FI100691B - Hammasplakkia estävä, antibakteerinen oraalinen koostumus - Google Patents

Description

100691

Hammasplakkia estävä, antibakteerinen oraalinen koostumus - Antiplack, antibakteriell oralkomposition Tämä keksintö koskee antibakteerista hammasplakkia estävää oraalista koostumusta. Erityisesti se koskee oraalista hammaspuhdistekoostumusta, jossa on olennaisesti veteen liukenematon ei-kationinen antibakteerinen aine, joka inhiboi tehokkaasti plakkia.

Hammasplakki on pehmeä kerrostuma, jota muodostuu hampaan päälle vastakohtana hammaskivelle, joka on kova kalkkiutunut kerrostuma hampaan pinnalla. Toisin kuin hammaskiveä, plakkia saattaa kuitenkin muodostua mihin tahansa osaan hampaan pintaa, erityisesti mukaan lukien ikeniin liittyvä reunus. Täten sen lisäksi, että se on ruma, se on mukana kehittämässä ientulehdusta.

Siispä olisi erittäin toivottavaa sisällyttää oraalisiin koostumuksiin antimikrobisia aineita, joiden tiedetään vähentävän plakkia. Usein onkin ehdotettu kationisia antibakteerisia aineita. Lisäksi US-patentissa 4 022 880, Vinson et ai, yhdistettä, josta saadaan sinkki-ioneja hammaskiven syntyä vastaan olevaksi aineeksi, sekoitetaan sellaisen antibakteerisen aineen kanssa, joka on tehokas hidastamaan plakkibakteerien kasvua. On kuvattu suuri joukko antibakteerisia aineita, joissa on sinkkiyhdisteitä, joissa on kationisia materiaaleja, kuten guanidit ja kvatemääriset ammoniumyhdisteet, samoin kuin ei-katioiniset yhdisteet, kuten halogenoidut salisyylianilidit ja halogenoidut hydroksidifenyylieetterit. Ei-kationinen antibakteerinen hammasplakkia estävä halogenoitu hydroksidifenyylieetteri, tri- closan, on myös kuvattu yhdessä sinkkisitraattitrihydraatin kanssa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 0 161 899, Saxton et ai. Triclosan on esitetty myös eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 0 271 332, Davis, hammastahnakomponenttina, jossa on liuottava aine, kuten propyleeniglykoli.

* *·· : Kationiset antibakteeriset materiaalit, kuten klooriheksidiini, bentsetoniumkloridi ja setyylipyridiinikloridi ovat olleet suuren tutkimisen kohteena antibakteerisina hammasplakkia estävinä aineina. Kuitenkaan ne eivät ole tehokkaita, kun niitä käy-‘ tetään anionisten materiaalien kanssa. Ei-kationiset antibakteeriset aineet voivat ·.· toisaalta olla yhteensopivia anionisten komponenttien kanssa oraalisissa ;: koostumuksissa.

2 100691

Kuitenkin oraaliset koostumukset ovat tyypillisesti lukuisten komponenttien seoksia ja jopa sellaiset tyypillisesti neutraalit materiaalit, kuten kostuttavat aineet, voivat vaikuttaa sellaisten koostumusten tehoon.

Lisäksi jopa ei-kationisilla antibakteerisilla aineilla saattaa olla rajoitettua hammas-plakkia estävää tehokkuutta yleisesti käytettyjen materiaalien, kuten hammaskiveä estävän polyfosfaatin, kanssa, joita on esitetty brittiläisessä patenttijulkaisussa 2 200 551, Gaffar et ai, ja EP-0 251 591:ssä, Jackson et ai.

Keksinnön mukaisesti on aikaansaatu oraalinen koostumus, joka sisältää tehokkaan, hammasplakkia estävän määrän, joka on noin 0,01-5 paino-%, veteen liukenematonta ei-kationista antibakteerista ainetta (AAA), joka valitaan ryhmästä, joka koostuu halogenoiduista difenyylieettereistä, halogenoiduista salisyylianilideista, bentsoeha-pon estereistä, halogenoiduista karbanilideista ja fenoleista, oraalisesti hyväksyttävän apuaineen, joka kykenee liuottamaan mainitun AAA:n sylkeen tehokkaana hammasplakkia estävänä määränä, ja noin 0,005-4 paino-% antibakteerisuutta lisäävää ainetta (AEA), jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 100 - 1 000 000 ja joka käsittää sellaisen polyvinyylifosfonaatin tai orgaanisen yhdisteen, joka sisältää ainakin yhden jakaantumista lisäävän ryhmän, joka lisää mainitun AAA:n jakaantumista suun pintoihin ja joka käsittää karboksyyli-, fosfoni-, fosfiini- tai sulfonihap-poryhmän tai sen suolan tai niiden seoksen ja ainakin yhden pysymistä lisäävän orgaanisen ryhmän, joka lisää mainitun AAA:n pysymistä suun pinnoilla ja jolla on kaava -(X)n-R, jossa X on O, N, S, SO, SO2, P, PO tai Si, R on hydrofobinen al-kyyli, alkenyyli, asyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli tai heterosyklinen ryhmä ja n on ‘ 0 tai 1, tai sen inertisti substituoitu johdannainen, joka AEA käsittää luonnolliset ja • synteettiset polymerisoitavat monomeerit, oligomeerit, homopolymeerit, kahden tai useamman monomeerin kopolymeerit, ionomeerit, segmenttikopolymeerit, oksasko-polymeerit tai verkkopolymeerit tai -kopolymeerit käsittäen styreenifosfonihappo-polymeerit, fosfonoidut polymeroidut eteenisesti tyydyttämättömät yhdisteet, poly-: ’ ·,, meroidut eteenisesti tyydyttämättömät karboksyylihapot, karboksivinyylipolymeerit, ; polysiloksaanit, polyesterit, polyuretaanit tai synteettiset polyamidit, ja joka koostu mus on vapaa hammaskiveä estävästä polyfosfaattiaineesta.

• * , :"Tämän keksinnön etuna on, että saadaan oraalinen koostumus, jossa on olennaisesti ; veteen liukenematon ei-kationinen antibakteerinen aine ja AEA, jotka estävät plakin ; ; muodostusta, jolloin oraalisessa koostumuksessa on oraalisesti hyväksyttävä neste mäinen apuaine, joka kykenee liuottamaan mainitun antibakteerisen aineen sylkeen tehokkaana hammasplakkia estävänä määränä.

3 100691

Lisäksi tämän keksinnön etu on, että AEA lisää antibakteerisen aineen pienen mutta tehokkaan hammasplakkia estävän määrän jakaantumista ja pysymistä hampailla ja pehmeillä suun kudoksilla.

Lisäksi tämän keksinnön etuna on, että saadaan hammasplakkia estävä oraalinen koostumus, joka vähentää tehokkaasti ientulehduksen esiintymistä.

Tämän keksinnön lisäedut tulevat ilmeisiksi seuraavien yksityiskohtaisten selvitysten huomioon ottamisesta.

Tyypillisiä esimerkkejä veteen liukenemattomista ei-kationisista antibakteerisista aineista, jotka ovat erityisen toivottuja huomioon ottaen hammasplakkia estävän tehokkuuden, turvallisuuden ja formuloinnin, ovat:

Halogenoidut difenyylieetterit 2',4,4'-trikloori-2-hydroksidifenyylieetteri (Triclosan) 2,2'-dihy droksi-5,5 '-dibromidifenyy lieetteri.

Halogenoidut salisyylianilidit 4',5-dibromisalisyylianilidi 3,4',5-trikloorisalisyylianilidi ’:" · 3,4',5-tribromisalisyylianilidi : 2,3,3',5-tetrakloorisalisyylianilidi 3,3,3',5-tetrakloorisalisyylianilidi • 3,5-dibromi-3'-trifluorimetyylisalisyylianilidi 5-n-oktanoyyli-3'-trifluorimetyylisalisyylianilidi 3,5-dibromi-4'-trifluorimetyylisalisyylianilidi 3,5 -dibromi-3 '-trifluorimetyyli salisyylianilidi (Flurophene)

Bentsoehapon esterit

Metyyli -p-hydroksibentsoehappo-esteri

Etyyli -p-hydroksibentsoehappo-esteri

Propyyli -p-hydroksibentsoehappo-esteri

Butyyli -p-hydroksibentsoehappo-esteri

Halogenoidut karbanilidit :' . · 3,4,4'-trikloorikarbanilidi 3-trifluorimetyyli-4-4'-dikloorikarbanilidi 3,3,4'-trikloorikarbanilidi 4 100691

Fenoliyhdisteet (mukaan lukien fenoli ja sen homologit, mono- ja polyalkyyli ja aromaattiset halo (esim. F, Cl, Br, I.) -fenolit, resorsinoli ja katekoli ja niiden johdannaiset ja bisfenoliyhdisteet).

Fenoli ja sen homologit

Fenoli 2- metyyli -fenoli 3- metyyli -fenoli 4- metyyli -fenoli 4-etyyli -fenoli 2.4- dimetyyli -fenoli 2.5- dimetyyli -fenoli 3,4-dimetyyli -fenoli 2.6- dimetyyli -fenoli 4-n propyyli -fenoli 4-n-butyyli -fenoli 4-n-amyyli -fenoli 4-tert-amyyli -fenoli 4-n-heksyyli -fenoli 4-n-heptyyli -fenoli 2-metoksi-4-(2-propenyyli)-fenoli (eugenoli) 2-isopropyyli-5-metyyli -fenoli (tymoli)

Mono- ja polyalkyyli- ja aralkyylihalofenolit Metyyli -p-kloorifenoli

Etyyli -p-kloorifenoli n-propyyli -p-kloorifenoli n-butyyli -p-kloorifenoli n-amyyli -p-kloorifenoli • ·. sek-amyyli -p-kloorifenoli :T n-heksyyli -p-kloorifenoli .V Sykloheksyyli -p-kloorifenoli • · n-heptyyli -p-kloorifenoli n-oktyyli -p-kloorifenoli .: O-kloorifenoli

Metyyli -o-kloorifenoli

Etyyli -o-kloorifenoli n-propyyli -o-kloorifenoli 5 100691 n-butyyli -o-kloorifenoli n-amyyli -o-kloorifenoli tert-amyyli -o-kloorifenoli n-heksyyli -o-kloorifenoli n-heptyyli -o-kloorifenoli p-kloorifenoli o-bentsyyli -p-kloorifenoli o-bentsyyli-m-metyyli -p-kloorifenoli o-bentsyyli-m,m-dimetyyli -p-kloorifenoli o-fenyylietyyli -p-kloorifenoli o-fenyylietyyli-m-metyyli -p-kloorifenoli 3-metyyli -p-kloorifenoli 3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 6-etyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli 6-n-propyyli-3 -metyyli -p-kloorifenoli 6-isopropyyli-3 -metyyli -p-kloorifenoli 2-etyy li-3,5-dimetyy li -p-kloorifenoli 6-sek-butyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli 2-isopropyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 6-dietyylimetyy li-3-metyyli -p-kloorifenoli .. , 6-isopropyyli-2-etyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli · 2-sek-amyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli '··'·' 2-dietyylimetyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 6-sek-oktyy li-3-metyyli -p-kloorifenoli p-bromifenoli metyyli -p-bromifenoli etyyli -p-bromifenoli n-propyyli -p-bromifenoli n-butyyli -p-bromifenoli .·:· n-amyyli -p-bromifenoli • · sek-amyyli -p-bromifenoli n-heksyyli -p-bromifenoli

Sykloheksyyli -p-bromifenoli : o-bromifenoli .·. · tert-amyyli -o-bromifenoli n-heksyyli -o-bromifenoli n-propyyli-m,m-dimetyyli -o-bromifenoli 2-fenyylifenoli 6 100691 4-kloori-2-metyylifenoli 4-kloori-3-metyylifenoli 4- kloori-3,5-dimetyylifenoli 2,4-dikloori-3,5 -dimetyy lifenoli 3,4,5,6-tetrabromi-2-metyylifenoli 5- metyyli-2-pentyylifenoli 4- isopropyyli-3 -metyylifenoli 5- kloori-2-hydroksidifenyylimetaani

Resorsinoli ja sen johdannaiset

Resorsinoli

Metyyli -resorsinoli

Etyyli -resorsinoli n-propyyli -resorsinoli n-butyyli -resorsinoli n-amyyli -resorsinoli n-heksyyli -resorsinoli n-heptyyli -resorsinoli n-oktyyli -resorsinoli n-nonyyli -resorsinoli .. . Fenyyli -resorsinoli • ; Bentsyyli -resorsinoli

Fenyylietyyli -resorsinoli .· Fenyylipropyyli -resorsinoli p-klooribentsyyli -resorsinoli 5-kloori -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 4'-kloori -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 5-bromi -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 4'-bromi -2,4-dihydroksidifenyylimetaani • · • ·

Bisfenoliyhdisteet

Bisfenoli A

,,,' 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloorifenoli) '. · 2,2'-metyleeni-bis-(3,4,6-trikloorifenoli) (heksaklorofeeni) , . : 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli) bis-(2-hydroksi-3,5-dikloorifenyyli)-sulfldi bis-(2-hydroksi-5-klooribentsyyli)-sulfidi 7 100691

Antibakteerista ainetta on oraalisessa koostumuksessa tehokkaana hammasplakkia estävänä määränä, joka on noin 0,01-5 paino-%, edullisesti noin 0,03-1 % ja edullisemmin noin 0,25-0,5 % tai noin 0,25 %:sta vähempään kuin 0,5 %:iin ja edullisimmin noin 0,25-0,35 %, esim noin 0,3 % hammaspuhdisteessa tai edullisesti noin 0,03-0,3 paino-%, edullisimmin noin 0,03-0,1 % suuvedessä tai nestemäisessä hammasjauheessa. Antibakteerinen aine on olennaisesti veteen liukenematon, tarkoittaen, että sen liukoisuus on vähemmän kuin noin 1 paino-% veteen 25°C:ssa ja voi olla jopa vähemmän kuin noin 0,1 %.

