SE507731C2 - Antibakteriell oral antiplaquekomposition - Google Patents

Description

l0 l5 507 731 De katjoniska antibakteriella materialen, såsom klor- hexidin, benstoniumklorid och cetylpyridinklorid har varit föremål för omfattande undersökning såsom anti- bakteriella antiplaquemedel. Emellertid är de allmänt inte effektiva när de används tillsammans med anjoniska material. Nonkatjoniska antibakteriella material kan å andra sidan vara kompatibla med anjoniska komponenter i en oral komposition.

Emellertid är orala kompositioner typiskt blandningar av otaliga komponenter och till och med sådana typiskt neutrala material som humektanter eller fuktbevarande medel kan påverka egenskaperna för dessa kompositioner.

Vidare kan till och med nonkatjoniska antibakteriella medel ha begränsad antiplaqueeffektivitet tillsammans med allmänt använda material såsom polyfosfat inbegri- pande antitandstensmedel, vilka avslöjas tillsammans i GB 2 200 551 (Gaffar et al.) och i EP 0 251 591 (Jackson et al.). I patentansökningen US serial nr 398 605, ingiven 25 augusti 1989, med samma sökande som föreliggande ansökan, avslöjas att antiplaqueeffektivi- teten kraftigt förbättras genom inkludering av ett antibakteriell effekt förbättrande medel (AEA) förbätt- rar avgivningen av det antibakteriella medlet till och kvarhållningen därav på orala ytor och tillhandahåller optimerade mängder och halter av polyfosfat och AEA.

En fördel med föreliggande uppfinning är att en oral komposition åstadkommer, vari ett väsentligen vatteno- lösligt nonkatjoniskt antibakteriellt medel och ett AEA anordnas att inhibera plaquebildning, varvid den orala kompositionen innehåller en oralt acceptabel flytande bärare som är i stånd att medge det antibakteriella med- let att upplösas i saliven i en effektiv antiplaquemängd. 507 731 3 Ännu en fördel med uppfinningen är att AEA förbättrar avgivning och kvarhållning av en liten men effektiv antiplaquemängd av det antibakteriella medlet på tänder- na och på mjuka orala vävnader.

Ytterligare en fördel med uppfinningen är att en oral antiplaquekomposition âstadkommes vilken är effektiv till att reducera uppträdande av gingivit.

Ytterligare fördelar med denna uppfinningen kommer att framgå genom ett studium av följande beskrivning.

I enlighet med vissa av sina aspekter, hänför sig uppfin- ningen till en oral komposition innefattande en effektiv antiplaquemängd av ett väsentligen vattenolösligt nonkat- joniskt antibakteriellt medel, omkring 0,005 - 4 vikt-%, av ett antibakteriell effekt förbättrande medel som förbättrar avgivningen av det antibakteriella medlet till och kvarhållning därav på orala ytor, och en oralt acceptabel bärare som är effektiv till att medge det antibakteriella medlet att upplösas i saliven i en ef- fektiv antiplaquemängd, varvid den orala kompositionen är väsentligen fri från polyfosfat innehållande anti- tandstensmedel.

Typiska exempel på vattenolösliga nonkatjoniska antibak- teriella medel vilka är särskilt önskvärda med avseende på antiplaqueeffektivitet, säkerhet och sammansättning är: halogenerade difenyletrar 2',4,4'-triklor-2-hydroxi-difenyleter (triklosan) 2,2'-dihydroxi-5,5'-dibrom-difenyleter. 507 731 halogenerade salicylanilider 4',5-dibromsalicylanilid 3,4',5-triklorsalicylanilid 3,4',5-tribromsalicylanilid 2,3,3',5-tetraklorsalicylanilid 3,3,3',5-tetraklorsalicylanilid 3,5-dibrom-3'-trifluormetylsalicylanilid -n-oktanoyl-3'-trifluormetylsalicylanilid 3,5-dibrom-4'-trifluormetylsalicylanilid 3,5-dibrom-3'-trifluormetylsalicylanilid (flurofen) bensoeestrar metyl -p-hydroxibensoeester etyl -p-hydroxibensoeester propyl -p-hydroxibensoeester butyl -p-hydroxibensoeester halogenerade karbanilider 3,4,4'-triklorkarbanilid 3-trifluormetyl-4,4'-diklorkarbanilid 3,3,4'-triklorkarbanilid fenoliska föreningar (inkluderande fenol och dess homo- loqer, mono- och poly-alkyl och aromatiska halo (t.ex.

F, Cl, Br, I)-fenoler, resorcinol och katekol och deri- vat därav och bisfenolföreningar) fenol och dess homologer 2 metyl -fenol 3 metyl -fenol 4 metyl -fenol l0 4 etyl 2,4-dimetyl 2,5-dimetyl 3,4-dimetyl 2,6-dimetyl 4-n propyl 4-n-butyl 4-n-amyl 4-tert-amyl 4-n-hexyl 4-n-heptyl 2-metoxi-4-(2-propenyl)-fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol -fenol 2-isopropyl-5-metyl -fenol (thymol) (eugenol) 507 731 mono- och poly-alkyl och aralkyl halofenoler metyl etyl n-propyl n-butyl n-amyl sek-amyl n-hexyl cyklohexyl n-heptyl n-oktyl O-klorfenol metyl etyl n-propyl n-butyl n-amyl tert-amyl n-hexyl n-heptyl -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol -o-klorfenol 507 731 o-fenyletyl -p-klorfenol o-fenyletyl-m-metyl -p-klorfenol 3-metyl -p-klorfenol 3,5-dimetyl -p-klorfenøl 6-etyl-3-metyl -p-klorfenol 6-n-propyl-3-metyl -p-klorfenol 6-iso-propyl-3-metyl -p-klorfenol 2-etyl-3,5-dimetyl -p-klorfenol 6-sek-butyl-3-metyl -p-klorfenol 2-iso-propyl-3,5-dimetyl-p-klorfenol 6-dietylmetyl-3-metyl -p-klorfenol 6-iso-propyl-2-etyl-3-metyl-p-klorfenol 2-sek-amyl-3,5-dimetyl -p-klorfenol 2-dietylmetyl-3,5-dimetyl-p-klorfenol 6-sek-oktyl-3-metyl -p-klorfenol p-bromfenol metyl -p-bromfenol etyl -p-bromfenol n-propyl -p-bromfenol n-butyl -p-bromfenol n-amyl -p-bromfenol sek-amyl -p-bromfenol n-hexyl -p-bromfenol cyklohexyl -p-bromfenol o-bromfenol tert-amyl -o-bromfenol n-hexyl -o-bromfenol n-propyl-m,m-dimetyl -o-bromfenol 2-fenyl fenol 4-klor-2-metyl fenol 4-klor-3-metyl fenol p-klorfenol o-bensyl O-bensyl-m-metyl o-bensyl-m, m-dimetyl -p-klorfenol -p-klorfenol -p-klorfenol lO 4-klor-3,5-dimetyl fenol 2,4-diklor-3,5-dimetyl fenol 3,4,5,6-tetrabrom-2-metylfenol -metyl-2-pentylfenol 4-isopropyl-3-metylfenol -klor-2-hydroxidifenyl metan resorcinol och derivat därav resorcinol metyl -resorcinol etyl -resorcinol n-propyl -resorcinol n-butyl -resorcinol n-amyl -resorcinol n-hexyl -resorcinol n-heptyl -resorcinol n-øktyl -resorcinol n-nonyl -resorcinol fenyl -resorcinol bensyl -resorcinol fenyletyl -recorcinol fenylpropyl -resorcinol p-klorbensyl -resorcinol -klor 4'-klor -brom 4"-brom bisfenolföreningar bisfenol A 507 731 -2,4-dihydroxidifenyl metan -2,4-dihydroxidifenyl metan -2,4-dihydroxidifenyl metan -2,4-dihydroxidifenyl metan 2,2'-metylen-bis-(4-klorfenol) 2,2'-metylen-bis-(3,4,6-triklorfenol) 2,2'-metylen-bis-(4-klor-6-bromfenol) bis-(2-hydroxi-3,5-diklorfenyl)-sulfid bis-(2-hydroxi-5-klorbensyl)-sulfid (hexaklorofen) 507 731 Det nonkatjoniska antibakteriella medlet föreligger i den orala kompositionen i en effektiv antiplaquemängd som typiskt är omkring 0,01 % - 5 vikt-%, företrädesvis omkring 0,03 % - l %, mer föredraget omkring 0,25 - 0,5 % eller omkring 0,25 %, till mindre än 0,5 %, och mest fö- redraget omkring 0,25 - 0,35 %, exempelvis omkring 0,3 %, i ett tandvårdsmedel eller företrädesvis omkring 0,03 - 0,3 vikt-%, mest föredraget omkring 0,03 - 0,1 % i ett munsköljmedel eller ett flytande tandvårdsmedel. Det antibakteriella medlet är väsentligen vattenolösligt vil- ket innebär att dess löslighet är mindre än omkring 1 vikt-% i vatten vid 250 C och kan vara till och med lägre än omkring 0,1 %.

Den föredragna halogenerade difenyletern är triklosan.

De föredragna fenolföreningarna är fenol, tymol, eugenol, hexylresorcinol och 2,2'-metylenbis-(4-klor-6-bromfenol).

Den mest föredragna antibakteriella antiplaqueföreningen är triklosan. Triklosan avslöjas i den ovan nämnda US 4 022 880 såsom ett antibakteriellt medel i kombination med ett antitandstensmedel som ger zinkjoner och i DE-B 3 532 860 i kombination med en kopparförening. I EP 0 278 744 avslöjas det i kombination med ett tandkäns- lighetsreducerande medel innehållande en kaliumjonkälla.

Det avslöjas även såsom ett antiplaquemedel i ett tand- vårdsmedel som är sammansatt för att innehålla en lamel- lär fas omfattande omfattande ett flytande kristall in- nefattande ytaktivt medel varvid lamellavståndet är mind- re än 6,0 nm, och vilka eventuellt innehåller ett zink- salt i skriften EP 0 161 898 (Lane et al.) och i ett tandvårdsmedel innehållande zinkcitrattrihydrat, i EP 0 161 899 (Saxton et al.).

Det antibakteriell effekt förbättrande medlet (AEA) som förbättrar avgivningen av det antibakteriella medlet till lO l5 507 731 och kvarhållning därav på orala ytor, utnyttjas i mäng- der som är effektiva till att uppnå sådan förbättring inom området vid den orala kompositionen av omkring 0,005 % till omkring 4 %, företrädesvis omkring 0,l % till omkring 3 %, mer föredraget omkring 0,5 till omkring 215 Vikt_%a AEA kan vara en enkel förening, företrädesvis en polyme- riserbar monomer, mer föredraget en polymer varvid det senare begreppet är helt generiskt, inkluderande exempel- vis oligomerer, homopolymerer, sampolymerer av två eller flera monomerer, jonomerer, segmentsampolymerer, ymp- sampolymerer, förnätade polymerer och sampolymerer och dylikt. AEA kan vara naturligt eller syntetiskt och vat- tenolösligt eller företrädesvis vatten(saliv)-lösligt eller svällbart (hydratiserbart, hydrogel-bildande). Det har en (viktsbaserad) medelmolekylvikt på omkring 100 till omkring l 000 000, företrädesvis omkring 1000 till omkring l 000 000, mer föredraget omkring 2000 eller 2500 till omkring 250 000 eller 500 000.

