FI97329B

FI97329B - Antibakteriellinen plakkia ja hammaskiveä estävä oraalinen koostumus

Info

Publication number: FI97329B
Application number: FI880425A
Authority: FI
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; Brian S Jannone
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1988-01-29
Publication date: 1996-08-30
Also published as: AU7423691A; FR2669532B1; AU615173B2; SE8800299L; GB9007575D0; GB2230187B; NO880410D0; GR880100046A; FI880425A0; GB2230187A; IN168400B; FR2610195B1; FI880425A; FR2647013B1; GB2200551B; FR2647011A1; SE8800299D0; MX163856B; PT86661A; PH24874A

Description

97 329

Antibakteriellinen plakkia ja hammaskiveä estävä oraalinen koostumus Tämä keksintö liittyy antibakterielliseen plakkia ja hammas-kiveä estävään oraaliseen koostumukseen. Tarkemmin se liittyy oraaliseen koostumukseen, joka sisältää hammaskiveä estävää (se on hammaskiveä vastustavaa) polyfosfaattiainetta ja sen kanssa yhteensopivaa antibakteriellistä ainetta, joka on tehokas estämään plakkia.

LJS-patenteissa 4 627 977 Gaffarille ja muille; 4 515 772 Parranille ja muille ja 4 323 551 Parranille kuvataan oraaliset koostumukset, jotka sisältävät erilaisia polyfosfaattiyh-disteitä. Patentissa Gaffarille ja muille käytetään suoramole-kyylistä vedetöntä polyfosfaattisuolaa yhdessä fluoridi-ionin antavan lähteen ja synteettisen lineaarisen polykarboksylaatin kanssa inhiboimaan hammaskiven muodostusta.

Parranin ja muiden ja Parranin patenteissa käytetään vesiliukoista dialkalimetallipyrofosfaattia yksin tai sekoitettuna tetra-alkalimetallipyrofosfaatin kanssa.

. . Oraaliset koostumukset, jotka inhiboivat hammaskiven muodostu- * mistä hampaiden pinnoille ovat erittäin toivottavia, koska *· hammaskivi on hampaita ympäröivien olosuhteiden eräs sairautta * · · aiheuttava tekijä. Siten sen vähentäminen edistää suun hoitoa.

* ·» • ·

Hammasplakki on hammaskiven esivaihe. Kuitenkin toisin kuin hammaskivi, plakkia voi muodostua mihin tahansa hampaan pinnan osaan, erityisesti käsittäen ikenen rajan. Tämän vuoksi paitsi että se on vastenmielinen, siihen liittyy ientulehduksen esiintyminen.

i Siten olisi erittäin toivottavaa sisällyttää mikrobien kasvua estävä aine, jonka on tiedetty vähentävän plakkia, oraalisiin ·,·· koostumuksiin, jotka sisältävät hammaskiveä estäviä aineita.

• · 2 97329 Tämä on todella kuvattu Vinsonin ja muiden patentissa 4 022 550, jossa yhdiste, joka antaa sinkki-ioneja hammaskiveä estävänä aineena, sekoitetaan antibakteriellisen aineen kanssa, joka on tehokas hidastamaan plakkia muodostavien bakteerien kasvua. Suuri joukko antibakteriellisia aineita kuvataan sinkkiyhdistei-den kanssa sisältäen kationisia aineita, kuten guanidejä ja kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä samaten kuin ei-kationisia yhdisteitä, kuten halogenoidut salisyylianilidit ja halogenoidut hydroksidifenyylieetterit.

Tähän saakka kationiset antibakteriselliset aineet, kuten kloori-heksidiini, bentsoyylikloridi ja setyylipyridiinikloridi, ovat olleet suurimman tutkimuksen kohteena antibakteriellisina plakin kasvua estävinä aineina. Kuitenkin paitsi, että niitä käytetään sinkkipohjäisten hammaskiveä estävien aineiden yhteydessä, ne eivät ole tehokkaita, kun niitä käytetään anionisten aineiden kuten polyfosfaattipohjäisen hammaskiveä estävän aineen kanssa. Tätä tehottomuutta pidetään hyvin yllättävänä, koska polyfos-faatit ovat kelatoivia aineita ja kelatoivan vaikutuksen on aikaisemmin tiedetty lisäävän kationisten antibakteriellisten aineiden tehokkuutta (katso esim. Desinfection, Sterilization and Preservation, 2 nd Ed., Black, 1977, sivu 915 ja Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, sivu 215). Kva-. . ternääristä ammoniumyhdistettä on todella mukana plakkia kontrol- *;· l loivassa suuvedessä, joka sisältää pyrofosfaattia US-patentissa '· ” 4 323 551 ja bis-biguanidi plakin kasvua estävää yhdistettä ...: ehdotetaan hammaskiveä estävään pyrofosf aattipoh jäiseen oraali- • · · seen koostumukseen US-patentissa 4 515 772.

• · • · · • · · • ·

Siihen nähden, että kationiset antibakteeriset aineet ovat yllättävän yhteen sopimattomia polyfosfaattien kanssa, joita on mukana hammaskiveä estävänä aineena, oli aivan odottamatonta, että muut antibakterielliset aineet olisivat tehokkaita.

;; Tämän keksinnön etu on, että tietyt antibakterielliset aineet ovat tehokkaita hammaskiveä estävissä oraalisissa koostumuk-: sissa estämään plakin muodostusta.

3 97329 Tämän keksinnön lisäetu on, että siinä annetaan koostumus, joka on tehokas vähentämään plakin ja hammaskiven muodostusta.

Tämän keksinnön lisäetu on, että siinä annetaan plakin muodostusta estävä, hammaskiveä estävä oraalinen koostumus, joka on tehokas vähentämään ientulehduksen esiintymistä.

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .

Tämä keksintö liittyy oraaliseen koostumukseen, joka sisältää oraalisesti hyväksyttävän liuottimen, tehokkaan hammaskiveä estävän määrän ainetta, joka sisältää vähintään yhden suoramo-lekyylisen vedettömän polyfosfaattisuolan tärkeänä hammaskiveä estävänä aineena ja tehokkaan plakin muodostumista estävän määrän oleellisesti veteen liukenematonta ei-kationista anti-bakteriellista ainetta, joka valitaan ryhmästä, joka sisältää halogenoituja difenyylieettereitä, fenolisia yhdisteitä, bent-soaattiestereitä ja halogenoituja karbanilideja.

Tyypillisiä esimerkkejä antibakteriellisista aineista, jotka ; . ovat erityisen toivottavia plakin estämisen tehokkuuden, tur- vallisuuden ja formuloinnin kannalta, ovat: • · • Haloaenoidut difenyvlieetterit 2' , 4,4' - trikloori-2-hydroksidifenyylieetteri (Triclosan) » · V. 2,2'-dihydroksi-5,5'-dibromidifenyylieetteri.