Edullinen halogenoitu difenyylieetteri on triclosan. Edullisia fenoliyhdisteitä ovat fenoli, 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli), tymoli ja eugenoli, heksyyli-resorsinoli ja 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli). Kaikkein edullisin antibakteerinen hammasplakkia estävä yhdiste on triclosan. Triclosan esitetään edellä mainitussa US-patentissa 4 022 880 antibakteerisena aineena yhdessä hammaskiveä estävän aineen kanssa, josta saadaan sinkki-ioneja, ja saksalaisessa patenttijulkaisussa 35 32 860 yhdessä kupariyhdisteen kanssa. Se on esitetty myös eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 0 278 744 yhdessä hammasta puuduttavan aineen kanssa, jossa on kaliumionien lähde. Se on esitetty myös hammasplakkia estävänä aineena hammaspuhdisteessa, joka on formuloitu sisältämään kerroksellisen nestekidesur-faktanttifaasin, jonka kerroksen etäisyys on vähemmän kuin 6,0 nm ja jossa voi vaihtoehtoisesti olla sinkkisuolaa, julkaistu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0 161 898, Lane et ai, ja hammaspuhdisteessa, jossa on sinkkisitraattitrihydraattia, :, julkaistu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0 161 899, Saxton.

Antibakteerisuutta lisäävää ainetta (AEA), joka lisää mainitun antibakteerisen aineen jakaantumista ja sen pysymistä suun pinnoilla, käytetään määrinä, jotka ovat tehokkaita aikaansaamaan sellaista lisääntymistä, eli noin 0,005-4 paino-%, edullisesti noin 0,1-3 paino-%, kaikkein edullisemmin noin 0,5-2,5 paino-%:n rajoissa oraalisissa koostumuksissa.

* · • ψ ;*:· AEA voi olla polymerisoitava monomeeri, edullisemmin polymeeri, jolloin jälkim- * mäinen termi on täysin yleinen, johon kuuluu esimerkiksi oligomeerit, homopoly- * » meerit, kahden tai useamman monomeerin kopolymeerit, ionomeerit, segmenttipoly-meerit, oksaskopolymeerit, verkkopolymeerit ja -kopolymeerit ja niiden kaltaiset.

•' AEA voi olla luonnollinen tai synteettinen ja veteen liukenematon tai edullisesti veteen (sylkeen) liukeneva tai paisuva (hydratoituva, hydrogeelin muodostava). Sen (paino) keskimääräinen molekyylipaino on noin 100 - 1 000 000, edullisesti noin 1 000 - 1 000 000, kaikkein edullisimmin noin 2 000 tai 2 500 - 250 000 tai 500 000.

8 100691 AEA:ssa on ainakin yksi jakaantumista lisäävä ryhmä, joka edullisesti on fosfoni-tai karboksyylihapporyhmä tai niiden suola, esim. alkalimetalli tai ammonium ja ainakin yksi orgaaninen pysymistä lisäävä ryhmä, edullisesti lukuisia sekä jakaantumista lisääviä että pysymistä lisääviä ryhmiä, joiden jälkimmäisten ryhmien kaava on -(X)n-R, jossa X on O, N, S, SO, SO2, P, PO tai Si, R on hydrofobinen alkyyli, alkenyyli, asyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli, hetero syklinen tai niiden inertisti sub-stituoituja johdannaisia ja n on nolla tai 1. Edellä mainittuihin "inertisti substituoi-tuihin johdannaisiin" on tarkoitettu kuuluvan substituentit, joissa R on yleensä ei-hydrofiilinen eikä merkittävästi puutu AEA:n toivottuihin toimintoihin, kuten anti-bakteerisen aineen jakaantumiseen ja sen pysymiseen suun pinnoilla, kuten halo, esim. Cl, Br, I ja hiili ja sen kaltaiset. Kuvaukset sellaisista pysymistä lisäävistä ryhmistä on taulukoitu alla.

n X -(X)nR

0 — metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, sykloheksyyli, allyyli, bentsyyli, fenyyli, kloorifenyyli, ksylyyli, pyridyyli, furanyyli, asetyyli, bentsoyyli, butyryyli, tereftaloyyli, jne.

10 etoksi, bentsyylioksi, tioasetoksi, fenoksi, karboetoksi, karbobentsyyli-oksi, jne.

N etyyliamino, dietyyliamino, propyyliamido, bentsyyliamino, bentsoyyli-amido, fenyyliasetamido, jne.

S tiobutyyli, tioisobutyyli, tioallyyli, tiobentsyyli, tiofenyyli, tiopropio-nyyli, fenyylitioasetyyli, tiobentsoyyli, jne.

SO butyylisulfoksi, allyylisulfoksi, bentsyylisulfoksi, fenyylisulfoksi, jne.

• · • · SO2 butyylisulfonyyli, allyylisulfonyyli, bentsyylisulfonyyli, fenyylisulfo- • · nyyli, jne.

• · • # * » P dietyylifosfinyyli, etyylivinyylifosfinyyli, etyyliallyylifosfinyyli, etyyli- bentsyylifosfinyyli, etyylifenyylifosfinyyli, jne.

PO dietyylifosfiinioksi, etyylivinyylifosfiinioksi, metyyliallyylifosfiinioksi, metyylibentsyylifosfiinioksi, metyylifenyylifosfiinioksi, jne.

9 100691

Si trimetyylisilyyli, dimetyylibutyylisilyyli, dimetyylibentsyylisilyyli, dimetyylivinyylisilyyli, dimetyyliallyylisilyyli, jne.

Tässä käytettynä jakaantumista lisäävä ryhmä viittaa sellaiseen, joka kiinnittyy tai lujasti, adhesiivisesti, kohesiivisesti tai muuten sitoo AEA:n (jossa on antibaktee-rista ainetta) suun (esim. hammas ja ien) pintoihin, "jakaen" täten antibakteerista ainetta sellaisille pinnoille. Orgaaninen pysymistä lisäävä ryhmä, yleensä hydrofobinen, kiinnittää tai muuten sitoo antibakteerista ainetta AEA:han tällöin edistäen antibakteerisen aineen pysymistä AEA:ssa ja epäsuorasti suun pinnoilla. Joissakin tapauksissa antibakteerisen aineen kiinnittyminen tapahtuu siten, että AEA vangitsee sen fysikaalisesti, etenkin kun AEA on verkkopolymeeri, jonka rakenne luonnostaan antaa lisääntyneitä kohtia sellaiselle vangitsemiselle. Suurimolekyyli-painoisen, hydrofobisemman ristiliittymisosan läsnäolo verkkopolymeerissä vielä lisää verkko-AEA-polymeerin fysikaalista antibakteerisen aineen vangitsemista.

AEA on edullisesti anioninen polymeeri, jossa on ketju tai runko, joka sisältää toistuvia yksiköitä, joissa jokaisessa on edullisesti ainakin yksi hiiliatomi ja edullisesti ainakin yksi suoraan tai epäsuorasti avoin monovalenttinen jakaantumista lisäävä ryhmä ja ainakin yksi suoraan tai epäsuoraan avoin monovalenttinen pysy-mistä lisäävä ryhmä geminaalisesti, vierusasemassa tai vähemmän edullisesti muuten sitoutunut atomiin, edullisesti hiileen, ketjussa. Vähemmän edullisesti polymeerissä voi olla jakaantumista lisääviä ryhmiä ja/tai pysymistä lisääviä ryhmiä · '. ja/tai muita kaksiarvoisia atomeja tai ryhmiä sidoksena polymeeriketjussa hiili- atomien sijasta tai niiden lisäksi tai ristiliittymisosina.

On ymmärrettävää, että mitkä tahansa esimerkit tai kuvaukset AEA:sta, jotka on tässä esitetty ja joissa ei ole sekä jakaantumista lisäävää ryhmää että pysymistä lisäävää ryhmää, pitäisi muokata kemiallisesti tunnetuin tavoin, jotta saataisiin AEA, jossa on molempia sellaisia ryhmiä ja edullisesti lukuisia jokaista sellaista ryhmää. Edullisen polymeerisen AEA:n tapauksessa on toivottavaa, että maksi- moidaan antibakteerisen aineen pysyvyys ja jakaantuminen suun pinnoille, että . *, · toistuvat yksiköt polymeeriketjussa tai tukirangassa, joissa on happamat jakaantu- * · mistä lisäävät ryhmät, koostuvat ainakin noin 10 %, edullisesti ainakin noin 50 %, edullisemmin ainakin noin 80-95 tai 100 paino-% polymeeristä.

t 10 100691 Tämän keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan AEA sisältää polymeerin, jossa on toistuvia yksiköitä, joissa yksi tai useampia fosfonihappo-jakaantumista lisäävistä ryhmistä on sitoutunut yhteen tai useampaan hiiliatomiin polymeeriketjussa. Esimerkki sellaisesta AEA:sta on poly-(l-fosfonopropeeni), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: I -[pH -CH]-ch3 po3h2

Edullinen fosfonihappoa sisältävä AEA käytettäväksi tässä on poly-(beeta-styreenifosfonihappo), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: II -[pH - CH]-Ph P03H2 jossa Ph on fenyyli, jolloin fosfoni-jakaantumista lisäävä ryhmä ja fenyylipysymistä lisäävä ryhmä ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ketjussa tai beeta-sty-reenifosfonihapon kopolymeeri vinyylifosfonyylikloridin kanssa, jossa on kaavan II mukaiset yksiköt, jotka vuorottelevat tai ovat satunnaisesti liittyneet kaavan -[CH2 - CH]- po3h2 yksiköiden kanssa, tai poly-(alfa-styreenifosfonihappo), jossa on kaavan mukaisia yksiköitä: III -[CH2^C-----]-

Ph P03H2 jossa jakaantumista - ja pysymistä - lisäävät ryhmät ovat geminaalisesti sitoutuneet ketjussa.

* · .•y Näillä styreenifosfonihappopolymeereillä ja niiden kopolymeereillä muiden inertisti ,··· eteenisesti tyydyttymättömien monomeerien kanssa on yleensä molekyylipaino noin 2000-30 000, edullisesti noin 2500-10 000 rajoissa. Sellaiset "inertit" monomeerit eivät merkittävästi sekaannu tässä käytetyn AEA:na olevan minkä tahansa poly-, ’ ·, meerin toimintaan.

100691 π

Muita fosfonia sisältäviä polymeerejä, joita voidaan modifioida sisältämään edellä kuvattuja orgaanisia pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat esimerkiksi fosfonoitu etyleeni, jossa on kaavan mukaiset yksiköt.

IV -[(CH2)l4CHP03H2]n- jossa n voi esimerkiksi olla kokonaisluku tai sillä voi olla arvo, joka antaa polymeerille molekyylipainon noin 3000; ja natriumpoly-(buteeni-4,4-difosfonaatti), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: V -[CH2 - CH—]- CH, - CH < (PO,N2)2 ja poly-(allyyli-bis-(fosfonoetyyliamiini), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: VI -[CH2 - CH-~]- ch2 - N < (POjH2)2

Muita fosfonoituja polymeerejä, esimerkiksi poly-(allyylifosfonoasetaatti), fosfonoitu polymetakrylaatti, jne. ja geminaaliset difosfonaattipolymeerit, jotka on esitetty EP-julkaisussa 0 321 233, voidaan käyttää tässä AEA:na, edellyttäen tietysti, että niissä on tai ne ovat modifiodut sisältämään edellä kuvattuja orgaanisia pysymistä lisääviä ryhmiä.

Erään suoritusmuodon mukaan AEA on vapaa tai olennaisesti vapaa synteettisen anionisen lineaarisen polymeeripolykarboksylaatin vesiliukoisesta alkalimetalli- tai ammoniumsuolasta, jonka molekyylipaino on noin 1000-1 000 000.

