PT92734B - Processo para a preparacao de uma composicao oral antiplaca e antibacteriana contendo um agente antibacteriano nao cationico, por exemplo, um eter difenilico halogenado - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 92 734

REQUERENTE: COLGATE-PALMOLIVE COMPANY,norte-americano, industrial,com sede em 300 Park Avenue.New York, N.Y. 10022,Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO ORAL ANTIPLACA E ANTIBACTERIANA CON TENDO UM AGENTE ANTIBACTERIANO NÃO CATIÔNICO, POR EXEMPLO,UM ETER DIFENILICO HALO GENADO

INVENTORES: Nuran Nabi,Abdul Gaffar,John Afflitto, Orum Stringer, Michael Prencipe.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Estados Unidos da América do Norte,em 29 de Dezembro de 1988,sob o n⁹.291,712,em 25 de Agosto de 1989,sob os n⁹s. 398,566,398,592,398,605,398,606, 399,669, e em 21 de Setembro de 1989, sob o n⁹ .410,682.

!NPI MOD U3 RF 1C732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição oral, nomeadamente de um dentifrico ou solução para lavagens da boca .

O processo consiste em se incluir na referida composição uma quantidade anti-placa eficaz de um agente anti-bacteriano não catiónico substancialmente insolúCOLGATE-PALMOLIVE COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO ORAL ANTIPLACA E ANTIBACTERIANA CONTENDO UM AGENTE ANTIBACTERIANO NÃO CATIÓ NICO, POR EXEMPLO, UM ETER DIFENILICO HALOGENADO vel em água, nomeadamente éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi-difenílico (triclosan) e um agente intensifícador das proprieda des anti-bacterianas, que aumenta a libertação do referido agente anti-bacteriano nas superfícies orais e sua retenção nelas, tal como um policarboxilato polimérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1000 000 e um veículo oralmente aceitável eficaz para permi tir que o referido agente anti-bacteriano se dissolva na sal_i va numa quantidade antiplaca eficaz.

-3“ %

\

Ο presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição oral antiplaca antibacteriana, nomeadamente de um dentifrício. Mais particularmente, ele diz respeito a uma composição oral em forma de dentifrício contendo um agente antibacteriano não catiónico substancialmente solúvel em água eficaz para inibir a placa.

A placa dental é um depósito macio que se forma nos dentes, em oposição ao cálculo, que é um depósito calcificado duro nos dentes. Ao contrário do cálculo, a placa pode-se formar em qualquer parte da superfície do dente, especial e nomeadamente na margem gengival. Assim, para além de ser invisível, ela está implicada na ocorrência de gengivite.

Nesta conformidade, é altamente desejável incluir em em .composições sais agentes antimicrobianos que são conhecidos por reduzirem a placa. Foram frequentemente sugeridas agentes antibacterianos catiónicos. Para além disso, na Patente dos E.U. 4.022.880 de Vinson et al, um composto que liberta iões zinco, como agente anticálculo, é adicionado, com misturação, a um agente antibacteriano eficaz para retardar o crescimento das bactérias da placa. E feita a descrição de uma grande variedade de agentes antibacterianos com os compostos zinco incluindo materiais catiónicos tais como guanidas e compostos de amónio quaternário bem como compostos não catiónicos tais como salicilanilidas halogenadas e éteres hidroxi difenílicos halogenados. O éter hidroxidifenílico halogenado não catiónico antiplaca antibacteriano, triclosan, tem também sido descrito em combinação com trihidrato de citrato de zinco na Publicação da Patente Europeia

0.161.899 de Saxton et al. O triclosan é também revelado na Publicação da Patente Europeia 0.271.332 de Danis como um componente de pastas dentífricas contendo um agente solubilizante tal como propileno glicol.

Os materiais antibacterianos catiónicos, tais como cloro-hexidina, cloreto de benzetónio e cloreto de cetil-piridínio têm sido objecto das maiores investigações como agentes antiplaca antibacteriano. No entanto, eles geralmente não são eficazes quando utilizados com materiais aniónicos. Por outro lado, os materiais antibacterianos não catiónicos podem ser compatíveis com componentes aniónicos numa composição oral.

No entanto, as composições orais são tipicamente misturas de vários componentes e mesmo aqueles materiais tipicamente neutros, como humectantes, podem afectar o rendimento daquela composição.