• · • * • ·

Fenoliset yhdisteet (sisältäen fenolin ja sen homologit, mono- ja polyalkyyli- ja aromaattiset halogeenifenolit, resorsinolin ja sen johdannai-. .· set, bisfenoliset yhdisteet ja halogenoidut salisyylianilidit)

Fenoli ia sen homologit

* I

Fenoli . 2-metyylifenoli .. V 3-me tyyli fenoli 4 97329 4-metyylifenoli 4-etyylifenoli 2.4- dimetyylifenoli 2.5- dimetyylifenoli 3,4-dimetyylifenoli 2.6- dimetyylifenoli 4-n-propyylifenoli 4-n-butyylifenoli 4-n-amyylifenoli 4-tert.-amyylifenoli 4-n-heksyylifenoli 4-n-heptyylifenoli

Mono- ja polyalkyyli- ja aromaattiset halogeenifenolit

Metyyli-p-kloorifenoli

Etyyli-p-kloorifenoli n-propyyli-p-kloorifenoli n-butyyli-p-kloorifenoli n-amyyli-p-kloorifenoli sek .-amyyli-p-kloorifenoli n-heksyyli-p-kloorifenoli

Sykioheksyyli-p-kloorifenoli n-heptyyli-p-kloorifenoli : · n-oktyyli-p-kloorifenoli V ! O-kloorifenoli ' / Metyyli-o-kloorifenoli • · · etyyli-o-kloorif enoli • · * n-propyyli-o-kloorif enoli n-butyyli-o-kloorif enoli n-amyyli-o-kloorifenoli tert.-amyyli-o-kloorifenoli n-heksyyli-o-kloorifenoli n-heptyyli-o-kloorifenoli • ' p-kloorifenoli !! o-bentsyyli-p-kloorifenoli o-ben t syy li-m-metyy li-p-kloorif enoli • ♦ ·.· · o-bentsyyli-m, m-dimetyyli-p-kloorif enoli o-fenyylietyyli-p-kloorifenoli 5 97329 o-fenyylietyyli-m-metyyli-p-kloorifenoli 3- metyyli-p-kloorifenoli 3,5-dimetyyli-p-kloorifenoli 6-etyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli 6-n-propyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli 6-iso-propyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli 2-etyyli-3,5-dimetyyli-p-kloorifenoli 6-sek-butyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli 2-iso-propyyli-3,5-dimetyyli-p-kloorifenoli 6-dietyylimetyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli 6-iso-propyyli-2-etyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli 2-sek-amyyli-3,5-dimetyyli-p-kloorifenoli 2-dietyylimetyyli-3,5-dimetyyli-p-kloorifenoli 6-sek-oktyyli-3-metyyli-p-kloorifenoli p-bromifenoli Metyyli-p-bromifenoli Etyyli-p-bromifenoli n-propyyli-p-bromifenoli n-butyyli-p-bromifenoli n-amyyli-p-bromifenoli sek-amyyli-p-bromifenoli n-heksyyli-p-bromifenoli sykloheksyyli-p-bromifenoli . . o-bromifenoli *,1 ) tert.-amyyli-o-bromifenoli ’· n-heksyyli-o-bromifenoli n-propyyli-m, m-dimetyyli-p-bromif enoli • · · 2-fenyylif enoli • · 4- kloori-2-metyylifenoli 4-kloori-3-metyylifenoli • · 4-kloori-3,5-dimetyylifenoli 2,4-dikloori-3,5-dimetyylifenoli 3,4,5,6-tetrabromi-2-metyylifenoli . . 5-metyyli-2-pentyylifenoli ; ; 4-isopropyyli-3-metyylifenoli *·/’ 5-kloori-2-hydroksidifenyylimetaani • · 6 97329

Resorsinoli ja sen johdannaiset

Resorsinoli

Metyyliresorsinoli

Etyyliresorsinoli n-propyyliresorsinoli n-butyyliresorsinoli n-amyyliresorsinoli n-heksyyliresorsinoli n-heptyyliresorsinoli n-oktyyliresorsinoli n-nonyyliresorsinoli

Fenyyliresorsinoli

Bentsyyliresorsinoli

Fenyylietyyliresorsinoli

Fenyylipropyyliresorsinoli p-klooribentsyyliresorsinoli 5-kloori-2,4-dihydroksidifenyylimetaani 41-kloori-2,4-dihydroksidifenyylimetaani 5-bromi-2,4-dihydroksidifenyylimetaani 4'-bromi-2,4-dihydroksidifenyylimetaani .·. : Bisfenoliset yhdisteet 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloorifenoli) 2,2'-metyleeni-bis-(3,4,6-trikloorifenoli) • ·' 2,2' -metyleeni-bis - ( 4-kloori-6-bromif e no li ) bis-(2-hydroksi-3,5-dikloorif enyyli ) sulf idi bis-(2-hydroksi-5-klooribentsyyli) sulf idi 1 · · • · · 7 97329

Bentsoehapon esterit p-hydroksibentsoehappo

Metyyli-p-hydroksibentsoehappo

Etyyli-p-hydroksibentsoehappo

Propyyli-p-hydroksibentsoehappo

Butyyli-p-hydroksibentsoehappo

Halogenoidut karbanilidit 3,4,4'-trikloorikarbanilidi 3-trifluorimetyyli-4,4'-dikloorikarbanilidi 3,3',4-trikloorikarbanilidi

Antibakteriellista ainetta on oraalisissa koostumuksissa mukana tehokas plakin muodostumista estävä määrä, tyypillisesti noin 0,01-5 paino-%, edullisesti noin 0,03-1 %. Antibakteriellinen aine on oleellisesti veteen liukenematon, tarkoittaen, että sen liukoisuus on pienempi kuin noin 1 paino-% veteen 25°C:ssa ia se voi olla jopa pienempi kuin 0,1 %. Jos anionisoivia ryhmiä on mukana, liukoisuus määritetään pH:ssa, jossa ionisoitumista . . ei tapahdu.

'· ” Edullinen halogenoitu difenyylieetteri on Triclosan. Edullisia fenolisia yhdisteitä ovat heksyyliresorsinoli , 2,2 1 -metyleeni-: : bis-(4-kloori-6-bromifenoli). Edullisin anti- •V. bakteriellinen plakin muodostusta estävä yhdiste on Triclosan.

Triclosan on tehty tunnetuksi edellä mainitussa US-patentissa i · · 4 022 880 antibakteriellisena aineena yhdistelmänä hammaskiveä estävän aineen kanssa, joka antaa sinkki-ioneja. Se on myös tehty tunnetuksi plakin muodostusta estävänä aineena hampaan puhdistusaineessa, joka on formuloitu sisältämään lamellista • · · ·.· * nestekiteistä pinta-aktiivisen aineen faasia, jonka lamellien : : : väli on alle 6,0 mm ja jotka voivat vaihtoehtoisesti sisältää .V sinkkisuolaa, julkaistussa Lanen ja muiden eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0161898 ja hampaanpuhdistusaineessa, joka sisältää sinkkisitraattitrihydraattia julkaistussa Saxtonin :.i.: eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0161899.

8 97329

Suoramolekyyliset vedettömät polyfosfaattisuolat, jotka toimivat tässä hammaskiveä estävänä aineena, ovat hyvin tunnettuja, joita yleensä käytetään niiden kokonaan tai osittain neutraloidussa alkalimetalli- (esim. kalium ja edullisesti natrium) tai ammoniumsuolojen ja missä tahansa niiden seoksien muodossa. Edustavat esimerkit käsittävät natriumheksametafosfaatin, natriumtripolyfosfaatin, dinatriumdivety-, trinatriumvety- ja tetranatriumpyrofosfaatteja ja vastaavia. Lineaariset polyfos-faatit vastaavat (NaP03)n:a, jossa n on noin 2 - noin 125. Niitä yleensä käytetään nyt käsiteltävissä oraalisissa koostumuksissa noin 0,1-7 %:n painomäärissä, edullisesti 0,1-7 %:a, edullisemmin 2-7 %:a. Kun n on (NaP03)n:ssä vähintään 3, mainitut polyfosfaatit ovat luonteeltaan lasimaisia.