Erään toisen edullisen suoritusmuodon mukaan AEA:ssa saattaa olla synteettinen anioninen polymeerinen polykarboksylaatti. Vaikkakaan tässä keksinnössä sitä ei ole käytetty toimimaan yhdessä hammaskiveä estävän polyfosfaatin kanssa, synteettistä anionista polymeeristä polykarboksylaattia, jonka molekyylipaino on noin • 1000-1 000 000, edullisesti noin 30 000-500 000, on käytetty alkalisen fosfataasi- entsyymin inhibiittorina optimoitaessa lineaarisesti molekulaarisesti dehydrattujen . *.' polyfosfaattisuolojen hammaskiveä estävää tehokkuutta, kuten on esitetty US-paten- tissa 4 627 977 Gaffar et ai. Todellakin, julkaistussa brittiläisessä patenttijulkaisussa ; · ' 2 200 551 on polymeerinen polykarboksylaatti esitetty vaihtoehtoisena aineksena : oraalisissa koostumuksissa, joissa on lineaarisesti molekulaarisesti dehydrattuja polyfosfonaattisuoloja ja olennaisesti veteen liukenematonta ei-kationista anti-bakteerista ainetta. Lisäksi on huomattu tämän keksinnön yhteydessä, että sellainen 12 100691 polykarboksylaatti on huomattavan tehokas lisäämään ei-ionisen antibakteerisen, hammasplakkia estävän aineen jakaantumista ja pysymistä hammaspinnoilla (so. molekulaarisesti dehydrattu polyfosfaatti), kun toinen aines, jonka kanssa polymeerinen polykarboksylaatti toimii yhdessä, puuttuu; esimerkiksi, kun aines, jonka kanssa polymeerinen polykarboksylaatti toimii yhdessä, on erityisesti ei-kationinen antibakteerinen aine.

Synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit ja niiden kompleksit erilaisine kationisine germisideineen, sinkkeineen ja magnesiumineen on esitetty aikaisemmin hammaskiveä estävinä aineina, esimerkiksi, US-patentti 3 429 963, Shedlovsky; US-patentti 4 152 420, Gaffar; ja US-patentti 3 956 480, Dichter et ai; US-patentti 4 138 477, Gaffar; ja US-patentti 4 183 914, Gaffar et ai. On huomattava, että synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit, joita on esitetty näissä useissa patenteissa, kun niissä on tai ne on muokattu niin, että niissä on pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat toimivia tämän keksinnön koostumuksissa ja sellaiset esitykset on siinä laajuudessa liitetty tähän viitteeksi.

Synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit, joita tässä käytetään, ovat tunnettuja ja usein niitä käytetään niiden vapaiden happojen muodossa tai edullisesti osittain tai vielä edullisemmin täysin neutralisoituna vesiliukoisena alkalimetallina (esim. kalium ja edullisesti natrium) tai ammoniumsuolat. Edullisia ovat 1:4-4:1 maleiinihappoanhydridin tai maleiinihapon kopolymeerit toisen polymerisoitavan ,. , eteenisesti tyydyttämättömän monomeerin kanssa, edullisesti metyylivinyylieetteri/- maleiinihappoanhydridi, jonka molekyylipaino (M.W.) on noin 30 000-1 000 000, edullisimmin noin 30 000-500 000. Näitä polymeerejä on saatavilla esimerkiksi . Gantrezina, esim. AN 139 (M.W. 500 000), AN 119 (M.W. 250 000); ja edullisesti •\v S-97 farmaseuttista laatua (M.W. 70 000) GAF Corporationilta.

Muita AEA-toimivia polymeerisiä polykarboksylaatteja, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään pysymistä lisääviä ryhmiä, on US-patentissa 3 956 480 esitetyt ja .. joihin edellä on viitattu, kuten 1:1 maleiinihappoanhydridin kopolymeerit etyy- • ♦ :m[’ liakrylaatin, hydroksietyylimetakrylaatin, N-vinyyli-2-pyrrolidonin tai etyleenin • · ♦ * kanssa, jälkimmäistä on saatavilla esimerkiksi Monsanto EMA:na nr. 1103, M.W.

: V · 10 000 ja EMÄ Grade 61 :nä ja 1:1 akryylihapon kopolymeerit metyyli- tai hydrok- ; sietyylimetakiylaatin, metyyli- tai etyyliakrylaatin, isobutyylivinyylieetterin tai N- . ; vinyyli-2-pyrrolidonin kanssa.

13 100691

Muita toimivia polymeerisiä polykarboksylaatteja, joita on esitetty edellä viitatuissa US-patenteissa 4 138 477 ja 4 183 914, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään pysymistä lisääviä ryhmiä, on maleiinihappoanhydridin kopolymeerit styreenin, iso-butyleenin tai etyylivinyylieetterin, polyakryyli-, polyitakoni- ja polymaleiinihappo-jen ja sulfoakryylioligomeerien kanssa, joiden M.W. on niin alhainen kuin 1000, saatavana Uniroyal ND-2:na.

Sopivia yleensä ovat pysymistä lisäävä ryhmä, jossa on polymerisoitu olefiinisesti tai eteenisesti tyydyttymättömiä karboksyylihappoja, joissa on aktivoitu olefiininen hiili-hiili-kaksoissidos, joka toimii helposti polymerisoinnissa sen takia, että sitä on monomeerisessä molekyylissä joko alfa-beeta-asemassa karboksyyliryhmään nähden tai osana terminaalisessa metyleeniryhmittymässä. Kuvaavia sellaisia happoja ovat akryyli-, metakryyli-, etakryyli-, alfa-klooriakryyli-, kroton-, beeta-akryylioksipropi-oni-, sorbiini-, alfa-kloorisorbiini-, kaneli-, beeta-styryyliakryyli-, mukoni-, itakoni-, sitrakoni-, mesakoni-, glutakoni-, akonitiini-, alfa-fenyyliakryyli-, 2-bentsyyliakryy-li-, 2-sykloheksyyliakryyli-, angelika-, umbelli-, fumaari-, maleiinihapot ja -anhydri-dit. Muita erilaisia olefiinimonomeerejä, jotka kopolymerisoituvat sellaisten karbok-syylimonomeerien kanssa, ovat vinyyliasetaatti, vinyylikloridi, dimetyylimaleaatti ja sen kaltaiset. Kopolymeereissä on riittävästi karboksyylisuolaryhmiä vesiliukoisuuteen.

.,.. · Hyödyllisiä tässä ovat myös niin kutsutut karboksivinyylipolymeerit, jotka on esi- · . . tetty hammastahnan komponentteina US-3 980 767:ssä, Chown et ai; US- 3 935 306:ssa Roberts et ai; US-3 919 409:ssä, Periä et ai; US-3 911 904:ssä, ';; Harrison, ja US-3 711 604:ssä, Colodney et ai. Niitä on kaupallisesti saatavilla esi- ; ' ‘ merkiksi tavaramerkkien Carbopol 934, 940 ja 941 alla, B.V. Goodrich, ja nämä ••V tuotteet koostuvat olennaisesti kolloidisesti vesiliukoisesta polyakryylihapon poly meeristä, joka on ristiinliittynyt noin 0,75 %-2,0 % polyallyylisakkaroosin tai poly-allyylipentaerytritolin ollessa ristiin liittävänä aineena, ristiinliittyvällä rakenteella ja ristisidoksilla saadaan toivottu pysymisen lisääntyminen hydrofobisuuden avulla ja/tai antibakteerisen aineen tai sen kaltaisen fysikaalisella vangitsemisella. Polykar-bofiili on jokseenkin samankaltainen, se on polyakryylihappo-ristiinliittynyt vähemmän kuin 0,2 % divinyyliglykoliin, tämän ristiinliittyvän aineen alhaisempi osuus, molekyylipaino ja/tai hydrofobisuus suuntaa antamaan vähän tai ei lainkaan lisääntynyttä pysymistä. 2,5-dimetyyli-l,5-heksadieeni on esimerkkinä tehokkaammasta • pysymistä lisäävästä ristiinliittävästä aineesta.

14 100691

Synteettinen anioninen polymeerinen polykarboksylaattikomponentti on useimmiten hiilivety, jolla on lisä-halogeeni- ja O-sisältäviä substituentteja ja sidoksia esiintyy esimerkiksi esterissä, eetterissä ja OH-ryhmissä ja sitä käytetään näissä kokoonpanoissa likimääräisinä painomäärinä noin 0,05-4 %, edullisesti noin 0,05 -3 %, edullisemmin 0,1-2 %.

AEA:ssa voi myös olla luonnollisia anionisia polymeerisiä polykarboksylaatteja, joissa on pysymistä lisääviä ryhmiä. Karboksimetyyliselluloosa ja muut sitovat aineet, kumit ja kalvonmuodostajat, joissa ei ole edellä mainittua jakaantumista lisääviä ja/tai pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat tehottomia AEA:na

Koska on valaisevaa AEA:ille, joissa on fosfinihapon- ja/tai sulfonihapon jakaantumista lisääviä ryhmiä, voidaan mainita myös polymeerejä ja kopolymeerejä, joissa on yksiköitä tai osia, jotka on johdettu vinyyli- tai allyylifosfiini- ja/tai sulfonihap-pojen, jotka on substituoitu kuten on ollut tarpeellista 1- tai 2- (tai 3-) hiiliatomiin orgaanisella pysymistä lisäävällä ryhmällä, esimerkiksi, jolla on kaava -(X)n-R, joka on määritetty edellä, polymerisoinnista. Näiden monomeerien seoksia voidaan käyttää ja niiden kopolymeerejä yhden tai useamman inertin polymerisoitavan eteeni-sesti tyydyttymättömän monomeerin kanssa, kuten edellä kuvatut, mitä tulee operatiivisiin synteettisiin anionisiin polymeerisiin polykarboksylaatteihin. Kuten ; . · . huomataan, näissä ja muissa polymeerisissä AEA:issa, jotka toimivat tässä, tavalli- ..... sesti vain yksi hapan jakaantumista lisäävä ryhmä sidotaan mihin tahansa annettuun : ·, hiili- tai muuhun atomiin polymeeritukirangassa tai sen haarassa. Polysiloksaaneja, ! joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään avoimia jakaantumista lisääviä ryhmiä ja pysymistä lisääviä ryhmiä, voidaan myös käyttää tässä AEA:ina. Myös tehokkaita ‘< ’ tässä AEA:ina ovat ionomeerit, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään jakaan- *·’. tumista ja pysymistä lisääviä ryhmiä. Ionomeerit on kuvattu sivuilla 546-573 Kirk-

Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, kolmas painos, täydennysosa, John Wiley ja Sons, Inc. tekijänoikeus 1984, joka kuvaus on liitetty tähän myös viitteeksi. Myös tehokas AEA:ina tässä, edellyttäen että niissä on tai ne on modifioitu sisältämään pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat polyesterit, polyuretaanit ja synteettiset ;*:· ja luonnolliset polyamidit, proteiinit ja proteiineihin liittyvät materiaalit, kuten kollageeni, poly (arginiini) ja muut polymerisoitavat aminohapot.

": Tämän keksinnön näkökohdasta AEA, jonka keskimääräinen molekyylipaino on . noin 1000-1000 000, sisältää ainakin yhden jakaantumista lisäävävän toiminnallisen ; ; ryhmän ja ainakin yhden orgaanisen pysymistä lisäävän ryhmän, mainitun aineen ‘ · ‘: sisältäessä ryhmiä, joissa ei ole tai ei ole olennaisesti vesiliukoista alkalimetallia tai 15 100691 ammoniumsynteettistä anionisesti lineaarista polymeeripolykarboksylaattisuolaa, jonka molekyylipaino on noin 1000 - 1 000 000.

Tässä keksinnössä edullinen oraalinen koostumus on hammaspuhdiste, jossa on noin 0,3 paino-% antibakteerista ainetta (esim. triclosan) ja noin 1,5-2 paino-% polykar-boksylaattia AEA:na.

Ilman että sitoudutaan teoriaan, uskotaan, että AEA, erityisesti polymeerinen AEA, on yleensä anioninen kalvoa muodostava materiaali ja sen on ajateltu kiinnittyvän hampaan pintoihin ja muodostavan yhtenäisen kalvon pintojen yli estäen täten bakteerien tarttumista hampaan pinnoille. On mahdollista, että ei-kationinen antibaktee-rinen aine muodostaa kompleksin tai toisen muotoisen yhteenliittymän AEA:n kanssa, muodostaen täten kompleksikalvon tai sen kaltaisen hampaan pintojen yli. AEA:n kalvoa muodostava ominaisuus ja AEAista johtuva antibakteerisen aineen lisääntynyt jakaantuminen ja pysyminen hampaan pinnoilla näyttää tekevän hampaan pinnat epäedullisiksi bakteerien kerääntymiselle, erityisesti koska antibakteerisen aineen suora bakteriostaattinen toiminta kontrolloi bakteerikasvua. Siksi kolmen toimintatavan yhdistelmällä tehdään oraalinen koostumus tehokkaaksi ham-masplakkien vähentämisessä: 1) lisääntynyt jakaantuminen, 2) pitkä pysymisaika hampaan pinnalla ja 3) bakteerien kiinnittymisen estäminen hampaan pinnoille. Samanlainen hammasplakkia estävä tehokkuus saavutetaan pehmeillä suukudoksilla tai lähellä iensaumaa.

Oraalisessa valmisteessa oraalisesti hyväksyttävässä apuaineessa on vesifaasi, jossa on kostuttavaa ainetta. Geelihammaspuhdisteessa on tyypillisesti noin 5-30 paino-% kvartsipitoista kiillottavaa ainetta, vettä on tyypillisesti ainakin 3 paino-% määränä, :Y yleensä noin 3-35 % ja kostuttavaa ainetta, edullisesti glyseriiniä ja/tai sorbitolia tyypillisesti yhteensä noin 6,5-75 paino-% oraalisesta geelihammaspuhdistekoostu-muksesta. Viite tässä sorbitoliin viittaa materiaaliin, jota saadaan tyypillisesti kaupallisesti 70 % vesiliuoksina.

