CN115068369B

CN115068369B - 一种阳离子基质缓释体系及其制备方法及用途

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Publication number: CN115068369B
Application number: CN202210857464.9A
Authority: CN
Inventors: 高文颖; 王旬旬
Original assignee: Beijing Wuxingxing Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Wuxingxing Technology Co ltd
Priority date: 2022-07-21
Filing date: 2022-07-21
Publication date: 2022-11-15
Anticipated expiration: 2042-07-21
Also published as: CN115068369A

Abstract

本发明公开了一种阳离子基质缓释体系的制备方法，包括如下步骤：（1）称取各原料：阳离子微交联亲水聚合物10～80wt%重量份、缓释微球10～60wt%、油溶性功效成分0.1～30wt%重量份、去离子水余量；（2）利用缓释微球包裹油溶性功效成分；（3）将阳离子微交联亲水聚合物加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将包裹有油溶性功效成分的缓释微球加入，搅拌均匀，即得。本发明所提供的阳离子基质缓释体系可与牙齿表面迅速形成电荷吸引，快速有效地固定于牙齿表面，驻留时间长，功效稳定，分散性好。

Description

一种阳离子基质缓释体系及其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及一种缓释体系，具体地说是一种阳离子基质缓释体系及其制备方法和用途，属于非金属化合物领域。

背景技术

据调查显示，50%的上班族存在口腔问题：口臭、喉咙干涩、牙龈肿痛、口腔溃疡等，并有可能进一步诱发咽喉炎症、牙周炎、溃疡癌变等严重甚至致命疾病，因此口腔健康问题越来越引起人们的重视。口腔内是一个复杂的生态环境，口腔中的微生态平衡可以使人们与口腔微生物相互受益。口腔中的微生物可以黏附至口腔表面，微生物若不能在口腔中某一部位定居，则会通过吐咽或吐唾过程被排出。口腔内的兼性和厌氧链球菌，韦永氏菌、兼性和厌氧类白喉杆菌占80%，奈瑟氏菌占3～5%，乳酸杆菌、葡萄球菌、丝状菌各占1%，龈沟内经常定居的有产生黑色素的拟杆菌和螺旋菌，还有人口腔中含有念珠状菌和大肠杆菌、支原体等。口腔天然菌群中的一些成员，属于条件致病菌，在一定条件下可以导致口腔疾病，例如龋齿、牙周病等。

牙菌斑是由唾液中的蛋白质成分、细菌、食物残渣和口腔黏膜脱落的上皮细胞等构成，为一种紧密附着在牙齿表面上的膜状物。龈上菌斑含有致龋菌合成的葡萄糖，这些胞外多糖是细菌附着的基质，细菌代谢糖产生的酸在这里受到保护，不易被缓冲。在一些特定条件下细菌利用这些葡萄糖进行新陈代谢产酸。菌斑内局部pH下降，可造成牙釉质脱矿。龈下菌斑中直接与龈沟上皮接触的细菌，菌体本身或代谢产物可直接侵入到上皮结缔组织，造成牙周组织损伤，牙周袋形成等牙周病的发生。

有效的牙菌斑控制，是预防牙周疾病和龋齿的重点，比如在牙膏或者防龋啫喱或者凝胶中加入具有抑菌功效的成分可以起到很好的牙菌斑控制及防龋功效。现有抑菌成分中，包括强效的广谱抑菌剂和天然抑菌剂两大类。广谱抑菌剂长期使用对口腔的微生态平衡存在安全隐患，而且对口腔黏膜具有一定刺激性。天然抑菌剂以温和低刺激，毒副作用小等优势广受使用者欢迎，成为口腔抑菌领域新的应用热点。天然抑菌剂中油溶性成分如天然植物精油等，不仅性质温、抑菌效果好，还兼具制备方便，成本较低等优势。目前，天然植物精油应用于口腔产品中面临以下技术难点：（1）由于水油的接触角较大，相互不能混溶，如果将天然植物精油加入水剂的配方中，如漱口水等，需要使用乳化剂或者增溶剂，常见的增溶剂PEG-40氢化蓖麻油或PPG-1-PEG-9 月桂二醇醚等，其均含有PEG基团，同时含有1,4-二噁烷、乙二醇、环氧乙烷、二甘醇等杂质成分，此些成分均会刺激口腔黏膜。（2）口腔中唾液冲刷、进食影响、水油难混溶等问题使天然植物精油在口腔唾液环境下很难驻留于牙齿表面，这就导致了植物精油在体外实验表现出较佳的抑菌性能，但往往加入口腔产品中由于其驻留性较差实际抑菌效果大打折扣。（3）天然植物精油等油溶性活性成分添加进产品基质中容易出现聚集，使用后无法均匀分布在牙齿表面，分散性能差也导致抑菌效果降低。