Erityisen toivottavia hammaskiveä estäviä aineita ovat tetra-alkalimetallipyrofosfaatit, mukaan lukien niiden seokset, kuten tetranatriumpyrofosfaatti, tetrakaliumpyrofosfaatti ja niiden seokset. Hammaskiveä estävä aine, jota on noin 4,3 -noin 7 paino-% oraalisesta koostumuksesta, jonka aineen tetra-. . kaliumpyrofosfaatin moolisuhde tetranatriumpyrofosfaattiin on ; noin 4,3:2,7 - noin 6:1, on erityisen edullinen.

Oraalisen koostumuksen hammaskiveä estävän tehokkuuden opti-moimiseksi, siinä on toivottavaa olla mukana inhibiittoreita : : : polyfosfaatin entsymaattista hydrolyysiä vastaan. Tällaisia aineita ovat sellainen fluoridi-ionilähde, joka on riittävä tuottamaan 25 ppm - 5000 ppm fluoridi-ioneja ja 0 % - 3 % synteettistä anionista polymeeristä polykarboksylaattia, jonka molekyylipa!no on noin 1000 - noin l 000 000, edullisesti noin 30 000 - noin 500 000.

• · ♦ * 1 2 3 1 » · 2 • ♦ 3 . Fluoridi-ionien lähteet tai fluoria tuottava komponentti, ve- : tyfosfataasi- ja pyrofosfataasientsyymiä inhiboivana kompo- nenttina, ovat tekniikan tason mukaan hyvin tunnettuja karie-sin vastaisina aineina. Nämä yhdisteet voivat olla hieman ve-\ ·. siliukoisia tai voivat olla täysin vesiliukoisia. Niille on '· 1· ominaista niiden kyky vapauttaa fluoridi-ioneja veteen ja 9 97329 kyky olla reagoimatta oraalisen valmisteen muiden komponenttien kanssa. Näiden aineiden joukossa ovat epäorgaaniset fluoridisuo-lat, kuten liukoiset alkalimetalli-, maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natriumfluoridi, kaliumfluoridi, ammoniumfluoridi, kal-siumfluoridi, joku kuparitluoridi kuten kuprofluoridi, sinkki-fluoridi, bariumfluoridi, natriumfluorosilikaatti, ammonium-fluorosilikaatti, natriumfluorozirkonaatti, natriummonofluoro-fosfaatti, aluminiummono- ja difluorofosfaatti ja fluorattu natriumkalsiumpyrofosfaatti. Alkalimetalli- ja tinafluoridit, kuten natrium- ja stannofluoridit, natriummonofluorofosfaatti (MFP) ja näiden seokset ovat edullisia.

Fluoridia tuottavan yhdisteen määrä riippuu tietyssä määrin yhdisteen tyypistä, sen liukoisuudesta ja oraalisen valmisteen tyypistä, mutta määrän pitää olla myrkytön, yleensä noin 0,005 - noin 3,0 %:a valmisteesta. Hampaan puhdistusainevalmis-teessa, esim. hammasgeelissä, hammastahnassa (mukaanlukien voide), hammasjauheessa tai hammastabletissa, pidetään tyydyttävänä tällaisen yhdisteen määrää, joka vapauttaa F-ioneja 5000 ppm:ään asti valmisteen painosta. Mikä tahansa minimimäärä tällaista ainetta voidaan käyttää, mutta on edullista käyttää riittävästi yhdistettä vapauttamaan noin 300-2000 ppm:ää, edullisemmin noin 800 - noin 1500 ppm:ää fluoridi-ioneja.

Tyypillisesti alkalimetallifluoridien tapauksessa tätä kompo- * nenttia on mukana noin 2 painokin määrään asti valmisteen painosta laskien, ja edullisesti välillä noin 0,05 % - 1 %.

;V: Natriummonofluorofosfaatin tapauksessa yhdistettä voi olla • · noin 0,1-3 %:n määrässä, tyypillisemmin noin 0,76 %.

a ·

Hampaan puhdistusainevalmisteissa kuten imeskelytableteissa ja purukumeissa, fluoridia tuottavaa yhdistettä on mukana tyypillisesti riittävässä määrässä vapauttamaan noin 500 ppmrään *·*·* asti, edullisesti noin 25-300 ppm:ää painosta fluoridi- ioneja. Yleensä noin 0,005 - noin 1,0 paino-%:a tällaista \ yhdistettä on mukana.

10 97329

Synteettinen anioninen polymeerinen polykarboksylaatti on alka-lisen fosfataasientsyymin inhibiittori. Synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit ja niiden kompleksit erilaisten kationisten mikro-organismeja tappavien aineiden, sinkin ja magnesiumin, kanssa on aikaisemmin tehty tunnetuksi hammaskiveä estävinä aineina sellaisenaan esimerkiksi Shedlovskyn US-patentissa 3 429 963; Gaffarin US-patentissa 4 152 420; Dichterin ja muiden US-patentissa 3 956 480; Gaffarin US-patentissa 4 138 477 ja Gaffarin ja muiden US-patentissa 4 183 914. Kuitenkin vain edellä mainitussa Gaffarin ja muiden US-patentissa 4 627 977 on tehty tunnetuksi tällaisten polykarboksylaattien käyttö yksin inhiboimaan pyrofosfaatti hammaskiveä estävän aineen hydrolyysi syljessä, vielä vähemmän yhdistelmästä yhdisteen kanssa, joka on fluoridi-ionin lähde.

On ymmärrettävä, että näin tunnetuksi tehdyt synteettiset polymeeriset polykarboksylaatit näissä useissa patenteissa toimivat tämän keksinnön koostumuksissa ja menetelmissä, ja nämä julkaisut ovat tässä viittauksen määrässä liitetty tähän yhteyteen.

Tässä vaihtoehtoisesti, mutta edullisesti, käytetyt synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit ovat, kuten yllä ilmaistaan, hyvin tunnettuja, ja niitä käytetään usein niiden • · | vapaiden happojen muodossa tai edullisesti osittain tai edulli- semmin täysin neutraloituina vesiliukoisina alkalimetalli- ··· (esim. kalium ja edullisesti natrium) tai ammoniumsuoloina.

• · · · .···. Edullisia ovat 1:4-4:1 maleiinianhydridin tai -hapon kopolymee- • · » rit toisen polymeroituvan etyleenisesti tyydyttämättömän monomee- • · · ! ! rin kanssa, edullisesti metyylivinyylieetterin (maleiinianhydri- • · · * ' di), jonka molekyylipaino (M.W.) on noin 30 000 - noin 1 000 000.

Nämä kopolymeerit ovat saatavissa esimerkiksi GAF Corporationin Gantrezina (AN 139 (M.W. 500 000), A.N. 119 (M.W. 250 000); ja edullisesti S-97:nä, farmaseuttinen laatu (M.W. 70 000). Termillä "synteettinen" tarkoitetaan jättää pois tunnetut paksun-: : : nos- tai geelin muodostusaineet, jotka käsittävät karboksime- •tyyliselluloosan ja muut selluloosajohdannaiset ja luonnon-kumit.

11 97329

Muut toimivat polymeeriset polykarboksylaatit, jotka sisältävät ne, jotka on tehty tunnetuksi US-patentissa 3 956 480, johon on viitattu yllä, kuten 1:1 maleiinianhydridin ja etyyli-akrylaatin, hydroksietyylimetakrylaatin, N-vinyyli-2-pyrroli-donin tai etyleenin kopolymeerit, jälkimmäistä ollessa esimerkiksi saatavilla Monsanton EMÄ no. Il03:na, M,W. 10 000 ja EMÄ Grade 61:na, ja 1:1 akryylihapon kopolymeerejä metyyli- ja hydroksietyylimetakrylaatin, metyyli- ja etyyliakrylaatin, isobutyylivinyylieetterin tai N-vinyyli-2-pyrrolidonin kanssa.

