FI97443B

FI97443B - Hammasplakkia ja hammaskiveä estävä oraalinen koostumus

Info

Publication number: FI97443B
Application number: FI896318A
Authority: FI
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1996-09-13
Also published as: AU640355B2; SE8904181D0; OA09254A; DE3942644A1; NO895311L; EG19386A; GB8928953D0; HU896807D0; ZA899973B; HU210575B; SK280834B6; IL92694A; SK750989A3; AU4676689A; DK671289D0; HK70597A; ZM5089A1; ES2023295A6; CH680111A5; AU5199993A

Description

97443

Hammasplakkia ja hammaskiveä estävä oraalinen koostumus - Oral komposition forhindrande tandplack och tandsten 5 Tämä keksintö koskee antibakteerista hammasplakkia ja hammaskiveä estävää oraalista koostumusta. Erityisesti se koskee oraalista koostumusta, jossa on polyfosfaat-tia hammaskiveä estävänä aineena ja yhteensopiva antibakteerinen aine, joka estää tehokkaasti plakin, jolloin hammasplakkia estävän vaikutuksen tehokkuus optimoidaan antibakteerisuutta lisäävän aineen läsnäololla, joka lisää mainitun antibakteeri-10 sen aineen jakaantumista ja pysymistä suun pinnoilla.

US-patenteissa 4 627 977, Gaffar et ai; 4 515 772, Parran et ai; ja 4 323 551, Parran, kuvataan oraalisia koostumuksia, joissa on erilaisia polyfosfaattiyhdisteitä. Gaffar et alin patentissa käytetään lineaarista molekulaarisesti dehydratoitua poly-15 fosfaattisuolaa yhdessä fluoridi-ionin luovuttavan lähteen kanssa ja synteettistä lineaarista polymeeristä polykarboksylaattia estämään hammaskiven muodostusta. Samanaikaisessa EP-patenttihakemuksessa 89 200 710;5 hammaskiveä estävän vaikutuksen tehokkuus optimoidaan vähentyneellä lineaarisesti molekulaarisesti dehydrat-oidun polyfosfaattisuolan määrällä yhdessä fluoridi-ionia antavan lähteen kanssa ja 20 kasvaneella synteettisen lineaarisen polymeerisen polykarboksylaatin määrällä.

Parran et al:n ja Parranin patenteissa käytetään vesiliukoista dialkalimetallipyrofos-faattia yksin tai sekoitettuna tetra-alkalimetallipyrofosfaatin kanssa.

25 Oraaliset koostumukset, jotka estävät hammaskiven muodostumista hampaan pinnal-la, ovat erittäin toivottuja, sillä hammaskivi on eräs kausaalisista tekijöistä hammas-ta ympäröivissä tiloissa. Täten sen vähentäminen edistää suuhygieniaa.

• · * • · . Hammasplakki on kiven esiaste. Toisin kuin kivi, plakkia saattaa kuitenkin muodos- • · · 30 tua mihin tahansa osaan hampaan pinnalla, erityisesti mukaan lukien ikeniin liitty- • · · V ' vän reunuksen.

• · · • · · • · · Täten sen lisäksi, että se on ruma, se on mukana kehittämässä ientulehdusta.

35 Siispä olisi erittäin toivottavaa sisällyttää oraalisiin koostumuksiin, joissa on hammaskiveä estäviä aineita, antimikrobisia aineita, joiden tiedetään vähentävän plakkia. Todella, tämä on kuvattu US-patentissa 4 022 550, Vinson et ai, jossa hammas-kiveä estävää yhdistettä, joka luovuttaa sinkki-ioneja, sekoitetaan sellaisen antibak- 2 97443 teerisen aineen kanssa, joka on tehokas hidastamaan plakkibakteerien kasvua. On kuvattu suuri joukko antibakteerisia aineita käytettäviksi sinkkiyhdisteiden kanssa ja ne käsittävät kationisia materiaaleja, kuten guaniidit ja kvatemääriset ammoniumyh-disteet, samoin kuin ei-kationiset yhdisteet, kuten halogenoidut salisyylianilidit ja 5 halogenoidut hydroksidifenyylieetterit.

Tähän asti ovat kationiset antibakteeriset materiaalit, kuten klooriheksidiini, bentse-toniumkloridi ja setyylipyridiinikloridi olleet suuren tutkimisen kohteena antibaktee-risina hammasplakkia estävinä aineina. Kuitenkin huolimatta siitä, että niitä käyte-10 tään yhdessä sinkkiä sisältävien hammaskiveä estävien aineiden kanssa, ne eivät ole tehokkaita, kun niitä käytetään anionisten materiaalien, kuten polyfosfaattia olevien hammaskiveä estävien aineiden kanssa. Tätä tehottomuutta pidetään melko yllättävänä, sillä polyfosfaatit ovat kelatoivia aineita ja kelatoivan tehokkuuden on aikaisemmin tiedetty lisäävän kationisten antibakteeristen aineiden tehokkuutta. (Ks.

15 esim. Disinfection, sterilization and Preservation, 2. painos, Black, 1977, s. 915 ja Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, s. 215). Todella, kva-temääristä ammoniumyhdistettä on plakkia estävässä suuvedessä, jossa on pyrofos-faattia, Parranin US-patentissa 4 323 551, ja hammasplakkia estävä bisbiguanidiini on ehdotettu hammaskiveä estävässä oraalisessa pyrofosfaattikoostumuksessa Parran 20 et al:n US-patentissa 4 515 772.

Huomioon ottaen kationisten antibakteeristen aineiden yhteensopimattomuuden po-lyfosfaattien kanssa, joita on läsnä hammaskiveä estävinä aineina, oli melko yllättävää, että muut antibakteeriset aineet olisivat tehokkaita.

25 Tämän keksinnön etuna on, että tietyt antibakteeriset aineet ovat tehokkaita ham- .· .·. maskiveä estävissä oraalisissa koostumuksissa, joissa on lineaarisesti molekulaari- • · · sesti dehydratoitua polyfosfaattisuolaa, fluoridi-ionia antava lähde ja edellä mainittu . antibakteerisuutta lisäävä aine estämään plakin muodostusta.

:·:··; 30 »•4 • · * *·* ' Lisäksi tämän keksinnön etu on, että saadaan koostumus, joka on tehokas vähentä- : mään hammaskiven muodostusta ja optimoimaan plakin vähenemistä.

• * ·

Lisäksi tämän keksinnön etu on, että saadaan hammasplakkia ja hammaskiveä estävä 35 oraalinen koostumus, joka vähentää tehokkaasti ientulehduksen esiintymistä.

Tämä keksinnön lisäedut tulevat ilmeiseksi seuraavien yksityiskohtaisten selvitysten huomioon ottamisesta.

3 97443 Näin ollen tämä keksintö koskee oraalista koostumusta, jolle on tunnusomaista, että se sisältää oraalisesti hyväksyttävässä apuaineessa tehokkaan hammaskiveä estävän määrän materiaalia, jossa on noin 0,1-3 paino-% ainakin yhtä lineaarista molekulaa-risesti dehydratoitua polyfosfaattisuolaa hammaskiveä estävänä aineena, tehokkaan 5 hammasplakkia estävän määrän olennaisesti veteen liukenematonta ei-kationista antibakteerista ainetta ja noin 4 paino-%:iin asti antibakteerisuutta lisäävää ainetta, joka lisää mainitun antibakteerisen aineen jakaantumista ja sen pysymistä suun pinnoilla, jonka antibakteerisuutta lisäävän aineen painosuhde polyfosfaatti-ioniin on noin 1,6:1-2,7:1, edullisesti noin 1,7:1-2,3:1 ja kaikkein edullisimmin noin 1,9: Ι-ΙΟ 2:1. Esimerkiksi kun käytetään 2 % tetranatriumpyrofosfaattia (TSPP) (jossa on noin 1,3 % pyrofosfaatti-ionia) 2,5 % kanssa antibakteerisuutta lisäävää ainetta, saadaan erittäin toivottu painosuhde, joka on noin 1,9:1.

Tyypillisiä esimerkkejä antibakteerisista aineista, jotka ovat erityisen toivottuja 15 huomioon ottaen hammasplakkia estävän tehokkuuden, turvallisuuden ja kaavioin-nin, ovat:

Halogenoidut difenvvlieetterit 2',4,4'-trikloori-2-hydroksidifenyylieetteri (Triclosan) 20 2,2'-dihydroksi-5,5'-dibromidifenyylieetteri.

Halogenoidut salisvvlianilidit 4',5-dibromisalisyylianilidi 3,4',5-trikloorisalisyylianilidi 25 3,4',5-tribromisalisyylianilidi 2,3,3',5-tetrakloorisalisyylianilidi 3,3,3',5-tetrakloorisalisyylianilidi 3,5-dibromi-3'-trifluorimetyylisalisyylianilidi 5-n-oktanoyyli-3'-trifluorimetyylisalisyylianilidi * * * 30 3,5-dibromi-4'-trifluorimetyylisalisyylianilidi • · · * 3,5-dibromi-3'-trifluorimetyylisalisyylianilidi (Flurophene) • · · • · * • · ·

Bentsoehapon esterit p-hydroksibentsoehapon metyyliesteri 35 p-hydroksibentsoehapon etyyliesteri p-hydroksibentsoehapon propyyliesteri p-hydroksibentsoehapon butyyliesteri 4 97443

Halogenoidut karbanilidit 3,4,4'-trikloorikarbanilidi 3-trifluorimetyyli-4-4'-dikloorikarbanilidi 3,3,4'-trikloorikarbanilidi 5

Fenolivhdisteet (mukaan lukien fenoli ja sen homologit, mono-ja polyalkyyli- ja aromaattiset halo (esim. F, Cl, Br, I.) -fenolit, resorsinoli ja katekoli ja niiden johdannaiset ja bisfenoliyhdisteet). Sellaisiin fenoliyhdisteisiin kuuluvat mm.: 10 Fenoli ia sen homologit

Fenoli 2- metyyli -fenoli 3- metyyli -fenoli 4- metyyli -fenoli 15 4-etyyli -fenoli 2.4- dimetyyli -fenoli 2.5- dimetyyli -fenoli 3,4-dimetyyli -fenoli 2.6- dimetyyli -fenoli 20 4-n-propyyli -fenoli 4-n-butyyli -fenoli 4-n-amyyli -fenoli 4-tei1-amyyli -fenoli 4-n-heksyyli -fenoli 25 4-n-heptyyli -fenoli ·*:*: 2-metoksi-4-(2-profenyyli)-fenoli (eugenoli) 2-isopropyyli-5-metyyli -fenoli (tymoli) « ·