现有技术中为了增加缓释微球的稳定性和分散性，通过在二氧化硅微球的制备过程中加入阳离子聚合物，使阳离子聚合物吸附在微球表面，其吸附的阳离子聚合物提高了二氧化硅微球在水剂产品中的分散稳定性。但对于小粒径的粒子，尤其是纳米级的微球载体，仅依靠二氧化硅微球表面与阳离子聚合物的静电吸引作用，无法很好的起到防止纳米粒子团聚的效果。利用微交联聚季铵盐-22，由氢键作用、疏水缔合作用、界面电荷作用共同构建而成新的骨架结构，具有更优异的分散效果。

如何解决上述现有技术中的问题，仍然是本领域技术人员研究的热点。

发明内容

本发明要解决的首要技术问题是提供一种阳离子基质缓释体系，该体系与牙齿表面形成电荷吸引，可有效固定于牙齿表面，实现长效驻留。本发明还利用聚季铵盐体系的网格结构和缔合区域与纳米级固体原料粒子缔结，使其均匀稳定的分散在溶液中，进而使包裹的活性成分均匀分布在牙齿表面缓释释放，可以有效解决现有技术中面临的问题。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种上述缓释体系的制备方法。

本发明所要解决的第三个问题在于提供上述缓释体系的新用途。

为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

一种阳离子基质缓释体系的制备方法，包括如下步骤：

（1）称取各原料：阳离子微交联亲水聚合物10～80wt%重量份、缓释微球10～60wt%、油溶性功效成分0.1～30wt%重量份、去离子水余量；

（2）利用缓释微球包裹油溶性功效成分；

（3）将阳离子微交联亲水聚合物加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将包裹有油溶性功效成分的缓释微球加入，搅拌均匀，即得；

其中较优地，所述阳离子微交联亲水聚合物为聚季铵盐-10、聚季铵盐-15、聚季铵盐-22、聚季铵盐-28、聚季铵盐-30、聚季铵盐-37、聚季铵盐-47中的一种或多种。

其中较优地，所述缓释微球为缓释中空球壳固体原料，其具有疏水的空腔及亲水的外表面。

其中较优地，所述缓释微球为二氧化硅微球、天然高分子微胶囊、卵磷脂脂质体中的一种或多种混合。

其中较优地，所述油溶性功效成分为薄荷精油、柠檬草精油、蕲艾精油、迷迭香精油、广藿香精油、黄花蒿精油、月桂精油、百里香精油、罗勒精油、马郁兰精油、香精中的一种或任意混合。

一种阳离子基质缓释体系，由上述方法制备得到。

上述阳离子基质缓释体系在制备口腔用制剂中的用途。

其中较优地，所述口腔用制剂为牙膏、漱口水或护齿凝胶。

一种牙膏，包括上述阳离子基质缓释体系及牙膏基质。

本发明具有以下技术效果：

（1）本发明解决了现有技术中油溶性功效成分在水基环境中驻留性差的问题。本发明中的阳离子基质缓释体系可将油溶性功效微球稳固地缔结于网络体系中，该体系与牙齿表面能迅速形成电荷吸引，可快速有效地将缔结的油溶性功效成分缓释微球固定于牙齿表面，不需要固化时间，使用便捷，驻留时间长，功效稳定。经过冲刷实验证实，本发明可有效抵抗口腔中的冲刷环境，实现长时间的驻留效果。

（2）本发明解决了现有技术中油溶性功效成分在基质体系中及口腔环境中分散性差的问题。本发明是三重作用同时进行实现较佳分散性，第一，利用阳离子微交联聚合物在水中形成网状结构。第二，阳离子微交联聚合物网状结构同时带有正负电荷，利用正电荷基团吸附固体缓释原料；第三，利用网状结构主链上的疏水基团产生缔合区域将固体缓释原料进一步锁定在网状结构体系中，从而实现了稳定且分散性好的阳离子基质缓释体系。本发明还解决了现有技术中对纳米级微球分散效果不佳的问题，不仅适用于微米级微球，对于纳米级微球有更好的分散效果。

（3）本发明提供的制备方法操作简便、能耗小、对环境友好、成本较低，适用于工业化大生产。

附图说明

图1A～图1D为本发明的分散性试验图；

图1E～图1H为本发明的驻留性试验图；

图2为本发明实施例中，固态缓释原料与阳离子微交联亲水聚合物骨架缔结结构的示意图。

附图标号说明：缓释微球1、油溶性功效成分2、网状结构3、缔合区域4、阳离子微交联亲水聚合物的主链5、疏水基团6。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。