Muita toimivia polymeerisiä polykarboksylaatteja, jotka on tehty tunnetuksi yllä referoiduissa US-patenteissa 4 138 477 ja 4 138 914, mukaan lukien maleiinianhydridin kopolymeerit styreenin, isobutyleeni- tai etyylivinyylieetterin, polyakryyli-, polyitakoni- ja polymaleiinihappojen ja sulfoakryylioligomeerien, joiden M.W. on niin alhainen kuin lOOO ja jotka on saatavilla Uniroyal ND-2:na, kanssa.

Yleensä sopivia ovat polymeroidut, olefiinisesti tai etyleeni-sesti tyydyttämättömät karboksyylihapot, jotka sisältävät aktivoidun hiili-hiilikaksoissidoksen ja vähintään yhden karboksyyli-ryhmän, tämä tarkoittaa happoa, joka sisältää olefiinisen kaksoissidoksen, joka helposti toimii polymeroinnissa, johtuen : : | sen mukanaolosta monomeerimolekyylissä joko alfa-beeta-asemassa karboksyyliryhmään nähden tai osana pääte metyleeniryhmää.

··· Kuvaavia tällaisista hapoista ovat akryyli-, metakryyli-, • · * · .*··. etakryyli-, alfa-klooniakryyli-, krotoni-, beeta-akryloksipro- .·*·. pioni-, sorbiini-, alfa-kloorisorbiini-, kaneli-, beeta-styreeni- φ · · ! ! akryyli-, mukoni-, itakoni-, sitrakoni-, mesakoni-, glutakoni-, • · « ** akoniitti-, alfa-fenyyliakryyli-, 2-bentsyyliakryyli-, 2-syklo- heksyyliakryyli-, angelika-, umbelliini-, fumari-, maleiini-hapot ja -anhydridit. Muut erilaiset olefiiniset monomeerit, jotka kopolymeroituvat tällaisten karboksyylisten monomeerien kanssa käsittävät vinyyliasetaatin, vinyylikloridin, dimetyyli-: : : maleaatin ja vastaavat. Kopolymeerit sisältävät riittävät . karboksyylihapon suolaryhmät vesiliukoisuutta varten.

12 97329 Tässä yhteydessä ovat myös käyttökelpoisia niin kutsutut karboksivinyylipolymeerit, jotka on tehty tunnetuksi hammastahnan komponentteina Chownin ja muiden US-patentissa 3 980 767, Robertsin ja muiden US-patentissa 3 935 306;

Perlan ja muiden US-patentissa 3 919 409; Harrisonin US-patentissa 3 911 904 ja Colodneyn ja muiden US-patentissa 3 711 604.

Ne ovat kaupallisesti saatavissa esimerkiksi kauppanimillä Carbopol 934, 940 ja 941 B.F. Goodrich'Itä, näiden tuotteiden sisältäessä oleellisesti polyakryylihapon kolloidisesti vesiliukoista polymeeriä, joka on ristisidottu noin O,75 % - 2,0 %:lla polyallyylisakkaroosia tai polyallyylipentaerytritolia ristisidon-ta-aineena.

Synteettinen anioninen polymeerinen polykarboksylaattikomponentti on pääosin hiilivety, jossa on vaihtoehtoisesti halogeeni- tai 0:a sisältäviä substituentteja ja sidoksia, kuten esimerkiksi estereissä, eettereissä ja OH-ryhmissä, ja, kun mukana, niitä on yleensä näissä koostumuksissa suunnilleen 0,05-3 %:n painomäärässä, edullisesti 0,05-2 %:a, edullisemmin 0,1-2 %:a. Vaihteluvälin yläosan määriä käytetään tyypillisesti hampaan puhdistusaine-koostumuksissa, jotka tyypillisesti sisältävät hampaita hiovia aineita ja niitä käytetään hampaiden harjaamisen yhteydessä, kuten esim. hammastahnat (sisältäen voiteet), -geelit, -jauheet : ; ; ja -tabletit. Näitä vaihteluvälejä ylittäviä määriä voidaan käyt- ·/·· tää paksunnos- tai geelin muodostustarkoituksiin.

··· ···· i***j Kuten yllä on esitetty, nämä polymeeriset polykarboksylaatit • · · on todettu olevan tehokkaita alkalisen fosfataasientsyymin inhi- • · « • · biittoreita. Koska tällä entsyymillä on vähän aktiivisuutta • · · (pyrofosfaatin hydrolysoimiseksi) noin pH 7,0:ssa tai alle, polymeerinen polykarboksylaattikomponentti voidaan, jos halutaan, jättää pois oraalisista valmisteista, jotka on formuloitu toimimaan tällaisessa pHrssa 7,0 tai alle. Tällaiset poisjättämiset • · voivat kuitenkin vähentää näiden oraalisten koostumusten käyttö-kelpoisuutta ja hammaskiven estotehoa laajalla pH alueella ; .·. noin 4,5-10.

13 97329

Oraalisissa valmisteissa, kuten suuvesissä, imeskelytableteissa ja purukumeissa, fluoridia antavaa yhdistettä voi tyypillisesti olla mukana määrä, joka on riittävä vapauttamaan aina noin 500 ppmrään asti, edullisesti noin 25 - noin 300 ppm painosta fluoridi-ionia. Yleensä noin 0,05 - noin 1,0 paino-%:a tällaista yhdistettä on mukana.

Tietyssä erittäin edullisessa keksinnön muodossa oraalinen koostumus voi olla oleellisesti nestemäinen luonteeltaan, kuten suuvesi tai suun huuhteluaine. Tällaisessa valmisteessa liuotin on tyypillisesti vesi-alkoholiseos, joka mielellään sisältää kostuttavan aineen, kuten alla kuvataan.

Yleensä veden painosuhde alkoholiin on välillä noin 1:1 - noin 20:1, edullisesti 3:1-10:1 ja edullisemmin noin 4:1 - noin 6:1. Vesi-alkoholiseoksen kokonaismäärä tämän tyyppisissä valmisteissa on tyypillisesti välillä noin 70 - noin 99,9 paino-% valmisteesta. Alkoholi on etanoli tai isopropanoli. Etanoli on edullinen.

Tällaisten nesteiden ja muiden keksinnön preparaattien pH on yleensä alueella noin 4,5 - noin 9 ja tyypillisesti noin 5,5-8.

pH on edullisesti alueella noin 6 - noin 8,0. On huomattavaa, että keksinnön mukaista koostumusta voidaan soveltaa oraalisesti : pH:ssa alle 5 ilman, että se oleellisesti poistaa kalkkia tai muuten vahingoittaa hammaskiillettä. pH voidaan säätää joko hapol- la (esim. sitruunahappo tai bentsoehappo) tai emäksellä (esim.

:***: natriumhydroksidi) tai puskuroida (kuten natriumsitraatilla, • · · -bentsoaatilla, -karbonaatilla tai -bikarbonaatilla, dinatrium-• · · 1 ' • · vetyfosfaatilla, natriumdivetyfosfaatilla jne.).