AEA-materialet innehåller vanligtvis åtminstone en avgiv- ningsförbättrande grupp som företrädesvis är sur, såsom sulfon, fosfon eller mer föredraget fosfon eller karb- oxyl-grupp eller salt därav, exempelvis alkalimetall- eller ammonium, och åtminstone en organisk kvarhâllnings- förbättrande grupp, företrädesvis ett flertal av både de avgivningsförbättrande och kvarhållningsförbättrande grupperna, vilka senare grupper företrädesvis har for- meln -(X)n-R vari X är =, N, S, SO, S02, P, PO eller Si eller dylikt, R är hydrofob alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl, heterocyliska eller deras inertsubsti- tuerade derivat, och n är noll eller l eller mer. De ovan nämnda "inert-substituerade derivaten" är avsedda l5 507 731 lO att inkludera substituenter på R vilka är allmänt icke- hydrofila och icke signifikant interferar med de önskade funktionerna av AEA med avseende på att förbättra avgiv- ningen av det antibakteriella medlet till och kvarhåll- ning därav på orala ytor, såsom halo, exempelvis Cl, Br och I och karbo- och dylikt. Illustrationer till sådana retensionsförbättrande grupper uppräknas nedan i tabell- form. n X -(X)nR 0 --- metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyklohexyl, allyl, bensyl, fenyl, klorofenyl, xylyl, pyridyl, furanyl, acetyl, bensoyl, butyryl, tereftaloyl, etc. l 0 etoxi, bensyloxi, tioacetoxi, fenoxi, karbo- etoxi, karbobensyloxi, etc.

N etylamino, dietylamino, propylamido, bensyl- amino, bensoylamido, fenylacetamido, etc.

S tiobutyl, tioisobutyl, tioallyl, tiobensyl, tiofenyl, tiopropionyl, fenyltioacetyl, tiobensoyl, etc.

SO butylsulfoxi, allylsulfoxi, bensylsulfoxi, fenylsulfoxi, etc.

SO butylsulfonyl, allylsulfonyl, bensylsulfonyl, fenylsulfonyl, etc. l0 507 731 ll n X -(X)nR P dietylfosfinyl, etylvinylfosfinyl, etylallylfosfinyl, etylbensylfosfinyl, etylfenylfosfinyl, etc.

PO dietylfosfinoxi, etylvinylfosfinoxi, metylallylfosfinoxi, metylbensylfosfinoxi, metylfenylfosfinoxi, etc.

Si trimetylsilyl, dimetylbutylsilyl, dimetyl- bensylsilyl, dimetylvinylsilyl, dimetyl- allylsilyl, etc.

Såsom använt häri, avser den avgivningsförbättrande grup- pen en vilken fäster sig eller väsentligen, adhesivt, kohesivt eller på annat vis binder AEA-materialet (som bär det antibakteriella medlet) vid orala (exempelvis tand- och gom-)ytor och därigenom "avger" det antibak- teriella medlet till dessa ytor. Den organiska kvarhåll- ningsförbättrande gruppen, som är allmänt hydrofob, fäs- ter eller binder på annat sätt det antibakteriella med- let vid AEA-materialet och gynnar därigenom kvarhåll- ning av det antibakteriella medlet vid AEA-materialet och indirekt på de orala ytorna. I vissa fall sker fästningen av det antibakteriella medlet genom fysisk innestängning därav medelst AEA, särskilt när AEA-materialet är en för- nätad polymer vars struktur till sin natur tillhandahål- ler utökade platser för sådan kvarhållningo Närvaron av en högre molekylvikt uppvisande, mer hydrofobisk förnät- ningsgrupp i den förnätade polymeren gynnar ytterligare den fysiska fasthållningen av det antibakteriella medlet vid eller med den tvärbundna AEA-polymeren.

Företrädesvis är AEA en anjonisk polymer innefattande en l0 l5 507 751 l2 kedja eller rygg innehållande repetitiva enheter som var och en företrädesvis innehåller åtminstone en kolatom och företrädesvis åtminstone en direkt eller indirekt vidhängande monovalent avgivningsförbättrande grupp och åtminstone en direkt eller indirekt vidhängande monova- lent retentionförbättrande grupp som är geminalt, vici- nalt eller mindre föredraget på annat vis bunden till atomer, företrädesvis kolatom, i kedjan. Mindre föredra- get kan polymeren innehålla avgivningsförbättrande grup- per och/eller retentionsförbättrande grupper och/eller andra divalenta atomer eller grupper såsom länkar i po- lymerkedjan i stället för eller förutom kolatomer, el- ler såsom tvärbindande grupper.

Det bör stå klart att eventuella exempel eller illutra- tioner på AEA-material som häri avslöjas och inte inne- håller både avgivningsförbättrande grupper och kvarhåll- ningsförbättrande grupper kan och företrädesvis bör mo- difieras kemiskt på känt sätt för erhållande av föredra- get AEA som innehåller båda dessa grupper och företrädes- vis ett flertal av var och en av dessa grupper. I fallet med de föredragna polymera AEA-materialen, är det önsk- värt för att maximera substantiviteten och avgivningen av det antibakteriella medlet till orala ytor, att de repetitiva enheterna i polymerkedjan eller ryggen inne- hållande de sura avgivningsförbättrande grupperna, utgör åtminstone omkring 10 %, företrädesvis åtminstone omkring 50 % och mer föredraget åtminstone omkring 80 % upp till 95 % eller 100 vikt-% av polymeren.

Enligt en föredragen utföringsform av denna uppfinning, innefattar AEA en polymer innehållande repetitiva enhe- ter vari en eller flera fosfonsyra inbegripande avgiv- ningsförbättrande grupper är bundna till en eller flera kolatomer i polymerkedjan. Ett exempel på ett sådant AEA l0 l5 507 731 l3 är poly(vinylfosfonsyra)innehållande enheter med formeln: I -/CH2 í/CH/- PO3H2 som emellertid inte innehåller en retentionsförbättrande grupp. En grupp av den senare typen skulle emellertid föreligga i poly(l-fosfonopropen) med enheter med for- meln: II -/¿cH - (CH/- CH3 PO3H2 Ett föredraget fosfonsyrainnehållande AEA för användning häri är poly/beta-styrenfosfonsyra) innehållande enheter med formeln: ”li/å” 'Pêíf 3 2 vari Ph är fenyl, den fosfoninbegripande avgivningsför- bättrande gruppen och den fenylinbegripande retentions- förbättrande gruppen är bundna på vicinalkolatomer i kedjan, eller en sampolymer av beta-styrenfosfonsyra med vinylfosfonylklorid som har enheter med formeln III al- ternerande eller i slumpmässig association med enheter med formeln I ovan eller poly(alfa-styrenfosfonsyra)-inne- hållande enheter med formeln: Iv -/cH2)/c -----/- Ph PO3H2 vari de avgivnings- och kvarhållnings-gynnande grupperna är geminalt bundna till kedjan. 507 731 l4 Dessa styrenfosfonsyrapolymerer och deras sampolymerer med andra inerta eteniskt omättade monomerer har allmänt molekylvikter i området omkring 2000 till omkring 000, Dessa "inerta" monomerer interfererar inte signifikant företrädesvis omkring 2500 till omkring l0 000. med den avsedda funktionen för eventuell sampolymer som utnyttjas såsom ett AEA häri.

Andra fosfoninnehållande polymerer inkluderar exempelvis fosfonerade eten med enheter med formeln: V -/CH2/l4CHPO3H2/n- vari n exempelvis kan vara ett heltal eller ha ett värde som ger polymeren en molekylvikt på Omkring 3000; och natriumpoly(buten-4,4-difosfonat) som har enheter med formeln: VI poly(allylbis(fosfonoetylamin) som har enheter med for- meln: VII -/CH2 -/CH---/- C112 - N < (Po3H2)2 Andra fosfonerade polymerer exempelvis poly(allylfosfono- acetat), fosfonerat polymetakrylat, etc. och de geminala difosfonatpolymerer som avslöjas i EP 0 321 233 kan ut- nyttjas häri såsom AEA-material, förutsatt naturligtvis att de innehåller eller är modifierade till att innehålla de ovan definierade organiska retentionsförbättrande grupperna, l5 507 73-1 l5 Enligt en aspekt på uppfinningen, innefattar den orala kompositionen en oralt acceptabel bärare, en effektiv antiplaquemängd av ett väsentligen vattenolösligt non- katjoniskt antibakteriellt medel och ett antibakteriell effekt förbättrande medel som har en medelmolekylvikt på omkring 1000 till omkring l 000 000, innehåller åtmin- stone en avgivningsförbättrande funktionell grupp och åtminstone en organisk kvarhållningsförbättrande grupp, vilket medel innehållande dessa grupper är fritt från eller väsentligen fritt från vattenlösligt alkalimetall- eller ammonium-syntetiskt anjoniskt linjärt polymerpoly- karboxylatsalt med en molekylvikt av omkring l000 till omkring l 000 000.

Enligt en annan föredragen utföringsform kan AEA-materia- let innefatta ett syntetiskt anjoniskt polymert poly- karboxylat. Fastän det inte används i föreliggande upp- finning för att samverka med polyfosfat innehållande anti- tandstensmedel, har syntetiskt anjoniskt polymert poly- karboxylat som har en molekylvikt av omkring 1000 till omkring l 000 000, företrädesvis omkring 30 000 till om- kring 500 000, använts såsom en inhibitor för alkaliskt fosfatasenzym vid optimering av antitandstenseffektivite- ten för linjära molekylärt dehydrerade polyfosfatsalter, såsom avslöjas i US 4 627 977 (Gaffar et al.). I GB-A- 2 200 551 avslöjas faktiskt polymert polykarboxylat såsom en fritt tillvalbar ingrediens i orala kompositioner in- nehållande linjära molekylärt dehydrerade polyfosfatsal- ter och väsentligen vattenolösligt nonkatjoniskt anti- bakteriellt medel. Det observeras vidare, i samband med föreliggande uppfinning, att sådant polykarboxylat är markant effektivt till att förbättra avgivning och kvar- hållning av det nonjoniska antibakteriella antiplaque- medlet på dentala ytor när en annan ingrediens med vil- 507 751 16 ken det polymera polykarboxylatet samverkar (d.v.s. molekylärt dehydrerat polyfosfat) är frånvarande; exem- pelvis när ingrediensen med vilken det polymera poly- karboxylatet samverkar speciellt är det nonkatjoniska antibakteriella medlet.

Syntetiska anjoniska polymera polykarboxylater och deras komplex med diverse katjoniska germicider, zink och magne- sium har tidigare avslöjats såsom antitandstensmedel i sig, exempelvis i US 3 429 963 (Shedlovsky), US 4 152 420 (Gaffar), US 3 956 480 (Dichter et al.), US 4 138 477 (Gaffar) och US 4 183 914 (Gaffar et al.).

Det bör stå klart att de syntetiska anjoniska polymera polykarboxylater som så avslöjas i dessa åtskilliga pa- tent, när de innehåller eller är modifierade till att innehålla kvarhållningsförbättrande grupper, är opera- tiva i kompositionerna och förfarandena enligt förelig- gande uppfinning och dessa avslöjanden inkorporeras i denna omfattning häri med hänvisning därtill.

