氧化酶类的酶：蛋白酶包括木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、无花果蛋白酶、菠萝蛋白酶；细胞壁裂解酶包括溶菌酶；牙斑基质抑制剂包括葡聚糖酶、突变酶；并且氧化酶包括葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、半乳糖氧化酶、尿酸氧化酶、过氧化物酶，包括辣根过氧化物酶、髓过氧化物酶、乳过氧化物酶、氯过氧化物酶。除了抗微生物特性之外，氧化酶还具有美白/清洁活性。
在这些材料中还可包括由口腔细菌代谢以在口腔中产生有益效果的成分，包括精氨酸、精氨酸单盐酸盐和菊粉型果聚糖、麦芽糖糊精、低聚果糖和低聚半乳糖。另外，本发明可用于递送细菌的益生菌菌株，包括某些物种的乳酸杆菌(lactobacilli)和双歧杆菌(bifidobacteria)、酵母菌属(Saccharomyces spp)、链球菌(streptococci)、肠球菌(enterococci)和共生大肠杆菌(commensal Escherichia coli)。
本发明还可用于递送药物活性物质以治疗口腔或口咽中发生的口腔疾病或疾病症状，诸如麻醉剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抗炎化合物。
制备方法
可使用任何合适的方法来制备本发明的经涂覆的颗粒。在某些实施方案中，该方法包括使涂料材料/聚合物与底物材料在足以将材料/聚合物共价键合到底物材料的表面的条件下反应。在其他实施方案中，该方法包括使涂料材料吸附到底物上。下文提供了作为本发明的非限制性示例的制备经涂覆的PLGA颗粒的一般方法的示例。本发明的其他底物颗粒也可用于替代该方法中的PLGA。
表面缀合
PLGA颗粒在表面上包含羧基基团，该羧基基团可用于与生物化合物上的氨基基团反应以形成共价键。以下缀合方案用作将生物分子(涂料材料)缀合到PLGA颗粒的一般化准则。
1.经由涡旋将PLGA颗粒悬浮于50mM MES缓冲液(pH 5.2)(公司，产品编码)中。如有必要进行超声波处理。
2.在50μl 50mM MES缓冲液(pH 5.2)中制备200mg/ml N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC(Sigma Aldrich Prod.E1769)溶液；立即使用。
3.将EDC溶液添加到微球悬浮液。
4.轻轻地翻滚混合。
5.添加相当于200μg至500μg的生物分子。轻轻地翻滚混合或短暂地旋涡。
6.在室温下培养2至4小时，同时轻轻地混合。
7.在适当的G力下对混合物离心10分钟。注：粒化颗粒所需的实际G力取决于粒度。保存该上清液以用于测定结合的生物分子的量。
8.将微球粒料重新悬浮于包含0.05％BSA(pH 8.0)的10mM Tris缓冲液中。
9.重复步骤7至8并且合并上清液以用于计算结合的生物分子。
10.将缀合微球在4℃下储存在Tris储存缓冲液中。
作为示例，EDC已用于肽合成；使蛋白质与核酸交联；以及免疫缀合物的制备。EDC通常用作羧基活化剂以用于与伯胺形成酰胺结合。此外，它将与磷酸根基团反应。
吸附
1.将50mg PLGA颗粒悬浮于1ml水中以制备5重量％的PLGA颗粒混合物。
2.在500μL工艺溶液中添加相当于2.5mg PLGA颗粒的PLGA颗粒混合物(即，50μL)，在室温下轻轻地翻滚混合30分钟。
3.在1500G下离心20分钟。
使用方法
申请人已认识到，本发明的经涂覆的颗粒可用于将活性物质引入口腔的表面或者以其他方式防止、治疗口腔的表面或向口腔的表面提供有益效果。具体地，可将颗粒引入口腔中以粘附到其中的一个或多个表面，由此引入活性物质和/或向口腔提供有益效果。
本发明的颗粒可包含用于向口腔提供有益效果的多种活性材料中的任一种。根据某些实施方案，本发明的方法包括将本发明的经涂覆的颗粒引入口腔中以提供一种或多种有益效果，该一种或多种有益效果选自：破坏口腔的表面上的生物膜、减少口腔的表面的细菌附着、从表面移除生物膜、抑制牙斑和牙斑形成、减少齿龈炎症、齿龈肿胀和发红、减少出血和防止齿龈炎。
可根据本发明的方法接触口腔的任何合适的表面，该表面包括选自以下的一个或多个表面：一个或多个牙齿的表面、牙龈的表面、它们中的两种或更多种的组合等。在某些优选的实施方案中，经涂覆的颗粒用于接触牙齿表面。
在上述方法中的每种方法中，受权利要求保护的方法的组合物可经由多种方法中的任一种引入待接触的表面。在某些实施方案中，将组合物引入口腔中并由使用者作为漱口水或漱口液施用于表面。在某些实施方案中，将组合物引入口腔并在用于清洁牙齿的制品(例如牙刷)上作为牙膏施用于表面。本发明的组合物还可经由口引入并作为凝胶、锭剂、可溶性条带等施用于表面。