Para além disso, mesmo os agentes antibacterianos não catiónicos podem ter uma limitada eficácia antiplaca com materiais normalmente utilizados, tais como agen tes anticálculo à base de polifosfato, que são revelados em conjunto na Publicação da Patente Britânica 2.200.551 de Gaftar et al e na EP 0.251.591 de Jackson et al. Na Patente dos E.U.

S. N° 398.605, de atribuição comum e depositada em 25 de Agosto de 1989, é revelado que a eficácia antiplaca é grandemente aumentada quando se inclui um agente intensificador (ou estimulante) das propriedades antibacterianas (AEA), que aumenta a libertação do referido agente antibacteriano nas superfícies orais e a sua retenção nelas e com relação a quantidades optimizadas de polifosfato e AEA.

E uma vantagem deste invento o facto de se apresentar uma composição oral em que está incluído um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água e um AEA para inibir a formação de placa, contendo a composição oral um veículo líquido oralmente aceitável suficiente para permitir que o referido agente anti-bacteriano se dissolva na saliva, numa eficaz quantidade antiplaca.

-5É uma outra vantagem deste invento o facto de o AEA aumentar a libertação e a retenção de uma pequena mas eficaz quantidade anti-placa do agente antibacteriano nos dentes e tecidos orais.macios.

É uma outra vantagem deste invento o facto de se apresentar uma composição oral antiplaca que é eficaz para reduzir a ocorrência de gengivite.

Outras vantagens deste invento tornar-se-ão evidentes após estudo da seguinte memória descritiva .

De acordo com alguns dos seus aspectos, este invento diz respeito a uma composição oral contendo uma quantidade antiplaca eficaz de um agente anti-bacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água, cerca de 0,005-4%, em peso, de um agente intensificador das propriedades antibacterianas, que aumente a libertação do referido agente antibacteriano nas superfícies orais e sua retenção nelas e um veículo oralmente aceitável suficiente para permitir que o referido agente antibacteriano se dissolva em saliva numa quantidade antiplaca eficaz, sendo a referida composição oral substancialmente isenta de agente anticálculo à base de polifosfato.

Os exemplos típicos de agentes antibacterianos não catiónicos insolúveis em água que são particularmente desejáveis por razões de eficácia antiplaca, gurança e formulação são:

seÉteres Difenílicos Halogenados

Éter 2',4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenílico (Triclosan) Éter 2,2'-di-hidroxi-5,5'-dibromo-difenílico.

Salicilanilidas haloganadas

4' ,5-dibromo-sacilanilida

3,4' , 5-tricloro-salicilanilida

3,4' , 5-tribromo-salicilanilida

2,3,3' ,5-tetracloro-salicilanilida

3,3,3' , 5-tetracloro-salicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluorometil-salicilanilida

5-n-octanoil-3'-trifluorometil-salicilanilida

3.5- dibromo-4'-trifluorometil-salicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluoro-metil-salicilanilida (Fluorofeno)

Ésters benzóicos

Éster metil-p-hidrobenzoico

Ésterretil-p-hidroxibenzoico

Éster propil-p-hidroxibenzóico

Éster butil-p-hidroxibenzóico

Carbanilidas Halogenadas

3,4,4'-triclorocarbanilida

3-trifluorometil-4,4'-diclorocarbanilida

3,3,4'-triclorocarbanilida

Compostos fenólicos (incluindo fenol e seus homólogos, mono e poli-alquil e aromático halo (por ex., F, Cl, Br, I)-fenóis, resorcinol e catecol e seus derivados e compostos bisfenólicos).

-7Fenóis e seus Homólogos

Fenol

2 Metil	-Fenol
3 Metil	-Fenol
4 Metil	-Fenol
4 Etil	-Fenol
2,4-Dimetil	-Fenol
2,5-Dimetil	-Fenol
3,4-Dimetil	-Fenol
2,6-Dimetil	-Fenol
4-n-Propil	-Fenol
4-n-Butil	-Fenol
4-n-Amil	-Fenol
4-terc.-Amil	-Fenol
4-n-Hexil	-Fenol
4-n-Heptil	-Fenol
2-Metoxi-4-(2-Propenil)-Fenol	(Eugenol)