De häri utnyttjade syntetiska anjoniska polymera poly- karboxylaterna är väl kända och används ofta i formen av sina fria syror eller företrädesvis partiellt eller mer föredraget helt neutraliserad vattenlöslig alkalimetall (exempelvis kalium och företrädesvis natrium) eller am- monium-salter. Föredragna är 1:4 till 4:1 sampolymerer av maleinanhydrid eller -syra med en annan polymeriser- bar eteniskt omättad monomer, företrädesvis metylvinyl- eter/maleinanhydrid som har en molekylvikt (m.v.) av omkring 30 000 till omkring l 000 000, mest föredraget omkring 30 000 till omkring 500 000. Dessa sampolymerer är exempelvis tillgängliga såsom Gantrez exempelvis AN 139 (m.v. 500 000), AN 119 (m.v. 250 000); och före- trädesvis S-97 Pharmaceutical Grade (m.vU 70 000) från GAF Corporation. l5 507 731 l7 Andra såsom AEA-material operativa polymera polykarboxy- later innehållande eller modifierade till att innehålla retentionsförbättrande grupper, inkluderar de vilka av- slöjas i den ovan nämnda US 3 956 480, såsom l:l sampo- lymerer av maleinanhydrid med etylakrylat, hydroxietyl- metakrylat, N-vinyl-2-pyrrolidon eller etylen, varvid det senare är tillgängligt exempelvis såsom Monsanto EMA nr ll03, m.v. 10 000 och EMA Grade 6l och l:l sampolyme- rer av akrylsyra med metyl eller hydroxietylmetakrylat, metyl eller etylakrylat, isobutyl, isobutylvinyleter eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

Ytterligare operativa polymera polykarboxylater som av- slöjas i de ovan nämnda US 4 138 477 och US 4 183 914 innehållande eller modifierade till att innehålla reten- tionsförbättrande grupper inkluderar sampolymerer av maleinanhydrid med styren, isobutylen eller etylvinyl- eter, polyakryl-, polyitakon- och polymaleinsyror, och sulfoakryloligomerer med m.v. så långt som 1000, till- gängliga såsom Uniroyal ND-2.

Allmänt lämpliga är retentionsförbättrande gruppinne- hållande polymeriserade olefiniskt eller etyleniskt omät- tade karboxylsyror, innehållande en aktiverad kol-kol- olefinisk dubbelbindning vilken lätt fungerar i polyme- risation på grund av sin närvaro i monomermolekylen an- tingen i alfa-beta-positionen med avseende på karboxyl- gruppen, eller en del av en terminal metylengruppering.

Illustrativa bland dessa syror är akryl, metakryl, etakryl, alfa-kloroakryl, kroton, beta-akryloxipropion, sorbin, alfa-klorsorbin, cinnamin, beta-styrylakryl, mukon, itakon, citrakon, mesakon, glutakon, akonitin, alfa-fenylakryl, 2-bensylakryl, 2-cyklohexylakryl, angelin, umbellin, fumar, malein-syror och anhydrider.

Andra olika olefinmonomerer som är sampolymeriserbara 507 731 l0 18 med sådana karboxylmonomerer inkluderar vinylacetat, vinylklorid, dimetylmaleat och dylikt. Sampolymerer in- nehåller tillräckligt med karboxylsaltgrupper för vatten- löslighet.

Också användbara häri är så kallade karboxivinylpolyme- rer som avslöjas såsom tandkrämskomponenter i US 3 980 767 (Chown et al.), US 3 935 306 (Roberts et al.), US 3 919 409 (Perla et al.), US 3 9ll 904 (Harrison) och US 3 7ll 604 (Colodney et al.). De är kommersiellt till- gängliga exempelvis under varumärkena Carbopol 934, 940 och 941 från B. F. Goodrich och dessa produkter består väsentligen av en kolloidalt vattenlöslig polymer av polyakrylsyra som är förnätad med från omkring 0,75 % till omkring 2,0 % polyallylsukros eller polyallylpenta- erytritol såsom förnätningsmedel varvid den förnätade strukturen och förnätningsbindningarna ger den önskade retentionsförbättringen genom hydrofobicitet och/eller fysisk innestängning av det antibakteriella medlet eller dylikt. Polykarbofil är något likartat och är polyakryl- syraförnätat med mindre än 0,2 % divinylglykol varvid den lägre proportionen, molekylvikten och/eller hydro- fobiciteten för detta förnätningsmedel tenderar att ge liten eller ingen retentionsförbättring. 2,5-dimetyl-l,5- hexadien exemplifierar ett mer effektivt retentionsför- bättrande förnätningsmedel.

Den syntetiska anjoniska polymera polykarboxylatkomponen- ten är huvudsakligen ett kolväte med om så önskas halo- gen och O-innehållande substituenter och länkningar så- som föreligger i exempelvis ester, eter och OH-grupper och utnyttjas i föreliggande kompositioner i approxima- tiva viktmängder av 0,05 till 4 %, företrädesvis 0,05 till 3 %, mer föredraget 0,l till 2 %. 507 731 l9 AEA-materialet kan även innefatta naturliga anjoniska polymera polykarboxylater innehållande retentionsför- bättrande grupper. Karboximetylcellulosa och andra bind- ningsmedel, gummin och filmbildare som är fria från de ovan definierade avgivningsförbättrande och/eller reten- tionsförbättrande grupperna är ineffektiva såsom AEA- material.

Såsom illustrationer på AEA-material innehållande fosfin- syra och/eller sulfonsyra innehållande avgivningsförbätt- rande grupper kan man nämna polymerer och sampolymerer innehållande enheter eller grupper härledda från polyme- risationen av vinyl eller allylfosfin- och/eller sulfon- syror som substituerats efter behov på ett eller två (eller tre) kolatomer medelst en organisk retentionsför- bättrande grupp som exempelvis har den ovan definierade formeln -(X)n-R. Blandningar av dessa monomerer kan ut- nyttjas och sampolymeren därav med en eller flera inerta polymeriserbara etyleniskt omättade monomerer såsom de vilka ovan beskrivits med avseende på de operativa syn- tetiska anjoniska polymera karboxylaterna. Såsom kommer att noteras, är i dessa och andra polymera AEA-material som är operativa häri, vanligen endast en sur avgiv- ningsförbättrande grupp bunden till någon given kolatom eller annan kolatom i polymerryggen eller grenen därpå.

Polysiloxaner innehållande eller modifierade till att innehålla de aktuella avgivningsförbättrande grupperna och kvarhållningsförbättrande grupperna kan också ut- nyttjas såsom AEA-material häri. Också effektiva såsom AEA-material häri är jonomerer innehållande eller modi- fierade till att innehålla avgivnings- och kvarhållnings- förbättrande grupper. Jonomerer beskrives på sid. 546 - 573 i Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, third edition, Supplement Volume, John Wiley & Sons, Inc. copyright 1984, vilken beskrivning härmed inkorpo- 507 731 l0 l5 reras häri. Också effektiva såsom AEA-material häri, förutsatt att de innehåller eller är modifierade till att innehålla kvarhållningsförbättrande grupper, är poly- estrar, polyuretaner och syntetiska och naturliga poly- amider inkluderande polyaminer och proteinösa material såsom kollagen, poly(arginin) och andra polymeriserade aminosyror.

I en aspekt på föreliggande uppfinning, innehåller det AEA som har en medelmolekylvikt på omkring l000 till om- kring l 000 000 åtminstone en avgivningsförbättrande funktionell grupp och åtminstone en kvarhållningsförbätt- rande grupp, vilket medel innehållande nämnda grupper är fritt från eller väsentligen fritt från vattenlösligt alkalimetall- eller ammoniumpolykarboxylatsalt av synte- tisk anjonisk linjär polymer, vilket salt har en molekyl- vikt av från omkring 1000 till omkring l 000 000.

I föreliggande uppfinning är en föredragen oral komposi- tion ett tandvårdsmedel innehållande omkring 0,3 vikt-% av det antibakteriella medlet (exempelvis triklosan) och omkring l,5 - 2 vikt-% av polykarboxylatet såsom AEA.

Utan att vara bunden till en teori, antas att AEA-materia- let, särskilt det polymera AEA-materialet allmänt är ett anjoniskt filmbildande material och tros fästa sig mot tandytorna och bilda en kontinuerlig film över ytorna för att därigenom förhindra en bakterieanfästning vid tandytorna. Det är möjligt att det nonkatjoniska anti- bakteriella medlet ett komplex eller annan form av as- sociation till AEA-materialet och sålunda bildar en film av ett komplex eller dylikt över tandytorna. AEA-materia- lets filmbildande egenskap och det antibakteriella med- lets förbättrade avgivning och kvarhållning på tandytorna, hänför sig till AEA-materialet, synes göra tandytorna l0 507 731 21 ogynnsamma för bakterieansamling särskilt som det anti- bakteriella medlets direkta bakteriostatiska verkan be- gränsar den bakteriella tillväxten. Genom kombinationen av tre verkanssätt: l) förbättrad avgivning, 2) lång re- tentionstid på tandytor, och 3) förhindrande av bakterie- anfästning mot tandytorna, är den orala kompositionen gjord effektiv med avseende på reduktion av plaque. Lik- artad antiplaqueeffektivitet uppnås på mjuk oral vävnad vid eller nära tandköttslinjen.

I enlighet med föreliggande uppfinning, är den oralt ac- ceptabla bäraren effektiv till att medge det väsentligen vattenolösliga nonkatjoniska antibakteriella medlet att upplösa sig i saliv i en effektiv antiplaquemängd.

I den orala beredningen, inkluderar en oralt acceptabel bärare en vattenfas med humektant närvarande. En tand- vårdsgel som typiskt innehåller omkring 5 - 30 vikt-% av ett kiseloxidinnehållande polermedel, föreligger vatten typiskt i en mängd av åtminstone omkring 3 vikt-%, all- mänt omkring 3 till 35 % och humektant, företrädesvis glycerin och/eller sorbitol, i en typisk total mängd av omkring 6,5 - 75 % eller 80 vikt-% av den orala gelformi- ga tandvårdskompositionen. Då det härvid hänvisas till sorbitol avses materialet typiskt såsom kommersiellt tillgängligt i 70-procentiga vattenlösningar.

När mängden antibakteriellt medel är omkring 0,25 - 0,35 vikt-%, kräver tandvârdsgelerna icke någon ytterligare ingrediens i den orala bäraren för att solublisera det antibakteriella medlet, men närvaron av sådant solubili- seringsmedel är fritt tillvalbart. När mängden antibak- teriellt medel är under omkring 0,25 vikt-%, exempelvis omkring 0,0l upp till omkring 0,25 vikt-%, bör därför solubiliseringsmedlet vara närvarande för att säkerställa 507 731 lO l5 22 tillräcklig solubilisering i saliv för antiplaqueeffek- tivitet. När mängden antibakteriellt medel är över om- kring 0,35 vikt-%, exempelvis omkring 0,35 till omkring 0,5 % eller mer, låt säga 5 %, bör därför solubiliserings- medel finnas närvarande eftersom annars en väsentlig del av det antibakteriella medlet skulle förbli olösligt.

När den orala kompositionen är ett tandvårdsmedel inne- hållande omkring 30 - 75 vikt-% av ett dentalt accepta- belt polermedel, är närvaron av sådant solubiliserings- medel också fritt tillvalbart.

När den orala kompositionen är ett munsköljmedel eller ett flytande tandvårdsmedel, inkluderar den orala bära- ren åtminstone ett av ett ytaktivt medel, en smaksätt- ningsolja eller en icke toxisk alkohol vilka var och en medverkar till att upplösa det antibakteriella medlet och återigen är närvaron av sådant solubiliseringsmedel fritt tillvalbart.