本发明实现技术效果的机理及化学结构如图2所示，具体为：

首先，制作固体缓释原料，即利用缓释微球1包裹油溶性功效成分2，其中缓释微球为缓释中空球壳固体原料，其具有疏水的空腔（亲油）及亲水的外表面，由于其空腔为疏水结构与油溶性活性成分可很好的结合在一起，表面亲水可以再水溶液中均匀分散。固体原料表面含有羟基，可以与阳离子微交联聚合物形成氢键；建立一个稳定的、均匀分布的缓释体系。为了使固体缓释原料更好的镶嵌在阳离子微交联亲水聚合物网状结构。

第二，本发明使用的阳离子微交联亲水聚合物在水溶胀后可以形成空间立体网状结构3，可将固体缓释原料（缓释微球1）悬浮在阳离子基质体系中，同时阻隔了固体缓释原料的团聚。其机理为：（1）固态缓释原料比表面积很大，同时由于静电作用，均带有大量负电荷。阳离子微交联亲水聚合物的微交联的网状主链结构（共价键）同时带有正电荷和负电荷，其中带有正电荷的基团可自主装吸附在固体缓释原料（缓释微球1）表面，增强对固体原料的悬浮能力。（2）阳离子微交联亲水聚合物的主链5上带有柔软的疏水基团6，大量的疏水基团6通过范德华力聚集，产生缔合作用，形成所谓的缔合区域4，可以将固体缓释原料进一步锁在缔合区域内。（3）阳离子微交联亲水聚合物主链可与表面含羟基的固体原料形成稳定的氢键，共同构成了稳定的、均匀分布的骨架结构。

第三，本发明所提供的缓释体系应用到口腔中，牙齿表面带有负电荷，本发明所提供的阳离子基质缓释体系与牙齿表面形成电荷吸引，可有效稳定地固定于牙齿表面，固态原料均匀分布到牙齿表面，其包裹的活性成分在口腔中有效缓释。

本发明所用原料来源，见表1。

基于本发明所述机理，本发明利用了阳离子微交联亲水聚合物在水中溶胀后形成的网状结构及其正负电荷性能和缔结结构，因此凡是符合所述特性的阳离子微交联亲水聚合物均可应用于本发明。本发明实施例中，具体使用的是聚季铵盐-10、聚季铵盐-15、聚季铵盐-22、聚季铵盐-28、聚季铵盐-30、聚季铵盐-37及聚季铵盐-47，可以单一使用，也可以根据实际需求及成本控制混合使用，不影响本发明所实现的最终功效。

基于本发明的机理，缓释微球可以是包裹型中空球壳结构，也可以是与功效成分混合成型的微球结构，在本发明实施例中选择使用二氧化硅微球、天然高分子微胶囊、卵磷脂脂质体缓释微球中的一种或多种混合。

表 1

实施例1

（1）称取各原料：聚季铵盐-22 28.5wt%、二氧化硅微球10wt%、薄荷精油1.5wt%、去离子水余量；

（2）将精油加入制料容器中，将二氧化硅亚微球投入，搅拌浸泡24小时，至微球被精油完全浸润，将去离子水投入，搅拌均匀，旋蒸至浆状液体；

（3）将聚季铵盐-22加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例2

（1）称取各原料：聚季铵盐-10 28.5wt%、二氧化硅微球10wt%、薄荷精油1.5wt%、去离子水余量；

（2）将精油加入制料容器中，将二氧化硅微球投入，搅拌浸泡24小时，至微球被精油完全浸润，将去离子水投入，搅拌均匀，旋蒸至浆状液体；

（3）将聚季铵盐-10加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例3

（1）称取各原料：聚季铵盐-39 28.5wt%、二氧化硅微球10wt%、薄荷精油1.5wt%、去离子水余量；

（3）将聚季铵盐-39加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例4

（1）称取各原料：聚季铵盐-10 80wt%、二氧化硅微球20wt%、柠檬草精油5wt%、去离子水余量；

实施例5

（1）称取各原料：聚季铵盐-15 10wt%、二氧化硅微球30wt%、蕲艾精油0.1wt%、去离子水余量；

（3）将聚季铵盐-15加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例6

（1）称取各原料：聚季铵盐-28 50wt%、二氧化硅微球40wt%、迷迭香精油30wt%、去离子水；

（3）将聚季铵盐-28加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例7

（1）称取各原料：聚季铵盐-30 60wt%、二氧化硅微球60wt%、广藿香精油15wt%、去离子水余量；

（3）将聚季铵盐-30加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例8

（1）称取各原料：聚季铵盐-37 70wt%、二氧化硅微球35wt%、黄花蒿精油20wt%、去离子水；

（3）将聚季铵盐-37加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例9

（1）称取各原料：聚季铵盐-47 70 wt%、二氧化硅微球40 wt%、月桂精油10 wt%、去离子水；

（3）将聚季铵盐-47加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将步骤（2）制备缓释微球加入，搅拌均匀，即得。