2-Isopropil-5-Metil-Fenol (Timol)

Mono-:e?Poli-Alquil e Aralquil-Halofenóis

Metil	- p-clorofenol
Etil	- p-clorofenol
n-Propil	- p-clorofenol
n-Butil	- p-clorofenol
n-Amil	- p-clorofenol

sec-Amil - p-	-clorof enol
n-Hexil - p-	-clorofenol
ciclohexil - p-	-clorofenol
n-Heptil - p-	-clorofenol
n-Octil - p-	-clorofenol
O-Clorofenol

Metil - o-	-Clorofenol
Etil - o-	-Clorof enol
n-Propil - o-	-Clorofenol
n-Butil - o-	-Clorof enol

n-Amil - o-Clorofenol

terc.-Amil - o-	-Clorof enol
n-Hexil - o-	-Clorofenol
n-Heptil - o-	-Clorofenol
p-Clorofenol
o-Benzil	- p-Clorofenol
o-Benzil-m-metil	- p-Clorofenol
o-Benzil-m-, m-dimetil	- p-Clorofenol
θ-Feniletil	- p-Clorofenol
o-Feniletil-m-metil	- p-Clorofenol
3-Metil	- p-Clorofenol
3,5-Dimetil	- p-Clorofenol
6-Etil-3-metil	- p-Clorofenol
6-n-Propil-3-metil	- p-Clorofenol
6-iso-propil-3-metil	- p-Clorofenol
2-Etil-3,5-dimetil	- p-Clorofenol
6-sec-Butil-3-metil	- p-Clorofenol
2-iso-Propil-3,5-dimetil	- p-Clorofenol

6-Dietilmetil-3-metil

6-iso-Propil-2-etil-3-metil

2-sec-Amil-3,5-dimetil

2-Dietilmetil-3,5-dimetil

6-Sec. Octil-3-metil p-Bromof enol

Metil

Etil n-Propil n-Butil n-Amil sec-Amil n-Hexil

Ciclo-hexil o-Bromof enol

Terc.-Amil n-Hexil n-Propil-m,m-Dimetil

2-Fenil-Fenol

4-Cloro-2-metil-fenol

4-Cloro-3-metil-fenol

4- Cloro-3,5-dimetil-fenol

2,4-dicloro-3,5-dimetil-fenol 3,4,5,6-tetrabromo-2-metilfenol

5- metil-2-pentilfenol

4- isopropil-3-metilfenol

5- cloro-2-hidroxidifenil-metano p-Clorofenol p-Clorof enol p-Clorofenol p-Clorof enol p-Clorofenol p-Bromof enol p-Bromofenol p-Bromofenol p-Bromofenol p-Bromofenol p-Bromof enol p-Bfomofenol p-Bromof enol o-Bromofenol o-Bromofenol o-Bromofenol

Resorcinol e seus Derivados

Resorcinol
Metil	- Resorcinol
Etil	- Resorcinol
n-Propil	- Resorcinol
n-Butil	- Resorcinol
n-Amil	- Resorcinol
n-Hexil	- Resorcinol
n-Heptil	- Resorcinol
n-Octil	- Resorcinol
n-Nonil	- Resorcinol
Fenil	- Resorcinol
Benzil	- Resorcinol
Feniletil	- Resorcinol
Fenilpropil	- Resorcinol
p-Clorobenzil	- Resorcinol
5-Cloro	-2,4-Di-hidroxidifenil-metano
4'-Cloro	-2,4-Di-hidroxidifenil-metano
5-Bromo	-2,4-Di-hidroxidifenil-metano
4-Bromo	-2,4-Di-hidroxidifenil-metano

Compostos Bisfenólicos

Bisfenol A ,2 ’-metileno-bis(4-clorofenol)

2,2'-metileno-bis(3,4,6-triclorofenol) (hexaclorofene)

-112,2'-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenol) bis(2-hidroxi-3,5-diclorofenil)sulfato bis(2-hidroxi-5-clorobenzil)sulfato agente antibacteriano não catiónico está presente na composição oral numa quantidade antiplaca eficaz, tipicamente cerca de 0,01%-5%, em peso, de preferência cerca de 0,03%-l%, mais preferivelmente cerca de 0,250,5% ou cerca de 0,25% a menos de 0,5% e mais preferivelmente ainda cerca de 0,25-0,35%, por exemplo cerca de 0,3%, num dentifrício, ou de preferência cerca de 0,03-0,3%, em peso, e mais preferivelmente ainda cerca de 0,03-0,1% numa solução para lavagens da boca ou dentifrício líquido. O agente antibacteriano é substancialmente insolúvel em água, o que significa que a sua solubilidade é inferior a cerca de 1%, em peso, em água a 25°C e pode até ser inferior a 0,1% aproximadamente. O triclosan é o éter difenílico halogenado preferido.