När solubiliseringsmedlet föreligger i orala kompositio- ner enligt föreliggande uppfinning, finns det typiskt i en mängd av omkring 0,5 - 20 vikt-%, varvid så litet som omkring 0,5 vikt-% är tillräckligt när mängden väsentli- gen vattenolösligt icke katjoniskt antibakteriellt medel är låg, låt säga upp till omkring 0,3 vikt-%. När högre mängder, såsom åtminstone 0,5 vikt-% antibakteriellt me- del föreligger och särskilt när ett kiselartat polermedel också förefinnes i en mängd av omkring 5 - 30 vikt-%, är det önskvärt att åtminstone omkring 5 vikt-%, typiskt upp till omkring 20 vikt-% eller mer av solubiliseringsmedlet föreligger. Man kan notera att det kan finnas en tendens hos tandvårdsmedlet att separera till fasta och flytande delar när mer än omkring 5 vikt-% av solubiliseringsmed- let föreligger. l0 l5 507 731 23 Det medel som föreligger eller kan föreligga för solubi- lisering av det antibakteriella medlet i saliven kan va- ra inkorporerat i vatten-humektantbäraren. Dessa solubi- liseringsmedel inkluderar fuktighetsbevarande polyoler såsom propylenglykol, dipropylenglykol och hexylenglykol, cellosolv-substanser såsom metylcellosolv och etylcello- solv, vegetabiliska oljor och vaxer innehållande åtmin- stone omkring l2 kolatomer i en rak kedja, såsom oliv- olja, ricinolja och petrolatum och estrar såsom amyl- acetat, etylacetat och bensylbensoat. Såsom använt häri, inkluderar "propylenglykol" l,2-propylenglykol och 1,3- propylenglykol. Signifikanta mängder av polyetylenglykol, särskilt med molekylvikt på 600 eller mer, bör undvikas eftersom polyetylenglykol effektivt inhiberar det non- katjoniska antibakteriella medlets antibakteriella akti- vitet. Polyetylenglykol (PEG) 600 reducerar exempelvis när det föreligger tillsammans med triklosan i ett vikt- förhållande av 25 triklosan:l PEG 600, trikloSäDS' anti- bakteriella aktivitet med en faktor av omkring l6, jäm- fört med den som råder i frånvaron av polyetylenglykolen.

I enlighet med aspekter av föreliggande uppfinning, kan det orala tandvårdsmedlets komposition till sin karaktär vara väsentligen gelformig, såsom en tandvårdsgel. Sådana gelformiga orala beredningar innehåller kiselartat den- talt polermaterial. Föredragna polermaterial inkluderar kristallin kiseldioxid som har partikelstorlekar upp till omkring 5 mikron, en medelpartikelstorlek av upp till omkring l,l mikron och en ytarea av upp till omkring 50 000 cmz/g, kiseldioxidgel eller kolloidal kiseldioxid och komplext amorft alkalimetallaluminiumsilikatO När visuellt klara eller opacifierade geler utnyttjas, är ett polermedel av kolloidal kiseldioxid såsom de vil- ka försäljes under varumärket SYLOID såsom Syloid 72 och l5 507 731 24 Syloid 74 eller under varumärket SANTOCEL såsom Santocel l00 eller alkalimetallaluminiumsilikatkomplex (d.v.s. kiseldioxid innehållande aluminiumoxid kombinerat i dess matris) särskilt användbara eftersom de är förenliga med gelliknande textur och har brytningsindex vilka ligger nära brytningsindex för de system av gelande medel och vätska (inkluderande vatten och/eller fuktighetsbevaran- de medel) vilka vanligen användes i tandvårdsmedel.

Polermaterialet föreligger vanligen i orala tandvârds- kompositioner såsom tandkräm eller gelkompositioner i viktkoncentrationer av omkring 5 % till omkring 30 %.

I den aspekt på föreliggande uppfinning vid vilken den orala beredningen är tandvårdsmedel, föreligger en oralt acceptabel bärare inkluderande en vattenfas med humektant som företrädesvis är glycerin och/eller sorbitol varvid vattnet typiskt föreligger i en mängd av omkring l5 - 35 % eller 40 vikt-% och glycerin och/eller sorbitol typiskt totalt utgör omkring 20 - 75 vikt-% av den orala tand- vårdsberedningen, med typiskt omkring 25 - 60 %. Då sorbitol åsyftas vid hänvisning härtill, avses materia- let såsom det typiskt finns kommersiellt tillgängligt i 70-procentig vattenlösning.

I föreliggande uppfinning kan den orala tandvârdskomposi- tionen vara väsentligen pastaartad till sin karaktär, så- som tandpasta (dentalkräm) men när kiselartat polermedel utnyttjas (vilket inte alltid är fallet eftersom sådant material typiskt inte används i en mängd över omkring vikt-%) kan det vara gelformigt till sin karaktär. Den orala tandvårdskompositionens bärare innehåller dentalt acceptabelt polermaterial varvid exempel på sådana poler- material är vattenlösligt natriummetafosfat, kaliummeta- fosfat, trikalciumfosfat, dihydrerat dikalciumfosfat, lO l5 507 751 vattenfritt dikalciumfosfat, kalciumkarbonat, aluminium- silikat, hydrerad aluminiumoxid, kiseldioxid, bentonit och blandningar därav med varandra eller med hårda po- lermaterial såsom kalcinerad aluminiumoxid och zirko- niumsilikat, material inkluderande de partikelformiga värmehärdande hartser som beskrives i US 3 070 510 (ut- färdat 15 december 1962), såsom melamin-fenol och karb- amidformaldehyder, och förnätade polyepoxider och poly- estrar. Föredragna polermaterial inkluderar olösliga natriummetafosfat, dikalciumfosfat och hydrerad alumi- niumoxid.

Många av de så kallade "vattenolösliga“ polermaterialen är anjoniska till sin karaktär och inkluderar även små mängder av lösligt material. Sålunda kan olösligt nat- riummetafosfat bildas på vilket som helst lämpligt sätt såsom illustreras av Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, volym 9, fjärdeupplagan, sid. 510 - 511.

De former av olösliga natriummetafosfat som är kända såsom Madrells salt och Kurrols salt är ytterligare exem- pel på lämpliga material. Dessa metafosfatsalter uppvi- sar endast en ringa löslighet i vatten och därför beteck- nas de vanligen såsom olösliga metafosfat (IMP). I dessa föreligger en liten mängd lösligt fosfatmaterial som föroreningar, vanligen några få procent upp till så myc- ket som 4 vikt-%. Mängden lösligt fosfatmaterial, som tros inkludera ett lösligt natriumtrimetafosfat i fallet med olösligt metafosfat, kan reduceras eller elimineras genom tvättning med vatten om så önskas. Det olösliga alkalimetallmetafosfatet utnyttjas typiskt i pulverform med en partikelstorlek så att högst l % av materialet är större än 37 mikron.

Hydrerad aluminiumoxid är ett exempel på ett polermaterial som är väsentligen nonjoniskt till sin natur. Typiskt har 507 731 l5 26 det liten partikelstorlek d.v.s. åtminstone omkring 85 som den vilken klassificeras som gibbsit (alfaaluminium- 0\0 av partiklarna är mindre än 20 mikron och är sådan oxidtrihydrat) och normalt representeras kemiskt såsom Al2O3-3H20 eller Al(OH)3. Medelpartikelstorleken för gibbsit är vanligen omkring 6 till 9 mikron. En typisk kvalitet har följande storleksfördelning: Mikron procent <3O 94 - 99 <20 85 - 93 < 5 28 - 40 Polermaterialet föreligger vanligen i kräm-, pasta-, eller gel-kompositioner i viktsmängder av omkring 30 till om- kring 75 %.

Tandpastor eller tandvårdsmedel i form av dentalkräm samt tandvårdsgeler innehåller typiskt ett naturligt el- ler syntetiskt förtjockningsmedel eller gelningsmedel i proportioner av omkring 0,l till omkring 10 %, företrä- desvis omkring 0,5 till omkring 5 %. Ett lämpligt för- tjockningsmedel är syntetisk kolloidal magnesium-alkali- metallsilikat-komplexlera som är tillgänglig exempelvis såsom Laponite (exempelvis CP, SP 2002, D) som marknads- föres av Laporte Industries Limited. Analysen för Laponite D visar, approximativt på viktsbasis, 58 % SiO2, 25,40 % MgO, 3,05 % Na2O, 0,98 % Li2O och något vatten samt spårmetaller. Dess sanna specifika vikt är 2,53 och den har en skenbar skrymdensitet (g/ml vid 8 % fukt) av l,0.

Andra lämpliga förtjockningsmedel eller gelningsmedel in- kluderar Irish moss, iota-karrageenan, dragant-gummi, l0 507 731 27 stärkelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxietylpropylcellu- losa, hydroxibutylmetylcellulosa, hydroxipropylmetyl- cellulosa, hydroxietylcellulosa (exempelvis tillgängligt såsom Natrosol), natriumkarboximetylcellulosa och sär- skilt när kiselartat polermedel föreligger, kolloidal kiseldioxid såsom de vilka finns tillgängliga såsom finfraktionerna Syloid 244 eller Sylodent 15.

I den aspekt på föreliggande uppfinning vid vilken den orala kompositionen är ett munsköljmedel eller flytande tandvårdsmedel, som är väsentligen flytande till sin ka- raktär, är bäraren, särskilt i ett munsköljmedel, typiskt en vatten-alkoholblandning. Vanligen är viktsförhållandet vatten till alkohol i området från omkring l:l till om- kring 20:l, företrädesvis omkring 3:1 till l0:l och mer föredraget omkring 4:1 till omkring 6:1. Den totala mäng- den vatten-alkoholblandning i denna typ av beredning är typiskt i området från omkring 70 till omkring 99,9 vikt-%. Alkoholen är en icke toxisk alkohol såsom etanol eller isopropanol. Humektant såsom glycerin och sorbitol kan föreligga i mängder av omkring 10 - 30 vikt-%.

Flytande tandvårdsmedel innefattar typiskt omkring 50 - 85 % vatten, kan innehålla omkring 0,5 - 20 vikt-% icke toxisk alkohol och kan även innehålla omkring 10 - 40 vikt-% humektant såsom glycerin och/eller sorbitol. Då härvid hänvisas till sorbitol avses ett material som ty- piskt finns kommersiellt tillgängligt i 70-procentiga vattenlösningar. Etanol är den föredragna icke toxiska alkoholen. Alkoholen antas medverka till att upplösa det vattenolösliga icke katjoniska antibakteriella medlet liksom den även tros göra med smaksättningsoljanø Såsom indikerats, är det nonkatjoniska antibakteriella medlet väsentligen vattenolösligt. Emellertid antas i fö- religgande uppfinning, med AEA-materialet såsom poly- 507 731 lO 28 karboxylat föreliggande i munsköljmedlet eller det fly- tande tandvårdsmedlet, organiskt ytaktivt medel, smak- sättningsolja eller icke toxisk alkohol medverkar till att upplösa det antibakteriella medlet för att underlät- ta för detsamma att nå mjuk oral vävnad vid eller nära gommarna samt även tandytor. Organiska ytaktiva medel och/eller smaksättningsoljor kan även medverka till att upplösa de antibakteriella medlen, såsom fritt tillval- bara ingredienser i orala tandvårdskompositioner.

Organiska ytaktiva medel används även i kompositionerna enligt föreliggande uppfinning för att uppnå stegrad pro- fylaktisk verkan, till att medverka till att uppnå grund- lig och fullständig dispersion av det antibakteriella antiplaquemedlet i hela den orala kaviteten och att göra de föreliggande kompositionerna mera acceptabla i kosme- tiskt avseende. Det organiska ytaktiva materialet är fö- reträdesvis anjoniskt, nonjoniskt eller amfolytiskt till sin natur och det föredrages att utnyttja såsom ytaktivt medel ett detersivt material vilket bibringas komposi- tionen detersiva och skummande egenskaper. Lämpliga exem- pel på anjoniska ytaktiva medel är vattenlösliga salter av högre fettsyramonoglyceridmonosulfater, såsom natrium- salter av monosulfaterad monoglycerid av hydrogenerad kokosnötolja-fettsyror, högre alkylsulfater såsom natrium- laurylsulfat, alkylarylsulfonater såsom natriumdodecyl- bensensulfonat, högre alkyl sulfoacetater, högre fettsyra- estrar av l,2-dihydroxipropansulfonat och de väsentligen mättade högre alifatiska acylamiderna av lägre alifatiska aminokarboxylsyraföreningar, såsom de vilka har l2 till 16 kolatomer i fettsyran, alkyl- eller acylradikalerna, och liknande. Exempel på de sistnämnda amiderna är N- lauroylsarkosin och natrium- kalium- och etanolaminsal- terna av N-lauroyl, N-myristoyl eller N-palmitoylsarkosin som bör vara väsentligen fria från tvål eller liknande 507 731 29 högre fettsyramaterial. Användningen av dessa sarkosinat- föreningar i de orala kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är särskilt fördelaktig eftersom dessa mate- rial uppvisar en förlängd och markerad effekt med avseen- de på inhiberingen av syrabildning i den orala kaviteten på grund av kolhydratnedbrytning, förutom att utöva viss reduktion i tandemaljens löslighet i sura lösningar. Exem- pel på vattenlösliga nonjoniska ytaktiva medel är kon- densationsprodukter av etylenoxid med olika reaktiva vä- te-innehållande föreningar som är reaktiva därmed och har långa hydrofoba kedjor (exempelvis alifatiska kedjor med omkring l2 till 20 kolatomer) vilka kondensationspro- dukter ("etoxamerer") innehåller hydrofila polyoxi- etylengrupper såsom kondensationsprodukter av poly- (etylenoxid) med fettsyror, fettalkoholer, fettamider, flervärda alkoholer (exempelvis sorbitanmonostearat) och polypropylenoxid (exempelvis Pluronic-material).