Mono- ia polyalkyyli- ia aralkvvlihalofenolit **; 30 Metyyli -p-kloorifenoli • · ♦ ’·) ’ Etyyli -p-kloorifenoli n-propyyli -p-kloorifenoli n-butyyli -p-kloorifenoli n-amyyli -p-kloorifenoli 35 sec-amyyli -p-kloorifenoli n-heksyyli -p-kloorifenoli

Sykloheksyyli -p-kloorifenoli n-heptyyli -p-kloorifenoli 5 97443 n-oktyyli -p-kloorifenoli o-kloorifenoli

Metyyli -o-kloorifenoli

Etyyli -o-kloorifenoli 5 n-propyyli -o-kloorifenoli n-butyyli -o-kloorifenoli n-amyyli -o-kloorifenoli tert-amyyli -o-kloorifenoli 10 n-heksyyli -o-kloorifenoli n-heptyyli -o-kloorifenoli p-kloorifenoli o-bentsyyli -p-kloorifenoli o-bentsyyli-m-metyyli -p-kloorifenoli 15 o-bentsyyli-m, m-dimetyyli -p-kloorifenoli o-fenyylietyyli -p-kloorifenoli o-fenyylietyyli-m-metyyli -p-kloorifenoli 3-metyyli -p-kloorifenoli 3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 20 6-etyyli-3 -metyyli -p-kloorifenoli 6-n-propyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli 6-isopropyyli-3 -metyyli -p-kloorifenoli 2-etyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 6-sek-butyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli 25 2-isopropyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 6-dietyylimetyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli ;v: 6-isopropyyli-2-etyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli « « 2-sek-amyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli 2-dietyylimetyyli-3,5-dimetyyli -p-kloorifenoli * * ”! 30 6-sek-oktyyli-3-metyyli -p-kloorifenoli **’ p-bromifenoli

Metyyli -p-bromifenoli

Etyyli -p-bromifenoli n-propyyli -p-bromifenoli 35 n-butyyli -p-bromifenoli n-amyyli -p-bromifenoli 6 97443 sek-amyyli -p-bromifenoli n-heksyyli -p-bromifenoli

Sykloheksyyli -p-bromifenoli 5 o-bromifenoli tert-amyyli -o-bromifenoli n-heksyyli -o-bromifenoli n-propyyli-m,m-dimetyyli -o-bromifenoli 2-fenyylifenoli 10 4-kloori-2-metyylifenoli 4-kloori-3-metyylifenoli 4-kloori-3,5-dimetyylifenoli 2,4-dikloori-3,5-dimetyylifenoli 3,4,5,6-tetrabromi-2-metyylifenoli 15 5-metyyli-2-pentyylifenoli 4- isopropyyli-3-metyylifenoli 5- kloori-2-hydroksidifenyylimetaani

Resorsinoli ia sen johdannaiset 20 Resorsinoli

Metyyli -resorsinoli

Etyyli -resorsinoli n-propyyli -resorsinoli n-butyyli -resorsinoli 25 n-amyyli -resorsinoli • t: : n-heksyyli -resorsinoli Γ:’: n-heptyyli -resorsinoli « » n-oktyyli -resorsinoli , n-nonyyli -resorsinoli » t i 30 Fenyyli -resorsinoli t » »

Bentsyyli -resorsinoli

Fenyylietyyli -resorsinoli » »·

Fenyylipropyyli -resorsinoli p-klooribentsyyli -resorsinoli 35 5-kloori -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 4'-kloori -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 5-bromi -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 4'-bromi -2,4-dihydroksidifenyylimetaani 7 97443

Bisfenolivhdisteet Bisfenoli A

2,2'-metyleeni-bis-(4-kloorifenoli) 2,2'-metyleeni-bis-(3,4,6-trikloorifenoli) (heksaklorofeeni) 5 2,2' -metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli) bis-(2-hydroksi-3,5-dikloorifenyyli)-sulfidi bis-(2-hydroksi-5-klooribentsyyli)-sulfidi

Antibakteerista ainetta on oraalisessa koostumuksessa tehokkaana hammasplakkia 10 estävänä määränä, tyypillisesti noin 0,01-5 paino-%, edullisesti noin 0,03-1 % ja erittäin edullisesti noin 0,25-0,5 % ja kaikkein edullisemmin noin 0,25-0,35 %. Antibakteerinen aine on olennaisesti veteen liukenematon, tarkoittaen, että sen liukoisuus on vähemmän kuin noin 1 paino-% veteen 25°C:ssa ja voi olla jopa vähemmän kuin noin 0,1 %. Jos läsnä on ionisoituva ryhmä, liukoisuus määritetään pH:s-15 sa, jossa ionisoitumista ei tapahdu.

Edullinen halogenoitu difenyylieetteri on Triclosan. Edullisia fenoliyhdisteitä ovat fenoli, 2,2’-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli), tymoli ja eugenoli. Kaikkein edullisin antibakteerinen hammasplakkia estävä yhdiste on Triclosan. Triclosan 20 esitetään edellä mainitussa US-patentissa 4 022 880 antibakteerisena aineena yhdessä hammaskiveä estävän aineen kanssa, josta saadaan sinkki-ioneja ja saksalaisessa patenttijulkaisussa 35 32 860 yhdessä kupariyhdisteen kanssa. Se on esitetty myös julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 0 161 898, Lane et ai, hammasplakkia estävänä aineena hammaspuhdisteessa, joka on formuloitu sisältämään kerrokselli-25 sen nestekidesurfaktanttifaasin, jonka kerroksen etäisyys on vähemmän kuin 6,0 nm ja jossa vaihtoehtoisesti voi olla sinkkisuolaa, ja hammaspuhdisteessa, jossa on : ; sinkkisitraattitrihydraattia julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 0 161 899, Saxton.

• · · • « * • * · • · ·

Lineaarisesti molekulaarisesti dehydratoidut polyfosfaattisuolat, jotka tässä toimivat • · :30 hammaskiveä estävinä aineina, ovat hyvin tunnettuja ja niitä käytetään normaalisti niiden kokonaan tai osittain neutraloituneessa veteen liukenevan alkalimetallin muo-: dossa (esim. kalium ja edullisesti natrium) tai ammoniumsuoloina ja minä tahansa niiden seoksina. Tyypillisiin esimerkkeihin kuuluvat natriumheksametafosfaatti, nat-riumtripolyfosfaatti, dinatrium- (dihappo), trinatrium- (monohappo) ja tetranatrium-35 pyrofosfaatit, vastaavat kaliumsuolat ja sen kaltaiset. Lineaariset polyfosfaatit vastaavat (NaPC>3)n:a, jossa n on noin 2-125. Tässä keksinnössä niitä käytetään oraalisissa koostumuksissa likimääräisinä painomäärinä 0,1-3 %, tyypillisesti 1-2,5 %, 8 97443 tyypillisemmin 1,5-2 %. Kun n on vähintään 3 (NaPC>3)n:ssa, ovat mainitut polyfos-faatit lasimaisia luonteeltaan.

Erityisen toivottuja hammaskiveä estäviä aineita ovat tetra-alkalimetallipyrofosfaa-5 tit, sen seokset mukaan luettuna, kuten tetranatriumpyrofosfaatti, tetrakaliumpyro-fosfaatti ja niiden seokset. Täten oraalisessa koostumuksessa voi olla hammaskiveä estävää polyfosfaattia, jossa ei olennaisesti ole tetranatriumpyrofosfaattia tai tetraka-liumpyrofosfaatin ja tetranatriumpyrofosfaatin yhdistelmää, jossa kaliumpyrofosfaa-tin suhde natriumpyrofosfaattiin on 3:1 tai enemmän kuin 3:1. Hammaskiveä estävä 10 tetranatriumpyrofosfaatti, joka muodostaa noin 2 paino-% oraalisesta koostumuk sesta, on erityisen tehokas.

Antibakteerisuutta lisäävää ainetta (AEA), joka lisää mainitun antibakteerisen aineen jakaantumista ja sen pysymistä suun pinnoilla, käytetään annoksina, jotka ovat 15 tehokkaita aikaansaamaan sellaista lisääntymistä, noin 0,05-4 paino-%, edullisesti noin 0,1-3 paino-%, kaikkein edullisemmin noin 0,5-2,5 paino-% rajoissa oraalisessa koostumuksessa.

AEA voi olla yksinkertainen yhdiste, edullisesti polymerisoitava monomeeri, edul-20 lisemmin polymeeri, jolloin jälkimmäinen termi on täysin yleinen, johon kuuluvat esimerkiksi oligomeerit, homopolymeerit, kahden tai useamman monomeerin kopo-lymeerit, ionomeerit, segmenttipolymeerit, oksaskopolymeerit, verkkopolymeerit ja -kopolymeerit ja niiden kaltaiset. AEA voi olla luonnollinen tai synteettinen ja veteen liukenematon tai edullisesti veteen (sylkeen) liukeneva tai paisuva (hydratoitu-25 va, hydrogeelin muodostava). Sen (paino)keskimääräinen molekyylipaino on noin ·.·. 100-1 000 000, edullisesti noin 1 000-1 000 000, kaikkein edullisimmin noin 2 000 : :* tai 25 000-250 000 tai 500 000.

• · · • · * ··· *·’/ AEAissa on yleensä ainakin yksi jakaantumista lisäävä ryhmä, joka edullisesti on ·.*.* 30 hapan, kuten sulfoni, fosfiini tai edullisemmin fosfiini tai karboksyyli tai niiden suo la, esim. alkalimetalli tai ammonium ja ainakin yksi orgaaninen pysymistä lisäävä ryhmä, edullisesti lukuisia sekä jakaantumista lisääviä että pysymistä lisääviä ryhmiä, joiden jälkimmäisten ryhmien kaava on edullisesti -(X)n-R, jossa X on O, N, S, SO, SO2, P, PO tai Si tai sen kaltainen, R on hydrofobinen alkyyli, alkenyyli, asyy-35 li, aryyli, alkaryyli, aralkyyli, heterosyklinen tai niiden inertisti substituoituja johdannaisia ja n on nolla tai 1 tai enemmän. Edellä mainittuihin "inertisti substituoitui-hin johdannaisiin" on tarkoitettu kuuluvan substituentit, joissa R on yleensä ei-hyd-rofiilinen eikä merkittävästi puutu AEA:n toivottuihin toimintoihin, kuten antibak- 9 97443 teerisen aineen jakaantumiseen ja sen pysymiseen suun pinnoille, kuten halo, esim. Cl, Br, I ja hiili ja sen kaltaiset. Kuvaukset sellaisista pysymistä lisäävistä ryhmistä on taulukoitu alla.