• · ! ’·· Geelihammaspuhdisteet, kun antibakteerisen aineen määrä on noin 0,25-0,35 • · · Y paino-%, eivät vaadi muita lisäaineita oraaliseen apuaineeseen liuottamaan anti- • · bakteerista ainetta, vaikka sellaisen liuottavan aineen läsnäolo on valinnaista. Kun .·'·, antibakteerisen aineen määrä on alle noin 0,25 paino-%, esim. noin 0,01-0,25 paino-%, sitä varten pitäisi olla liuottavaa ainetta, jotta varmistettaisiin riittävä liukeneminen sylkeen hammasplakkia vastaan olevalle tehokkuudelle. Kun antibak-; teerisen aineen määrä on yli noin 0,35 paino-%, esim. noin 0,35-0,5 % tai enem- 16 100691 män, esimerkiksi 5 %, sitä varten pitäisi olla liuottava aine, sillä muuten antibaktee-risesta aineesta jäisi olennainen osa liukenematta.

Kun oraalinen koostumus on hammaspuhdiste, jossa on noin 30-75 paino-% hampaille hyväksyttävää kiillottavaa ainetta, sellainen liuottavan aineen läsnäolo on myös valinnaista.

Kun oraalinen koostumus on suuvesi tai nestemäinen hammaspuhdiste, oraalisessa apuaineessa on ainakin yksi pinta-aktiivinen aine, maustava aine tai ei-toksinen alkoholi, joista jokainen auttaa liuottamaan antibakteerista ainetta ja taas sellaisen liuottavan aineen läsnäolo on valinnaista.

Kun tämän keksinnön oraalisissa koostumuksissa on liuottavaa ainetta, sitä on tyypillisesti noin 0,5-20 paino-% määränä, niin vähän kuin 0,5 paino-% ollessa riittävä, kun olennaisesti veteen liukenemattoman, ei-kationisen antibakteerisen aineen määrä on alhainen, esimerkiksi noin 0,3 paino-%. Kun läsnä on korkeampia määriä, kuten ainakin noin 0,5 paino-% antibakteerista ainetta, ja erityisesti kun kvartsipitoista kiillotusainetta on läsnä noin 5-30 paino-% määränä, on toivottavaa, että ainakin noin 5 paino-%, tyypillisesti noin 20 paino-%:iin tai enemmän, liuottavaa ainetta on läsnä. On havaittu, että hammasjauheella saattaa olla taipumus erottua nesteeksi ja kiinteäksi osaksi, kun enemmän kuin noin 5 paino-% liuottavaa ainetta on läsnä.

» « > i ' Aine, jota on tai voi olla läsnä liuottamassa antibakteerista ainetta sylkeen, voidaan : ,'. liittää vesi-kostuttava aine apuaineeseen. Sellaisia liuottavia aineita ovat kostuttavat ; polyolit, kuten propyleeniglykoli, dipropyleeniglykoli ja heksyleeniglykoli, sello- . v solvit, kuten metyylisellosolvi ja etyylisellosolvi, kasviöljyt ja vahat, joissa on aina kin 12 hiiltä suorassa ketjussa, kuten oliiviöljy, risiiniöljy ja vaseliini ja esterit, kuten amyyliasetaatti, etyyliasetaatti ja bentsyylibentsoaatti. Kuten tässä on käytetty "propyleeniglykoli" käsittää 1,2-propyleeniglykolin ja 1,3-propyleeniglykolin.

Merkittäviä määriä polyetyleeniglykolia, erityisesti sellaista, jonka molekyylipaino • · . . . « ·' “ on 600 tai enemmän, pitäisi välttää, sillä polyetyleeniglykoli inhiboi tehokkaasti ei- kationisen antibakteerisen aineen antibakteerista aktiivisuutta. Esimerkiksi, polyety- « ' ’ leeniglykoli (PEG) 600, kun sitä on läsnä triclosanin kanssa painosuhteessa 25 tri- closania : 1 PEG 600, vähentää triclosanin antibakteerista aktiivisuutta kertoimella noin 16 siitä, mikä oli polyetyleeniglykolin puuttuessa.

4 I , 1 » 17 100691 Tämän keksinnön mukaisessa suoritusmuodossa oraalinen hammaspuhdistekoos-tumus voi olla olennaisesti luonteeltaan geeliä, kuten geelihammaspuhdiste. Sellaiset geelimäiset oraaliset valmisteet sisältävät kvartsipitoista hammaskiillotusmateri-aalia. Edullisia kiillottavia materiaaleja ovat kiteinen piidioksidi, jonka partikkeli on tehty noin 5 mikronin kokoiseksi, keskipartikkelikoko noin 1,1 mikronia ja pinta-ala noin 50 000 cm^/gm, silikageeli tai kolloidinen piidioksidi ja kompleksinen amorfinen alkalimetallialumosilikaatti.

Kun käytetään silmälle kirkkaita tai läpikuultamattomia geelejä, ovat kolloidiset pii-dioksidikiillotusaineet, kuten sellaiset, joita myydään tavaramerkin SYLOID, kuten Syloid 72 ja Syloid 74, alla tai tavaramerkin SANTOCEL, kuten Santocel 100, alla, alkalimetallialumosilikaattikompleksit (so. piidioksidia sisältävää alumiinia liittyneenä sen matriksiin), erityisen hyödyllisiä, sillä ne ovat tiiviisti geelin kaltaisena rakenteena ja niiden valontaitekerroin on lähellä geelinmuodostusaine-nestesystee-mien valontaitekerrointa (mukaan lukien vesi ja/tai kostuttava aine), joita tavallisesti käytetään hammaspuhdisteissa.

Kiillotusainetta on yleensä oraalisissa hammaspuhdisteissa, kuten hammastahna- tai geelikoostumuksissa, noin 5-30 % painokonsentraatioina.

Tämän keksinnön suoritusmuodossa, jolloin oraalinen valmiste on hammasjauhe, on oraalisesti hyväksyttävä apuaine, jossa on vesifaasi, jossa on kostuttavaa ainetta, jossa on tyypillisesti vettä noin 15-35 paino-% ja glyseriiniä ja/tai sorbitolia tyypillisesti yhteensä noin 20-75 paino-% oraalisesta geelihammaspuhdistekoostumuksesta, tyypillisemmin noin 25-60 %. Viite tässä sorbitoliin viittaa materiaaliin, jota saadaan tyypillisesti kaupallisesti 70 % vesiliuoksina.

Tässä keksinnössä oraalinen hammaspuhdistekoostumus voi olla olennaisesti tahna-mainen luonteeltaan, kuten hammastahna (hammasvoide), vaikka kun kvartsipitoista kiillottavaa ainetta käytetään (mikä ei yleensä ole asianlaita, sillä sellaista materiaalia ei tyypillisesti käytetä noin yli 30 paino-% määränä), se voi olla geeliä luonteel-·*·.. taan. Oraalisen hammaspuhdistekoostumuksen apuaine sisältää tavallisesti hampaal- le hyväksyttävää kiillotusmateriaalia, esimerkkejä kiillottavasta materiaalista on veteen liukenematon natriummetafosfaatti, kaliummetafosfaatti, trikalsiumfosfaatti, dihydrattu dikalsiumfosfaatti, vedetön dikalsiumfosfaatti, kalsiumkarbonaatti, alu-... ’ miinisilikaatti, hydrattu alumiinioksidi, bentoniitti ja niiden seokset toistensa kanssa :' · t: tai kovien kiillottavien materiaalien kanssa, kuten kalsinoitu alumiinioksidi ja sirko- . ·. : niumsilikaatti, materiaali, johon kuuluvat osasista koostuvat kuumassa kovettuvat hartsit, joita on kuvattu US-patentissa 3 070 510, julkaistu 15. joulukuuta 1962, 18 100691 kuten melamiini-, fenoli ja ureaformaldehydit ja ristiinliittyneet polyepoksidit ja polyesterit. Edullisia kiillottavia materiaaleja ovat liukenemattomat natriummetafos-faatit, dikalsiumfosfaatti ja hydrattu alumiinioksidi.

Useat niin kutsutuista "veteen liukenemattomista" kiillotusaineista ovat luonteeltaan anionisia ja niihin sisältyvät pienet määrät liukoista materiaalia. Täten liukenematon natriummetafosfaatti voidaan muodostaa niillä tahansa sopivalla tavalla, kuten on kuvattu Thorpen Dictionary of Applied Chemistry, nidos 9, 4. painos, s. 510-511. Lisäesimerkkejä sopivista materiaaleista ovat liukenemattoman natriummetafosfaa-tin muodot, jotka tunnetaan Madrellin suolana ja Kurrolin suolana. Näillä metafos-faattisuoloilla on vain pienen pieni vesiliukoisuus ja sen vuoksi niihin tavallisesti viitataan liukenemattomina metafosfaatteina (IMP). Niissä on läsnä pieni määrä liukoista fosfaattimateriaalia epäpuhtauksina, tavallisesti muutama prosentti, kuten 4 paino-%. Liukoisen fosfaattimateriaalin määrä, jonka uskotaan sisältävän huokoista natriumtrimetafosfaattia liukenemattoman metafosfaatin tapauksessa, voidaan vähentää tai eliminoida pesemällä vedellä, jos toivottua. Liukenematonta alkalime-tallimetafosfaattia käytetään tyypillisesti pulverimuodossa, jonka partikkelikoko on sellainen, että ei enempää kuin 1 % materiaalista on suurempaa kuin 37 mikronia.

Alumiinihydroksidi on esimerkki kiillottavasta aineesta, joka on olennaisesti ei-ioninen luonteeltaan. Tyypillisesti se on pieni partikkelikooltaan, so. ainakin noin 85 % partikkeleista on pienempiä kuin 20 mikronia ja on sellaista, mikä on luokiteltu gibbsiittina (alfa-alumiinitrihydroksidi) ja normaalisti se esitetään kemiallisesti AI2O3.3H2O tai Al(OH)3· Gibbsiitin keskimääräinen partikkelikoko on noin 6-9 mikronia. Tyypillisellä laadulla on seuraava kokojakautuminen:

Mikroni Prosentti <30 94-99 <20 85-93 <10 56-67 < 5 28-40 • · • · · ’·· Kiillottavaa materiaalia on yleensä läsnä voidetahnassa tai geelikoostumuksissa noin 30-75 % paino sopimuksina.

·...·’ Hammastahnat tai hammasvoidepuhdisteet samoin kuin geelijauheet sisältävät tyy- ; : pillisesti luonnollisen tai synteettisen paksuntimen tai geeliyttävän aineen, suhteissa : noin 0,1-10 %, edullisesti noin 0,5-5 %. Sopiva paksunnin on synteettinen kolloidi nen magnesiumalkalimetallisilikaatti-kompleksialumiinioksidi, jota on saatavilla esi- 19 100691 merkiksi Laponitena (esim. CP, SP 2002, D), jota markkinoi Laporte Industries Limited. Laponite D-analyysi osoittaa, likimäärin painolta 58,00 % S1O2, 25,40 % MgO, 3,05 % Na20, 0,98 % L12O ja jonkin verran vettä ja hivenaineita. Sen todellinen spesifinen omapaino on 2,53 ja sen näennäinen tilavuuspaino (g/ml 8 % kosteudessa) on 1,0.

Muita sopivia paksuntimia tai geeliyttäviä aineita ovat karrageeni, ioota-karrageeni, traganttikumi, tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksietyylipropyyliselluloosa, hydroksibutyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyy-liselluloosa (esim. saatavilla Natrosolina), natriumkarboksimetyyliselluloosa ja erityisesti kun läsnä on kvartsipitoinen kiillottava aine, kolloidinen silikaatti, kuten hienoksijauhettu Syloid 244 tai Sylodent 15.

Tämän keksinnön suoritusmuodossa, jossa oraalinen koostumus on suuvesi tai nestemäinen hammasjauhe, suurin piirtein nestemäistä luonteeltaan, apuaine on, erityisesti suuvedessä, tyypillisesti vesi-alkoholiseos. Yleensä veden painosuhde alkoholiin on noin 1:1-20:1, edullisesti noin 3:1-10:1 ja edullisemmin noin 4:1-6:1 rajoissa. Vesialkoholiseoksen kokonaismäärä tämän kaltaisessa valmisteessa on tyypillisesti noin 70-99,9 paino-%:n rajoissa. Alkoholi on ei-toksinen alkoholi, kuten etanoli tai isopropanoli. Kostuttavaa ainetta, kuten glyseriiniä ja sorbitolia voi olla noin 10-30 paino-%:n määränä. Nestemäiset hammaspuhdisteet sisältävät tyypillisesti noin 50-85 % vettä, saattavat sisältää noin 0,5-20 paino-% ei-toksista alkoholia ja saattavat sisältää myös noin 10-40 paino-% kostuttavaa ainetta, kuten glyseriiniä ja/tai sorbitolia. Viittaus tässä sorbitoliin viittaa materiaaliin, jota on tyypillisesti saatavilla kaupallisesti 70 %:n vesiliuoksina. Etanoli on edullinen ei-toksi-v nen alkoholi. Alkoholin uskotaan auttavan liuottamaan veteen liukenemattomatonta : Y: ei-kationista antibakteerista ainetta, niin uskotaan myös maustavan öljyn tekevän.