Ytaktiva medel föreligger typiskt i en mängd av 0,5 - 5 vikt-%, företrädesvis omkring l - 2,5 %.

När den orala kompositionen är ett flytande tandvårdsme- del, finns det naturliga eller syntetiska förtjocknings- medlet eller gelningsmedlet såsom beskrivet, typiskt när- varande i proportioner uppgående till omkring 0,1 till omkring 10 %, företrädesvis omkring 0,5 till omkring 5 %.

Flytande tandvårdsmedel innehåller vanligen inte något polermedel. Såsom beskrives i US 3 506 757 (Salzmann) kan emellertid omkring 0,3 - 2,0 vikt-% av en polysacka- rid med hög molekylvikt överstigande l 000 000, innehål- lande mannos, glukos, kaliumglukuronat och acetylgrupper i det approximativa förhållandet 2:l:l:l såsom suspende- rings- och förtjockningsmedel, utnyttjas i ett flytande tandvårdsmedel vilket då även kan innehålla omkring l0 - l0 l5 507 751 % av ett polermaterial såsom hydrerad aluminiumoxid, dikalciumfosfatdihydrat, kalciumpyrofosfat, olösligt natriummetafosfat, vattenfritt dikalciumfosfat, kalcium- karbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumoxid, kiseldioxid, blandningar därav och dylikt.

Utan att vara bunden till en teori till hur fördelarna med föreliggande uppfinning uppnås, tror man att en vat- tenhaltig fuktighetsbevarande bärare normalt solubilise- ras i ytaktiva miceller i den rörliga fasen (d.v.s. inte inkluderande gelningsmedel och polermedel, om dessa före- ligger i en tandvårdsmedelsreceptur). Under användning kan tandvårdsmedlets rörliga faslösning utspädas med sa- liv vilket medför att triklosan fälls ut. Sålunda har man funnit att även i frånvaro av speciellt solubiliserings- material för triklosan, när mängden triklosan är omkring 0,25 % - 0,35 vikt-% och AEA-materialet såsom polykarb- oxylatet finns närvarande, tillräckligt med triklosan finns tillgängligt för att utöva en utmärkt antiplaque- effekt på de mjuka vävnaderna vid tandköttslinjen. Mot- svarande anmärkningar hänför sig till andra vattenolös- liga nonkatjoniska antibakteriella medel som avslöjas häri.

Den orala tandvårdskompositionen kan även innehålla en fluoridjonkälla eller fluorgivande komponent såsom anti- kariesmedel, i en tillräcklig mängd för att tillföra om- kring 25 ppm till 5000 ppm fluoridjoner. Dessa föreningar kan vara ringa lösliga i vatten eller kan vara helt vat- tenlösliga. De kännetecknas av sin förmåga att frige fluoridjoner i vatten och genom väsentlig frihet från oönskad reaktion med andra föreningar i den orala bered- ningen. Bland dessa material finns oorganiska fluoridsal- ter såsom lösliga alkalimetall-, alkalisk jordmetall- salter, exempelvis natriumfluorid, kaliumfluorid, ammo- l5 507 731 3l niumfluorid, kalciumfluorid, en kopparfluorid såsom koppar(I)fluorid, zinkfluorid, bariumfluorid, natrium- fluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, ammoniumfluorzirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminium- mono- och di-fluorfosfat och natriumkalciumpyrofosfat.

Alkalimetall- och tennfluorider såsom natrium- och stannofluorider, natriummonofluorfosfat (MFP) och bland- ningar därav föredrages.

Mängden fluorgivande förening beror i viss utsträckning på typen av förening, dess löslighet och typen av oral beredning, men den måste vara en icke toxisk mängd, allmänt omkring 0,0005 till omkring 3,0 % i beredningen.

I en tandvârdsberedning, exempelvis en dentalgel anses en mängd av sådan förening som ger upp till omkring 5000 ppm F-jon på viktsbasis av beredningen vara till- fredsställande. Vilken som helst lämplig minimimängd av denna förening kan användas, men det föredras att utnytt- ja en tillräcklig mängd förening för att frige omkring 300 till 2000 ppm mer föredraget omkring 800 till om- kring 1500 ppm fluoridjon.

I fallen med alkalimetallfluorider är typiskt denna kom- ponent föreliggande i en mängd av upp till omkring 2 vikt-%, baserat på beredningens vikt och företrädesvis i storleksordningen cirka 0,05 % till l %. I fallet med natriummonofluorfosfat, kan föreningen föreligga i en mängd av omkring 0,1 - 3 %, mer typiskt omkring 0,76 %.

Det bör stå klart att såsom är konventionellt, de orala beredningarna är avsedda att säljas eller på annat vis distribueras i lämpligt etiketterade förpackningaro Så- lunda kommer en tandvårdsgel vanligen att vara i en hoptryckbar tub som typiskt är av aluminium, fodrat bly eller plast, eller i en trycksatt dispenser, pumpdispen- l5 507 731 32 ser eller kramningsdispenser för utmatning av innehål- let, varvid den gelinnehållande anordningen har en etikett som väsentligen beskriver den såsom en tandvårds- gel eller dylikt.

Olika andra material kan inkorporeras i de orala bered- ningarna enligt föreliggande uppfinning, såsom vitgö- ringsmedel, konserveringsmedel, silikoner, klorofyllfö- reningar och/eller ammoniserade material såsom karbamid, diammoniumfosfat och blandningar därav. Då de finns när- varande är dessa hjälpmedel eller adjuvanser inkorporera- de i beredningarna i mängder som inte har någon väsentlig negativ påverkan av önskade egenskaper och karakteris- tika. Signifikanta mängder zink-, magnesium- och andra metallsalter och material vilka är allmänt lösliga och vilka skulle bilda komplex med aktiva komponenter av fö- religgande uppfinning, skall undvikas.

Vilka som helst lämpliga smaksättnings- eller sötnings- material kan också utnyttjas. Exempel på lämpliga smak- sättningsbeståndsdelar är aromämnesoljor, exempelvis olja av spearmint, pepparmint, vintergröna, sassafras, klöver, salvia, eukalyptus, mejram, kanel, citron och apelsin samt metylsalicylat. Lämpliga sötningsmedel inkluderar sukros, laktos, maltos, xylitol, natriumcyklamat, peril- lartin, AMP (aspartylfenylalanin, metylester), sackarin och dylikt. Smaksättnings- och sötningsmedel kan lämpli- gen vardera eller tillsammans utgöra från omkring 0,1 % till 5 % eller mer av beredningen. Vidare antas smak- sättningsolja liksom det ytaktiva medlet, medverka till att upplösa det antibakteriella medlet, tillsammans med eller till och med i frånvaro av ytaktivt medel.

Vid den föredragna utövningen av föreliggande uppfinning, anbringas företrädesvis en oral komposition enligt före- 507 731 33 liggande uppfinning regelbundet på tandemalj och mjuka oralvävnader, särskilt vid eller nära tandköttslinjen, såsom varje dag eller varannan eller var tredje dag el- ler företrädesvis från l till 3 gånger dagligen, vid ett pH av omkring 4,5 till omkring 9 eller 10, allmänt omkring 5,5 till omkring 8, företrädesvis omkring 6 till 8 och mest föredraget omkring 6,5 till omkring 7,5, under åtminstone 2 veckor upp till 8 veckor eller mer upp till livstid. Till och med vid så låga pH som under 5, kommer emaljen inte att urkalkas eller på andra sätt skadas. pH-värdet kan regleras med syra (exempelvis citronsyra eller bensolsyra) eller bas (exempelvis natriumhydroxid) eller buffrad såsom med natriumcitrat, bensoat, karbonat eller bikarbonat, dinatriumvätefosfat, natriumdiväte- fosfat, etc.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan inkor- poreras i tabletter eller i tuggummin eller i andra pro- dukter, exempelvis genom nedrörning i varm gummibas eller överdragning av ytterytan av en gummibas varvid såsom illustrativa exempel härpå kan nämnas jelutong, gummi- latex, vinylithartser, etc. som lämpligen tillförts kon- ventionella plastifieringsmedel eller mjukgöringsmedel, socker eller andra sötningsmedel eller kolväten såsom glukos, sorbitol och dylikt.

De följande exemplen illustrerar ytterligare naturen av föreliggande uppfinning, men det bör stå klart att upp- finningen inte är begränsad därtill. Alla mängder och proportioner som anges häri och i de bilagda kraven är viktsbaserade såvida inte annat anges. 507 751 34 Exempel l Följande tandvårdsmedel beredes: glycerin propylenglykol sorbitol (70 %) iota-karrageenan Gantrez S-97 natriumsackarin natriumfluorid natriumhydroxid (50 %) titanoxid kiseldioxid som polermedel (Zeodent 113) kiseldioxid som förtjockningsmedel (Sylox 15) natriumlaurylsulfat vatten triklosan smakämnesolja Ovan angivna tandvårdsmedel A avger triklosan till tänder- delar A ,00 ,00 0,60 2,00 0,40 0,243 1,00 0,50 ,00 ,50 2,00 31,507 0,30 0,95 ,00 ,00 0,60 2,00 0,40 0,243 1,00 0,50 ,00 ,50 2,00 31,507 0,30 0,95 na och mjuk tandköttsvävnad väsentligen lika väl som tandvårdsmedel B innehållande ett speciellt solubilise- ringsmedel för triklosan. Med andra ord erfordras icke ett speciellt solubiliseringsmedel för att tandvårdsmed- let enligt föreliggande uppfinning skall vara effektivt.

Ett motsvarande tandvårdsmedel vari Gantr latet är frånvarande är vidare avsevärt triklosanfl I föregående exempel kan även förbättrade resultat erhål- ez-polykarboxy- sämre i att avge l0 l5 las genom att triklosan ersättes med andra antibakte- riella medel som beskrives häri, såsom fenol, tymol, eugenol och 2,2'-metylenbis(4-klor-6-bromfenol) och/eller genom att Gantrez ersättes med andra AEA-material såsom en l:l sampolymer av maleinanhydrid och etylakrylat, sulfoakryloligomer, Carbopoler (exempelvis 934) och poly- merer av alfa- eller beta-syrenfosfonsyramonomerer och sampolymerer av dessa monomerer med varandra eller med andra etyleniskt omättade polymeriserbara monomerer så- som vinylfosfonsyra.