实施例10

（1）称取各原料：聚季铵盐-22 25wt%、含有10wt%百里香精油的天然高分子微胶囊20wt%、百里香精油15wt%、去离子水余量；

（2）将聚季铵盐-22加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将微胶囊加入，搅拌均匀，即得。

实施例11

（1）称取各原料：聚季铵盐-22 25wt%、含有10wt%马马郁兰精油卵磷脂脂质体20wt%、去离子水余量；

（2）将聚季铵盐-22加入水中浸泡溶胀至完全分散后，将卵磷脂脂质体加入，搅拌均匀，即得。

实施例12

（1）称取各原料：聚季铵盐-22 28.5wt%、二氧化硅微球10wt%、薄荷精油1wt%，柠檬草精油0.5wt%、去离子水余量；

本发明的功效实验

一. 固体缓释原料粒径实验

1. 实验样本：添加量均为wt%。

表 2

制备方法同本发明的实施例1。

2. 检测方法及结果

对上述样本1～样本7进行检测，具体检测结果如下表所示。

表3

根据上述测试结果可知，聚季铵盐网格结构缔结稳定对不同粒径的固体粒子均有较好的悬浮能力。

二. 本发明所提供的缓释体系的驻留功效实验

1．实验样本：

表 4

2.实验方法：

分散度实验：将实施例1、实施例2、对比例1、对比例2所得产品，每次取3g样品浸泡牛牙3次每次2min，然后将牛牙置于 PBS（磷酸缓冲盐溶液）中浸泡冲洗3次，每次2min，扫描电镜检测牛牙表面上的微球颗粒含量，结果如图1A、图1B、图1C、图1D所示。

驻留时间实验：将牛牙置于人工唾液中放置24h，置于 PBS 中浸泡振荡3次，每次2min，扫描电镜检测牛牙表面上的微球颗粒含量，结果如图1E、图1F、图1G、图1H所示。

3.实验结果：驻留时间

分散度结果：如图1A、图1B所示，可见实施例1、2的样品可快速固定在牙齿表面，均有均匀的小颗粒附着，并在牙齿表面表现出良好的分散度，表明微球分散性好分散均匀。图1C为对比例1，可见微球出现了团块聚集现象，表面体系中如使用聚季铵盐-64则分散度不佳。如图1D所示，对比例2中二氧化硅微球表现出了聚集现象，说明其分散度不佳，分散度不佳将导致功效成分释放不均匀，会影响产品功效。

驻留时间结果：如图1E～图1G所示，经过三次振荡和冲刷，实施例1、2样品在牙齿表面仍有驻留，而对比例1、对比例2的牙齿表面无任何微球驻留，说明本发明所提供的产品具有较佳的驻留功效，非常适用于口腔内环境。

三. 抑菌功效实验

1. 实验样本

本实验考察10种天然植物精油添加在本发明所提供的缓释体系中的抑菌效果实验。

表 5

2. 实验方法

对上述样本8～样本17进行金黄色葡萄球菌与大肠杆菌的抑菌圈检测，滤纸片法测定抑菌作用，在超净工作台上将灭菌后的 LB 固体培养基倒入培养皿中，每皿15～20mL。待冷却凝固后，取菌原液 0.1mL 于培养基中，涂布均匀，再将无菌滤纸片贴在含菌平板上，每皿呈三角形贴 3 片。再在每个滤纸片中间滴加10μL样品产物，每种产物做3个平行重复。同时，设置一个无精油处理的空白对照。待产物被滤纸片充分吸收后，将培养皿翻转并放入37℃生化培养箱中，24h后观察结果。抑菌圈试验判定标准：抑菌圈直径大于20 mm，极敏；15～20 mm，高敏；10～15 mm，中敏；7～10 mm，低敏；小于7mm，不敏感。