Kuten on osoitettu, ei-kationinen antibakteerinen aine on olennaisesti veteen liukenematonta. Kuitenkin, tässä keksinnössä, kun AEA on polykarboksylaattina suuvedessä tai nestemäisessä hammaspuhdisteessa, uskotaan orgaanisen pinta-aktiivisen i *·· aineen, maustavan öljyn tai ei-toksisen alkoholin auttavan liuottamaan antibaktee- rista ainetta auttamalla sitä saavuttamaan pehmeän suukudoksen ikenissä tai lähellä , . ikeniä, samoin kuin hampaan pinnalla. Orgaaniset pinta-aktiiviset aineet ja/tai maus tavat öljyt saattavat auttaa liuottamaan antibakteerisia aineita vaihtoehtoisina ainek-' · ’ · sinä oraalisissa hammaspuhdistekoostumuksissa.

20 100691

Orgaanisia pinta-aktiivisia aineita käytetään tämän keksinnön koostumuksissa, jotta saataisiin lisääntynyt ennakolta suojaava vaikutus, myötävaikutettaisiin saavuttamaan perusteellinen ja täydellinen hammasplakkia estävän antibakteerisen aineen jakaantuminen kaikkialle suuonteloon ja tekemään nämä koostumukset kosmeetti-sesti miellyttävämmiksi. Orgaaninen pinta-aktiivinen materiaali on edullisesti anio-ninen, ei-ioninen tai amfolyyttinen luonteeltaan ja on edullisesta käyttää detergentti-materiaalia pinta-aktiivisena aineena, joka antaa koostumukselle detergentti- ja vaahtoamisominaisuuksia. Sopivia esimerkkejä anionisista surfaktanteista ovat korkeampien rasvahappomonoglyseridimonosulfaattien vesiliukoiset suolat, kuten hydratun kookosöljyrasvahapon monosulfonoidun monoglyseridin natriumsuola, korkeammat alkyylisulfaatit, kuten natriumlauryylisulfaatti, alkyyliaryylisulfonaatit, kuten natriumdodekyylibenseenisulfonaatti, korkeammat alkyylisulfoasetaatit, 1,2-dihydroksipropaanisulfonaatin korkeammat rasvahappoesterit ja alempien alifaat-tisten aminokarboksyylihappoyhdisteiden pääpiirteittäin tyydytetyt korkeammat alifaattiset asyyliamidit, kuten sellaiset, joissa on 12-16 hiiltä rasvahapossa, alkyy-lissä tai asyyliradikaaleissa ja niiden kaltaisissa. Esimerkkejä viimeksi mainituista amideista ovat N-lauroyylisarkosiini ja N-lauroyylin natrium-, kalium- ja etanoli-amiinisuolat, N-myristoyyli tai N-palmitoyylisarkosiini, jossa ei pitäisi olennaisesti olla saippuaa tai samankaltaista korkeampaa rasvahappomateriaalia. Näiden sarkosi-noitujen yhdisteiden käyttäminen tämän keksinnön oraalisissa koostumuksissa on erityisen edullista, sillä nämä materiaalit osoittavat pitkäaikaista, selvää tehoa hapon muodostuksen inhibitiossa suuontelossa, joka johtuu hiilihydraattien hajoamisesta, sen lisäksi saavat aikaan jonkin verran vähentymistä hammaskiilteen liukoisuudessa happamissa olosuhteissa. Esimerkkejä vesiliukoisista ei-ionisista surfaktanteista ovat etyleenioksidin kondensaatiotuotteet erilaisten reaktiivisten vetyä sisältävien yhdis-teiden kanssa, jotka ovat reaktiivisia sen jälkeen, kun niillä on pitkät hydrofobiset • « ketjut (esim. alifaattiset ketjut, joissa on noin 12-20 hiiliatomia), joissa kondensaa-tiotuotteissa ("etoksameerit") on hydrofiiliset polyoksietyleeniosat, kuten poly-(ety-leenioksidin) kondensaatiotuotteet rasvahappojen, rasva-alkoholien, rasva-amidien, polyhydridialkoholien (esim. sorbitaanimonostearaatti) ja polypropyleenioksidi : '·· (esim. Pluronia-materiaalit) kanssa.

« · · • · • · »

Pinta-aktiivista ainetta on tyypillisesti noin 0,5-5 paino-%:n määränä, edullisesti noin 1-2,5 %.

Kun oraalinen koostumus on nestemäinen hammaspuhdiste, luonnollista tai synteet-; ; tistä paksunninta tai geeliyttävää ainetta, kuten kuvattiin, on tyypillisesti suhteissa • ': noin 0,1 -10 %, edullisesti noin 0,5-5 %.

21 100691

Tavallisesti nestemäiset hammaspuhdisteet eivät sisällä kiillottavaa ainetta. Kuitenkin kuten Salzmann kuvaa US-patentissa 3 506 757, noin 0,3-2,0 paino-% suurimo-lekyylipainoisesta polysakkaridista (enemmän kuin 1 000 000), sisältää mannoosia, glukoosia, kaliumglukuronaattia ja asetyyliosia likimääräisessä suhteessa 2:1:1:1, suspendoimis- ja paksuntavana aineena voidaan käyttää nestemäisessä hammaspuh-disteessa, jossa sitten voi olla noin 10-20 % kiillottavaa materiaalia, kuten alumiinihydroksidia, dikalsiumfosfaattidihydraattia, kalsiumpyrofosfaattia, liukenematonta natriummetafosfaattia, vedetöntä dikalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, magnesiumkarbonaattia, magnesiumoksidia, piidioksidia, niiden seoksia ja sen kaltaisia.

Ilman että sitoudutaan teoriaan, jolloin tämän keksinnön edut saavutetaan, uskotaan että vesipitoinen, kostuttava apuaine liukenee normaalisti surfaktanttimiselleihin liikkuvassa faasissa (so. siinä ei ole geeliyttävää ainetta eikä kiillottavaa ainetta, jos hammaspuhdisteen kaavassa mukana). Hammaspuhdisteen liikkuvan faasin liuos voidaan laimentaa syljellä, joka aikaansaa triclosanin saostumisen. Täten on havaittu, että jopa erityisen triclosania liuottavan materiaalin puuttuessa, kun triclosanin määrä on noin 0,25-0,35 paino-% ja läsnä on AEA:ta, kuten polykarboksylaattia, on tarpeeksi triclosania, jotta saadaan loistava hammasplakkia vastaan oleva vaikutus pehmeillä kudoksilla ienrajassa. Samankaltaiset huomiot sopivat muihin veteen liukenemattomiin, ei-kationisiin antibakteerisiin aineisiin, joita on tässä kuvattu.

Oraalinen hammaspuhdistekoostumus voi sisältää myös fluoridi-ioneja tai fluori-ioneja luovuttavan komponentin hammasmätää vastaan olevana aineena riittävänä määränä antamaan 25 ppm - 5000 ppm fluoridi-ioneja. Nämä yhdisteet voivat olla jossain määrin veteen liukenevia tai voivat olla täysin veteen liukenevia. Niitä kuvataan niiden kyvyn mukaan vapauttaa fuoridi-ioneja veteen ja sillä, että niillä ei ole ei-toivottuja reaktioita suuhun liittyvien valmisteiden muiden yhdisteiden kanssa. Näihin materiaaleihin kuuluvat fluoridisuolat, kuten liukoinen alkalimetalli, maa-al-kalimetallisuolat, esim. natriumfluoridi, kaliumfluoridi, ammoniumfluoridi, kalsium-fluoridi, kuparifluoridi, kuten kuprofluoridi, sinkkifluoridi, bariumfluoridi, natrium-fluorisilikaatti, ammoniumfluorisilikaatti, natriumfluorisirkonaatti, ammoniumfluo- « · · risirkonaatti, natriummonofluorifosfaatti, alumiini-mono- ja di-fluorifosfaatti ja nat-*** , riumkalsiumpyrofosfaatti. Alkalimetalli- ja tinafluoridit, kuten natrium- ja tina(2)- fluoridit, natrium-monofluorifosfaatti (MFP) ja niiden seokset ovat edullisia.

Fluoria luovuttavan yhdisteen määrä riippuu jossakin määrin yhdisteen tyypistä, sen :: liukoisuudesta ja oraalisen valmisteen tyypistä, mutta sen täytyy olla ei-toksinen :; määrä, yleensä noin 0,005-3,0 % valmisteessa. Hammaspuhdistevalmisteessa, esim.

hammasgeeli, sellaisen yhdisteen määrä, joka vapauttaa noin 5000 ppm F-ioneja 22 100691 valmisteen painoa kohti, katsotaan olevan tyydyttävä. Sellaista yhdistettä voidaan käyttää mikä tahansa sopiva minimimäärä, mutta on edullista käyttää riittävästi yhdistettä, jotta vapautuisi noin 300-2000 ppm, edullisemmin noin 800-1500 ppm fluoridi-ioneja.

Tyypillisesti, alkalimetallifluoridien tapauksessa tätä komponenttia on noin 2 paino-%:n määränä, perustuen valmisteen painoon ja edullisesti noin 0,05-1 %:n rajoissa. Natriummonofluorifosfaatin tapauksessa yhdistettä voi olla läsnä 0,1-3%, tyypillisemmin noin 0,76 % määränä.

On selvääja tavanomaista, että oraalisia valmisteita on myytävä tai muuten jaettava sopivasti merkityissä pakkauksissa. Täten hammaspuhdistegeeli on tavallisesti taipuvassa putkessa, joka on tyypillisesti alumiinia, vuorattua lyijyä tai muovia, tai muussa puristus-, pumppu- tai painejakelulaitteessa, joka annostelee sisältöä, ja jossa on nimilappu, jossa sitä kuvataan pääkohdittain hammaspuhdistegeelinä tai sen kaltaisena.

Monenlaisia muita materiaaleja voidaan liittää tämän keksinnön oraalisiin valmisteisiin, kuten valkaisevia aineita, suoja-aineita, silikoneja, klorofylliyhdisteitä ja/tai ammoniakkipitoista materiaalia, kuten urea, diammoniumfosfaatti ja niiden seokset. Nämä avustavat aineet, kun niitä on läsnä, liitetään valmisteisiin määrinä, jotka eivät olennaisesti vaikuta epäedullisesti toivottuihin ominaisuuksiin ja luonteenominaisuuksiin. On vältettävä merkittäviä määriä sinkkiä, magnesiumia ja muita metalli-suoloja ja materiaaleja, yleensä liukoisia, jotka voisivat kompleksoitua tämän keksinnön aktiivisten komponenttien kanssa.

‘ ‘ Mitä tahansa sopivaa maustavaa tai makeuttavaa materiaalia voidaan myös käyttää.

\\ Esimerkkejä sopivista maustavista ainesosista ovat maustavat öljyt, esim. vihermint tu-, piparminttu-, talvikki-, sassafras-, apila-, salvia-, eukalyptus-, meirami-, kaneli-, sitruuna- ja appelsiiniöljy ja metyylisalisylaatti. Sopivia makeuttavia aineita ovat sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, ksylitoli, natriumsyklamaatti, perillartiini, AMP :*·. (asparatyylifenyylialaniini, metyyliesteri), sakkariini ja sen kaltaiset. Maustamis- ja .*:· makeuttamisaineet voivat sopivasti jokainen tai yhdessä koostua noin 0,1-5 % tai enemmästä valmistetta. Lisäksi, kuten pinta-aktiivinen aine, maustamisöljyn uskotaan auttavan liuottamaan antibakteerista ainetta, yhdessä tai ilman pinta-aktiivista ainetta.

23 100691 Tämän keksinnön edullisessa käytännön muodossa tämän keksinnön mukaista oraalista koostumusta käytetään edullisesti säännöllisesti hammaskiilteelle ja pehmeille suukudoksille, erityisesti ienrajassa tai sen lähellä, kuten joka päivä tai joka toinen tai joka kolmas päivä tai edullisesti 1-3 kertaa päivittän, pH:ssa noin 4,5-9-10, yleensä noin 5,5-8, edullisesti noin 6-8, edullisimmin noin 6,5-7,5, ainakin 2-8 viikkoa tai useammin riippuen ihmisiästä. Kiilteestä ei edes sellaisessa pH:ssa kuin alle 5, lähde kalkki pois tai vahingoitu muuten. pH:ta voidaan kontrolloida hapolla (esim. sitruunahappo tai bentsoehappo) tai emäksellä (esim. natriumhydroksidi) tai puskuroida, kuten natriumsitraatilla, bentsoaatilla, karbonaatilla tai bikarbonaatilla, dinatriumvetyfosfaatilla, natriumdivetyfosfaatilla, jne.).

Tämän keksinnön koostumukset voidaan laittaa pastilleihin tai purukumiin tai muihin tuotteisiin, esim. sekoittamalla lämpimään kumiperusmassaan tai peittämällä kumiperusmassan uloin pinta, josta esimerkkinä voidaan mainita jelutong, kautsu-lateksi, vinyliittihartsit, jne., halutessa sopivien notkistimien tai pehmentimien, sokerin tai muiden makeuttajien, kuten glukoosin, sorbitolin ja niiden kaltaisten kanssa.