Exempel 2 Följande tandvårdslösningar med flytande fas testades med avseende på upptagning och retention av triklosan på salivöverdragna HA-skivor under innehållande av de test- procedurer som beskrives i exempel 3 nedan, med de an- givna resultaten: 507 731 l0 36 Ingredienser delar è å E 2 sorbitol (70 % lösn.) 30,0 30,0 30,0 30,0 glycerol 9,5 9,5 9,5 9,5 propylenglykol 0,5 0,5 0,5 0,5 SLS 20,0 20,0 20,0 20,0 NaF 0,243 0,243 0,243 0,243 smakämnesolja 0,95 0,95 0,95 0,95 triklosan 0,3 0,3 0,3 0,3 vatten 56,507 54,507 54,507 54,507 poly(beta-styren- fosfonsyra) 2,0 poly(alfa-styren- fosfonsyra) 2,0 polyvinylalkohol 2,0 justerat till pH 6,5 med NaOH; triklosanupp- tagning i fm; på saliv- överdragna HA-skivor 31,0 174,0 86,0 36,0 triklosan-retention på salivöverdragna HA-skivor efter: initialt 183,0 minuter 136,0 l timme 105,0 3 timmar 83,0 De ovan givna resultaten visar att lösning (D) innehål- lande polyvinylalkohol som här nedan inte är ett AEA- material, ger en triklosanupptagning av endast 36,0 som är ganska likartad den upptagning på 31,0 som erhålles med kontrollösningen (A) utan additiv. Till skillnad häremot frambringar lösning (C) med poly(alfa-styren- fosfonsyra) en upptagning av 86,0 som är mer än dubbelt lO 37 så stor som den för lösningarna (A) och (D) och lös- ningen (B) med poly(beta-styrenfosfonsyra) framkallar en upptagning som är omkring 5 gånger så stor som den för lösningarna (A) och (D) vilket tenderar att ytterli- gare indikera att vicinalsubstitutionen av den avgiv- ningsförbättrande gruppen ger överlägsna resultat. De ovan angivna resultaten visar även triklosanets överraskande goda retention på HA-skivorna vid tidsperspektivet, er- hållen med lösningens (B) som innehåller poly(beta- styrenfosfonsyra) (molekylvikter på på omkring 3000 till l0 000).

Exempel 3 Effekten av syntetisk anjonisk linjär polykarboxylat på upptagning, rentention vid och frigöring från tandytor av vattenolösligt nonkatjoniskt antibakteriellt medel ut- värderas in vitro på en salivöverdragen hydroxiapatit- skiva och på avflagade buckal epitelialceller. In vitro- utvärderingarna är korrelerbara till avgivning och re- tention in vivo på orala ytor.

För testen av avgivning av antibakteriellt medel till en salivöverdragen hydroxiapatitskiva, tvättas hydroxiapatit (HA) erhållen från Monsanto Co. kraftigt med destillerat vatten, uppsamlas genom vakuumfiltrering och medges torka över natten vid 370 C. Torkat HA males till ett pulver med en mortel och stöt. 150,00 mg HA placeras i kammaren i en tablettdyna av KBr-typ (Barnes Analytical, Stanford, CT.) och kompakterades 6 minuter vid 4500 kg i en press av typen Carver Laboratory. De resulterande skivorna av storleken 13 mm, sintras under 4 timmar vid 8000 C i en ugn av typen Thermolyne. Parafilm stimulerad hel saliv uppsamlas i en iskyld glasbägare. Saliven klaras genom lO 507 731 38 centrifugering vid l5 000 xg (gånger gravitationen) under l5 minuter vid 40 C. Sterilisation av den klarade saliven göres vid 4o C under omrörning medelst bestrål- ning av provet med UV-ljus under 1,0 timme.

Varje sintrad skiva hydreras med sterilt vatten i ett polyetenteströr. Vattnet avlägsnas och ersättes med 2,00 ml saliv. En salivhinna bildas genom inkubation av ski- van under natten vid 370 c vid køntinuerlig skakning i ett vattenbad. Efter denna behandling, avlägsnas saliven och behandlas skivorna med l,00 ml av en lösning inne- hållande antibakteriellt medel (triklosan) och en lös- ning av tandvårdsmedlets flytande fas, och inkuberas vid 370 C vid kontinuerlig skakning i vattenbadet. Efter 30 minuter överföres skivorna till ett nytt rör och 5,00 ml vatten tillsättes följt av skakning av skivan försiktigt med en Vortex. Skivan överföres sedan till ett nytt rör och tvättningsproceduren repeteras två gånger. Slutligen överföres skivan försiktigt till ett nytt rör för undvi- kande av samtidig överföring av eventuell vätska till- sammans med skivan. Därpå tillsättes 1,00 ml metanol till skivan och skakas häftigt med en Vortex. Provet läm- nas vid rumstemperatur under 30 minuter för extrahering av absorberat triklosan till metanolen. Metanolen aspire- ras sedan och klargöres genom centrifugering i en Beckman Microfuge ll vid 10 000 varv per minut under 5 minuter. Efter denna behandling överföres metanolen till HPLC (high performance liquid chromatografphy) ampuller för bestämning av antibakteriellt medel. Tre stycken prov användes i alla experiment.

För testen av retentionen av antibakteriellt medel vid salivöverdragen HA-skiva, blandas en salivöverdragen HA- skiva med tandvârdsmedelsuppslamningar såsom ovan beskri- 507 731 39 vits. Efter inkubation 30 minuter vid 370 C, avlägsnas HA-skivan från tandvârdsmedelsuppslamningen, tvättas två gånger med vatten och återinkuberas sedan med para- filmstimulerad human helsaliv som har klarats genom centrifugering. Efter inkubation vid 370 C vid konstant skakning under olika tidsperioder, avlägsnas HA-skivan från saliven och den mängd antibakteriellt medel (tri- klosan) som kvarblivit på skivan och frigjorts till sa- liven bestämmes genom analytisk metod under användning av HPLC.

För utvärderingen av avgivningen av antibakteriellt me- del till buckalepitelialceller, mätes avgivningen för att bestämma effekten av PVM/MA på avgivningen av antibak- teriellt medel (triklosan) till mjuk oral vävnad från en tandvårdsmedelsprodukt.

Buckal epitelialceller uppsamlas med en applikatorsticka av trä genom försiktig gnuggning av den orala slemhinnan, Cellerna suspenderasiiResting Saliva Salts (Rss)-buffert (50 nM NaCl, l,l nM CaCl2 och 0,6 nM KHZPO4, pH 7,0) till 5 - 6 x l05 celler per ml under användning av en hemocytometer för räkning av cellerna, och hålles på is fram till användning. 0,5 ml cellsuspension, förinkuberad till 370 C i ett vattenbad, tillsättes 0,5 ml av den antibakteriellt medel innehållande testlösningen och in- kuberas vid 370 C. Lösningen med antibakteriellt medel i inkubationsblandningen utspäddes åtminstone lO gånger för att sänka koncentrationen av ytaktivt medel och hindra att cellmembran förstöres av det ytaktiva medleto Efter inku- bation 30 minuter, uppsamlas cellerna genom centrifuge- ring i en Beckman Microfuge ll vid 5000 varv per minut under 5 minuter. Cellerna som uppsamlats liksom skivan, tvättas tre gånger med RSS buffert och behandlas med l,5 ml metanol. Provet blandas häftigt och analyseras med av- 507 731 40 seende på antibakteriellt medel, medelst HPLC-metoden.

Tandvårdsmedel beredes, vilka har följande receptur: propylenglykol (1,2) iota-karrageenan Gantrez S-97 titandioxid (70 %) natriumfluorid sorbitol natriumsackarin kiseldioxidinnehållande förtjocknings- medel (Sy1odent 15) kiseldioxidinnehållande polermedel (Zeodent l13) triklosan natriumlaurylsulfat aromämnesolja etylalkohol vatten q.s.

Upptagningen av triklosan på den salivöverdragna hydroxi- apatitskivan och Delar ê ,00 0,75 0,50 ,00 0,332 0,40 3,00 ,00 0,20 2,00 0,95 1,00 1.3. ,00 0,75 2,00 0,50 ,00 0,332 0,40 3,00 ,00 0,20 2,00 0,95 1,00 q.s. till 100,00 till 100,00 på buckal epitelialceller med och utan det polymera polykarboxylatet, Gantrez S-97 anges i tabell l nedan: l0 507 731 41 Tabell l Tandvårdsmedel upptagning av triklosan i mikrogram i mikrogram på x 105, buckal salivöverdragen skiva epitelialceller A 25,0 38,0 B 54,0 96,0 Dessa resultat avslöjar att Gantrez-materialet (som före- ligger i tandvårdsmedel B) kraftigt förbättrar avgiv- ningen och upptagningen av triklosan på salivöverdragen hydroxiapatitskiva och till de avskavda buckal epitelial- cellerna.

Liknande resultat erhålles när tandvårdsmedlen innehål- ler 0,30 delar triklosan.

Exempel 4 I test med salivöverdragna hydroxiapatitskivor och av- skavda buckal epitelialceller som skiljer sig från de vilka anges i exempel 3 ovan, jämfördes nämnda tandvårds- medel B innehållande 2,00 % Gantrez S-97 och 0,20 % tri- klosan, 10,00 % propylenglykol och 2,00 % natriumlauryl- sulfat, samt ett tandvårdsmedel (B') med ekvivalent re- ceptur med undantag för närvaron av 0,30 % triklosan, med ett kommersiellt tillgängligt tandvårdsmedel (C) innehållande ett polermedel med hydrerad aluminiumoxid och (a) 0,2 % triklosan, (b) inget Gantrez-material, (c) ingen propylenglykol, (d) 0,5 % zinkcitrat, (e) 2,5 % ytaktiva medel, (f) natriummonofluorfosfat och hydrerad aluminiumoxid som polermedel; och den nedan- stående tandvårdsmedelsrecepturen (C') vilken är samma som det kommersiella tandvårdsmedlet C med undantag för 507 751 l5 42 närvaron av 0,30 % triklosan: Tandvårdsmedel C' sorbitol (70 %) 27,00 natriumkarboximetylcellulosa 0,80 natriummonofluorofosfat 0,85 zinkcitrat 0,50 natriumsackarin 0,18 vatten l6,47 hydrerad aluminiumoxid som polermedel 50,00 etanol 0,20 natriumlaurylsulfat 1,875 natriumdodecylbensensulfonat 0,625 triklosan 0,30 aromämne 1,20 Eftersom tandvårdsmedel C och C' innehåller totalt 2,50 % ytaktivt medel, finns mer ytaktivt medel tillgängligt för upplösning av triklosan än i tandvârdsmedlen B och B' vilka innehåller 2,00 %. ligger i tandvårdsmedlen B och B' med kiselartade poler- Den propylenglykol som före- medel (men ej i tandvårdsmedlen C och C' med hydrerad aluminiumoxid som polermedel) säkerställer optimal upp- lösning av triklosan.

Fördelen med tandvårdsmedlen B och B' (innehållande propylenglykol och Gantrez) i jämförelse med tandvårds- medlen C och C' med avseende på triklosanupptagning på salivöverdragna hydroxiapatitskivor och på avskavda buckal epitelialceller visas i nedanstående tabell 2. lO 507 731 43 Tabell 2 avgivning av triklosan till salivöverdra- till buckal epite- gen hydroxiapatit- tialceller ägg) skiva Xl06 epitelial- (fm) celler tandvårdsmedel B 41,1 l0l,6 " B' 77,4 142,0 " C 20,4 61,0 " C' 42,6 100,0 Ytterligare experiment med tandvårdsmedel B' (0,3 % triklosan; Gantrez; propylenglykol) i en 50-procentig uppslamning av tandvårdsmedlet för bestämning av reten- tionen av triklosan på den salivöverdragna hydroxiapatit- skivan över en tidsperiod, avslöjar en retention av utmärkta nivåer för triklosan, såsom visas i tabell 3 nedan: Tabell 3 Retention av triklosan-adsorption från uppslamning av tandvårdsmedel tid retention av triklosan (min) (fgjskiva) 0 70 60 60 70 l20 65 180 57 240 59 507 731 l5 44 Dessa resultat indikerar att tandvårdsmedel innehållande triklosan, Gantrez-materialet och propylenglykol kan ge förbättrad avgivning av triklosan till och retention på tandytor och mjuka vävnader i den orala kaviteten och därigenom ge förbättrad antiplaqueeffekt och antibak- teriell effekt.