此外，本发明方法的接触步骤可包括使表面与组合物接触任何合适量的时间。在某些实施方案中，接触步骤包括使表面接触少于30秒。在某些实施方案中，接触步骤包括使表面与组合物接触30秒或更多，例如约30秒、约40秒、约1分钟或大于1分钟。
测定
申请人已开发了新的测定法以确定经涂覆的材料粘着到口腔的表面，具体地羟基磷灰石表面(牙齿的表面)的可行性。根据某些实施方案，该测定法包括用唾液涂覆羟基磷灰石颗粒(HAP)、将经唾液涂覆的HAP与待测试的经聚合物涂覆的PLGA颗粒混合并培养、用测试用的经涂覆的PLGA颗粒洗涤所得的HAP以移除松散的聚合物-测试用PLGA颗粒并收集洗脱液、以及测量所收集的洗脱液以测定荧光。经由这些方法，可使用洗脱液的荧光来确定粘着到HAP的经涂覆的颗粒的数量以及已洗脱掉的数量。具体地，颗粒结合测定提供了发生在经聚合物涂覆的PLGA颗粒与经唾液涂覆的HAP之间的相互作用(诸如聚合物-表膜结合)的量度，以及反应物结合在一起的亲和度(弱、强或无连接)。
下文提供了根据一个实施方案的使用PLGA颗粒的示例性程序。
荧光PLGA颗粒结合测定程序：
1.称出xmg的HAP颗粒(足量的10mg/样品孔，即，如果10个样品孔，则需要100mg的HAP)。
2.将人工唾液以100uL/10mg的浓度添加到颗粒，并且在37℃下培养15分钟。
3.通过将100μL悬浮液添加到每个相应孔来将HAP颗粒/唾液悬浮液转移到3.0μm滤板中。确保在吸移悬浮液之前使用单通道吸移管并且涡旋悬浮液。
4.通过真空过滤从滤板的孔中移除唾液。确保使用胶带封盖孔，因为不这样的话，真空不够强，不能移除任何液体。注：可需要用胶带封盖板的若干周期(移除唾液和重新封盖唾液)。
5.将经聚合物涂覆的颗粒添加到每个孔并且在37℃下培养10分钟，同时摇动(不过度培养)。
6.通过重复步骤4来移除处理剂。注：收集洗脱液。
7.用200uL水从HAP颗粒洗涤掉任何松散结合的经聚合物涂覆的荧光PLGA颗粒。注：收集洗脱液。
8.重复步骤7多次，直到不再检测到荧光。注：每次收集洗脱液。监测洗脱液并记录颜色(在所有三次洗涤之后，最终洗脱液应看起来为澄清溶液)。
9.将得自步骤6至8的所有洗脱液添加到96孔不透明或黑色底板中。
10.在不透明或黑色96孔板中读取荧光。激发/发射：460nm/500nm。
下文提供了另一个实施方案：
荧光PLGA颗粒吸附测定
程序：
1.称出xmg的HAP颗粒(x＝足量的10mg/样品孔，即，如果10个样品孔，则将称出100mg的HAP)。
2.将人工唾液以100uL/10mg的浓度添加到颗粒，并且在37℃下培养30分钟至24小时，同时不断地摇动。
3.在培养之后，通过将100μL悬浮液添加到每个相应孔来将HAP颗粒/唾液悬浮液转移到3.0μm滤板中。确保在吸移悬浮液之前使用单通道吸移管并且涡旋悬浮液。
4.通过真空过滤从滤板的孔中移除唾液。确保使用铝箔封盖孔，因为不这样的话，真空不够强，不能移除任何液体。注：可需要用箔封盖板的若干周期(移除唾液和重新封盖唾液)。
5.吸附：
i.将50mg PLGA颗粒悬浮于1ml水中以制备5重量％的PLGA颗粒混合物。
ii.在500μL工艺溶液中添加相当于2.5mg PLGA颗粒的PLGA颗粒混合物(即，50μL)，在室温下轻轻地翻滚混合30分钟。
iii.在1500G下离心20分钟。
6.使用吸移管小心地移除上清液，而不干扰所形成的粒料
7.在分离粒料之后，将XXμL的DI水添加到管。通过使用涡旋进行混合来将粒料重新悬浮于水中。(XX＝120uL×每次工艺的孔数)。该溶液将用于测量该工艺的总荧光。
8.将经聚合物涂覆的颗粒添加到每个孔并且在37℃下培养10分钟，同时摇动(不过度培养)。
9.通过重复步骤4来移除处理剂。注：收集洗脱液。
10.用100uL的DI水从HAP颗粒洗涤掉任何松散结合的经聚合物涂覆的荧光PLGA颗粒。注：收集洗脱液。
11.重复步骤10多次，直到不再检测到荧光。注：每次收集洗脱液。监测洗脱液并记录颜色(在所有三次洗涤之后，最终洗脱液应看起来为澄清溶液)。
12.将得自步骤7至11的75uL的每次洗脱液和总荧光溶液添加到96孔不透明或黑色底板中。
13.在不透明或黑色澄清96孔底板中使用Tecan infinite M200读取荧光。激发/发射：460nm/500nm，增益：50
注：
对于13871-10，HAP颗粒在人工唾液中的培养时间(步骤2)为24小时。
对于13871-12，HAP颗粒在人工唾液中的培养时间(步骤2)为2小时。
实施例
实施例1