Seuraavat esimerkit valaisevat lisää tämän keksinnön luonnetta, mutta on ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu niihin. Kaikki määrät ja suhteet, joihin tässä viitataan ja liitetyissä patenttivaatimuksissa, ovat painona ellei toisin mainita.

• * *

Esimerkki 1

Valmistetaan seuraava hammasjauhe:

Osia

:Y A B

Glyseriini 10,00

Propyleeniglykoli - 10,00

Sorbitoli (70 %) 25,00 25,00 .. Iootakarrageeni 0,60 0,60 * * Gantrez S-97 2,00 2,00

Natriumsakkariini 0,40 0,40

Natriumfluoridi 0,243 0,243

Natriumhydroksidi (50 %) 1,00 1,00

Titaanioksidi 0,50 0,50

Piidioksidi kiillottava aine (Zeodentll3) 20,00 20,00 24 100691

Piidioksidi paksunnin (Sylox 15) 5,50 5,50

Natriumlauryylisulfaatti 2,00 2,00

Vesi 31,507 31,507

Triclosan 0,30 0,30

Mausteöljy 0,95 0,95

Yllä olevasta hammaspuhdisteesta A saadaan Triclosania hampaalle ja pehmeälle ienkudokselle olennaisesti, samoin kuin hammasjauheesta B, joka sisältää erityisen Triclosania liuottavan aineen. Toisin sanoen, ei tarvita erityistä liuottavaa ainetta, jotta tämän keksinnön hammaspuhdiste olisi tehokas. Lisäksi vastaava hammas-puhdiste, josta puuttuu Gantrez-polykarboksylaatti, on olennaisesti huonompaa luovuttamaan Triclosania.

Edellä olleessa esimerkissä voidaan saada parantuneita tuloksia korvaamalla Triclosan muilla antibakteerisilla aineilla, joita tässä kuvataan, kuten fenoli, tymoli, eugenoli ja 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli) ja/tai korvaamalla Gantrez muilla AEA:illa, kuten 1:1 maleiinianhydridin ja etyyliakrylaatin kopolymeerillä, sulfoakryylioligomeerillä, Carbopolilla (esim. 934) ja alfa- tai beeta-styreenifosfoni-hapon monomeerien polymeereillä ja näiden monomeerien toistensa tai muiden eteenisesti tyydyttämättömien polymerisoitavien monomeerien kanssa, kuten vinyy-lifosfonihappo, olevilla kopolymeereillä.

Esimerkki 2

Seuraavista nestefaasihammaspuhdisteliuoksista on testattu Triclosanin talteenotto ja pysyminen syljen peittämillä HA-levyillä, seuraamalla esimerkissä 3 olevia • · ‘ * testimenetelmiä; seuraavassa osoitetut tulokset: • « • · « · · • » • « 25 100691

Ainekset Osia

A B C D

Sorbitoli (70 %) 30,0 30,0 30,0 30,0

Glyseroli 9,5 9,5 9,5 9,5

Propyleeniglykoli 0,5 0,5 0,5 0,5 SLS 20,0 20,0 20,0 20,0

NaF 0,243 0,243 0,243 0,243

Mausteöljy 0,95 0,95 0,95 0,95

Triclosan 0,3 0,3 0,3 0,3

Vesi 56,507 56,507 56,507 56,507

Poly-(beeta-styreeni-fosfonihappo) 2,0

Poly-(alfa-styreeni- fosfonihappo) 2,0

Polyvinyylialkoholi 2,0 Säädetty pH 6,5:ksi NaOH.lla Triclosanin sisäänotto mikro-organismeihin syljellä peitettyihin 31,0 174,0 86,0 36,0

Triclosanin pysyminen syljellä peitetyillä HA-levyillä , Aloitus 183,0 ·*:* 30 min kuluttua 136,0 1 h 105,0 3 h " 83,0

Yllä olevat tulokset osoittavat, että liuoksen (D), jossa on polyvinyylialkoholia, AEA ei kuulu tähän, triclosanin sisäänotto on vain 36,0, melko samanlainen kuin • · '·’ kontrolliliuoksen (A) ilman lisäainetta, 31,0. Liuoksen (C) päinvastoin, jossa on po- ly-(alfa-styreenifosfonihappoa), sisäänotto on 86,0, enemmän kuin kaksinkertainen kuin liuoksilla (A) ja (D) ja liuoksen (B), jossa on poly-(beeta-styreenifosfonihap-poa), sisäänotto on noin 5 kertaa liuosten (A) ja (D) sisäänotto, mikä osoittaa lisää, ’; ‘ · että viereisessä asemassa olevien jakaantumista lisäävien ryhmien substituutio ai- 1 · '! kaansaa ensiluokkaisia tuloksia. Edellä olevat tulokset osoittavat myös triclosanin 26 100691 yllättävän hyvän pysymisen HA-levyillä ajan, joka saatiin liuoksella (B), jossa on poly-(beeta-styreenifosfonihappoa) (M.W. noin 3000 - 10 000).

Esimerkki 3

Synteettisen anionisen lineaarisen polykarboksylaatin vaikutus ei-vesiliukoisen, ei-kationisen antibakteerisen aineen sisäänottoon, pysymiseen ja vapautumiseen hampaan pinnoille arvioidaan in vitro syljen peittämillä hydroksiapatiittilevyillä ja hilseilevillä poskiepiteelisoluilla. In vitro arviot korreloivat in vivo jakaantumiseen ja pysymiseen suun pinnoilla.

Testiä varten, jossa tutkitaan antibakteerisen aineen jakaantumista syljen peittämälle hydroksiapatiittilevylle, hydroksiapatiitti (HA), joka saatiin Monsanto Co ilta, pestiin hyvin tislatulla vedellä, kerättiin tyhjiösuodatuksella ja annettiin kuivua yön yli 37 °C:ssa. Kuivunut HA jauhetaan pulveriksi huhmareella ja survimella. 150,00 mg HAita pannaan KBr-pillerityynykammioon (Barnes Analytical, Stanford, CT.) ja puristetaan kokoon 6 min 10,000 naulalla Carver Laboratory painolla. Saatuja 13 mm levyjä sintrataan 4 h 800 °C:ssa Thermolyne uunissa. Parafilmillä stimuloitu kokonaissylki kerätään jäissä jäähdytettyyn lasiastiaan. Sylki kirkastetaan sentrifu-goimalla 15000 Xgissä (kertaa painovoima) 15 min 4 °C:ssa. Kirkastetun syljen sterilointi suoritetaan 4 °C:ssa sekoittamalla näytettä UV-valon säteilyllä 1,0 h.

Jokainen sintrattu levy hydrataan steriilillä vedellä polyetyleenikoeputkessa. Sitten poistetaan vesi ja korvataan se 2,00 milliä sylkeä. Muodostuu sylkikalvo, kun inkuboidaan yön yli 37°C:ssa jatkuvasti ravistelemalla vesihauteessa. Tämän käsittelyn jälkeen sylki poistetaan ja levyjä käsitellään 1,00 milliä liuosta, jossa on ; . antibakteerista ainetta (triclosan) hammaspuhdisteen nestefaasiliuoksessa ja ‘ inkuboidaan 37 °C:ssa jatkuvasti ravistelemalla vesihauteessa. 30 min kuluttua levy siirretään uuteen putkeen ja lisätään 5,00 ml vettä ja sen jälkeen ravistellaan varovasti Vortexilla. Sitten levy siirretään uuteen putkeen ja pesutoimenpide toistetaan kaksi kertaa. Lopuksi levy siirretään varovasti uuteen putkeen ja vältetään nesteen siirtymistä levyn mukana. Sitten lisätään 1,00 ml metanolia levyn päälle ja ravistellaan voimakkaasti Vortexilla. Annetaan näytteen olla huoneenlämpötilassa 30 min, jotta uutettaisiin adsorboitunut triclosan metanoliin. Metanoli imetään pois ja kirkastetaan sentrifugoimalla Beckman Microfuge 1 Iillä 10000 rpm 5 min. Tämän käsittelyn jälkeen metanoli siirretään HPLC (korkeapainenestekromato-: ·.: grafia) -ampulleihin, jotta antibakteerinen aine voitaisiin määrittää. Kaikissa : ‘ . I kokeissa käytettiin kolminkertaisia näytteitä.

27 100691

Antibakteerisen aineen pysymisen testaamiseksi syljellä peitetyllä HA-levyllä syljel-lä peitettyä HA-levyä käsitellään hammaspuhdistesuspensioilla kuten edellä kuvattiin. Inkubaation jälkeen tai sen jälkeen, kun oli pidetty 30 min 37 °C:ssa, HA-levy poistetaan hammaspuhdistesuspensiosta, pestään kaksi kertaa vedellä ja inkuboidaan uudelleen parafilmillä stimuloidun ihmisen kokonaissyljen kanssa, joka on kirkastettu sentrifugoimalla. Sen jälkeen, kun on inkuboitu 37 °C:ssa ravistellen jatkuvasti erilaisia aikajaksoja, HA-levy poistetaan syljestä ja levylle jääneen ja sylkeen vapautuneen antibakteerisen aineen (Triclosan) määrä määritetään analyyttisin menetelmin käyttämällä HPLC:tä.

Jotta määritettäisiin antibakteerisen aineen jakaantumista posken epiteelisoluille, jakaantuminen mitataan, jotta määritettäisiin PVM/MA tehokkuus antibakteerisen aineen (Triclosan) jakaantumiselle pehmeälle suukudokselle hammaspuhdistetuot-teesta. Posken epiteelisolut kerätään puisella applikaattoritikulla hankaamalla varovasti suun limakalvoa. Solut suspendoidaan Resting Saliva Salts -puskuriin (Rss) (50 nM NaCl, 1,1 nM CaCl2 ja 0,6 nM KH2PO4 pH 7,0), niin että soluja on 5-6x10^ solua/ml käyttämällä hemosytometriä laskemaan solut ja pidetään jäissä kunnes käytetään. Lisätään 0,5 ml solususpensiota, jota on esi-inkuboitu 37 °C:n vesihauteessa, 0,5 ml:n kanssa testi-antibakteerista ainetta ja inkuboidaan 37°C:ssa. Antibakteerisen aineen liuos inkubaatioseoksessa laimennetaan ainakin 10 kertaa, jotta alennettaisiin surfaktanttikonsentraatiota ja estettäisiin surfaktantin aiheuttamaa solumembraanien tuhoutumista. 30 min inkubaation kuluttua solut kerätään sentrifugoimalla Beckman Microfuge 11 :llä 5000 rpm 5 min. Solut, jotka kerättiin pellettinä, pestään 3 kertaa RSS-puskurilla ja käsitellään 1,5 mklla metanolia. Näytettä sekoitetaan voimakkaasti ja siitä analysoidaan antibakteerinen aine HPLC-menetel- ! . mällä.

* · ·

Valmistetaan hammasjauheet, joilla on seuraavat kaavat:

Osia

i · A B

Propyleeniglykoli 10,00 10,00

Ioota-karrageeni 0,75 0,75

Gantrez S-97 - 2,00 . . : Titaniumdioksidi 0,50 0,50 i Sorbitoli (70 %) 30,00 30,00

Natriumfluoridi 0,332 0,332 28 100691

Natriumsakkariini 0,40 0,40

Piidioksidipaksunnin (Sylodent 15) 3,00 3,00

Piidioksidikiillotusaine (Zeodent 113) 20,00 20,00

Triclosan 0,20 0,20

Natriumlauryylisulfaatti 2,00 2,00

Mausteöljy 0,95 0,95

Etyylialkoholi 1,00 1,00

Vesi lisätään asti 100,00 100,00

Triclosanin sisäänotto syljen peittämälle hydroksiapatiittilevylle ja posken epiteelisoluille polymeerisen polykarboksylaatin, Gantrez S-97, kanssa tai ilman sitä, esitetään taulukossa 1:

Taulukko 1

Triclosanin sisäänotto Mikrogrammaa mikro-organismeihin syl- x 10^ posken

Hammasjauhe jen peittämällä levyllä epiteelisolua A 25,0 38,0 B 54,0 96,0 Nämä tulokset paljastavat, että Gantrez-materiaali (läsnä hammaspuhdisteessa (B) lisää suuresti triclosanin jakaantumista ja sisäänottoa syljen peittämälle hydroksi-. : apatiittilevylle ja hilseileville posken epiteelisoluille.

Samanlaisia tuloksia on saatu, kun hammasjauheessa on 0,30 osaa triclosania.