• · · • ·

Tietyissä muissa toivotuissa tämän keksinnön muodoissa oraalinen koostumus voi olla oleellisesti kiinteä tai pastamainen luonteeltaan, kuten hammasjauhe, hampaidenhoitotabletti tai .1.· hampaan puhdistusaine, joka on hammastahna (hammasvoide) tai ·.·.· geelimäinen hampaan puhdistusaine. Tällaisten kiinteiden : .1. tai pastamaisten preparaattien väliaine yleensä sisältää hammas- ,··, lääketieteellisesti hyväksyttävää kiilloitusainetta. Esimerkkejä · • · 14 97329 kiilloitusaineista ovat veteen liukenemattomat natriummetafosfaat-ti, kaliummetafosfaatti, trikalsiumfosfaatti, kalsiumfosfaat-tidihydraatti, vedetön dikalsiumfosfaatti, kalsiumpyrofosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiumfosfaatti, kalsiumkarbonaatti, aluminiumsilikaatti, zirkoniumsilikaatti, piidioksidi, bentoniit-ti ja niiden seokset. Muut sopivat kiilloitusaineet käsittävät tietyt kertamuovit, jotka on kuvattu US-patentissa 3 070 510, joulukuu 15, 1962, kuten melamiini-, fenoli- ja ureaformaldehy-dit ja ristisidotut polyepoksidit ja polyesterit. Edulliset kiilloitusaineet käsittävät kiteisen piidioksidin, jonka hiuk-kaskoko on aina noin 5 mikroniin asti, keskimääräinen hiukkas-koko noin 1,1 mikroniin asti, ja pinta-ala noin 50 000 cm /g asti, piihapon tai kolloidaalisen piidioksidin ja kompleksiset amorfiset aikaiimetailialumiinisilikaatit.

Kun käytetään visuaalisesti kirkkaita geelejä kolloidaalinen piidioksidi, kuten ne, joita myydään tavaramerkillä SYLOID,

Syloid 72:na ja Syloid 74:nä, tai alkalimetallialumiinisili-kaattikompleksit tavaramerkillä SANTOCEL, Santocel lOOrna ovat erityisen käyttökelpoisia, koska niiden taitekerroin-indeksi on lähellä hampaan puhdistusaineissa yleisesti käytettyjen geelinmuodostusaine-neste- (sisältäen vettä ja/tai kostutus-ainetta) systeemien taitekerroinindeksejä.

• · · « * « • i · · • « ·. Useat niin kutsutut "veteen liukenemattomat" kiilloitusaineet ..*·* ovat luonteeltaan anionisia ja sisältävät myös pieniä määriä • · · : : liukenevaa ainetta. Näin liukenematonta natriummetafosfaattia • · · voidaan muodostaa millä tahansa sopivalla tavalla, kuten kuvataan • ·

Thorpen Dictionary of Applied Chemistry: ssä, Volyme 9, 4 th • ·

Edition, s. 510-511. Liukenemattoman natriummetafosfaatin muodot, jotka tunnetaan Madrellin suolana ja Kurrolin suolana, ovat lisäesimerkkejä sopivista aineista. Näillä metafosfaatti-. . suoloilla on vain vähäinen liukoisuus veteen, ja siksi niihin yleensä viitataan liukenemattomina metaf osf aatteina (IMP).

*«’·* Niissä on mukana pieni määrä liukoista f osf aattimateriaalia •:*: epäpuhtauksina, yleensä muutama prosentti, kuten 4 paino-%:iin .·*. asti. Liukoisen f osf aattimateriaalin määrää, jonka uskotaan 15 97329 sisältävän liukoisen natriumtrimetafosfaatin liukenemattoman meta-fosfaatin tapauksessa, voidaan vähentää tai poistaa pesemällä vedellä, jos halutaan. Liukenematonta alkalimetallimetafosfaat-tia käytetään tyypillisesti jauhemuodossa, jonka hiukkaskoko on sellainen, että ei enempää kuin 1 % aineesta on suurempaa kuin 37 mikronia.

Kiilloitusainetta on yleensä mukana kiinteissä tai pastamaisissa koostumuksissa noin 10 % - noin 99 %:n painomäärissä. Edullisesti sitä on määrissä välillä noin 10 % - noin 75 %:a hammastahnoissa ja noin 70 % - noin 99 %:a hammasjauheissa.

Hmmastahnassa nestemäinen väliaine voi käsittää vettä ja kostu-tusainetta tyypillisesti välillä 10 % - 80 %:a valmisteen painosta. Glyseroli, propyleeniglykoli, sorbitoli, polypropyleeni-glykoli ja/tai polyetyleeniglykoli (esim. 400-600) ovat esimerkkejä sopivista kostutusaineista/kantajista. Edullisia ovat myös nestemäiset veden, glyserolin ja sorbitolin seokset. Kirkkaissa geeleissä, joissa taitökerroin on myös tärkeä tekijä, käytetään edullisesti noin 3-30 paino-%:a vettä, O - noin 70 paino-%:a glyserolia ja noin 20-80 paino-%:a sorbitolia.

Hammastahnat, -voiteet ja -geelit sisältävät tyypillisesti luon- • » • · ; nollista tai synteettistä paksunnosainetta tai geelin muodosta- jaa noin 0,1 - noin 10, edullisesti noin 0,5 - noin 5 paino-%:n •j* määrissä. Sopiva paksunnosaine on synteettinen hektoriitti, • · ·· ·***· synteettinen kolloidinen magnesiumalkalimetallisilikaatti «·· kompleksisavi, jota on saatavilla esimerkiksi Laponite'nä (esim.

• · · • · CP, SP 2002,D), jota markkinoi Laporte Industries Limited.

I · «

Laponite D:n analyysi osoittaa painosta noin 58,00 % Si02» 25,40 % MgO, 3,05 % Na^O, 0,98 % LI2O ja vähän vettä ja hiven-metalleja. Sen todellinen tiheys on 2,53 ja sillä on tilavuus-paino 1,0 (g/ml 8 %:n kosteudessa).

• · • · · « · · • · • ♦

Muut sopivat paksunnosaineet käsittävät karrageenin, tragantti-; kumin, tärkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin, hydroksietyyli- 1 · » propyyliselluloosan , hydroksibutyylimetyyliselluloosan , ‘1' hydroksipropyylimetyyliselluloosan, hydroksietyyliselluloosan » · » I < · 16 97329 (esim. saatavana Natrosol1na), natriumkarboksimetyyliselluloo-san ja kolloidaalisen piidioksidin, kuten hienoksi jauhetun Syloid'in (esim. 244).

On ymmärrettävä, että kuten tavallista, oraaliset valmisteet on myytävä tai muuten toimitettava sopivasti merkityissä pakkauksissa. Näin tölkissä suun huuhteluainetta on sitä kuvaava etiketti, pääkohdiltaan, kuten suun huuhteluaine tai suuvesi ja siinä on ohjeet sen käytöstä; ja hammastahna, -voide tai -geeli on yleensä kokoonpainuvassa putkilossa, yleensä alumiinista, lyijyllä tai muovilla vuoratussa, tai puristus-, pumppu- tai paineelliste-tussa annostelijassa sisällön annostelemiseksit joissa on sitä pääkohdittain kuvaava etiketti, kuten hammastahna, -geeli tai hampaan puhdistusvoide.