5 n X -(X)nR

0 — metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, sykloheksyyli, allyyli, bentsyyli, fenyyli, kloorifenyyli, ksylyyli, pyridyyli, furanyyli, asetyyli, bentsoyyli, butyryyli, tereftaloyyli, jne.

10 1 0 etoksi, bentsyylioksi, tioasetoksi, fenoksi, karboetoksi, karbobentsyyli- oksi, jne.

N etyyliamino, dietyyliamino, propyyliamido, bentsyyliamino, bentsoyyli-15 amido, fenyyliasetamido, jne.

S tiobutyyli, tioisobutyyli, tioallyyli, tiobentsyyli, tiofenyyli, tiopropio-nyyli, fenyylitioasetyyli, tiobentsoyyli, jne.

20 SO butyylisulfoksi, allyylisulfoksi, bentsyylisulfoksi, fenyylisulfoksi, jne.

SO2 butyylisulfonyyli, allyylisulfonyyli, bentsyylisulfonyyli, fenyylisulfo-nyyli, jne.

25 P dietyylifosfinyyli, etyylivinyylifosfinyyli, etyyliallyylifosfinyyli, etyyli- bentsyylifosfinyyli, etyylifenyylifosfinyyli, jne.

PO dietyylifosfinoksi, etyylivinyylifosfinoksi, metyyliallyylifosfinoksi, me-tyylibentsyylifosfinoksi, metyylifenyylifosfinoksi, jne.

30 : ;* Si trimetyylisilyyli, dimetyylibutyylisilyyli, dimetyylibentsyylisilyyli, di- : .·.: metyylivinyylisilyyli, dimetyyliallyylisilyyli, jne.

• · · • · · • · · .*: Kuten tässä on käytetty, jakaantumista lisäävä ryhmä viittaa sellaiseen, joka kiinnit- 35 tyy tai lujasti, adhesiivisesti, kohesiivisesti tai muuten sitoo AEA:n (jossa on anti-bakteerista ainetta) suun (esim. hammas ja ien) pintoihin, "jakaen" täten antibaktee- • · · ’**. rista ainetta sellaisille pinnoille. Orgaaninen pysymistä lisäävä ryhmä, yleensä hyd rofobinen, kiinnittää tai muuten sitoo antibakteerista ainetta AEA:han tällöin edistäen antibakteerisen aineen pysymistä AEA:ssa ja epäsuorasti suun pinnoilla. Joissa-40 kin tapauksissa antibakteerisen aineen kiinnittyminen tapahtuu siten, että AEA vangitsee sen fysikaalisesti, etenkin kun AEA on verkkopolymeeri, jonka rakenne luonnostaan antaa lisääntyneitä kohtia sellaiselle vangitsemiselle. Suurimolekyylipainoi- 10 97443 sen, hydrofobisemrnan ristiliittymisosan läsnäolo verkkopolymeerissä vielä lisää verkko-AEA-polymeerin fysikaalista antibakteerisen aineen vangitsemista.

AEA on edullisesti anioninen polymeeri, jossa on ketju tai runko, joka sisältää tois-5 tuvia yksiköitä, joissa jokaisessa on edullisesti ainakin yksi hiiliatomi ja edullisesti ainakin yksi suoraan tai epäsuorasti avoin monovalenttinen jakaantumista lisäävä ryhmä ja ainakin yksi suoraan tai epäsuoraan avoin monovalenttinen pysymistä lisäävä ryhmä geminaalisesti, vierusasemassa tai vähemmän edullisesti muuten sitoutunut atomiin, edullisesti hiileen, ketjussa. Vähemmän edullisesti polymeerissä voi 10 olla jakaantumista lisääviä ryhmiä ja/tai pysymistä lisääviä ryhmiä ja/tai muita kaksiarvoisia atomeja tai ryhmiä sidoksena polymeeriketjussa hiiliatomien sijasta tai niiden lisäksi tai ristiliittymisosina.

On ymmärrettävää, että mitkä tahansa esimerkit tai kuvaukset AEA:sta, jotka tässä 15 on esitetty ja joissa ei ole sekä jakaantumista lisäävää ryhmää että pysymistä lisäävää ryhmää, voidaan ja edullisesti pitäisi muokata kemiallisesti tunnetuin tavoin, jotta saataisiin edullinen AEA, jossa on molempia sellaisia ryhmiä ja edullisesti lukuisia jokaista sellaista ryhmää. Edullisen polymeerisen AEA:n tapauksessa on toivottavaa, jotta maksimoitaisiin antibakteerisen aineen pysyvyys ja jakaantuminen 20 suun pinnoille, että toistuvat yksiköt polymeeriketjussa tai tukirangassa, joissa on happamat jakaantumista lisäävät ryhmät, koostuvat ainakin noin 10, edullisesti ainakin noin 50, edullisemmin ainakin noin 80-95 tai 100 paino-% polymeeristä.

Tämän keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan AEA sisältää polymeerin, jossa 25 on toistuvia yksiköitä, joissa yksi tai useampi jakaantumista lisäävistä fosfonihappo-. ^ ryhmistä on sitoutunut yhteen tai useampaan hiiliatomiin polymeeriketjussa. Esi- : ; merkki sellaisesta AEA:sta on poly-(vinyylifosfonihappo), jossa on kaavan mukaisia ‘ ·/· ’ yksiköitä: 30 I -[CH2-CH]- PO3H2 • · ·

• M

jossa ei kuitenkaan ole pysymistä lisäävää ryhmää. Jälkimmäisen tyyppinen ryhmä olisi kuitenkin läsnä poly-(l-fosfonopropeenissa), jossa olisi kaavan mukaiset yksi-35 köt: π 97443 II -[CH-CH]- / / CH3 PO3H2 5 Edullinen fosfonihappoa sisältävä AEA tässä käytettäväksi on poly-(beta-styreeni-fosfonihappo), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: III -[CH - CH]- / / 10 Ph PO3H2 jossa Ph on fenyyli, jolloin jakaantumista lisäävä fosfonihapporyhmä ja pysymistä lisäävä fenyyliryhmä ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ketjussa, tai beta-styreenifosfonihapon kopolymeeri vinyylifosfonyylikloridin kanssa, jossa on kaavan 15 III mukaiset yksiköt, jotka vuorottelevat tai ovat satunnaisesti liittyneet edellä olevan kaavan I yksiköiden kanssa tai poly-(alfa-styreenifosfonihappo), jossa on kaavan mukaisia yksiköitä: IV -[CH2-C-----]- 20 yf

Ph PO3H2 jossa jakaantumista - ja pysymistä - lisäävät ryhmät ovat geminaalisesti sitoutuneet ketjussa.

25 Näillä styreenifosfonihappopolymeereillä ja niiden kopolymeereillä muiden inertisti eteenisesti tyydyttymättömien monomeerien kanssa on yleensä molekyylipaino noin ·’ 2000-30 000, edullisesti noin 2500-10 000 rajoissa. Sellaiset "inertit" monomeerit :.t·’ eivät merkittävästi sekaannu tässä käytetyn AEA:na olevan minkä tahansa polymee- : 30 rin toimintaan.

• * *

Muita fosfonia sisältäviä polymeerejä ovat esimerkiksi fosfonoitu etyleeni, jossa on : kaavan mukaiset yksiköt.

·« * 35 V -[(CH2)i4CHP03H2]n- jossa n voi esimerkiksi olla kokonaisluku tai sillä voi olla arvo, joka antaa polymeerille molekyylipainon noin 3000; ja natriumpoly-(buteeni-4,4-difosfonaatti), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: 12 9744 3 VI -[CH2-CH—-]- / CH2 - CH < (P03Na2)2 ja 5 poly-(allyyli-bis-(fosfonoetyyliamiini), jossa on kaavan mukaiset yksiköt: VII -[CH2 - CH—ι- ιο CH2-N < (P03H2)2

Muita fosfonoituja polymeerejä, esimerkiksi poly-(allyylifosfonoasetaatti), fosfo-noitu polymetakrylaatti, jne. ja geminaaliset difosfonaattipolymeerit, jotka on esitetty EP julkaisussa 0321233, voidaan käyttää tässä AEA:na, edellyttäen tietysti, 15 että niissä on tai ne ovat modifiodut sisältämään edellä kuvattuja orgaanisia pysymistä lisääviä iyhmiä.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukainen oraalinen koostumus sisältää oraalisesti hyväksyttävän apuaineen, aineen, joka on tehokas lisäämään an-20 tibakteerisen aineen antibakteerista vaikutusta ja jonka keskimääräinen molekyyli-paino on noin 1000-1000 000 sekä jossa on ainakin yksi toiminnallinen ryhmä, joka lisää antibakteerisen tehon jakaantumista, ja ainakin yksi orgaaninen ryhmä, joka lisää antibakteeristen tehojen pysymistä, jolloin mainitussa aineessa on mainittuja ryhmiä, joissa ei ole tai ei ole olennaisesti synteettisen anionisen lineaarisen poly-25 meeripolykarboksylaatin vesiliukoista alkalimetalli- tai ammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on noin 1000-1000 000 ja hammaskiveä estävää polyfosfaattia, joka . ·. voi olla kalium- ja natriumsuolojen seos, jossa kaliumin suhde natriumiin on vähem män kuin 3:1, esim. noin 0,37-1,04:1.

• * · • · · • * · • · · J * ' 30 Erään toisen edullisen suoritusmuodon mukaan AEA on synteettinen anioninen po-:·' lymeerinen polykarboksylaatti, joka myös on alkalifosfataasientsyymin inhibiittori.

Synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit ja niiden kompleksit erilaisine v..: kationisine germisideineen, sinkkineen ja magnesiumineen on esitetty aikaisemmin hammaskiveä estävinä aineina sinänsä, esimerkiksi US-patentti 4 152 420, Gaffar; 35 US-patentti 3 956 480, Dichter et ai; US-patentti 1 238 477, Gaffar; ja US-patentti 4 183 914, Gaffar et ai. Kuitenkin vain esityksessä, joka olennaisesti vastaa US-pa-tenttia 4 627 977, Gaffar et ai, on kuvattu sellaisten polykarboksylaattien käyttö estämään hammaskiveä estävien pyrofosfaattiaineiden, joita on yhdessä sellaisen yhdisteen kanssa, josta saadaan fluoridi-ionia, sylkeen aiheuttamaa hydrolyysiä. On ym 97443 13 märrettävää, että synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit, joita on esitetty näissä useissa patenteissa, kun niissä on tai ne on muokattu niin, että niissä on edellä kuvattuja pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat toimivia AEA:na tämän keksinnön koostumuksissa ja sellaiset esitykset on siinä laajuudessa liitetty tähän viitteeksi.

5 Näitä synteettisiä anionisia polymeerisiä polykarboksylaatteja käytetään usein niiden vapaiden happojen muodossa tai edullisesti osittain tai vielä edullisemmin täysin neutralisoituna vesiliukoisena tai vedessä paisuvana (hydratoituva, geeliä/muo-dostava) alkalimetallina (esim. kalium ja edullisesti natrium) tai ammoniumsuoloina. 10 Edullisia ovat 1:4-4:1 maleiinihappoanhydridin tai maleiinihapon kopolymeerit toisen polymerisoitavan eteenisesti tyydyttämättömän monomeerin kanssa, edullisesti metyylivinyylieetteri/maleiinihappoanhydridi, jonka molekyylipaino (M.W.) on noin 30 000-1000 000. Näitä kopolymeerejä on saatavilla esimerkiksi Gantrezina, esim. AN 139 (M.W. 500 000), AN 119 (M.W. 250 000); ja edullisesti S-97 farma-15 seuttista laatua (M.W. 70 000) GAF-osakeyhtiöstä.

Muita AEA-toimivia polymeerisiä polykarboksylaatteja, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään pysymistä lisääviä ryhmiä, on US-patentissa 3 956 480 esitetyt ja joihin edellä on viitattu, kuten 1:1 maleiinihappoanhydridin kopolymeerit etyyli-20 akrylaatin, hydroksietyylimetakrylaatin, N-vinyyli-2-pyrollidonin tai etyleenin kanssa, jälkimmäistä on saatavilla esimerkiksi Monsanto EMA:na nr. 1103, M.W. 10 000 ja EMÄ Grade 61 :nä ja 1:1 akryylihapon kopolymeerit metyyli- tai hydroksietyylimetakrylaatin, metyyli- tai etyyliakrylaatin, isobutyylivinyylieetterin tai N-vi-nyyli-2-pyrrolidonin kanssa.

25 . . Muita toimivia polymeerisiä polykarboksylaatteja, joita on esitetty edellä viitatuissa *. US-patenteissa 4 138 477 ja 4 183 914, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään • · ' ··;·;* pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat maleiinihappoanhydridin kopolymeerit styreenin, I I « ' .* isobutyleenin tai etyylivinyylieetterin kanssa, polyakryyli-, polyitakoni-ja polyma- 30 leiinihapot ja sulfoakryylioligomeerit, joiden M.W. on niin alhainen kuin 1000, saatavana Uniroyal ND-2:na.

·· ·

Sopivia yleensä ovat polymerisoitu pysymistä lisäävä ryhmä, jossa on olefiinisesti tai eteenisesti tyydyttymättömiä karboksyylihappoja, joissa on aktivoitu hiili-hiili 35 olefnninen kaksoissidos ja ainakin yksi karboksyyliryhmä, so. happo, jossa on ole-fiininen kaksoissidos, joka helposti toimii polymerisoinnissa sen takia, että sitä on monomeerisessä molekyylissä joko alfa-beta-asemassa karboksyyliryhmään nähden tai osana terminaalisessa metyleeniryhmittymässä. Kuvaavia sellaisia happoja ovat m 97443 akryyli-, metakryyli-, etakryyli-, alfa-klooriakryyli-, kroton-, beta-akryylioksipro-pioni-, sorbiini-, alfa-kloorisorbiini-, kaneli-, beta-styryyliakryyli-, mukoidi-, itako-ni-, sitrakoni-, mesakoni-, glutakoni-, akonitiini-, alfa-fenyyliakryyli-, 2-bentsyyli-akiyyli-, 2-sykloheksyyliakryyli-, angelika-, umbelli-, fumaari-, maleiinihapot ja 5 -anhydridit. Muita erilaisia olefiinimonomeerejä, jotka kopolymerisoituvat sellaisten karboksyylimonomeerien kanssa, ovat vinyyliasetaatti, vinyylikloridi, dimetyylima-leaatti ja sen kaltaiset. Kopolymeereissä on tavallisesti riittävästi karboksyylisuola-ryhmiä vesiliukoisuuteen.

10 Myös hyödyllisiä tässä ovat niin kutsutut karboksivinyylipolymeerit, jotka on esitetty hammastahnan komponentteina US-3 980 767:ssä, Chown et ai; US-3 935 306:ssa Roberts et ai; US-3 919 409:ssä, Periä et ai; US-3 911 904:ssä, Harrison, ja US-3 711 604:ssä, Colodney et ai. Niitä on kaupallisesti saatavilla esim. tavaramerkkien Carbopol 934, 940 ja 941 alla, B. V. Goodrich, ja nämä tuotteet koostuvat 15 olennaisesti kolloidisesti vesiliukoisesta polyakryylihapon polymeeristä, joka on ristiinliittynyt noin 0,75 %-2,0 % polyallyylisakkaroosin tai polyallyylipentaerytri-tolin ollessa ristiin liittävänä aineena, ristiinliittyvillä rakenteilla ja sidoksilla saadaan toivottu pysymisen lisääntyminen hydrofobisuuden avulla ja/tai antibakteerisen aineen tai sen kaltaisen fysikaalisella vangitsemisella. Polykarbofiili on jokseenkin 20 samankaltainen, se on polyakryylihappo-ristiinliittynyt vähemmän kuin 0,2 % di-vinyyliglykoliin, tämän ristiinliittyvän aineen alhaisempi osuus, molekyylipaino ja/tai hydrofobisuus suuntaa alentuneeseen tai ei pysymisen lisääntymiseen. 2,5-dimetyyli-l,5-heksadieeni on esimerkkinä tehokkaammasta pysymistä lisäävästä ristiinliiitävästä aineesta.

25 .. Synteettinen anioninen polymeerinen polykarboksylaattikomponentti on useimmiten ; *. hiilivety, jolla on mahdollisia halogeeni- ja O-sisältäviä substituentteja ja sidoksia, > * · ';··* joita esiintyy esimerkiksi esterissä, eetterissä ja OH-ryhmissä ja kun sellainen on *' läsnä, sitä käytetään yleensä hetkellisissä kokoonpanoissa likimääräisinä paino- *·30 määrinä noin 4 %:iin asti (yleensä vähintään noin 0,05 %).

AEA:ssa voi myös olla luonnollisia anionisia polymeerisiä polykarboksylaatteja, joissa on pysymistä lisääviä ryhmiä. Karboksimetyyliselluloosa ja muut sitovat aineet, kumit ja kalvonmuodostajat, joissa ei ole edellä mainittua jakaantumista li-35 sääviä ja/tai pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat tehottomia AEA:na.

Esimerkkeinä AEA:sta, jossa on fosfiinihapon ja/tai sulfonihapon jakaantumista lisääviä ryhmiä, voidaan mainita myös polymeerejä ja kopolymeerejä, joissa on yksi- 97443 15 köitä tai osia, jotka on johdettu vinyyli- tai allyylifosfiini-ja/tai sulfonihappojen, jotka on substituoitu kuten on ollut tarpeellista 1- tai 2- (tai 3-) hiiliatomiin orgaanisella pysymistä lisäävällä ryhmällä, esimerkiksi, jolla on kaava -(X)n-R, joka on määritetty edellä, polymerisoinnista. Näiden monomeerien seoksia voidaan käyttää 5 ja niiden kopolymeerejä yhden tai useamman inertin polymerisoitavan eteenisesti tyydyttymättömien monomeerien kanssa, kuten edellä kuvatut mitä tulee operatiivisiin synteettisiin anionisiin polymeerisiin polykarboksylaatteihin. Kuten huomataan, näissä ja muissa polymeerisissä AEA:ssa, jotka toimivat tässä, tavallisesti vain yksi hapan jakaantumista lisäävä ryhmä sidotaan mihin tahansa annettuun hiili- tai 10 muuhun atomiin polymeeritukirangassa tai sen haarassa. Polysiloksaanit, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään avoimia jakaantumista lisääviä ryhmiä ja pysymistä lisääviä ryhmiä, voidaan myös käyttää tässä AEA:na. Myös tehokkaita tässä AEA:na ovat ionomeerit, joissa on tai jotka on modifioitu sisältämään jakaantumista ja pysymistä lisääviä ryhmiä. Ionomeerit on kuvattu sivuilla 546-573 Kirk-Othmer 15 Encyclopedia of Chemical Technology, kolmas painos, lisäpainosnidos, John Wiley ja Sons, Inc. tekijänoikeus 1984, mikä kuvaus on liitetty tähän myös viitteeksi.

Myös tehokkaina AEA:ina tässä, edellyttäen, että niissä on tai ne on modifioitu sisältämään pysymistä lisääviä ryhmiä, ovat polyesterit, polyuretaanit ja synteettiset ja luonnolliset polyamidit, proteiinit ja proteiineihin liittyvät materiaalit, kuten kol-20 lageeni, poly (argeniini) ja muut polymerisoidut aminohapot.

Kun oraaliset valmisteet tehdään liuottamalla ensin polyfosfaatti ja antibakteerinen aine kostuttavaan aineeseen ja pinta-aktiiviseen aineeseen ja lisäämällä siihen AEA, etenkin polykarboksylaatti, differentiaalisesti, liuos muuttuu kirkkaaksi ja sitä voi- 25 daan kuvata "mikroemulsioksi". Kun polykarboksylaatin määrä kasvaa niin, että koko oraalinen valmiste sisältää vähintään noin 2,2 paino-% sitä, liuoksesta tulee ; : samea ja sitä voidaan kuvata "makroemulsioksi". Sellaisissa "makroemulsion" « · · tyyppisissä koostumuksissa näyttää antibakteerisen aineen hammasplakkia estävä i * * teho olevan optimoitu.