Esimerkki 4 :·. Testeissä syljellä peitetyillä hydroksiapatiittilevyillä ja hilseilevillä posken epiteeli- soluilla, jotka ovat erilaisia kuin esimerkissä 3 edellä käytetyt, verrattiin mainittua hammaspuhdistetta B, joka sisältää 2,00 % Gantrez S-97:ää ja 0,20 % triclosania, 10,00 % propyleeniglykolia ja 2,00 % natriumlauryylisulfaattia ja vastaavasti formuloitua hammaspuhdistetta (B'), paitsi että läsnä on 0,30 % triclosania, kaupallisesti saatavilla olevan hammaspuhdisteen (C) kanssa, jossa oli alumiinihydroksidi-4 j kiillotusainetta ja (a) 0,2 % triclosania, (b) ei Gantrez-materiaalia, (c) ei propyleeni glykolia, (d) 0,5 % sinkkisitraattia, (e) 2,5 % pinta-aktiivisia aineita (f) natriummo- 29 100691 nofluorifosfaattia ja alumiinihydroksidikiillotusainetta; ja hammaspuhdisteen formulointi (C) kanssa alla, joka on samankaltainen kaupallisen hammaspuhdisteen C kanssa, paitsi että läsnä on 0,30 % triclosania:

Hammasjauhe C

%

Sorbitoli (70 %) 27,00

Natriumkarboksimetyyliselluloosa 0,80

Natriummonofluorifosfaatti 0,85

Sinkki sitraatti 0,50

Natriumsakkariini 0,18

Vesi 16,47

Alumiinihydroksidikiillotusaine 50,00

Etanoli 0,20

Natriumlauryylisulfaatti 1,875

Natriumdodekyylibentseenisulfonaatti 0,625

Triclosan 0,30

Mauste 1,20

Koska hammaspuhdisteissa C ja C on yhteensä 2,50 % pinta-aktiivista ainetta, on saatavilla enemmän pinta-aktiivista ainetta triclosanin liuottamiseksi kuin hammaspuhdisteissa B ja B', joissa on 2,00 %. Kuitenkin, propyleeniglykoli, jota on kvartsi-pitoisessa kiillotusaineessa hammaspuhdisteissa B ja B' (mutta ei alumiinihydroksi-dikiillotusaineessa hammaspuhdisteissa C ja C), varmistaa optimaalisen triclosanin liukenemisen.

• ·

Hammaspuhdisteiden B ja B' etu (sisältävät propyleeniglykolia ja Gantrezia) verrattuna hammaspuhdisteisiin C ja C triclosanin sisäänotossa syljen peittämillä hydrok-siapatiittilevyillä ja hilseilevällä posken epiteelisoluilla näkyy seuraavassa taulukossa 2: • · • · * · 1 • · · « · • · · 30 100691

Taulukko 2

Triclosanin jakaantuminen

Syljen peittämälle Posken epiteeliso- hydroksiapatiitti- luille levylle mikrogrammoina (mikrogrammoina) xlO^ epiteelisolua

Hammasjauhe B 41,1 101,6 B’ 77,4 142,0 C 20,4 61,0 C 42,6 100,0

Lisäkokeet hammaspuhdiste B':lla (0,3 % triclosania; Gantrez; propyleeniglykoli) 50 % hammaspuhdistesuspensiossa triclosanin syljellä peitetyllä hydroksiapatiit-tilevyllä pysymisen määrittämiseksi aikajakson paljastavat triclosanin erinomaiset pysymisen tasot, kuten talukossa 3 alla osoitetaan:

Taulukko 3

Triclosan adsorption pysyminen hammaspuhdistesuspensiosta

Aika Triclosanin pysyminen ' · (min) (mikrogrammaa/levy) i 0 70 30 60 :; 60 70 :*:*· 120 65 180 57 240 59 .. Nämä tulokset osoittavat, että hammaspuhdisteet, joissa on triclosania, Gantrez- *..] materiaalia ja propyleeniglykolia, voivat aikaansaada lisääntyneen triclosanin • · ‘ \ . jakaantumisen ja pysymisen hampaan pinnoilla ja pehmeillä pinnoilla suuonteloissa, täten aikaansaaden parantuneet hammasplakkia vastaan olevan ja antibakteeriset vaikutukset.

31

Esimerkki 5 100691

Alla olevien kaavojen a ja b vertailua varten valmistetaan:

Hammasjauhe a b %

Glyseriini 10,00

Propyleeniglykoli - 10,00

Ioota-karrageeni 0,60 0,60

Sorbitoli (70 %) 25,00 25,00

Natriumsakkariini 0,40 0,40

Natriumfluoridi 0,243 0,243

Titaniumdioksidi 0,50 0,50

Gantrez S-97 2,00 2,00

Vesi 29,157 29,157

NaOH (50 %) 2,00 2,00

Zeodent 113 20,00 20,00 (Piidioksidi kiillotusaine)

Sylodent 15 5,50 5,50 (Piidioksidi paksunnin)

Mauste 1,10 1,10

Triclosan 0,50 0,50

Natriumlauryylisulfaatti 2,00 2,00

Etanoli 1,00 1,00 • ·

Kaava a on hammaspuhdiste, jossa on Gantrez-polykarboksylaattia, 0,5 % triclo-sania antibakteerisena hammasplakkia vastaan olevana aineena eikä liuottavaa ainetta. Kaavassa b on propyleeniglykoli, liuottava aine läsnä.

.. Kaava a luovuttaa huonosti triclosania posken epiteelisoluille, kun taas kaava b on *.. .* * merkittävästi tehokkaampi.

• · « ·

Edellä olleet esimerkit paljastavat Triclosan hammaspuhdisteen erinomaisen luovuttamisen.

« t * 32

Esimerkki 6 100691 "Talon sisäinen" tutkimus suoritettiin ryhmälle vapaaehtoisia arvioimaan tiettyjen hammaspuhdisteiden, jotka vaikuttavat plakin uudelleen kasvuun, vaikutuksia menetelmän mukaisesti, jonka Addy, Wilis ja Moran ovat kuvanneet, J. Clin. Perio, 1983, voi. 10, sivut 89-99. Testattuihin hammaspuhdisteisiin kuuluivat placebo-kontrolli, jossa ei ollut triclosania (i) ja hammaspuhdiste, joka tämän keksinnön mukaisesti sisälsi 0,3 % triclosania, 10 % propyleeniglykolia (3 %:n polyetyleeniglykoli 600:n sijasta) ja 2 % Gantrez S-97 ja propyleeniglykolia ja sorbitolia kostuttavana aineena (ii). Näiden hammaspuhdisteiden kaavat ovat seuraavat:

Osia (0 (H) %

Placebo Keksintö

Polyetyleeniglykoli 600 3,00

Glyseriini 25,00

Propyleeniglykoli - 10,00

Sorbitoli (70 %) 41,617 25,00 N atriumkarboksimetyyli- . .· selluloosa 0,35

Iootakarrageeni - 0,60 .. . Natriumbentsoaatti 0,5 • ; Natriumsakkariini 0,20 0,40 '-· Natriumfluoridi 0,243 0,243 •. ‘ Piidioksidi kiillottava aine (Zeodentll3) 18,00 20,00

Piidioksidipaksunnin (Sylox 15) 5,5 5,50

Vesi 3,00 28,757

Gantrez S-97 - 2,00 ♦ · [·:· Triclosan - 0,30

Titaanidioksidi 0,50 0,50

Natriumlauryylisulfaatti 1,20 2,50

Mauste 0,89 1,10

Etyylialkoholi 1,00

Natriumhydroksidi (50 %) 2,00 33 100691

Mitä tulee plakin vähenemiseen vapaaehtoisten hampailla saatiin keksinnöllä (ii) merkittävä 20 %:n väheneminen verrattuna placeboon (i).

Koska pienemmät määrät propyleeniglykolia voidaan liuottaa tässä hammastahnassa (ii) läsnä olevaan 0,3 %:iin triclosania, odotetaan samanlaisia tuloksia, kun propyleeniglykolin määrä vähennetään 0,5 osaan ja sorbitolin määrä nostetaan 39,5 osaan. Samalla lailla voivat muut liuottavat aineet, dipropyleeniglykoli, heksyleeniglykoli, metyylisellosolvi, etyylisellosolvi, oliiviöljy, risiiniöljy, vaseliiniamyyliasetaatti, glyseryylitristearaatti ja bentsyylibentsoaatti propyleeniglykolin sijasta jakaa tehokkaasti triclosania pehmeille suun kudoksille. Lisäksi samanlaisia tuloksia odotetaan, kun propyleeniglykoli tai muut liuottavat aineet jätetään pois hammastahnasta (ii), jossa on 0,3 % triclosania.

Esimerkki 7

Seuraavat keksinnön hammaspuhdisteet valmistetaan:

Osaa

A B

Glyseriini - 20,00

Propyleeniglykoli 10,00 0,50 : ' Sorbitoli (70 %) 25,00 19,50

Natriumkarboksimetyyli- selluloosa - 1,10

Iootakarrageeni 0,600

Natriumsakkariini 0,40 0,30

Natriumfluoridi 0,243 0,243 f ·

Piidioksidi kiillottava aine (Zeodent 113) 20,00 20,00

Piidioksidipaksunnin (Sylox 15) 5,50 3,00

Vesi 28,757 15,307 :T Gantrez S-97 2,00 2,00

Triclosan 0,50 0,30

Titaanidioksidi 0,50 0,50

Natriumlauryylisulfaatti 2,50 2,00

Mauste 1,10 0,95

Etanoli 1,00

Natriumhydroksidi (50 %) 2,00 2,00 34 100691

Edellä olleissa esimerkeissä voidaan saada myös parantuneita tuloksia korvaamalla triclosan muilla antibakteerisilla aineilla, joita tässä kuvataan, kuten fenoli, eugenoli ja 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli) ja/tai korvaamalla Gantrez muilla AEA:lla, kuten 1:1 maleiinianhydridin ja etyyliakrylaatin kopolymeerillä, sulfoak-ryylioligomeereillä, Carbopoleilla (esim. 934), monomeeristen alfa-ja beta-styreeni-fosfonihapon polymeereillä ja näiden styreenifosfonihappomonomeerien kopoly-meereillä toistensa kanssa tai muiden eteenisesti tyydyttämättömien polymerisoitavi-en monomeerien kanssa, kuten fosfonihappo.

Esimerkki 8

Valmistetaan seuraava hammaspuhdiste:

Osaa

ABC

Alfa-alumiinitrihydraatti 48,00 48,00 48,00

Propyleeniglykoli - 0,50 0,50

Sorbitoli (70 %) 21,70 21,70 21,70

Gantrez S-97 (13 % liuos) 15,00 15,00

Gantrez S-97 (jauhe) - - 2,00

Natriumlauryylisulfaatti 2,00 2,13 2,13 '·'·· Natriumsakkariini 0,30 0,30 0,30 : Natriumhydroksidi (50 %) 1,20 1,20 1,20 | , Mauste 0,95 0,95 0,95 : ' Karrageeni 1,00 : Natriumkarboksimetyyli- selluloosa - 1,00 1,00

Natriummonofluorifosfaatti 0,76 0,76 0,76

Titaanidioksidi - 0,50 0,50

Triclosan 0,30 0,30 0,30 ,, Vesi lisätään asti 100,00 100,00 100,00 « · r t » · » • · *·* Edellä olevat hammaspuhdisteet antavat triclosania hampaille ja ienalueiden peh meälle kudokselle olennaisesti tehokkaammin kuin vastaavat hammaspuhdisteet, joista Gantrez-polykarboksylaatti puuttuu.

35

Esimerkki 9 100691

Valmistetaan seuraavat hammaspuhdisteet:

Osaa

Glyseriini 22,00 10,00

Sorbitoli (70 %) - 17,00

Natriumkarboksimetyyli- selluloosa 1,00 1,00

Gantrez S-97 2,00 2,00

Natriumsakkariini 0,20 0,20

Natriumbensoaatti 0,50 0,50

Natriummonofluorifosfaatti 0,76 0,76

Dikalsiumfosfaattidihydraatti 48,76 48,76

Triclosan 0,30 0,30

Natriumlauryylisulfaatti 1,20 1,20

Mauste 0,89 0,89

Vesi lisätään asti 100,00 100,00

Edellä olevat hammaspuhdisteet luovuttavat triclosania syljen peittämälle hydroksi-: apatiittilevylle tehokkaammin kuin vastaavat hammaspuhdisteet, joista Gantrez- •: · ·; polykarboksylaatti puuttuu.

Esimerkki 10

Valmistetaan seuraava hammasplakkia vastaan oleva hammaspuhdiste:

Osaa

Glyseriini 15,00

Propyleeniglykoli 2,00

Natriumkarboksimetyyliselluloosa 1,50

Vesi 24,93 ·“ Vinyylimetyylieetteri/

Maleiinianhydridikopolymeeri 4,76 : Y · (42 % liuos)

Natriummonofluorifosfaatti 0,76 .· ; Natriumsakkariini 0,30 ; Liukenematon natriummetafosfaatti 47,00 36 100691

Titaanidioksidi 0,50

Natriumlauryylisulfaatti 2,00

Triclosan 0,30

Mauste 0,95

Edellä olleissa esimerkeissä saavutetaan myös parantuneita tuloksia, kun triclosan korvataan jokaisella fenolilla, 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenolilla), euge-nolilla ja tymolilla ja/tai kun Gantrez korvataan muilla AEA:lla, kuten Carbopolit (esim. 934) tai styreenifosfonihappopolymeereillä, joiden molekyylipainot ovat noin 3000 - 10 000 rajoissa, kuten poly-(beeta-styreenifosfonihappo), vinyylifosfoni-hapon kopolymeerit beeta-styreenifosfonihapon ja poly-(alfa-styreenifosfonihapon) kanssa tai sulfoakryylioligomeerit, tai 1:1 maleiinianhydridin kopolymeeri etyyli-akrylaatin kanssa.