Exemgel 5 För jämförelseändamål beredes recepturerna a och b nedan: Tandvårdsmedel a b _ š glycerin 10,00 propylenglykol - l0,00 iota-karrageenan 0,60 0,60 sorbitol (70 %) 25,00 25,00 natriumsackarin 0,40 0,40 natriumfluorid 0,243 0,243 titandioxid 0,50 0,50 Gantrez S-97 2,00 2,00 vatten 29,l57 29,157 NaOH (50 %) 2,00 2,00 Zeodent ll3 (kiseldioxid innehållande polermedel) 20,00 20,00 Sylodent 15 (kiseldioxid innehållande förtjockningsmedel 5,50 5,50 smakämne l,l0 l,l0 triklosan 0,50 0,50 natriumlaurylsulfat 2,00 2,00 etanol l,00 1,00 Receptur a är ett tandvårdsmedel innehållande Gantrez lO 507 731 45 polykarboxylat, med 0,5 % triklosan såsom ett antibak- teriellt antiplaquemedel och inget solubiliseringsmedel.

I receptur b, finns ett propylenglykol innehållande solu- biliseringsmedel.

Receptur a är dålig med avseende på avgivning av triklo- san till buckal epitelialceller medan receptur b är markant effektiv.

De ovanstående resultaten avslöjar utmärkt avgivning hos triklosan-tandvårdsmedel.

Exempel 6 En intern studie genomfördes på en grupp frivilliga, för utvärdering av effekterna av speciella tandvårdsmedel med avseende på deras inverkan på plaque-återväxt, i en- lighet med det förfarande som beskrives av Addy, Willis och Moran, J. Clin. Perio, l983, vol. 10. sid. 89 - 99.

De testade tandvårdsmedlen inkluderade en placebo-kon- troll som inte innehöll något triklosan (i) och ett tandvårdsmedel i enlighet med föreliggande uppfinning, innehållande 0,3 % triklosan, 10 % propylenglykol (i stället för 3 % polyetylenglykol 600) och 2 % Gantrez S-97 samt humektant av propylenglykol och sorbitol (ii). Tandvårdsmedlens recepturer är enligt följande: 507 731 46 polyetylenglykol 600 glycerin propylenglykol sorbitol (70 %) natriumkarboximetylcellulosa iota-karrageenan natriumbensoat natriumsackarin natriumfluorid polermedel med kiseldioxid (Zeodent 113) förtjockningsmedel med kiseldioxid (Sylox 15) vatten Gantrez S-97 triklosan titandioxid natriumlaurylsulfat smakämne etylalkohol natriumhydroxid (50 %) åfàlêí (i) (ii) % placebo uppfinning. 3,00 - ,00 - - 10,00 41,617 25,00 0,35 - - 0,60 0,50 - 0,20 0,40 0,243 0,243 18,00 20,00 ,50 5,50 8,00 28,757 - 2,00 - 0,30 0,50 0,50 1,20 2,50 0,89 1,10 1,00 2,00 Med avseende på plaquereduktion på tänderna hos de fri- villiga, gav uppfinningen (ii) en signifikant minskning av 20 % i jämförelse med placebo (i). lO 507 731 47 Eftersom mindre mängder propylenglykol kan lösa upp de 0,3 % triklosan som finns i tandkräm (ii) förväntas likartade resultat när mängden propylenglykol reduceras till 0,5 delar och mängden sorbitol stegras till 39,5 delar. Likaså kan de andra solubiliseringsmedlen di- propylenglykol, hexylenglykol, metylcellosolv, etyl- cellosolv, olivolja, ricinolja, petrolatum, amylacetat, glyceryltristearat och bensylbensoat, i stället för propylenglykol, effektivt leverera triklosan till mjuka orala vävnader. Vidare förväntas likartade re- sultat när propylenglykol eller andra solubiliserings- medel utelämnas från tandkräm (ii) innehållande 0,3 % triklosan. 507 73-1 48 Exempel 7 Följande tandvårdsmedel enligt glycerin propylenglykol sorbitol (70 %) natriumkarboximetylcellulosa iota-karrageenan natriumsackarin natriumfluorid kiseldioxid innehållande polermedel (Zeodent 113) kiseldioxid innehållande förtjocknings- medel (Sylox 15) vatten Gantrez S-97 triklosan titandioxid natriumlaurylsulfat smakämne etanol natriumhydroxid (50 %) Delar ê ,00 ,00 0,600 0,40 0,243 ,00 ,50 28,757 2,00 0,50 0,50 2,50 1,10 1,00 2,00 uppfinningen beredes: ,00 0,50 19,50 1,10 0,30 0,243 ,00 3,00 ,307 2,00 0,30 0,50 2,00 0,95 1,60 I de föregående exemplen kan förbättrade resultat även erhållas genom att triklosan ersättes med andra antibak- teriella medel som häri beskrivits, såsom fenol, tymol, eugenol och 2,2'-metylenbis(4-klor-6-bromfenol) och/eller genom att ersätta Gantrez med andra AEA-material såsom en 1:1 sampolymer av maleinanhydrid och etylakrylat, sulfoakryloligomerer, Carbopol-material (exempelvis 934), polymerer av monomer alfa- eller beta-styrenfosfonsyra och sampolymerer av dessa styrenfosfonsyramonomerer med 49 507 731 varandra eller med andra etyleniskt omättade polymeri- serbara monomerer såsom vinylfosfonsyra.

Exempel 8 Följande tandvârdsmedel beredes: alfa-aluminiumoxidtrihydrat propylenglykol (70 %) Gantrez S-97 (13 % Gantrez S-97 sorbitol lösning) (pulver) natriumlaurylsulfat natriumsackarin natriumhydroxid (50 %) smakämne Irish Moss natriumkarboximetylcellulosa natriummonofluorofosfat titandioxid triklosan vatten ê 48,00 21,70 ,00 2,00 0,30 1,20 0,95 1,00 0,30 Q.S. 100,00 till Delar lå 48,00 0,50 21,70 ,00 2,13 0,30 1,20 0,95 1,00 0,76 0,50 0,30 Q.S. 100,00 [(1 48,00 0,50 21,70 2,00 2,13 0,30 1,20 0,95 1,00 0,76 0,50 0,30 till Q.S. till 100,00 De ovanstående tandvårdsmedlen avger triklosan till tänderna och köttets mjukvävnadsområden väsentligt ef- fektivare än motsvarande tandvårdsmedel vari Gantrez- polykarboxylatet är frånvarande. 507 751 50 Éåemgel 9 Följande tandvårdsmedel beredes: Râlif glycerin 22,00 10,00 sorbitol (70 %) ~ 17,00 natriumkarboximetylcellulosa 1,00 1,00 Gantrez S-97 2,00 2,00 natriumsackarin 0,20 0,20 natriumbensoat 0,50 0,50 natriummonofluorfosfat 0,76 0,76 dikalciumfosfatdihydrat 48,76 48,76 triklosan 0,30 0,30 natriumlaurylsulfat 1,20 1,20 smakämne 0,89 0,89 vatten Q.S. till Q.S. till 100,00 100,00 Ovanstående tandvårdsmedel avger triklosan till saliv- överdragna hydroxiapatitskivor effektivare än motsva- rande tandvårdsmedel vari Gantrez-polykarboxylatet är frånvarande. 507 731 Exempel l0 Följande antiplaquetandvårdsmedel beredes: Eíllf glycerin 15,00 propylenglykol 2,00 natriumkarboximetylcellulosa 1,50 vatten 24,93 vinylmetyleter/maleinanhydrid- sampolymer (42 % lösning) 4,76 natriummonofluorfosfat 0,76 natriumsackarin 0,30 olösligt natriummetafosfat 47,00 titandioxid 0,50 natriumlaurylsulfat 2,00 triklosan 0,30 aromämne 0,95 I ovanstående exempel är förbättrade resultat uppnâeliga även när triklosan ersättes med vart och ett av fenol, 2,2'-metylenbis(4-klor-6-bromfenol), eugenol och tymol, och/eller när Gantrez ersättes med andra AEA-material såsom Carbopoler (exempelvis 934) eller styrenfosfon- syrapolymerer som har molekylvikter inom området cirka 3000 till 10 000, såsom poly(beta-styrenfosfonsyra), sampolymerer av vinylfosfonsyra med beta-styrenfosfon- syra, och poly(alfa-styrenfosfonsyra), eller sulfo- akryloligomerer, eller en l:l sampolymer av maleinan- hydrid med etylakrylat. l0 507 731 52 Exempel ll Triklosan innehållande rörliga tandvårdsmedelsfaser Komponenter komposition, % v/v ê lå sorbitol (70 %) 53,33 40,00 vatten 40,48 39,15 Gantrez S (l5 %) - 13,33 NaOH (50 %) 1,33 sackarin 0,40 0,40 natriumfluorid 0,32 0,32 aromämnesolja 1,47 1,47 natriumlaurylsulfat 3,33 3,33 triklosan 0,67 0,67 Koncentrationen av de ovanstående komponenterna är 1,33 % centig nivå av slipmedel som kan erfordras för att frambringa ett komplett tandvårdsmedel. tandvârdsmedelsnivâ för att avspegla en 25- pro- De ovan angivna rörliga faserna av de indikerade tand- vårdsmedelsrecepturerna, testas med avseende på tri- klosanupptagning på salivbelagda HA-skivor. Resultaten anges i nedanstående tabell: l5 507 751 53 Tabell Triklosanupptagningen av salivöverdragna hydroxiapatit- (HA)skivor från utspädda och outspädda rörliga faser av tandvårdsmedel. è ä % triklosan 0,67 0,67 jonstyrka (M/L) (beräknad) 0,375 -- pH 8,7 7,6 triklosanupptagning (/ug/skiva) outspädd 55 l22 De ovan angivna resultaten visar en större än tvåfaldig stegring i den triklosanupptagning som uppnås med re- cepturen B vilken innehåller Gantrez, i jämförelse med receptüren A som inte innehåller Gantrez.

Exempel 12 Koncentration och upptagning av triklosan av HA från supernatant till l:l tandvårdsmedel/vattenuppslamningar.

Tandvârdsmedel inne- triklosan (/ug/ml) triklosan- hållande 0,5 % i supernatant upptagning triklosan, 2 % nat- till l:l fg/skiva riumlaurylsulfat qgpslamning % hydrerad l 650 52 kiseldioxid + l,5 % Gantrez S-97 50 % aluminiumoxid l 905 74 +l,5 % Gantrez S-97 l0 l5 507 731 54 Supernatanter till l:l tandvårdsmedel/vatten-uppslam- ningar av de ovan angivna tandvårdsmedlen testas med avseende på koncentrationen av triklosanet i superna- tanten med avseende på triklosanupptagningen pâ saliv- belagda HA-skivor. Resultaten indikerar att användningen av 50 % aluminiumoxid som slipmedel ökar triklosanet väsentligen under låga (l:l) utspädningsförhållanden (från 1650 till 1905) vilket resulterar i en väsentlig stegring i triklosanupptagningen (frân 52 till 74).

Exempel 13 De nedanstående munsköljmedlen är effektiva med av- seende på att reducera plague genom stegring av upp- tagningen och retention av triklosan på orala ytor.