0/ 30

Olennaisesti veteen liukenemattoman ei-kationisen antibakteerisen aineen toivottu : :/· painosuhde hammaskiveä estävään polyfosfaattiin on noin 1,6:1-2,7:1.

Jotta optimoitaisiin oraaliseen koostumukseen hammaskiveä estävä tehokkuus, sil-35 loin toivotaan polyfosfaatti en entsymaattisen hydrolyysin inhibiittoreiden olevan mukana. Sellaisia aineita ovat riittävä määrä fluoridi-ionilähdettä, josta saadaan 25 ppm-5000 ppm fluoridi-ioneja ja 3 %:iin asti tai enemmän synteettisiä anionista 16 97443 polymeeristä polykarboksylaattia, jonka molekyylipaino on noin 1000-1000 000, edullisesti noin 30 000-500 000.

Fluoridi-ionien lähteet tai fluoria antavan yhdisteen, kuten hapan fosfataasi ja pyro-5 fosfataasientsyymi-inhibiittorikomponentti, ovat hyvin tunnettuja hammasmätää ehkäisevinä aineina. Nämä yhdisteet voivat olla jossain määrin veteen liukenevia tai voivat olla täysin veteen luikenevia. Niitä kuvataan niiden kyvyn mukaan vapauttaa fluoridi-ioneja veteen ja sillä, että niillä ei ole ei-toivottuja reaktioita oraalisten valmisteiden muiden yhdisteiden kanssa. Näihin materiaaleihin kuuluvat fluoridisuolat, 10 kuten liukoiset alkalimetalli-, maa-alkalimetallisuolat, esim. natriumfluoridi, kalium-fluoridi, ammoniumfluoridi, kalsiumfluoridi, kuparifluoridi, kuten kuprofluoridi, sinkkifluoridi, bariumfluoridi, natriumfluorisilikaatti, ammoniumfluorisilikaatti, nat-riumfluorisirkonaatti, ammoniumfluorisirkonaatti, natriummonofluorifosfaatti, alu-miinimono-ja di-fluorifosfaatti ja fluorinoitu natriumkalsiumpyrofosfaatti. Alkali-15 metalli- ja tinafluoridit, kuten natrium- ja tina(2)-fluoridit, natrium-monofluorifos-faatti (MFP) ja niiden seokset ovat edullisia.

Fluoria luovuttavan yhdisteen määrä riippuu jossakin määrin yhdisteen tyypistä, sen liukoisuudesta ja tyypistä tai oraalisesta valmisteesta, mutta sen täytyy olla ei-tok-20 sinen määrä, yleensä noin 0,005-3,0 % valmisteessa. Hammaspuhdistevalmisteessa, esim. hammasgeeli, hammastahna (voide mukaan lukien), hammaspulveri tai ham-mastabletti, sellaisen yhdisteen määrä, joka vapauttaa noin 5000 ppm F-ioneja valmisteen painoa kohti, katsotaan olevan tyydyttävä. Sellaista yhdistettä voidaan käyttää mikä tahansa sopiva minimimäärä, mutta on edullista käyttää riittävästi yhdistet-25 tä, jotta vapautuisi noin 300-2000 ppm, edullisemmin noin 800-1500 ppm fluoridi- V. ioneja.

i * • · • · * j* # Tyypillisesti, alkalimetallifluoridien tapauksessa tätä komponenttia on noin 2 paino- ; , % määrinä, perustuen valmisteen painoon ja edullisesti noin 0,05-1 % rajoissa.

» · · * '* ’* 30 Natriummonofluorifosfaatin tapauksessa yhdistettä voi olla läsnä 0,1 -3 %, tyypilli semmin noin 0,76 % määränä.

* * 1 • · · M· ► #*

Oraalisissa valmisteissa, kuten suuvesissä, pastilleissa ja purukumissa, fluoria luovuttavaa yhdistettä on tyypillisesti sellainen määrä, joka riittää vapauttamaan noin 35 500 ppm, edullisesti noin 25-300 ppm painoa fluoridi-ionia. Yleensä sellaista yhdis tettä on noin 0,005-1,0 paino-%.

I7 9744 3

Tietyissä erittäin edullisissa keksinnön muodoissa oraalinen koostumus voi olla suurin piirtein nestemäistä luonteeltaan, kuten suuvesi tai huuhteluvesi. Sellaisissa valmisteissa apuaine on tyypillisesti vesi-alkoholiseos, jossa toivottavasti on mukana kostuttava aine, kuten alla on kuvattu. Yleensä veden painosuhde alkoholiin on noin 5 1:1-20:1, edullisesti noin 3:1-10:1 ja edullisemmin noin 4:1-6:1 rajoissa. Vesialko- holiseoksen kokonaismäärä tämän kaltaisessa valmisteessa on tyypillisesti noin 70- 99,9 paino-% valmistetta rajoissa. Alkoholi on tyypillisesti etanoli tai isopropanoli. Etanoli on edullinen.

10 Sellaisen nesteen ja keksinnön muiden valmisteiden pH on yleensä noin 4,5-9 ja tyypillisesti noin 5,5-8 rajoissa. pH on edullisesti noin 6-8,0 rajoissa. On merkittävää, että keksinnön koostumuksia voidaan käyttää oraalisesti pH:ssa alle 5 ilman, että olennaisesti poistetaan kalkkia tai että muuten vahingoitetaan hammaskiillettä. pH:ta voidaan kontrolloida hapolla (esim. sitruunahappo tai bentsoehappo) tai 15 emäksellä (esim. natriumhydroksidi) tai puskuroidulla (kuten natriumsitraatilla, bentsoaatilla, karbonaatilla, bikarbonaatilla, dinatriumvetyfosfaatilla, natriumdive-tyfosfaatilla, jne.).

Tietyssä toisessa tämän keksinnön toivotussa muodossa oraalinen koostumus voi 20 olla suurin piirtein kiinteä tai tahnamainen luonteeltaan, kuten hammaspulveri, ham-mastabletti tai hammaspuhdiste, joka on hammastahnaa (hammasvoide) tai geeli-hammaspuhdiste. Sellaisen kiinteän tai tahnamaisen oraalisen valmisteen apuaine sisältää tavallisesti hampaalle hyväksyttävää kiillotusmateriaalia. Esimerkkejä kiillottavasta materiaalista on veteen liukenematon natriummetafosfaatti, kaliummeta-25 fosfaatti, trikalsiumfosfaatti, dihydratoitu kalsiumfosfaatti, vedetön dikalsiumfos-faatti, kalsiumpyrofosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiumfosfaatti, kal-·* ·' siumkarbonaatti, hydratoitu alumiinioksidi, kalsinoitu alumiinioksidi, alumiinisili- kaatti, sirkoniumsilikaatti, piidioksidi, bentoniitti ja niiden seokset. Muita sopivia • · · : .*· : kiillotusmateriaaleja ovat osasista koostuvat kuumassa kovettuvat hartsit, joita on 30 kuvattu US-patenttihakemus 3 070 510, julkaistu 15. joulukuuta 1962, kuten mela- miini-, fenoli-ja ureaformaldehydit ja ristiinliittyneet polyepoksidit ja polyesterit.

; Edullisia kiillotusmateriaaleja ovat kiteinen piidioksidi, jonka partikkeli on tehty • · · noin 5 mikrometrin kokoiseksi, keskipartikkelikoko noin 1,1 mikrometriä ja pinta-ala noin 50 000 cm^/g, silikageeli tai kolloidinen piidioksidi ja kompleksinen amor-35 finen alkalimetallialuminosilikaatti.

Kun käytetään silmälle kirkkaita geelejä, erityisen käyttökelpoisia kiillotusaineita ovat kolloidinen piidioksidi, kuten sellaiset, joita myydään tavaramerkin S YLOID, 18 97443 kuten Syloid 72 ja Syloid 74, alla tai tavaramerkin SANTOCEL, kuten Santocel 100, alla ja alkalimetallialuminosilikaattikompleksit, sillä niiden valontaitekerroin on lähellä geelinmuodostusaine-nestesysteemin valontaitekerrointa (mukaan lukien vesi ja/tai kostuttava aine), joita tavallisesti käytetään hammaspuhdisteissa.

5

Useat niin kutsutuista "veteen liukenemattomista" kiillotusaineista ovat luonteeltaan anionisia ja niihin sisältyvät pienet määrät liukoista materiaalia. Täten liukenematon natriummetafosfaatti voidaan muodostaa millä tahansa sopivalla tavalla, kuten on kuvattu Thorpen Dictionary of Applied Chemistry, nidos 9, 4. painos, s. 510-511.

10 Lisäesimerkkejä sopivista materiaaleista ovat liukenemattoman natriummetafosfaa-tin muodot, jotka tunnetaan Madrellin suolana ja Kurrolin suolana. Näillä metafos-faattisuoloilla on vain pienen pieni vesiliukoisuus ja sen vuoksi niihin tavallisesti viitataan liukenemattomina metafosfaatteina (IMP). Niissä on läsnä pieni määrä liukoista fosfaattimateriaalia epäpuhtauksina, tavallisesti muutama prosentti, kuten 15 korkeintaan 4 paino-%. Liukoisen fosfaattimateriaalin määrä, jonka uskotaan sisältävän huokoista natriumtrimetafosfaattia liukenemattoman metafosfaatin tapauksessa, voidaan vähentää tai eliminoida pesemällä vedellä, jos toivottua. Liukenematonta alkalimetallimetafosfaattia käytetään tyypillisesti pulverimuodossa, jonka partikkelikoko on sellainen, että ei enempää kuin 1 % materiaalista on suurempaa kuin 37 20 mikrometriä.

Kiillotusainetta on yleensä kiinteissä tai tahnamaisissa koostumuksissa noin 10-99 % painokonsentraatioina. Edullisesti sitä on määrinä, jotka ovat noin 10-75 % rajoissa hammastahnassa ja noin 70-99 % hammaspul verissä. Hammastahnoissa sitä 25 on tavallisesti määrinä, jotka ovat noin 10-30 paino-%, kun kiillotusaine on kvart-sipitoista luonteeltaan. Muita kiillottavia materiaaleja on tyypillisesti noin 30-75 • · · ·* ·' paino-%.