Esimerkki 11

Hammaspuhdiste liikkuvat faasit, joissa on triclosania

Komponentit Koostumus, % p/p

A B

Sorbitoli (70 %) 53,33 40,00

Vesi 40,48 39,15

Gantrez S (15 %) - 13,33

NaOH (50 %) 1,33

Sakkariini 0,40 0,40

Natriumfluoridi 0,32 0,32

Mausteöljy 1,47 1,47

Natriumlauryylisulfaatti 3,33 3,33

Triclosan 0,67 0,67

Edellä olevien komponenttien konsentraatiot ovat 1,33 % hammaspuhdistetasoa i ·:· heijastaen 25 % hankaustasoa, jota saatetaan tarvita täydentämään hammaspuhdiste.

» ·

Osoitettujen formulointien edellä olevista liikkuvista faaseista on testattu triclosanin sisäänotto syljellä peitettyyn HA-levyyn. Tulokset ovat seuraavassa taulukossa: 37 100691

Taulukko

Triclosanin sisäänotto syljellä peitettyihin hydroksiapatiitti (HA) levyihin laimennetuista ja ei-laimennetuista hammaspuhdiste liikkuvista faaseista:

A B

% Triclosan 0,67 0,67

Ionivahvuus (M/L) (laskettu) 0,375 pH 8,7 7,6

Triclosan sisäänotto (pg/levy) 55 122 laimentamaton

Edellä olevat tulokset osoittavat suurempaa kuin kaksinkertaista triclosanin sisäänoton kasvua, joka on saavutettu B-formuloinnilla, jossa on Gantrezia verrattuna A-formulointiin, jossa ei ole Gantrezia.

Esimerkki 12

Triclosanin konsentraatio ja sisäänotto HA:lle 1:1 hammaspuhdiste/vesisuspensio supematantista.

Hammaspuhdiste, jossa Triclosan (pg/ml) Triclosanin on 0,5 % Triclosania, 1:1 suspension sisäänotto 2.5 % natriumlauryyli- supernatantissa pg/levy sulfaattia 25 % hydrattu piidi- 1,650 52 oksidi + 1,5 % Gantrez S-97 50 % alumiini + 1,905 74 1.5 % Gantrez S-97 .·:· Edellä olevien hammaspuhdisteiden 1:1 hammaspuhdiste/vesi-suspensioiden super- natanteista testataan triclosanin konsentraatio supernatantissa ja triclosanin sisäänotto syljen peittämille levyille. Tulokset osoittavat, että käyttämällä 50 % alumiini-hankausainetta lisääntyy triclosan olennaisesti alhaisissa (1:1) laimennus-olosuhteissa (l,650:sta l,905:een), johtaen olennaiseen kasvuun triclosanin sisään-, , : otossa (52:sta 74:ään).

Esimerkki 13 38 100691

Alla olevat suuhuuhtelut ovat tehokkaita vähentämään plakkia nostamalla triclosanin sisäänottoa ja pysymistä suun pinnoilla.

A B C D E

Osaa Osaa Osaa Osaa Osaa

Gantrez S-97 0,24 0,25 0,25 0,25 0,25

Glyseriini 15,00 10,00 15,00 10,00 15,00

Etanoli - - 12,50 12,50

Propyleeniglykoli - 5,00 - 5,00

Pluronic F108 2,00 (Polyoksietyleeni/ polyoksipropyleeni-segmenttikopoly-meeri)

Natriumlauryyli- sulfaatti - - 0,20 0,20 0,20

Triclosan 0,10 0,10 0,06 0,06 0,03

Mausteöljy 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40

Vesi lis. asti 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Esimerkki 14

Seuraavat nestemäiset hammaspuhdisteet ovat myös tehokkaita vähentämään plakkia . ·. - lisäämäällä triclosanin sisäänottoa ja pysymistä suun pinnoilla: ABC Osaa Osaa Osaa

Glyseriini 20,00 20,00 :*·.· Gantrez S-97 0,3 0,3 0,3 :T Suurimolekyylipainoinen polysakkaridi, molekyyli, jossa on mannoosia, glukoosia, kaliumiglukuronaattia ja asetyyliosia likimääräisessä moolisuhteessa 2:1:1:1 0,8 - 1,0

Natriumbentsoaatti 0,5 0,5 0,5 39 100691

Sakkariininatrium 0,5 0,5 0,5

Vesi 61,3 73,1 71,6

Natriumlauryylisulfaatti 3,0 3,0 3,0

Liukenematon natriummetalli- fosfaatti 10,0 - 10,0

Vedetön dikalsiumfosfaatti 1,0 - 2,5

Mausteöljy 2,5 2,5 2,5

Etyylialkoholi - - 10,0

Triclosan 0,1 0,1 0,1

Edellä olevissa esimerkeissä saavutetaan myös parantuneita tuloksia, kun triclosan korvataan jokaisella fenolilla, 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenolilla), euge-nolilla ja tymolilla ja/tai kun Gantrez korvataan muilla AEA:lla, kuten Carbopolit (esim. 934) tai styreenifosfonihappopolymeereillä, joiden molekyylipainot ovat noin 3000 - 10 000 rajoissa, kuten poly-(beeta-styreenifosfonihappo), vinyylifosfoni-hapon kopolymeerit beeta-styreenifosfonihapon ja poly-(alfa-styreenifosfonihapon) kanssa tai sulfoakryylioligomeerit, tai 1:1 maleiinianhydridin kopolymeeri etyyli-akrylaatin kanssa.

Tätä keksintöä on kuvattu silmällä pitäen tiettyjä edullisia suoritusmuotoja ja on ymmärrettävä, että sen ammattimiehille ilmeisten modifikaatioiden ja muunnelmien on tarkoitus sisältyä tähän hakemukseen ja oheisten patenttivaatimusten piiriin.

I * • * • · « • · 9 9 « · *1» • * * · » « t * » » «

Claims (28)

100691

1. Oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää tehokkaan, hammasplak-kia estävän määrän, joka on noin 0,01-5 paino-%, veteen liukenematonta ei-katio-nista antibakteerista ainetta (AAA), joka valitaan ryhmästä, joka koostuu halogenoi-duista difenyylieettereistä, halogenoiduista salisyylianilideista, bentsoehapon estereistä, halogenoiduista karbanilideista ja fenoleista, oraalisesti hyväksyttävän apuaineen, joka kykenee liuottamaan mainitun AAA:n sylkeen tehokkaana hammasplak-kia estävänä määränä, ja noin 0,005-4 paino-% antibakteerisuutta lisäävää ainetta (AEA), jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 100 - 1 000 000 ja joka käsittää sellaisen polyvinyylifosfonaatin tai orgaanisen yhdisteen, joka sisältää ainakin yhden jakaantumista lisäävän ryhmän, joka lisää mainitun AAA:n jakaantumista suun pintoihin, ja joka käsittää karboksyyli-, fosfoni-, fosfiini- tai sulfoni-happoryhmän tai sen suolan tai niiden seoksen, ja ainakin yhden pysymistä lisäävän orgaanisen ryhmän, joka lisää mainitun AAA:n pysymistä suun pinnoilla ja jolla on kaava -(X)n-R, jossa X on O, N, S, SO, SO2, P, PO tai Si, R on hydrofobinen al-kyyli, alkenyyli, asyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli tai heterosyklinen ryhmä ja n on 0 tai 1, tai sen inertisti substituoitu johdannainen, joka AEA käsittää luonnolliset ja synteettiset polymerisoitavat monomeerit, oligomeerit, homopolymeerit, kahden tai useamman monomeerin kopolymeerit, ionomeerit, segmenttikopolymeerit, oksasko-polymeerit tai verkkopolymeerit tai -kopolymeerit käsittäen styreenifosfonihappo-polymeerit, fosfonoidut polymeroidut eteenisesti tyydyttämättömät yhdisteet, poly-meroidut eteenisesti tyydyttämättömät karboksyylihapot, karboksivinyylipolymeerit, polysiloksaanit, polyesterit, polyuretaanit tai synteettiset polyamidit, ja joka koostumus on vapaa hammaskiveä estävästä polyfosfaattiaineesta. \*V

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se on hammaspuhdiste, joka käsittää noin 5-30 paino-% kvartsipitoista kiillottavaa ainetta ja että antibakteerista ainetta on läsnä noin 0,25-0,35 paino-% ja että läsnä on pinta-aktiivinen aine ja/tai maustava öljy.

• « : " 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se on hammaspuhdiste, joka käsittää noin 5-30 paino-% kvartsipitoista kiillottavaa ainetta, ja että se sisältää liuottavaa materiaalia riittävänä määränä liuottamaan mainitun antibakteerisen aineen sylkeen.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerista ainetta on läsnä noin 0,05-0,25 paino-%. 100691

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerista ainetta on läsnä noin 0,35-5 paino-%.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerista ainetta on läsnä noin 0,35-0,5 paino-%.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se on hammaspuhdiste, joka käsittää noin 30-75 paino-% hampaille hyväksyttävää veteen liukenematonta kiillottavaa ainetta.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se on suuvesi tai nestemäinen hammaspuhdiste ja että oraalisesti hyväksyttävä apuaine on vesipitoinen apuaine, jossa on ainakin yksi pinta-aktiivinen aine, maustava öljy tai ei-toksinen alkoholi.

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että läsnä on pinta-aktiivista ainetta noin 0,5-5 paino-%.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että läsnä on maustavaa öljyä noin 0,1-5 paino-%.

11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se on suuvesi ja että vesipitoinen apuaine sisältää etanolia ja veden painosuhde etanoliin on noin 1:1-20:1.

12. Patenttivaatimuksen 8 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se on nestemäinen hammaspuhdiste, joka sisältää noin 0,3-2,0 paino-% suurimolekyy- ; . lipainoista polysakkaridia, jonka molekyylipaino on yli 1 000 000, sisältäen man- • · noosi-, glukoosi-, kaliumglukuronaatti- ja asetyyliosia likimääräisessä suhteessa 2:1:1:1, suspendoimis-ja paksuntamisaineena ja noin 10-20 paino-% kiillottavaa materiaalia.

:·. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että « *, *... antibakteerinen aine on halogenoitu difenyylieetteri. • ·

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että halogenoitu difenyylieetteri on 2,4,4'-trikloori-2'-hydroksidifenyylieetteri.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 1 ja 3-6 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että liuottavaa ainetta on läsnä noin 0,5-50 paino-% ja se valitaan ryhmästä, joka koostuu propyleeniglykolista, dipropyleeniglykolista, heksyleeniglykolista, me- 100691 tyylisellosolvista, etyylisellosolvista, kasvisöljystä ja vahasta, jossa on ainakin 12 hiiliatomia, amyyliasetaatista, etyyliasetaatista, glyseryylitristearaatista ja bentsyyli-bentsoaatista.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että liuottava aine on propyleeniglykoli, jota on läsnä noin 0,5 paino-%.

17. Patenttivaatimuksen 1 tai 15 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että kiillottavaa ainetta on läsnä ja se on valittu ryhmästä, joka koostuu nat-riummetafosfaatista, trikalsiumfosfaatista, dihydratoidusta dikalsiumfosfaatista, vedettömästä dikalsiumfosfaatista, kalsiumpyrofosfaatista, magnesiumortofosfaatista, trimagnesiumfosfaatista, kalsiumkarbonaatista, alumiinisilikaatista, alumiinihydroksidista, piidioksidista, bentoniitista ja näiden seoksista ja että oraalinen koostumus on hammaspuhdiste.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että kiillottava aine on dikalsiumfosfaattidihydraatti tai alumiinihydroksidi.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että anti-bakteerisuutta lisäävä aine on anioninen polymeeri, jossa on lukuisia mainittuja jakaantumista ja pysymistä lisääviä ryhmiä.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että anioninen polymeeri sisältää ketjun, jossa on toistuvia yksiköitä, joista jokainen sisältää ainakin yhden hiiliatomin.

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että .·.· jokainen yksikkö sisältää ainakin yhden jakaantumista lisäävän ryhmän, joka on sitoutunut samaan, viereiseen tai muihin atomeihin ketjussa.

22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että jakaantumista lisäävä ryhmä on karboksyylihapporyhmä tai sen suola. • · « · « ·

23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että • · 7 7 • · ‘ antibakteerisuutta lisäävä aine on maleiinihapon tai maleiinihappoanhydridin kopolymeeri toisen inertin eteenisesti tyydyttämättömän polymerisoitavan mono-meerin kanssa.

24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu monomeeri on metyylivinyylieetteri 4:1-1:4 moolisuhteessa maleiinihapon tai maleiinihappoanhydridin kanssa. 100691

25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että kopolymeerin molekyylipaino on noin 30 000 - 1 000 000 ja sitä on läsnä noin 0,1-2 paino-%.

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että kopolymeerin keskimääräinen molekyylipaino on noin 70 000.

27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että jakaantumista lisäävä ryhmä on fosfonihapporyhmä tai sen suola.

28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerisuutta lisäävä aine on poly-(beeta-styreenifosfonihapon) tai poly-(alfa-styreenifosfonihapon) polymeeri tai jommankumman styreenifosfonihapon kopoly-meeri toisen eteenisesti tyydyttämättömän monomeerin kanssa.