A B C D E delar delar delar delar delar Gantrez S-97 0,24 0,25 0,25 0,25 0,25 glycerin 15,00 l0,00 15,00 l0,00 15,00 etanol - - l2,5O 12,50 - propylenglykol - 5,00 - 5,00 - Pluronic Fl08- (polyoxieten/- polyoxipropen- segmentsampol.) 2,00 natriumlaurylsulfat - - 0,20 0,20 0,20 triklosan 0,10 0,l0 0,06 0,06 0,03 aromämnesolja 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 vatten Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. till till till till till lO0,00 100,00 100,00 l00,00 100,00 lO l5 507 731 55 Exempel l4 Följande flytande tandvårdsmedel är också effektiva till att reducera plaque genom stegring av triklosan- upptagningen och retentionen på orala ytor.

A B C delar delar delar glycerin 20,0 20,0 - Gantrez S-97 0,3 0,3 0,3 polysackarid med hög molekyl- vikt, varvid molekylen inne- håller mannos, glukos, ka- liumglukuronat och acetyl- grupper i det approximativa molförhållandet 2:l:l:l 0,8 - 1,0 natriumbensoat 0,5 0,5 0,5 sackarin, natrium- 0,5 0,5 0,5 vatten 61,3 73,l 7l,6 natriumlaurylsulfat 3,0 3,0 3,0 olösligt natriummetallfosfat 10,0 - l0,0 vattenfritt dikalciumfosfat l,0 - 2,5 aromämnesolja 2,5 2,5 2,5 etylalkohol - - l0,0 triklosan 0,1 0,1 0,1 I ovanstående exempel, kan förbättrade resultat också erhållas när triklosan ersättes med vart och ett av fenol, 2,2'-metylenbis(4-klor-6-bromfenol), eugenol och tymol, och/eller när Gantrez ersättes med andra AEA-ma- terial såsom Carbopoler (exempelvis 934) eller styren- fosfonsyrasampolymerer med molekylvikter inom området omkring 3000 till 10 000 såsom poly(beta-styrenfosfon- syra), sampolymerer av vinylfosfonsyra med beta-styren- 507 731 56 fosfonsyra, och poly(alfa-styrenfosfonsyra) eller sulfoakryloligomerer, eller en l:l sampolymer av malein- anhydrid med etylakrylat.

Föreliggande uppfinning har beskrivits med avseende på vissa föredragna utföringsformer och det bör stå klart att modifikationer och variationer därav vilka är uppen- bara för fackmannen, skall anses vara inkluderade inom omfånget för föreliggande ansökan och omfattningen av de bilagda patentkraven.

Claims (14)

1. 0 l5 20 25 30 57 P a t e n t k r a v l. Oral komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en effektiv antiplaquemängd av ett väsentligen vattenolösligt nonkatjoniskt antibakteriellt medel, omkring 0,005 - 4 vikt-% av antibakteriell ver- kansförbättrande medel, som förbättrar avgivningen av det antibakteriella medlet till, och retention på, orala ytor, och en oralt acceptabel bärare som är effektiv till att medge det antibakteriella medlet att upplösas i saliven i en effektiv antiplaquemängd, vilken orala kom- position är väsentligen fri från polyfosfat innehållande antitandstensmedel.

2. Oral komposition enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den orala kompositionen är ett tandvårdsmedel innefattande omkring 5 - 30 vikt-% av ett kiselartat polermedel och att det antibakteriella medlet föreligger i en mängd av omkring 0,25 - 0,35 vikt-% och att det föreligger åtminstone ett ytaktivt me- del och en aromämnesolja.

3. Oral komposition enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den orala kompositionen är ett tandvårdsmedel innefattande omkring S - 30 vikt-% av ett kiselartat polermedel, varvid det antibakteriella medlet föreligger i en mängd av omkring 0,01 - 5 vikt-% och att den orala kompositionen innefattar ett solubiliserings- material i en mängd som är tillräcklig för att upplösa det antibakteriella medlet i saliv.

4. Oral komposition enligt krav 3, k ä n n e - t e c k n a d av att det antibakteriella medlet före- ligger i en mängd av omkring 0,05 % upp till under om- kring 0,25 vikt-%.

5. F l0 15 20 25 30 35 07 751 58 Oral komposition enligt krav 3, k ä n n e - av att det antibakteriella medlet 5. t e c k n a d ligger i en mängd av över omkring 0,35 % upp till före- Om” kring 5 vikt-%.

6. Oral komposition enligt krav 5, k ä n n e av att det antibakteriella medlet 6D t e c k n a d ligger i en mängd av över omkring 0,35 % upp till före- Om” kring 0,5 vikt-%.

7. Oral komposition enligt krav l, k ä n n e - av att den orala kompositionen är 7. t e c k n a d tandvårdsmedel innefattande omkring 30 - 75 vikt-% av ett ett dentalt acceptabelt vattenolösligt polermedel.

8. Oral komposition enligt krav l, k ä n n e - av att den orala kompositionen är ett och att den 80 t e c k n a d munsköljmedel eller flytande tandvårdsmedel oralt acceptabla bäraren är en vattenhaltig bärare vari medel, en det finns åtminstone endera av ett ytaktivt aromämnesolja eller en icke toxisk alkohol. tandvårdsmedelskomposition enligt något av krav, vari det finns ytaktivt medel i en mängd 015 _ 5

9. Oral föregående av omkring

10. Oral tandvårdsmedelskomposition enligt något av föregående mängd av omkring 0,1 - 5 vikt-%. krav, vari aromämnesoljan föreligger i en Oral komposition enligt krav 8, k ä n n e - av att kompositionen är ett munsköljmedel

11. ll. t e c k n a d och att den vattenhaltiga bäraren innehåller etanol och att viktsförhållandet vatten till etanol är från omkring l:l till omkring 20:l. 10 15 20 25 30 507 731 59

12. Oral komposition enligt krav 8, k ä n n e - t e c k n a d av att den orala kompositionen är ett flytande tandvårdsmedel innehållande omkring 0,3 - 2,0 vikt-% av en polysackarid med en hög molekylvikt översti- gande l 000 000, innehållande mannos, glukos, kalium- glukuronat och acetylgrupper i det approximativa förhål- landet 2:l:l:l, såsom suspenderings- och förtjocknings- medel, och omkring 10 - 20 vikt-% av ett polermaterial.

13. Oral komposition enligt något av kraven l till 8, k ä n n e t e c k n a d av att det antibakteriella medlet är valt från gruppen bestående av halogenerade difenyletrar, halogenerade salicylanilider, bensoeestrar, halogenerade karbanilider och fenolföreningar.

14. l4. Oral komposition enligt krav 13, k ä n n e - t e c k n a d av att det antibakteriella medlet är en halogenerad difenyleter. lS. Oral komposition enligt krav 14, k ä n n e - t e c k n a d av att den halogenerade difenyletern är 2,4,4'-triklor-2'-hydroxifenyleter. 16. Oral tandvårdsmedelskomposition enligt något av kraven l och 3 - 6, k ä n n e t e c k n a d av att ett solubuliseringsmedel föreligger i en mängd av omkring 0,5 till 50 vikt-% och är valt från gruppen bestående av propylenglykol, dipropylenglykol, hexylenglykol, metyl- cellosolv, etylcellosolv, vegetabilisk olja och vax in- nehållande åtminstone omkring l2 kolatomer, amylacetat, etylacetat, glyceryltristearat och bensylbensoat. l7. Oral tandvårdsmedelskomposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d av att solubiliseringsmedlet 10 l5 20 25 30 35 507 751 60 är propylenglykol och föreligger i en mängd av omkring 0,5 vikt-%° l8. Oral komposition enligt krav l eller 16, k ä n n e t e c k n a d av att ett polermedel finns närvarande, vilket är valt från gruppen bestående av nat- riummetafosfat, trikalciumfosfat, dihydrerat dikalcium- fosfat, vattenfritt dikalciumfosfat, kalciumpyrofosfat, magnesiumortofosfat, trimagnesiumfosfat, kalciumkarbonat, aluminiumsilikat, hydrerad aluminiumoxid, kiseldioxid, bentonit och blandningar därav och att den orala kompo- sitionen är ett tandvårdsmedel. 19. Oral tandvårdsmedelskomposition enligt krav l8, k ä n n e t e c k n a d av att polermedlet är dikal- ciumfosfatdihydrat eller hydrerad aluminiumoxid. 20. Oral komposition enligt något av kraven l - 8, k ä n n e t e c k n a d av att det antibakteriell ver- kan förbättrande medlet har en medelmolekylvikt av om- kring 100 till omkring l 000 000. 2l. Oral komposition enligt krav 20, k ä n n e - t e c k n a d av att den antibakteriell verkan för- bättrande medlet innehåller åtminstone en avgivningsför- bättrande funktionell grupp och åtminstone en organisk retentionsförbättrande grupp. 22. Oral komposition enligt krav Zl, k ä n n e - t e c k n a d av att den avgivningsförbättrande gruppen är sur. 23. Oral komposition enligt krav 22, k ä n n e - t e c k n a d av att den avgivningsförbättrande gruppen är vald från gruppen bestående av karboxyl-, fosfon-, 10 15 20 25 30 35 6l fosfin-och sulfonsyror, samt deras salter och bland- ningar därav. 24. Oral komposition enligt krav 23, k ä n n e - t e c k n a d av att den organiska retentionsförbätt- rande gruppen har formeln 0(X)n-R vari X är O, N, S, SO, S02, P, PO eller Si, R är hydrofob alkyl, alkylen, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deras inert substituerade derivat, och n är l eller noll. 25. Oral komposition enligt något av kraven 20 - 24, k ä n n e t e c k n a d av att det antibakteriell ver- kan förbättrande medlet är en anjonisk polymer innehål- lande ett flertal av nämnda avgivningsförbättrande och retentionsförbättrande*grupper. 26. Oral komposition enligt krav 25, k ä n n e - t e c k n a d av att den anjoniska polymeren innefattar en kedja innehållande repetitiva enheter som vardera innehåller åtminstone en kolatom. 27. Oral komposition enligt krav 26, k ä n n e - t e c k n a d av att varje enhet innehåller åtminstone en avgivningsförbättrande grupp som är bunden till samma, vicinal- eller andra atomer i kedjan. 28. Oral komposition enligt krav 23, k ä n n e - t e c k n a d av att den avgivningsförbättrande gruppen är en karboxylgrupp eller salt därav. 29. Oral komposition enligt krav 28, k ä n n e - t e c k n a d av att det antibakteriell verkan förbätt- rande medlet är en sampolymer av maleinsyra eller an- hydrid med en annan inert etyleniskt omättad polymerise- bar monomer. 507 731 10 15 20 25 62 30. Oral komposition enligt krav 29, k ä n n e t e C k_ n a d av att nämnda andra monomer av sampolymeren är meçy1_ vinyleter i ett 4:1 till 1:4 molförhàllande med maleinsyra eller anhydrid. 31. Oral komposition enligt krav 30, k ä n n e t e c k- n a d av att sampolymeren har en molekylvikt av omkring 30 000 - 1 000 000 och föreligger i en mängd av olika 0,1 - 2 vikt-%_ 32. Komposition enligt krav 31, k a n n e t e c k n a d av att sampolymeren har en medelmolekylvikt av omkring 70 000. 33. Komposition enligt krav 23, k ä n n e t e c k n a d av att den avgivningsföroättrande gruppen är en fosfongrupp eller ett salt därav. 34. Komposition enligt krav 33, k ä n n e t e c k n a d av att det antibakteriell verkan forbattrande medlet är poly(beta- styrenfosfonsyra) eller poly(alfastyrenfosfonsyra)polymer eller en sampolymer av endera styrenfosfonsyra med en annan etyleniskt omattad monomer. 35. Användning av oral komposition enligt något av kraven 1 till 34, för framställning av plackinhiberande medel för behandling av plack pà orala ytor.