申请人已根据如本文所述的本发明的表面缀合程序制备了若干经涂覆的颗粒。如表1至2中所示，申请人已用亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和精氨酸，用脱乙酰壳多糖和黄原胶，用聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32)、月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐(LAE)和式I的若干化合物涂覆PLGA颗粒。然后根据本文所述的荧光PLGA颗粒结合测定程序测定此类经涂覆的颗粒并且结果示于下表1和2中。
表1
对照 LAE HLA HMP PSSA
洗脱液1 44004 53131 51145 46139 45424
洗脱液2 44258 55917 55056 47294 46104
洗涤液1 44989 54437 48126 46326 46941
洗涤液2 19323 19844 29424 16783 22667
洗涤液3 6163 9800 12342 6276 7785
洗涤液4 4102 6124 8299 3732 3111
Figure BDA0002276710620000241
表中的结果示出了每种经聚合物涂覆的PLGA颗粒与经唾液涂覆的HAP的亲和度。产生极强结合的聚合物为脱乙酰壳多糖和黄原胶。强结合剂为LAE、HLA以及化合物17、18和31。中等结合剂为全部氨基酸和PVP。弱结合剂为PSSA，并且未表现出相互作用的分子为铁和HMP。
实施例2
申请人已根据荧光PLGA制备并测试了若干经涂覆的颗粒。
如本文所述的本发明的颗粒吸附测定使用如表中所示的材料。如表中所示，申请人已用二硬脂基甲基氯化铵/二乙基甲基氯化铵PG聚二甲基硅氧烷(Silquat J2 4B)、脱乙酰壳多糖(Chitosan LMW)、聚季铵盐-10(Ucare JR 30M,Ucare LR-400)、肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯(Arlaskil PTM-LQ-AP)、聚二甲基硅氧烷PEG-8磷酸酯(SiliphosA-100)、以及甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)(KollicoatSmart Seal 30D)涂覆颗粒。
计算：
使用得自荧光读取器的原始数据来进行计算。计算每个工艺的总荧光读数的平均值以获得平均总荧光。使用相应的重新悬浮的PLGA颗粒和工艺的平均总荧光来对得自所收集的洗脱液和洗涤液的数据进行归一化。这是针对每个样品孔并针对用各种工艺处理的全部洗涤液进行计算的。用于归一化的公式为：
(得自工艺样品孔的洗涤的洗脱液的荧光的原始数据点/该工艺的平均总荧光)*100
针对相应工艺的每个洗涤步骤来计算平均值和标准偏差。所绘制的图示出了每种工艺的归一化荧光，其中误差条示出了归一化数据的标准偏差。
表3
Figure BDA0002276710620000251
表4
Figure BDA0002276710620000271
Figure BDA0002276710620000281
结果示出了经每种工艺涂覆的PLGA颗粒与经唾液涂覆的HAP的亲和度。产生极强至强结合的聚合物(洗涤洗脱液中的荧光为0％至10％和10％至25％)为聚季铵盐10(诸如UCare LR 400、UCare JR 30、UCare JR 400)、由包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)的共聚物组成的共聚物(诸如Kollicoat Smart seal 30D)。产生中等结合的聚合物(洗涤洗脱液中的荧光为25％至40％)为聚季铵盐6(诸如Tilamar Quat640)、肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯(诸如Arlasilk PTM)、硅氧烷(诸如二硬脂基甲基氯化铵/二乙基甲基氯化铵PG聚二甲基硅氧烷，Silquat J2 4B)。示出弱结合至无结合的分子(洗涤洗脱液中的荧光>40％)为水、具有低分子量的脱乙酰壳多糖、阴离子分子(诸如Siliphos A 100)。
保留计算：通过假定总百分比为100％来计算保留百分比。从总荧光的100％减去得自处理剂和洗涤液的归一化洗脱液百分比，以测量经每种工艺涂覆的PLGA颗粒与经唾液涂覆的HAP的亲和度(保留百分比)。
结果示出了经每种工艺涂覆的PLGA颗粒与经唾液涂覆的HAP的亲和度。示出极强至强保留的聚合物(90％至100％和75％至90％)为聚季铵盐10(诸如UCare LR 400、UCareJR 30、UCare JR 400)、由包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)的共聚物组成的共聚物(诸如Kollicoat Smart seal 30D)。产生中等结合的聚合物(60％至75％)为聚季铵盐6(诸如Tilamar Quat 640)、肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯(诸如Arlasilk PTM)、硅氧烷(诸如二硬脂基甲基氯化铵/二乙基甲基氯化铵PG聚二甲基硅氧烷，Silquat J2 4B)。示出弱结合至无结合的分子(40％至60％和<40％)为水、具有低分子量的脱乙酰壳多糖、阴离子分子(诸如Siliphos A 100)。该相互作用也示出在相应孔的照片中，如通过黄绿色的强度所指示。