Os compostos fenólicos preferidos são fenol, timol, eugenol, hexilresorcinol e 2,2 metileno bis (4-cloro-6-bromofenol). O composto antiplaca antibacteriano mais preferido é o triclosan. 0 triclosan é revelado na Patente dos E.U. 4.022.880 anteriormente revelada, como um agente antibacteriano em combinação com um agente anticálculo que liberta iões zinco, e na Memória Descritiva da Patente Alemã 3532860, em combinação com um composto cobre. Na mamória Descritiva da Patente Europeia 0278744, é revelado em combinação com um agente dessenbilizador dos dentes contendo uma fonte de iões potássio. Ele é também revelado como um agente antiplaca num dentifrício formulado para conter uma fase tensio-activa de cristal líquida lamelar tendo um espaçamento lamelar inferior a 6,0 nm e que pode eventualmente conter um sal de zinco no Pedido publicado de Patente Europeia 0161898 de Lane et al e um dentifrício contendo tri-hidrato de citrato de zinco no Pedido publicado de Patente Europeia 0161899 de Saxton et al.

agente intensificador (ou estimulador) das propriedades antibacterianas (AEA), que aumenta a libertação do referido agente antibacteriano nas superfícies orais e a sua retenção nelas, é utilizado em quantidades suficientes para se obter um tal aumento dentro da gama, na composição oral, de cerca de 0,005% a cerca de 4%, de preferência cerca de 0,1% a cerca de 3%, mais preferivelmente cerca de 0,5% a cerca de 2,5%, em peso.

O AEA pode ser um simples composto, de preferência um monómero polimerizável, mais preferivelmente um polímero, sendo este último termo inteiramente genérico, incluindo por exemplo oligómeros, homopolímeros, copolímeros de dois ou mais monómeros, ionómeros, copolimeros bloqueados, copolimeros implantados, polímeros e copolimeros de ligação cruzada e afins. O AEA pode ser natural ou sintético, e insolúvel em água ou de preferência solúvel em água (saliva) ou intumescível (hidratável, que forma hidrogel). Ele tem um peso molecular médio de cerca de 100 a cerca de 1 000 000, de preferência cerca de 1 000 a cerca de 1 000 000, mais preferivelmente cerca de 2 000 ou 2 500 a cerca de 250 000 ou 500 000

O AEA contem normalmente pelo menos um grupo intensificador da libertação, que é de preferência acidico, nomeadamente sulfónico, fosfónico ou mais preferivelmente fosfónico ou carboxílico, ou um seu sal, por exemplo, metal alcalino ou amónio, e pelo menos um grupo orgânico intensificador da retenção, de preferência uma série de grupos que aumentam a libertação e grupos que aumentam a retenção, tendo estes últimos grupos de preferência a fórmula

-(X) —R em que X é O, N, S

SO, SO₂, P, PO ou Si ou afins, R é alquilo, alquenilo, acíló, arilo, alcarilo, aralquilo hidrofóbico, heterociclico ou seus derivados substituídos inertes, e n é zero ou 1 ou mais. Os anteriormente referidos derivados substituídos inertes são compostos em incluir substituintes em R que são geralmente não hidrofílicos e não interferem significativamente com as desejadas funções do AEA, dado aumenta-13-

rem a libertação do agente antibacteriano nas superfícies orais e a sua retenção nelas, nomeadamente, halo, p. ex., Cl, Br, I carbo e afins. São indicadas a seguir ilustrações daqueles grupos que aumentam a retenção.

-(X) R n

--- metiio, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclohexilo, alilo, benzilo, fenilo, clorofenilo, xililo, piridilo, furanilo, acetilo, benzoílo, butirilo, tereftaloílo, etc.