• · · « * · • · · : Hammastahnassa voi nestemäinen apuaine sisältää vettä ja kostuttavaa ainetta tyy- • · :.v 30 pillisesti määränä, joka on noin 10-80 paino-% rajoissa valmistetta. Glyseriini, pro- pyleeniglykoli, sorbitoli ja polypropyleeniglykoli ovat esimerkkejä sopivista kostut- : tavista aineista/kantajista. Edullisia ovat myös veden, glyseriinin ja sorbitolin nes- • · · temäiset seokset. Kirkkaissa geeleissä, joissa taitekerroin on tärkeä käsite, käytetään edullisesti noin 2,5-30 paino-% vettä, 0 - noin 70 paino-% glyseriiniä ja noin 20-80 35 paino-% sorbitolia.

Hammastahnat, voiteet ja geelit sisältävät tyypillisesti luonnollisen tai synteettisen paksuntimen tai geeliyttävän aineen, suhteissa noin 0,1-10 paino-%, edullisesti noin 97443 19 0,5-5 paino-%. Sopiva paksuimin on synteettinen hektoriitti, synteettinen kolloidinen magnesiumalkalimetallisilikaatti-kompleksialumiinioksidi, jota on saatavilla esimerkiksi Laponitena (esim. CP, SP 2002, D), jota markkinoi Laporte Industries Limited. Laponite D -analyysi osoittaa likimäärin painolta 58,00 % Si02, 25,40 % 5 MgO, 3,05% Na20, 0,98 % Li20 ja jonkin verran vettä ja hivenaineita. Sen todellinen spesifinen omapaino on 2,53 ja sen näennäinen tilavuuspaino (g/ml 8 % kosteudessa) on 1,0.

Muita sopivia paksuntimia ovat karrageeni, iota-karrageeni, traganttikumi, tärkkelys, 10 polyvinyylipyrrolidoni, hydroksietyylipropyyliselluloosa, hydroksibutyylimetyyli-selluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa (esim. saatavilla Natrosolina), natriumkarboksimetyyliselluloosa ja kolloidinen silikaatti, kuten hienoksijauhettu Syloid (esim. 244). Joissakin hammaspuhdisteissa, jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti, erityisesti kun käytetään enemmän kuin 15 noin 0,35 paino-% veteen liukenematonta antibakteerista ainetta ja kvartsipitoista kiillotusainetta on läsnä määränä, joka on noin 30 paino-%, saattaa olla toivottavaa liittää mukaan aine, joka liuottaa antibakteerisen aineen. Sellaisia liuottavia aineita ovat kostuttavat polyolit, kuten propyleeniglykoli, dipropyleeniglykoli ja heksylee-niglykoli, sellosolvit, kuten metyylisellosolvi ja etyylisellosolvi, kasvisöljyt ja vahat, 20 joissa on vähemmän kuin noin 12 hiiltä suorassa ketjussa, kuten oliiviöljy, risiiniöljy ja vaseliini ja esterit, kuten amyyliasetaatti, etyyliasetaatti ja bentsyylibentsoaatti.

On ymmärrettävää ja hyvien tapojen mukaista, että oraalisia valmisteita on myytävä tai muuten jaettava sopivasti merkityissä pakkauksissa. Täten suuhuuhteluastiassa 25 on oltava nimilappu, jossa sitä kuvataan pääkohdittain suuhuuhteluna tai suuvetenä ja siinä on oltava ohjeet sen käytölle; ja hammastahna, voide tai geeli on tavallisesti I taipuvassa putkessa, tyypillisesti alumiinia, vuorattua lyijyä tai muovia tai muussa i;* puristus-, pumppu- tai painejakelulaiteessa, joka annostelee sisältöä, ja jossa on • « · * ·' / nimilappu, jossa sitä kuvataan pääkohdittain hammastahnana, geelinä tai hammas- *·*.· 30 voiteena.

Orgaanisia pinta-aktiivisia aineita käytetään tämän keksinnön koostumuksissa, jotta saataisiin lisääntynyt ennakolta suojaava vaikutus, myötävaikutettaisiin saavuttamaan perusteellinen ja täydellinen hammaskiveä ja hammasplakkia estävän aineen 35 jakaantuminen kaikkialle suuonteloon ja tehdä nämä koostumukset kosmeettisem-min hyväksytyiksi. Orgaaninen pinta-aktiivinen materiaali on edullisesti anioninen, ei-ioninen tai amfolyyttinen luonteeltaan ja on edullisesti käyttää detergenttimateri-aalia pinta-aktiivisena aineena, joka antaa koostumukselle detergentti- ja vaahtoa- 97443 20 misominaisuuksia. Sopivia esimerkkejä anionisista surfaktanteista ovat korkeampien rasvahappomonoglyseridimonosulfaattien vesiliukoiset suolat, kuten hydratun koo-kosöljyrasvahapon monosulfonoidun monoglyseridin natriumsuola, korkeammat al-kyylisulfaatit, kuten natriumlauryy li sulfaatti, alkyyliaryylisulfonaatit, kuten natrium-5 dodekyylibentseenisulfonaatti, korkeammat alkyylisulfoasetaatit, 1,2-dihydroksipro-paanisulfonaatin korkeammat rasvahappoesterit ja alempien alifaattisten aminokar-boksyylihappoyhdisteiden pääpiirteittäin tyydytetyt korkeammat alifaattiset asyyli-amidit, kuten sellaiset, joissa on 12-16 hiiltä rasvahapossa, alkyyli- tai asyyliradi-kaaleissa ja niiden kaltaisissa. Esimerkkejä viimeksi mainituista amideista ovat N-10 lauroyylisarkosiini ja N-lauroyyli-, N-myristoyyli tai N-palmitoyylisarkosiinin natrium-, kalium-ja etanoliamiinisuolat, joissa ei pitäisi olennaisesti olla saippuaa tai samankaltaista korkeampaa rasvahappomateriaalia. Näiden sarkosinoitujen yhdisteiden käyttäminen tämän keksinnön oraalisissa koostumuksissa on erityisen edullista, sillä nämä materiaalit osoittavat pitkäaikaista, selvää tehoa hapon muodostuksen 15 inhibitiossa suuontelossa, joka johtuu hiilihydraattien hajoamisesta, sen lisäksi saavat aikaan jonkin verran vähentymistä hammaskiilteen liukoisuudessa happamissa olosuhteissa. Esimerkkejä vesiliukoisista ei-ionisista surfaktanteista ovat etyleeni-oksidin kondensaatiotuotteet erilaisten reaktiivisten vetyä sisältävien yhdisteiden kanssa, joilla on pitkät hydrofobiset ketjut (esim. alifaattiset ketjut, joissa on noin 20 12-20 hiiliatomia), jossa kondensaatiotuotteissa ("etoksameerit) on hydrofiiliset polyoksietyleeniosat, kuten poly-(etyleenioksidin) kondensaatiotuotteet rasvahappojen, rasva-alkoholien, rasva-amidien, polyhydridialkoholien (esim. sorbitaanimono-stearaatti) ja polypropyleenioksidin (esim. Pluroni-materiaalit) kanssa.

25 Pinta-aktiivista ainetta on tyypillisesti noin 0,1-5 paino-%:n määränä, edullisesti noin 1-2,5 %. On merkittävää, että pinta-aktiivinen aine voi auttaa liuottamaan ei- . kationista antibakteerista ainetta ja täten vähentää tarvittavan liuottavan kostuttavan • · · aineen määrää.

i : : • « *·**’ 30 Monenlaisia muita materiaaleja voidaan liittää tämän keksinnön oraalisiin valmis teisiin, kuten valkaisevia aineita, suoja-aineita, silikoneja, klorofylliyhdisteitä ja/tai :ammoniakkipitoinen materiaali, kuten urea, diammoniumfosfaatti ja niiden seokset.

Nämä avustavat aineet, kun niitä on läsnä, liitetään valmisteisiin määrinä, jotka eivät olennaisesti vaikuta epäedullisesti toivottuihin ominaisuuksiin ja luonteenominai-35 suuksiin. On vältettävä merkittäviä määriä sinkkiä, magnesiumia ja muita metalli-suoloja ja materiaaleja, yleensä liukoisia, jotka voisivat kompleksoitua tämän keksinnön aktiivisten komponenttien kanssa.

il li i liiti lit t M .

,, 97443

Mitä tahansa sopivaa maustavaa tai makeuttavaa materiaalia voidaan myös käyttää. Esimerkkejä sopivista maustavista ainesosista ovat maustavat öljyt, esim. vihreä-minttu-, piparminttu-, talvikki-, sassafras-, apila-, salvia-, eukalyptus-, meirami-, kaneli-, sitruuna-ja appelsiiniöljy ja metyylisalisylaatti. Sopivia makeuttavia aineita 5 ovat sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, sorbitoli, ksylitoli, natriumsyklamaatti, peril-lartiini, AMP (asparatyylifenyylialaniini, metyyliesteri) sakkariini ja sen kaltaiset. Maustamis-ja makeuttamisaineet voivat sopivasti jokainen erikseen tai kaikki yhdessä muodostaa noin 0,1-5 % tai enemmän valmisteesta. Lisäksi maustamisöljy näyttää auttavan liuottamaan antibakteerista ainetta.

10 Tämän keksinnön edullisessa sovellutusmuodossa tämän keksinnön mukaista oraalista koostumusta, kuten suuvettä tai hammaspuhdistetta, jossa on tämän keksinnön koostumusta, käytetään edullisesti säännöllisesti hammaskiilteelle, kuten joka päivä tai joka toinen tai joka kolmas päivä tai edullisesti 1-3 kertaa päivittän, pH:ssa noin 15 4,5-9, yleensä noin 5,5-8, edullisesti noin 6-8, ainakin 2-8 viikkoa tai useammin riippuen ihmisiästä.

Tämän keksinnön koostumukset voidaan sisällyttää pastilleihin tai purukumiin tai muihin tuotteisiin, esim. sekoittamalla lämpimään kumin perusseokseen tai peittä-20 mällä kumin perusseoksen uloin pinta, josta esimerkkinä voidaan mainita jelutong, kautsulateksi, vinyliittihartsit, jne., halutessa sopivien notkistimien tai pehmenti-mien, sokerin tai muiden makeuttajien, kuten glukoosin, sorbitolin ja niiden kaltaisten kanssa.