Orgaanisia pinta-aktiivisia aineita käytetään tämän keksinnön koostumuksissa lisääntyvän ehkäisevän vaikutuksen saavuttamiseksi, avustamaan perinpohjaisen ja täydellisen hammaskiveä estävän aineen sekoittamisen koko suuonteloon ja tekemään nämä koostumukset kosmeettisesti enemmän hyväksyttäväksi. Orgaaninen pinta-aktiivinen aine on edullisesti luonteeltaan anionista, nonionista tai amfolyyttistä ja on edullista käyttää pinta-. . aktiivisena aineena puhdistavaa materiaalia, joka antaa koostu- *; ; mukselle peseviä ja vaahtoavia ominaisuuksia. Sopivia esimerkke- '· " jä anionisista pesuaineista ovat korkeampien rasvahappojen monoglyseridimonosulfaattien vesiliukoiset suolat, kuten hydrat- • · · tujen kookosrasvahappojen monosulfatoidun monoglyseridin natrium- • · suola, korkeammat alkyylisulfaatit, kuten natriumlauryylisulfaatti, alkyyliaryylisulfonaatit kuten natriumdodekyylibentseenisulfonaat-ti, korkeammat alkyylisulfoasetaatit, 1,2-dihydroksipropaani-sulfonaatin korkeampien rasvahappojen esterit ja alempien ali-faattisten aminokarboksyylihappoyhdisteiden oleellisesti tyydy-. . tetyt korkeammat alifaattiset asyyliamidit, kuten ne, joissa on ; ; 12-16 hiiltä rasvahappo-, alkyyli- tai asyyliryhmissä, ja vas- '·/" taavat. Esimerkkejä viimeksimainituista amideista ovat N- : : ; lauroyylisarkosiini ja N-lauroyyli-, N-myristoyyli- tai N- palmitoyylisarkosiinin natrium-, kalium ja etanoliamiinisuolat, 17 97329 joiden pitää oleellisesti olla vapaita saippuasta ja samanlaisesta korkeamman rasvahapon muodostamasta materiaalista. Näiden sarkosinaattiyhdisteiden käyttö tämän keksinnön oraalisissa koostumuksissa on erityisen edullista, koska näillä yhdisteillä on pitkäaikainen ja merkittävä vaikutus hiilihydraatin hajoamisesta johtuvan hapon muodostuksen inhiboimiseen suuontelossa sen lisäksi, että ne aiheuttavat pientä vähentymistä hammaskiilteen liukoisuuteen happoliuoksissa. Esimerkkejä vesiliukoisista nonionisista pinta-aktiivisista pesuaineista ovat etyleenioksi-din kondensaatiotuotteet erilaisten reaktiivisen vedyn sisältävien sen kanssa reagoivien yhdisteiden kanssa, joissa on pitkät hydrofobiset ketjut (esim. alifaattisia ketjuja, joissa on noin 12-20 hiiliatomia), jotka kondensaatiotuotteet ("ethoxamers") sisältävät hydrofiilisiä polyoksietyleeniryhmiä, kuten polyetyleenioksidin kondensaatiotuotteet rasvahappojen, rasva-alkoholien, rasva-happoamidien, moniarvoisten alkoholien (esim. sorbitaanimono-stearaatti) ja polypropyleenioksidin (esim. Pluronic-materiaa-lit) kanssa. On edullista käyttää noin 0,05-5 paino-%:a ja edullisesti 0,5-5 % edellä olevia pinta-aktiivisia aineita kyseessä olevissa koostumuksissa.

Erilaisia muita aineita voidaan liittää tämän keksinnön oraali-. . siin valmisteisiin, kuten valkaisuaineita, säilöntäaineita, ··· · silikoneja, klorofylliyhdisteitä ja/tai ammoniakkipitoista ainet- ’· “ ta, kuten ureaa, diammoniumfosfaattia ja näiden seoksia. Näitä lisäaineita, kuten mukana, lisätään valmisteisiin määrissä, • · · jotka eivät oleellisesti vaikuta haitallisesti haluttuihin • · ::: ominaisuuksiin ja ominaispiirteisiin. Merkittäviä määriä sink- kiä, magnesiumia ja muita metallisuoloja ja materiaaleja, jotka « · ovat yleensä liukoisia, jotka voisivat kompleksoida tämän keksinnön aktiivisia komponentteja, tulee välttää.

. . Mitä tahansa sopivaa flavoria tai makeutusainetta voidaan myös ; J käyttää. Esimerkkejä sopivista flavori-aineosista ovat ·/* flavori-öljyt, esim. viherminttu-, piparminttu-, talvikki-, : sassafras-, neilikka-, salvia-, eukalyptus-, meirami-, kaneli-, sitruuna- ja appelsiininijyt ja metyylisalisylaatti. Sopivat 18 97329 makeutusaineet käsittävät sakkaroosin, laktoosin, maltoosin, sorbitolin, ksylitolin, natriumsyklamaatin perillartiinin, AMP:n (aspartyylifenyylialaniini, metyyliesteri), sakkariinin ja vastaavat. Flavorit ja makeutusaineet voivat sopivasti yhdessä muodostaa noin 0,1 % - 5 % tai enemmän valmisteesta.

Tämän keksinnön edullisessa suorittamisessa tämän keksinnön mukaista oraalista koostumusta, kuten suuvettä tai hampaan puhdistusainetta, joka sisältää tämän keksinnön koostumusta, lisätään edullisesti hammaskiilteelle säännöllisesti, kuten joka päivä tai joka toinen tai kolmas päivä tai edullisesti 1-3 kertaa päivittäin, pH:ssa noin 4,5 - noin 9, yleensä noin 5,5 - noin 8, edullisesti noin 6-8, vähintään 2 viikosta 8 viikkoon tai enemmän aina koko elinikään asti.

Tämän keksinnön koostumuksia voidaan liittää imeskelytablet-teihin tai purukumeihin tai muihin tuotteisiin, esim. sekoittamalla lämpimään hartsipohjatuotteeseen tai päällystämällä hartsipohjatuote, joista esimerkkinä voidaan mainita kumila-teksi, vinyliittihartsit jne. mielellään tavanomaisten peh-mittimien tai pehmittäjien, sokerin tai muiden makeuttajien tai hiilihydraattien, kuten glukoosin, sorbitolin ja vastaa- : : : vien kanssa.

. · · • · ·

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön luon- .···, netta, mutta on ymmärrettävä, että keksintö ei ole rajoitettu • · niihin. Kaikki tässä ja liitteenä olevissa patenttivaatimuk- • · · I I sissa viitatut määrät ja aineosat ovat painön mukaan.

• · · • · · • ·

Esimerkki 1 • · ·

Alla kuvatut lietteet ja liuokset valmistetaan tehokkuu- • · · : den määrittämiseksi, joka ilmaistaan erilaisten antibakte- :·.riellisten aineiden minimi inhiboivana pitoisuutena (MIC) , erilaisia oraalisia bakteeriorganismeja vastaan, jotka '·' aiheuttavat plakin muodostumista ja johtavat ientulehduk- seen hampaiden pinnoilla. Pehmeä plakki sisältää noin • · 1,7 x 10 organismia/g (nettopaino). Antibakterielli- set aineet sekoitetaan anionisten materiaalien 19 97329 kanssa, erityisesti anionisten pinta-aktiivisten aineiden kanssa, joita usein yleisesti käytetään oraalisissa koostumuksissa, ja polyfosfaatti hammaskiveä estävän aineen kanssa.

Antibakteerisen aineen minimi inhiboivaa pitoisuutta (MIC) käytetään arvioimaan aineen tehoa in vitro. MIC määritellään antibakteerisen aineen minimi pitoisuutena milligrammoina/ml, jossa aine inhiboi täydellisesti bakteerien kasvun. Mitä pienempi MIC arvo sitä suurempi on antibakteriellisen aineen teho inhiboimaan bakteerien kasvua. In vitro MIC tulokset ovat suhteessa hampaan puhdistusaineen tehokkuuteen in vivo, koska antibakteriellisen aineen retentio ja vapautuminen suuonteloon hampaiden harjaamisen jälkeen on alueella ^ug/ml.