0 etoxi, benziloxi, tioacetoxi, fenoxi, carboetoxi, carbobenziloxi, etc.

etilamino, dietilamino, propilamido, benzoilamida, fenilacetamido, etc.

benzilamino,

S tiobutilo, tioisobutilo, tioalilo, tiobenzilo, tiofenilo, tiopropionilo, feniltio acetilo, tiobenzoílo , etc.

SO butil sulfoxi, alilsulfoxi, benzilsulfoxi, fenilsulfoxi, etc.

SC>2 butilsulf onilo , alilsulf onilo , benzilsulf onilo , fenilsulfonilo, etc.

P dietilfosfinilo, etilvinilfosfinilo, etilalilfosfinilo, etilbenzilfosfinilo, etilfenilfosfinilo, etc.

-14PO dietilfosfinoxi, etilvinilfosfinoxi, metilalilfosfinoxi, metilbenzilfosfinoxi, metilfenilfosfinoxi , etc.

Si trimetilsililo, dimetilbutil-sililo, dimetil-benzil-sililo, dimetil vinil sililo, dimetilalilsililo, etc.

Como é aqui utilizado, o grupo intensificador da libertação refere-se a um grupo que fixa ou substantiva, adesiva, coesivamente ou de qualquer outro modo liga o AEA (transportando o agente antibacteriano) às superfícies orais (p. ex., dentes e gengivas), libertando deste modo o agente antibacteriano naquelas superfícies. 0 grupo orgânico que aumenta a retenção, geralmente hidrofóbico fixa ou liga de outro modo o agente antibacteriano ao AEA, promovendo assim a retenção do agente antibacteriano no AEA e indirectamente nas superfícies orais. Nalguns casos, a fixação do agente antibacteriano ocorre através da sua prisão física pelo AEA, especialmente quando o AEA é um polímero de ligação cruzada, cuja estrutura oferece inerentemente mais locais para uma tal prisão. A presença de um mais elevado peso molecular, mais fracção hidrofóbica de ligação cruzada ao polímero que forma ligação cruzada promove ainda mais a prisão física do agente antibacteriano no ou pelo polímero AEA de ligação cruzada .

De preferência, o AEA é um polímero aniónico que consiste numa cadeia ou parte substancial contendo unidades de repetição, cada uma contendo, de preferência, pelo menos um átomo de carbono e, de preferência, pelo menos um grupo intensificador da libertação monovalente, directa ou indirectamente pendente e pelo menos um grupo intensificador da retenção monovalente directa ou indirectamente pendente, geminai e vicinalmente ou, menos preferivelmente ligado de outro modo a átomos, de preferência carbono, na cadeia.

-15Menos preferivelmente o polímero pode conter grupos intensificadores da libertação e/ou grupos intensificadores da retenção e/ou outros átomos bivalentes ou grupos como elos na cadeia polimérica, em vez de, ou em complemento dos átomos de carbono, ou como fracções de ligação cruzada.

É evidente que quaisquer exemplos ou ilustrações dos AEA aqui revelados, que não contenham tanto grupos intensificadores da libertação como grupos intensificadores da retenção podem e de preferência devem ser quimicamente modificados da forma conhecida, para se obterem os AEA preferidos contendo aqueles grupos e também, de preferência, uma série de cada um daqueles grupos. No caso dos AEA poliméricos preferidos, é desejável, para maximizar a fixação e a libertação do agente antibacteriano nas superfícies orais, que as unidades de repetição na cadeia polimérica ou sua parte substancial contendo os grupos acídicos intensificadores da libertação constituam pelo menos cerca de 10%, de preferência cerca de 50%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80% até 95% ou 100%, em peso, do polímero.