25 Seuraavat esimerkit valaisevat lisää tämän keksinnön luonnetta, mutta on ymmärret-tävää, että keksintö ei rajoitu niihin. Kaikki määrät ja suhteet, joihin tässä viitataan ’ 1 ja liitetyissä patenttivaatimuksissa, ovat painona ellei toisin mainita.

« · · • ·« • · · I i · ; . Seuraavissa esimerkeissä, ainetta Triclosan, 2,4,4'-trikloori-2'-hydroksidifenyylieet- « * « *·*·' 30 teri, merkitään "TCHE"; natriumlauryylisulfaattia merkitään "SLS"; maleiinihappo- anhydridin ja metyylivinyylieetterin kopolymeeriä, jota saadaan GAF-osakeyhtiöstä "Gantrez" S-97":nä, merkitään "Gantrez"; tetranatriumpyrofosfaatti merkitään "pyrofosfaatti"; ja natriumfluoridi merkitään "NaF".

35 Esimerkki 1

Hammasplakkia/hammaskiveä estävien aineiden tehokkuus adsorpoitua ja vapautua hammasmineraaleista arvioidaan antibakteerisen aineen adsorptiosta syljen peittä- mään hammasmineraalihydroksiapatiittilevyyn pyrofosfaatin ja erilaisten polykar-boksylaattimäärien läsnäollessa.

Arvioitujen hammastahnojen formuloinnit ovat: 5

Paino-osia A B

Glyseriini 10,000 10,000 lota-karrageeni 0,750 0,750 10 Sorbitoli (70 % liuos) 30,000 30,000

Propyleeniglykoli 0,500 0,500

Gantrez (13,02 % liuos) 19,000 15,500

Titaanidioksidi 0,500 0,500

Vesi (deionisoitu) 9,957 13,457 15 NaF 0,243 0,243

Natriumsakkariini 0,300 0,300

Pyrofosfaatti 2,000 2,000

Natriumhydroksidi (50 %) 1,000 1,000

Piidioksidikiillotusaine 20 (Zeodent 113) 20,000 20,000

Piidioksidipaksunnin (Sylodent 15) 2,500 2,500

Mausteöljy 0,950 0,950 TCHE 0,300 0,300 25 SLS 2,000 2,000 »« · • · · ·* ·’ Gantrezia on A.I.:na 2,5 osan määränä hammastahnassa A ja 2,0 osana hammastah- nassa B.

• · · i : : :.v 30 Testiä varten, jossa tutkitaan antibakteerisen aineen jakaantumista syljen peittämälle hydroksiapatiittilevylle, hydroksiapatiitti (HA), joka saatiin Monsanto Co.lta, pestiin : : hyvin tislatulla vedellä, kerättiin tyhjiösuodatuksella ja annettiin kuivua yön yli • · · 37°C:ssa. Kuivunut HA jauhetaan pulveriksi huhmareella ja survimella. 150,00 mg HA:ta pannaan KBr-pillerityynykammioon (Barnes Analytical, Stanford, CT.) ja pu-35 ristetään kokoon 6 min 10,000 naulalla Carver Laboratory -puristimessa. Saatuja 13 mm.n levyjä sintrataan 4 h 800°C:ssa Thermolyne-uunissa. Parafilmillä stimuloitu kokonaissylki kerätään jäissä jäähdytettyyn lasiastiaan. Sylki kirkastetaan sentrifu- 97443 23 goimalla 15000 Xg:ssä (kertaa painovoima) 15 min 4°C:ssa. Kirkastetun syljen sterilointi suoritetaan 4°C:ssa sekoittamalla näytettä UV-valon säteilyllä 1,0 h.

Jokainen sintrattu levy hydrataan steriilillä vedellä polyetyleenikoeputkessa. Sitten 5 poistetaan vesi ja korvataan se 2,00 ml sylkeä. Muodostuu sylkikalvo, kun inkuboi-daan yön yli 37°C:ssa jatkuvasti ravistelemalla vesihauteessa. Tämän käsittelyn jälkeen sylki poistetaan ja levyjä käsitellään 1,00 ml liuosta, jossa on antibakteerista ainetta (triclosan) hammaspuhdisteen nestefaasiliuoksessa ja inkuboidaan 37°C:ssa jatkuvasti ravistelemalla vesihauteessa. 30 min kuluttua levy siirretään uuteen pu-10 tkeen ja lisätään 5,00 ml vettä ja sen jälkeen ravistellaan varovasti Vortexilla. Sitten levy siirretään uuteen putkeen ja pesutoimenpide toistetaan kaksi kertaa. Lopuksi levy siirretään varovasti uuteen putkeen ja vältetään nesteen siirtymistä levyn mukana. Sitten lisätään 1,00 ml metanolia levyn päälle ja ravistellaan voimakkaasti Vortexilla. Annetaan näytteen olla huoneenlämpötilassa 30 min, jotta uutettaisiin 15 adsorboitunut triclosan metanoliin. Metanoli imetään pois ja kirkastetaan sentrifu-goimalla Beckman Microfuge 1 l:llä 10000 rpm 5 min. Tämän käsittelyn jälkeen metanoli siirretään HPLC (korkeapaine nestekromatografia) -ampulleihin, jotta anti-bakteerisen aineen konsentraatio voitaisiin määrittää. Kaikissa kokeissa käytettiin kolminkertaisia näytteitä.

20

Alla olevassa taulukossa on tiivistetty tiedot:

Taulukko

Hammastahna TCHE:n jakaantuminen syljellä peitetylle 25 hvdroksiapatiittilevvlle mikrogrammoina A 130 ! Λ B 30 • · ·

• · I

• · · j : : I . Tiedot osoittavat, että kun Gantrezin (hammastahna A) määrä nousee, niin TCHE:n ’·’· 30 jakaantumisessa syljellä peitetyille mineraaleille on hyvin suuri kasvu.

Esimerkki 2

Seuraava hammastahna on tehokas hammasplakkia ja hammaskiveä estävä koostumus: 97443 24

Paino-osaa

Sorbitoli (70 %) 22,00

Karrageeni 1,00

Natriumhydroksidi (50 %) 1,00 5 Gantrez (13,02 % liuos) 19,00

Vesi (deionisoitu) 2,69

Natriummonofluorifosfaatti 0,76

Natriumsakkariini 0,36

Pyrofosfaatti 2,00 10 Aluminiumhydroksidi 48,00

Mausteöljy 0,95 TCHE 0,30 SLS 2,00 15 Esimerkki 3

Suuhuuhtelu Osaa

Tetranatriumpyrofosfaatti 2,00

Gantrez S-97 2,50

Glyseriini 10,00 20 Natriumfluoridi 0,05

Natriumlauryylisulfaatti 0,20 TCHE 0,06

Mausteöljy 0,40

Vesi asti 100,00 25 .. . Esimerkki 4 : ; Pastilli * 75-80 % sokeria ' 1 -20 % maissisiirappia • · :.v 30 0,1-1,0 mausteöljyä 2 % tetranatriumpyrofosfaattia : 2,50 % Gantrez S-97 • · ·

0,01-0,05 %NaF 0,01-0,1 % TCHE

35 1-5 % magnesiumstearaatti voiteluainetta 0,01-0,2 % vettä 97443 25

Esimerkki 5

Purukumi Osaa

Kumiperuste 25,00

Sorbitoli (70 %) 17,00 5 TCHE 0,50-0,10

Tetranatriumpyrofosfaatti 2,00

Gantrez S.97 2,50

Edellä olleen esimerkin muunteluesimerkissä voidaan Gantrez S-97 jättää pois.

10

Esimerkki 6

Purukumi Osaa

Kumiperuste 30,00 TCHE 0,50 15 Gantrez 2,00

NaF 0,05

Glyseriini 0,50

Kiteinen sorbitoli 53,00

Tetranatriumpyrofosfaatti 2,00 20 Mauteöljy ja vesi asti 100,00

Edellä olevassa esimerkissä saadaan myös parantuneita tuloksia, kun TCHE korvataan fenolilla, 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenoli):lla, eugenolilla ja tymo-lilla ja/tai kun Gantrez korvataan toisella AEA:lla, kuten Carbopols (esim 934) tai 25 styreenifosfonihappopolymeereillä, joiden molekyylipainot ovat noin 3000-10000 rajoissa, kuten poly-(beta-styreenifosfonihappo), vinyylifosfonihapon ja beta-sty- : ; reenifosfonihapon kopolymeerit ja poly-(alfa-styreenifosfonihappo) tai sulfoakryy- • * · ’·*·/ lioligomeerit tai 1:1 maleiinianhydridin ja etyyliakrylaatin kopolymeerit.

Γ:*: • · 30 Sen lisäksi samanlaisia tuloksia saadaan, kun pyrofosfaatti(tetranatriumpyrofosfaat-ti) korvataan tetranatriumpyrofosfaatilla ja tetrakaliumpyrofosfaatilla, kun kaliumin painosuhde natriumiin on a) 0,37:1; b) 1,04:1; c) 3:1; ja 3,5:1.

Tätä keksintöä on kuvattu huomioon ottaen tiettyjä suoritusmuotoja ja on ymmärret-35 tävää, että sen modifikaatioita ja muuntelulta, jotka ovat ilmeisiä ammattimiehille, voidaan sisällyttää tämän sovellutuksen piiriin ja liitettyjen patenttivaatimusten puitteisiin.

Claims

26 97443

1. Oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää oraalisesti hyväksyttävässä apuaineessa tehokkaan hammaskiveä estävän määrän materiaalia, jossa on noin 0,1 -3 paino-% ainakin yhtä lineaarista molekulaarisesti dehydratoitua polyfos- 5 faattisuolaa hammaskiveä estävänä aineena, tehokkaan hammasplakkia estävän määrän olennaisesti veteen liukenematonta ei-kationista antibakteerista ainetta ja noin 4 paino-%:iin asti antibakteerisuutta lisäävää ainetta, joka lisää mainitun anti-bakteerisen aineen jakaantumista ja sen pysymistä suun pinnoilla, jonka antibakteerisuutta lisäävän aineen painosuhde polyfosfaatti-ioniin on noin 1,6:1-2,7:1. 10

2. Oralkomposition enligt patentkrav 1, kännetecknad av att det antibakteriella medlet är valt frän gruppen bestäende av halogenerade difenyletrar, halogenerade salicylanilider, bensoesyraestrar, halogenerade karbanilider och fenolforeningar.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu halogenoiduista difenyylieette-reistä, halogenoiduista salisyylianilideista, bentsoehapon estereistä, halogenoiduista karbanilideista ja fenoliyhdisteistä. 15

3. Oralkomposition enligt patentkrav 2, kännetecknad av att den halogenerade 5 difenyletem är 2,4,4'-triklor-2'-hydroxifenyleter.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että halogenoitu difenyylieetteri on 2,4,4'-trikloori-2'-hydroksifenyylieetteri.