Taulukoissa, jotka seuraavat selostusta ja seuraavia esimerkkejä, aine Triclosan, 2,4,4'-trikloro-2'-hydroksiditenyylieetteri, merkitään "TCHE":nä; kvaternääriset ammonium antibakterielliset aineet bentstoniumkloridi merkitään "BTC":nä; biguanidikloori-heksidiinin diglukonaatti merkitään "CH":na, natriumlauryyli-sulfaatti merkitään "SLS":nä; maleiinianhydridin ja metyylivinyyli-eetterin kopolymeeri, joka on saatavissa GAF yhtiöltä "Gantrez S-97":nä merkitään "Gantrez":na; tetranatriumpyrofosfaatti merki-. . tään "pyrofosfaattina ja natriumfluoridi merkitään "NaF":nä.

« · i • ( • | < I t ···· • · · * · • ♦ ·« · • · • · · • · · • · • ♦ • · · • · · • · • · • · · • · • « • · • · » • · · ♦ · · ♦ I · • · « • · 20 97329

Taulukko 1

Koeliuos Minimi inhibointipitoisuus (MIC) _ _/Ug/ml_____

Bacteriodes Bacteriodes Actinobacillus Strepto- gingivalis intermedius actinomycetem- coccus _ _ comitans_ mutans 1. 0,5% TCHE ja 2,5 2,5 5,0 25,0

1 % SLS

vedessä 2. 0,5% TCHE, 2,5 2,5 5,0 25,0 1 % SLS, 1% Gantrez, 2% pyrofos-faatti ja 0,2% NaF vedessä

3. 1% SLS NE NE NE NE

vedessä

4. 1% SLS, NE NE NE NE

1% Gantrez ja 2% pyrofosfaatti vedessä huom: NE = ei tehokas

Tulokset osoittavat, että TCHE anionisen pinta-aktiivisen pesu- :aineen läsnäollessa inhiboi neljää plakkia muodostavaa organis- ,·. · mia, Bacteriodes gingivalis : ta, Bacteriodes intermedius : ta , • · · .* Actinobacillus actinomycetecomitans:ia ja Strep. mutans:ia, 2,5 ^ug/ml ja 2,5 ^ug/ml, 5,0 ^ug/ml ja 2,5 ^ug/ml pitoisuuk- *···* sissa, vastaavasti (1). Samanlainen antibakteerinen teho näh- • · • · ·

dään Gantrez/pyrofosfaatti/fluoridin (2) läsnäollessa. SLS

• · ·.*.· sellaisenaan ja SLS/Gantrez/pyrofosf aatti/f luoridi yhdistelmä oli tehoton (3 ja 4).

On huomattava, että ihmisen kliinisissä kokeissa kationisilla antibakteriellisilla aineilla, 0,075 % BTC:tä veteen liuotettu- na on tehokas estämään plakin muodostumista, kun taas 0,075 % i ·' BTC:tä ja 1 % pyrofosfaattia veteen liuotettuna ei ole. Samoin • · 0,01 % CH:ta veteen liuotettuna on tehokas estämään plakin muo-

t I

dostumista, kun taas 0,01 % CH:ta ja 1 % natriumlauroyylisarko- .··. sinaattia veteen liuotettuna ei ole.

» « « * » • · 21 97329

Esimerkki 2

Adsorptiota ja hammasmineraaleista vapautumisen vaikutus aineiden estävään tehokkuuteen tutkitaan antibakteerisen aineen adsorptiolla syljellä päällystettyyn hammasmineraali hydroksiapatiittiin pyrofosfaatti (liukoinen tetranatriumpy-rofosfaatti)/Gantrez/NaF:n läsnäollessa ja puuttuessa.

200 mg hydroksiapatiittia (HA) käsitellään ihmisen syljellä 2 tuntia. Ylimäärä sylkeä pestään pois puskurilla ja syljellä päällystetty HA käytetään adsorptiotutkimuksiin. Eri pitoisuuksia TCHE:tä SLS:ssä tai SLS/pyrofosfaatti/Gantrez/NaF:ssä sekoitetaan päällystetyn HA:n kanssa ja pidetään 37°C:ssa 3 tuntia jatkuvassa sekoituksessa. Kypsytysajan lopussa seokset sentrifugoidaan, HA erotetaan ja adsorboituneen TCHE:n määrät määritetään arvioimalla nesteessä oleva TCHE Gilford spektro-fotometrillä 283 nm:ssä. Adsorboituneet määrät lasketaan lisätyn määrän ja nesteessä kypsyttämisen jälkeen päällystetyn HA:n kanssa jäljellä olevan määrän erotuksesta. Alla oleva taulukko esittää lyhyesti tulokset.

Taulukko 2 : : : Komponentit ja pitoisuudet Päällystettyyn HA:n adsorboitunut V I TCHE % ·;;; 0,005 % TCHE 1 % SLS: ssä 80 % ·’··.·’ 0,01 % TCHE 1 % SLS: ssä 85 % • · :.V 0,015 % TCHE 1 % SLS: ssä 85 % •*X: 0,02 % TCHE 1 % SLS: SSä 88 % 0,005 % TCHE 1 % SLS:ssä; 80 % t.# 0,5 % Gantrez; 2 % pyrofos-

faatti/0,24 % NaF

' 0: 0,01 % TCHE " 85 % :·! 0,015 % TCHE " 86 % ' X', 0,02 % TCHE " 87 %

Tulokset osoittavat, että pyrofosfaatti/Gantrez/NaF:n lisäys ei paranna TCHE:n adsorptiota syljellä päällystettyihin ham-masmineraaleihin.

22 97329

Esimerkki 3

Hampaan puhdistusaine- A B c koostumukset Paino- Paino- Paino- _ osia osia osia

Glyseroli 15,00 10,20 15,00

Polyetyleeniglykoli 600 5,00 3,00 5,00

Iota-karrageeni 0,60 - 0,60

Natriumkarboksimetyyli- - 1,00 selluloosa

Natriumsakkariini 0,40 - 0,40

Natriumsyklamaatti - 3,00

Natriumfluoridi 0,243 0,243 0,243

Ionivaihdettu vesi 15,08 29,907 23,657

Titaanidioksidi - - 0,50

Natriumbentsoaatti - 0,50 FD&C Blue no. 1(1% liuos) 0,400

Sorbitoli (70 %) 19,807 22,50 22,50

Gantrez S-97 8,330(*) 1,00(**) 1,00(**)

Tetranatriumpyrofosfaatti 1,50 1,50 1,50

Tetrakaliumpyrofosfaatti 4,50 4,50 4,50

Saostettu amorfinen hydratoi- 16,00 19,50 tu piidioksidi

Saostettu amorfinen piidioksidi, - - 16,00 joka sisältää yhdistettyä alumiinioksidia : .·. Piidioksipaksunnosaine 7,00 - 5,50 • · · ! Flavori 1,10 0,95 1,10 • ,* Natriumlauryylisulfaatti 1,20 1,20 1,20 • · · TCHE 0,50 0,50 0,50 • · · iti • · • · • · · • · * neste Σ.ί.ί **jauhe

Esimerkki 4

Esimerkissä 3A kuvattua hampaan puhdistusainetta verrataan sa-.·, maan koostumukseen paitsi, että se on ilman TCHE:tä ja siihen on lisätty 0,50 osaa vettä. Vesiuutteet kustakin hampaan puhdistusaineesta valmistetaan seuraavasti: 50 ml tislattua vettä ·.: · lisätään 1 g:aan kutakin hampaan puhdistusainetta ja sekoitetaan • · « « · • · « « · · • t 97329 23 hyvin pari tuntia sekoitussauvalla ja sentrifugoidaan, jonka jälkeen päällä oleva neste kerätään vesiuutteena. Hampaan puhdistusaineiden uutteiden antibakteriellinen aktiivisuus arvioidaan käyttäen Bacteriodes gingivalis:ta. Tulokset esitetään lyhyesti alla.