Claims (10)

1.一种经涂覆的颗粒，包含：
(a)底物，所述底物选自由以下制成的颗粒或纳米颗粒：聚乳酸-羟基乙酸共聚物(“PLGA”)、聚(乳酸)(“PLA”)、聚(氰基丙烯酸酯)(“PACA”)、聚(丙烯酸)、聚(酸酐)、聚(酰胺)、聚(原酸酯)、聚(精氨酸乙二酯)、聚(乙烯醇)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)(“PIBCA”)、聚(环氧乙烷)(“PEO”)、聚(己内酯)(“PCL”)、纤维素、淀粉、脱乙酰壳多糖、角叉菜胶、藻酸酯、黄原胶、结冷胶、果胶、它们中的两种或更多种的组合等，以及
(b)涂料，所述涂料包含选自以下的一种或多种材料：亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、脱乙酰壳多糖、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、氯化十六烷基吡啶、氯己定、PVM/MA共聚物以及PVM/MA共聚物的异丙酯、乙酯或丁酯、聚季铵盐、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸氨基甲酸乙酯、葡聚糖、糊精、Merquats、四氢嘧啶、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的共聚物、磷脂表面活性剂、聚(苯乙烯磺酸)、磷脂表面活性剂、月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐以及式I的化合物：
Figure FDA0002276710610000011
其中：
R1为具有5至22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团；
R2选自游离碱和对应的以下官能团的盐形式：
-NH2；
Figure FDA0002276710610000021
所述盐型，其具有优选地选自以下的阴离子X-：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐(chlortheophyllinate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐；
n为0至4；并且
R3为具有1至6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团。
2.根据权利要求1所述的颗粒，包含用式I的化合物、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、它们中的两种或更多种的组合等涂覆的PLGA底物。
3.根据权利要求1所述的颗粒，包含用选自以下的材料涂覆的PLGA底物：聚季铵盐10、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的共聚物、聚季铵盐6、磷脂表面活性剂、以及它们中的两种或更多种的组合。
4.根据权利要求1所述的颗粒，包含用选自以下的材料涂覆的PLGA底物：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐、式I的化合物、以及它们中的两种或更多种的组合。
5.根据权利要求1所述的颗粒，还包含活性成分。
6.根据权利要求4所述的颗粒，还包含活性成分。
7.一种向口腔提供有益效果的方法，包括将根据权利要求1所述的经涂覆的颗粒引入所述口腔。
8.一种向口腔提供有益效果的方法，包括将根据权利要求4所述的经涂覆的颗粒引入所述口腔。
9.一种向口腔提供有益效果的方法，包括将根据权利要求6所述的经涂覆的颗粒引入所述口腔。
10.一种测量测试用的经涂覆的颗粒对羟基磷灰石表面的粘附性的方法，包括提供经唾液涂覆的羟基磷灰石颗粒(HAP)和测试用的经涂覆的颗粒、混合所述经唾液涂覆的HAP和测试用的经涂覆的颗粒并培养混合物、洗涤所得的HAP以移除松散的测试用颗粒并收集洗脱液以测定粘着到所述经唾液涂覆的HAP的经涂覆的颗粒的数量以及已洗脱掉的数量。
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