3. 实验结果

具体检测结果如下表所示。

表 6

观察时间：24h后，圆纸片6.0mm

根据上述测试结果可知，薄荷精油组合物、蕲艾精油组合物、罗勒精油组合物与柠檬草精油组合物都有较优的抑菌效果。薄荷精油可以为口腔提供清凉的感觉，考虑到使用感官评价，因此薄荷精油与柠檬草精油复配。

四. 本发明所提供的阳离子缓释体系添加入牙膏基质实验

1. 样本配方：

表 7

2. 检验方法及标准

表 8

参考WS/T326.3-2010牙膏功效评价第3部分，抑制牙菌斑和（或）减轻牙龈炎症，进行抑制牙菌斑的测试。将70名受试者随机分成2组，实验组和对照组，每组35名；实验组受试者使用样品18的牙膏组合物，每日刷牙早晚各1次，每次使用牙膏2克，持续3个月，采用巴氏刷牙法；对照组受试者使用对比例3的牙膏组合物，每日刷牙早晚各1次，每次使用牙膏2克，持续3个月，采用巴氏刷牙法；考察使用实验组和对照组的牙膏组合物前后受试者的牙菌斑指数（PLI）的变化。

牙菌斑指数降低率＝[（使用前平均牙菌斑指数－使用3个月后平均牙菌斑指数）/使用前平均牙菌斑指数]×100%。

表 9

根据牙菌斑测试结果可知，对比例3中3个月的牙菌斑指数降低47.01%。样品18中3个月的牙菌斑指数降低80.43%，而且在使用28天后，牙菌斑指数降低为76.29%，相较于对比例3。本发明中的样品18与对比例3抑菌精油是一样的，由于本发明具有较佳的分散度和驻留性，抑制牙菌斑的效果更好，而且起效速度更快，效果稳定性佳，效果持续时间更长。

五. 本发明所提供的阳离子缓释体系添加入漱口水基质实验

1. 样本配方：

表 10

在实验配方设计上，实施例12中的柠檬草精油和薄荷精油的添加量换算到体系中与对比例4一致，相同添加量的情况下，本发明所提供的体系和现有技术相比，在功效成分的释放和驻留效果，及分散效果上的区别。

2. 检验方法及标准

表 11

口气清新功效测试：将105名受试者随机分成3组，实验组（样品19）、对照组（对比例4）、空白组（对比例5），每组35名；三组使用样品见表9所示，使用量12ml；使用辛迈恩ROHCS口气测试仪测试使用实验组、对照组、空白组的漱口水组合物前后受试者的口气指数的变化。

表 12

根据口气指数变化结果可知，对照组中24h口气指数降低18.5%，空白组中的24h口气指数降低11%。实验组中24h口气指数降低48.78%，实验组的口气指数上升更慢。感官评估使用本发明的漱口水，12h后依旧清新。说明本专利提供的阳离子基质缓释体系驻留效果好，可以有效固定于牙齿表面，包裹的活性成分天然抑菌精油均匀分布到牙齿表面缓释释放。本发明可以有效解决口腔产品中活性成分易被唾液或咀嚼冲刷，不能均匀分布等问题，提升原料的有效利用率，长效清新口气。

Claims

1.一种阳离子基质缓释体系的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）称取各原料：阳离子微交联亲水聚合物10～80wt%、缓释微球10～60wt%、油溶性功效成分0.1～30wt%、去离子水余量；

（2）利用缓释微球包裹油溶性功效成分；

所述阳离子微交联亲水聚合物为聚季铵盐-10、聚季铵盐-15、聚季铵盐-22、聚季铵盐-28、聚季铵盐-30、聚季铵盐-37、聚季铵盐-47 中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的阳离子基质缓释体系的制备方法，其特征在于：

所述缓释微球为缓释中空球壳固体原料，其具有疏水的空腔及亲水的外表面。

3.如权利要求2所述的阳离子基质缓释体系的制备方法，其特征在于：

所述缓释微球为二氧化硅微球、天然高分子微胶囊、卵磷脂脂质体中的一种或多种混合。

4.如权利要求1所述的阳离子基质缓释体系的制备方法，其特征在于：

所述油溶性功效成分为薄荷精油、柠檬草精油、蕲艾精油、迷迭香精油、广藿香精油、黄花蒿精油、月桂精油、百里香精油、罗勒精油、马郁兰精油、香精中的一种或任意混合。

5.一种阳离子基质缓释体系，其特征在于由权利要求1至4中任意一项所述方法制备得到。

6.权利要求5所述的阳离子基质缓释体系在制备口腔用制剂中的用途。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述口腔用制剂为牙膏、漱口水或护齿凝胶。

8.一种牙膏，其特征在于包括权利要求5所述阳离子基质缓释体系及牙膏基质。