4. Oralkomposition enligt patentkrav 2, kännetecknad av att fenolföreningen är vald fran gruppen bestäende av fenol, tymol, eugenol och 2,2'-metylen-bis-(4-klor- 6-bromfenol).

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että 20 fenoliyhdiste valitaan ryhmästä, joka koostuu fenolista, tymolista, eugenolista ja 2,2'-metyleeni-bis-(4-kloori-6-bromifenolista).

5. Oralkomposition enligt patentkrav 2, kännetecknad av att det antibakteriella 10 medlet föreligger i en mängd av 0,01-5 vikts-%.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerista ainetta on läsnä 0,01-5 paino-%. 25

6. Oralkomposition enligt patentkrav 1, kännetecknad av att det linjärt mole-kylärt dehydrerade polyfosfatsaltet är ett alkalimetallpyrofosfat som föreligger i en mängd av cirka 1-2,5 vikts-%.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että lineaarisesti molekulaarisesti dehydratoitu polyfosfaattisuola on alkalimetallipyro- • · « fosfaatti, jota on läsnä noin 1 -2,5 paino-%. t · I • ♦ • · ♦ 30

7. Oralkomposition enligt patentkrav 6, kännetecknad av att alkalimetallpyro-15 fosfatet är tetranatriumpyrofosfat.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että alkalimetallipyrofosfaatti on tetranatriumpyrofosfaatti.

8. Oralkomposition enligt patentkrav 7, kännetecknad av att viktsförhällandet antibakteriell verkan förbättrande medel till polyfosfatjon är cirka 1,7:1-2,3:1.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu 35 siitä, että antibakteerisuutta lisäävän aineen painosuhde polyfosfaatti-ioniin on noin 1,7:1-2,3:1. si · sa t imi mit 97443

9. Oralkomposition enligt nagot av patentkraven 1-8, kännetecknad av att nämnda vehikel innefattar varten, humektant och ett gelningsmedel och att den orala 20 kompositionen innehäller ett dentalt acceptabelt vattenolösligt polermedel och är ett .. . tandvärdsmedel. • · · ft · • ·

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että mainitussa apuaineessa on vettä, kostuttavaa ainetta ja hyytelöivää ainetta, ja että oraalinen koostumus sisältää hampaille hyväksyttävän veteen liukenemattoman kiillottavan aineen ja on hammaspuhdiste. 5

10. Oralkomposition enligt nägot av patentkraven 1-8, kännetecknad av att nämnda vehikel innefattar varten och en icketoxisk alkohol och att den orala kompo-sitionen är ett munvatten. I «

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että mainitussa apuaineessa on vettä ja ei-toksista alkoholia ja että oraalinen koostumus on suuvesi.

11. Oralkomposition enligt nägot av patentkraven 1-10, kännetecknad av att det • · · **!♦’ antibakteriell verkan förbättrande medlet har en medelmolekylvikt av cirka 100- 1 000 000.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerisuutta lisäävän aineen keskimääräinen molekyylipaino on noin 100- 1 000 000.

12. Oralkomposition enligt patentkrav 11, kännetecknad av att det antibakteriell verkan förbättrande medlet innehäller ätminstone en avgivningsförbättrande funktio-30 neli grupp och ätminstone en organisk retentionsförbättrande grupp. 97443

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että 15 antibakteerisuutta lisäävä aine sisältääainakin yhden jakaantumista lisäävän toiminnallisen ryhmän ja ainakin yhden orgaanisen pysymistä lisäävän ryhmän.

13. Oralkomposition enligt patentkrav 12, kännetecknad av att den avgivnings-förbättrande gruppen är vald frän gruppen bestaende av karboxyl-, fosfon-, fosfin-och sulfonsyror och deras sal ter och blandningar därav.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että jakaantumista lisäävä ryhmä valitaan ryhmästä, joka koostuu karboksyyli-, fosfoni-, 20 fosfiini- ja sulfonihapoista ja niiden suoloista ja niiden seoksista.

14. Oralkomposition enligt patentkrav 13, kännetecknad av att den organiska retentionsförbättrande gruppen har formeln -(X)n-R, väri X är O, N, S, SO, SO2, PO eller Si, R är hydrofob alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deras inertsubstituerade derivat, och n är 1 eller 0.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että orgaanisella pysymistä lisäävällä ryhmällä on kaava -(X)n-R, jossa X on O, N, S, SO, SO2, PO tai Si, R on hydrofobinen alkyyli, aryyli, alkenyyli, asyyli, alkaryyli, 25 aralkyyli, heterosyklinen tai niiden inertisti substituoitu johdannainen ja n on 1 tai 0. *« · » · · 'I 15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että • · * *·*;’ antibakteerisuutta lisäävä aine on anioninen polymeeri, joka käsittää ketjun, jossa on I · · toistuvia yksiköitä, joissa jokaisessa on ainakin yksi hiiliatomi. \v 30

15. Oralkomposition enligt patentkrav 13, kännetecknad av att det antibakteriell 10 verkan förbättrande medlet är en anjonisk polymer innefattande en kedja innehällan- de repetitiva enheter, vilka envar innehaller ätminstone en kolatom.

16. Oralkomposition enligt patentkrav 15, kännetecknad av att varje enhet innehaller ätminstone en avgivningsförbättrande grupp och ätminstone en organisk retentionsförbättrande grupp som är bundna till samma atom eller till vicinalatomer 15 eller andra atomer i kedjan.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että jokaisessa yksikössä on ainakin yksi jakaantumista lisäävä ryhmä ja ainakin yksi orgaaninen pysymistä lisäävä ryhmä, jotka ovat sitoutuneet samaan tai vierusase-massa olevaan tai muihin atomeihin ketjussa. 35

17. Oralkomposition enligt patentkrav 13, kännetecknad av att den avgivningsförbättrande gruppen är en karboxylgrupp eller ett salt därav.

17. Patenttivaatimuksen 13 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että jakaantumista lisäävä ryhmä on karboksyyliryhmä tai sen suola. 97443

18. Oralkomposition enligt patentkrav 17, kännetecknad av att det antibakteriell verkan förbättrande medlet är en sampolymer av maleinsyra eller maleinsyra-anhyd- 20 rid med en annan eteniskt omättad polymeriserbar monomer eller ett salt därav.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerisuutta lisäävä aine on maleiinihapon tai maleiinihappoanhydridin kopo-lymeeri toisen eteenisesti tyydyttymättömän polymerisoitavan monomeerin kanssa tai sen suola. 5

19. Oralkomposition enligt patentkrav 18, kännetecknad av att den andra mono-meren är metylvinyleter i ett 4:1-1:4 molärt förhällande till maleinsyran eller male- • * * • V insyra-anhydriden. « • « · • « · ‘I*. 20. Oralkomposition enligt patentkrav 19, kännetecknad av att sampolymeren 25 har en molekylvikt av cirka 30 000 - 1 000 000. $ 4 t

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että toinen monomeeri on metyylivinyylieetteri, jonka molaarinen suhde maleiinihap-poon tai maleiinihappoanhydridiin on 4:1-1:4.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että kopolymeerin molekyylipaino on noin 30 000-1 000 000,

21. Oralkomposition enligt patentkrav 13, kännetecknad av att den avgivnings- : : förbättrande gruppen är en fosfongrupp eller ett salt därav. * · ·

21. Patenttivaatimuksen 13 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että jakaantumista lisäävä ryhmä on fosfoniiyhmä tai sen suola. 15

22. Oralkomposition enligt patentkrav 21, kännetecknad av att det antibakteriell verkan förbättrande medlet är poly-(beta-styrenfosfonsyra), poly-(alfa-styrenfosfon- 30 syra) eller en sampolymer av den ena styrenfosfonsyran med den andra eller med en annan inert polymeriserbar eteniskt omättad monomer eller ett salt därav. ‘1 i III» I t I M : : 1 97443

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerisuutta lisäävä aine on poly-(beta-styreenifosfonihappo), poly-(alfa-sty-reenifosfonihappo) tai jommankumman styreenifosfonihapon ja toisen styreenifos-fonihapon tai jonkin toisen inertisti polymeroituvan eteenisesti tyydyttämättömän 20 monomeerin kopolymeeri tai sen suola.

23. Oralkomposition enligt patentkrav 22, kännetecknad av att det antibakteriell verkan förbättrande medlet har en molekylvikt av cirka 1 000 - 30 000.

23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että antibakteerisuutta lisäävän aineen molekyylipaino on noin 1 000 - 30 000.

24. Jonkin patenttivaatimuksista 1-23 mukainen oraalinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää fluoridi-ionia luovuttavan lähteen. » · • · » · ♦ Γ.* Patentkrav * : : l . 1. Oralkomposition, kännetecknad av att den innefattar i en oralt acceptabel • * ‘ ’ 30 vehikel en effektiv antitandstensmaterialmängd innefattande cirka 0,1 -3 vikts-% av ätminstone ett linjärt molekylärt dehydrerat polyfosfatsalt säsom antitandstensme- 5del, en effektiv antitandplackmängd av ett väsentligen vattenolösligt nonkatjoniskt • · · antibakteriellt medel och upp tili cirka 4 vikts-% av ett antibakteriell verkan för-bät-trande medel, vilket förbättrar avgivningen av nämnda antibakteriella medel tili och 35 retentionen därav pä orala ytor, varvid viktsförhallande antibakteriell verkan för-bättrande medel tili polyfosfatjon är cirka 1,6:1-2,7:1. • m we HH8 . * 97443

24. Oralkomposition enligt nagot av patentkraven 1-23, kännetecknad av att den innehäller en fluoridjongivande källa. • · · • · • « • • · t • « t « It • I f i:: « * t r ' t 4 # « · • « · t t · *·· «··