Taulukko 3 Käsittely Bacteriodes Gingivalis'in kasvun inhibitio o/ /0

Uute hampaanpuhdistusaineesta sisältäen TCHErtä (1:500) 100,0

Uute hampaanpuhdistusaineesta ilman TCHErtä (1:500) 0,0 TCHE (5,0 ^ug/ml) yksin 100,0 Nämä tulokset osoittavat, että TCHE antibakteriellinen plakin muodostusta estävä aine sekoittuu hampaan puhdistusaine koostumukseen, joka sisältää anionista pinta-aktiivista pesuainetta ja pyrofosfaatti hammaskiveä estävät aineet yhdessä entsyymi-inhibiittoreiden Gantrezin ja NaF:n kanssa. Saman-.·.· laiset verrattavat tehot säilyvät, kun kukin heksyyliresorsincli , 2,2 '-metyleeni-bis ( 4-kloori-6-bromif enoli ) korvaavat TCHErn.

a · * 24 97329

Esimerkki 6

Imeskelytabletti 75-80 % sokeria 1-20 % maissisiirappia 0,1-1,0 flavoria 2 % tetranatriumpyrofosfaattia 0,25 % Gantrez S-97:ä 0,01-0,05 % NaF:a 0,01-0,1 % TCHErtä 1-5 % magnesiumstearaattivoiteluainetta 0,01-0,2 % vettä

Esimerkki 7

Purukumi Paino-osia

Peruskumi 25,00

Sorbitoli (70 %) 17,00 TCHE 0,50-0,10

Tetranatriumpyrofosfaatti 2,00

Gantrez S.97 0,25

NaF 0,05

Glyseroli 0,50

Kiteinen sorbitoli 53,00

Flavori ja vesi lisätään 100,00:ksi • · : Tätä keksintöä on kuvattu tiettyjen edullisten suoritusmuotojen ·.1·· suhteen ja on ymmärrettävä, että niiden modifioinnit ja *:2 muunnelmat, jotka ovat ilmeisiä alan asiantuntijoille, on sisäl- :3; lytettävä tämän hakemuksen sisältöön ja liitteenä olevien pa- • · · tenttivaatimusten suojapiiriin.

• » • ♦ • · · • · · • ·

I I

< I 1 I t I <

I I I I

« t « I « III · a · · • · • I · · a 2 • · 3 • ·

Claims

97329

1. Oraalinen koostumus geelimäisen tai voidemaisen hammastahnan, hammasjauheen, imeskelytabletin, purukumin tai suuveden muodossa, tunnettu siitä, että se sisältää oraalisesti hyväksyttävän liuottimen, noin 0,1-7 paino-% ainetta, joka sisältää vähintään yhtä suoramolekyylistä vedetöntä pyrofosfaat-tisuolaa oleellisena hammaskiven muodostumista estävänä aineena ja tehokkaasti plakin muodostumista estävänä aineena noin 0,01-5 paino-% oleellisesti veteen liukenematonta ei-kationis-ta antibakteriellista ainetta, joka valitaan ryhmästä, joka sisältää halogenoidut difenyylieetterit ja fenoliset yhdisteet .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu halogenoitu difenyylieetteri on 2,4,4'-trikloori-2-hydroksiditenyylieetteri.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu antibakteriellinen aine on halogenoitu difenyylieetteri.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu antibakteriellinen aine on fenolinen yhdiste.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu fenolinen yhdiste on fenoli tai sen homologi.

. 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen oraalinen koostumus, tun- • · _··· nettu siitä, että siinä mainittu fenolinen yhdiste on mono- . tai polyalkyylihalogeenifenoli tai aromaattinen halogeenifeno- • · :.·: li. • ·

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen oraalinen koostumus, tun-*./. nettu siitä, että siinä mainittu fenolinen yhdiste on resorsi- ’ ' noli tai sen johdannainen. 97329

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu fenolinen yhdiste on heksyy-liresorsinoli.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu fenolinen yhdiste on bisfeno-linen yhdiste.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu bisfenolinen yhdiste on 2,2'-metyleeni-bis(4-kloori-6-bromofenoli).

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että hammaskiven muodostumista estävä aine on vesiliukoinen kokonaan tai osittain neutraloitu alkalimetalli-tripolyfosfaatti.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteriellinen aine on 2,4,4'-trikloori-2-hydroksidifenyylieetteri.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tun- ...i nettu siitä, että siinä mainittu pyrofosfaattisuola on vähin- • · tään yksi vesiliukoinen alkalimetallipyrofosfaatti.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu antibakteriellinen aine on noin 0,03-1 paino-% 2,4,4'-trikloori-2'-hydroksifenyylieette-riä ja mainittu pyrofosfaattisuola on noin 4,3-7 paino-% seoksesta, jossa on tetrakaliumpyrofosfaattia ja tetranatriumpyro-fosfaattia painosuhteessa noin 4,3:2,7 - noin 6:1.

: 15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tun- nettu siitä, että siinä on mukana määrä fluoridi-ionilähdettä, joka on riittävä tuottamaan 25 ppm - 2000 ppm fluoridi-ioneja, ‘ ·’ tarkoituksella inhiboida syljen fosfataasientsyymien P-O-P- ’· sidoksien hydrolyysiä mainituissa polyfosfaattisuoloissa or- tofosfaateiksi, jotka ovat suhteellisen tehottomia inhibiitto- 97329 reina hydroksiapatiitin muodostumisessa, ja 0,05-3 % vesiliukoista synteettistä anionista lineaarista polymeeristä poly-karboksylaatin alkalimetalli- tai ammoniumsuolaa, jonka mole-kyylipaino on noin 1000 - 1 000 000.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen oraalinen koostumus, tun nettu siitä, että siinä mainittu fluoridi-ionilähde on nat-riumfluoridi ja määrä on riittävä tuottamaan 300 ppm - 2000 ppm fluoridi-ioneja ja mainittu polykarboksylaattisuola on noin 0,1-2 % vinyylimetyylieetterin ja maleiinihapon tai -an-hydridin kopolymeerin vesiliukoista alkalimetalli- tai ammo-niumsuolaa, jonka molekyylipaino on noin 30 000 - noin 500 000.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu koostumus sisältää hammaslää-ketieteellisesti hyväksyttävää veteen liukenematonta kiillo-tusainetta ja mainittu oraalinen koostumus on hammasjauhe, hammastabletti, hammastahna tai hampaan puhdistusaine.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu oraalinen koostumus sisältää noin 10-80 paino-% nestefaasia, joka koostuu vedestä ja kostu-tusaineesta, noin 0,1-10 paino-% geelin muodostusainetta ja noin 10-75 paino-% mainittua kiillotusainetta, ja mainittu oraalinen koostumus on hammastahna tai geelimäinen hampaan puhdistusaine.

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen oraalinen koostumus, tun- . .1 nettu siitä, että siinä mainittu kiillotusaine on piidioksidi- • · · .1:1 pohjaista kiillotusainetta. «

20. Patenttivaatimuksen 17 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu oraalinen koostumus sisältää ;·.· noin 70-99 paino-% mainittua kiillotusainetta ja mainittu .·. ; oraalinen koostumus on hammasjauhe. 97329

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu oraalinen koostumus sisältää noin 70-99,9 paino-% veden ja alkoholin seosta, jossa paino-suhde on noin 1:1 - noin 20:1, ja mainittu oraalinen koostumus on suunhuuhteluaine.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu alkoholi on etanoli.

23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu oraalinen koostumus on imes-kelytabletti.

24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että siinä mainittu oraalinen koostumus on purukumi .