De acordo com uma forma preferida de realização deste invento, o AEA consiste num polímero contendo unidades de repetição, em que um ou mais grupos intensificadores da libertação de ácido fosfónico estão ligados a um ou mais átomos de carbono na cadeia polimérica. Um exemplo de metal AEA é poli(ácido vinilfosfónico) contendo unidades da fórmula:

-[CH₂ /CH]PO_aH₂

-16que, no entanto, não contem ção. 0 grupo do último tipo poli(1-fosfonopropeno) com um grupo intensificador da retendevem contudo estar presente em unidades da fórmula:

II [CH - ^cH^' CHa um AEA preferido contendo ácido fosfónico para ser utilizado para este fim é poli(ácido beta estirenofosfónico) contendo unidades da fórmula:

-[CH /

Ph

em que Ph é fenilo, estando o grupo fosfónico intensificador da libertação e o grupo fenílico intensificador da retenção ligados aos átomos de carbono vicinais na cadeia, ou um copolímero de ácido beta-estireno-fosfónico, tendo o closeto vinil-fosfonílico as unidades da fórmula III alternando ou em associações aleatórias com unidades da fórmula I anterior, ou poli(ácido alfa-estireno-fosfónico) contendo unidades da fórmula:

IV -[CH₂^C -Ph PO_aH_; ]em que os grupos intensificadores da libertação e da retenção estão geminalmente ligados na cadeia.

Estes polímeros de ácido estireno-fosfónico e seus copolimeros com outros monómeros inertes etilenicamente insaturados têm, em geral, pesos moleculares na gama de cerca de 2000 a cerca de 30000, de preferência cerca de 2500 a cerca de 10000. Tais monómeros inertes não interferem significativamente na função pretendida de qualquer copolimero aqui utilizados como um AEA.

Outros polímeros contendo ácido fosfónico incluem, por exemplo, etileno fosfonatado tendo unidades da fórmula:

VI

em que n pode, por exemplo, ser um número inteiro ou ter um valor dando ao polímero um peso molecular de cerca de 3000; e poli(buteno-4,4-difosfonato) de sódio tendo unidades da fórmula:

-18-[CH_Z

- CH----1

- CH<(P°3Naz)₂ poli(alil-bis-(fosfonoetil-amina)tendo unidades da fórmula:

-ICH₂

]< (PO_aH₂)₂

Outros polímeros fosfonatados por exemplo poli(alil-fosfano-acetato), polimetacrilato fosfonatado, etc. e os polímeros de difosfonato geminais revelados no Pedido de Patente Europèia 0321233 podem ser aqui utilizados como AEA, desde que, evidentemente, eles contenham ou sejam modificados para conter os grupos orgânicos intensificadores da retenção anteriormente referidos.

De acordo com um aspecto deste invento, a composição oral é comstituída por um veículo oralmente aceitável, uma quantidade antiplaca eficaz de um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água e um agente intensificador dásspropriedades antibacterianas, que tem um peso molecular médio de cerca de 1000 a cerca de 1000000, contem pelo menos um grupo funcional intensificador da libertação e pelo menos um grupo orgânico intensifica-19-

dor da retenção, sendo o referido agente que contem os referidos grupos isento ou substàíicialmente isento de sal policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de amónio ou metal alcalino solúvel em água tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1000000.

De acordo com uma outra forma preferida de realização do invento, o AEA pode ser constituído por um policarboxilato polimérico aniónico sintético. Embora não utilizado no presente invento para agir em conjunto com o agente anticálculo à base de polifosfato, tem-se usado policarboxilato polimérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1Q00 a cerca de 1000000, de preferência cerca de 30000 a cerca de 500.000, como um inibidor de enzima fosfatase alcalina para optimização da eficácia anticálculo de sais polifosfato linear molecularmente desidratados, como revelado na Patente dos E.U. 4.627.977 de Gaftar et al. De facto, na Publicação da Patente Britância 2200551, o policarboxilato polimérico é revelado como um ingrediente facultativo nas composições orais contendo sais polifosfato linear molecularmente desidratados e agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água. Observa-se ainda no contexto do presente invento, que aquele policarboxilato é acentuadamente eficaz para aumentar a libertação e retenção do agente antiplaca antibacteriano não iónico nas superfícies den tais, quando está ausente um outro ingrediente (isto é, polifosfato molecularmente desidratado) com o qual o policarboxilato polimérico actua em conjunto; por exemplo, quando o ingrediente com o qual o policarboxilato polimérico actua em con junto é especialmente o agente antibacteriano não catiónico.

Os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos e seus complexos com vários germicidas catiónicos, zinco e magnésio foram anteriormente revelados como agentes anticálculo per se, por exemplo, na Patente dos E.U. n° 3.429.963 de Shedlovsky; na Patente dos E.U. 4.152.420 de Gaftar; na Patente dos E.U. n° 3.956.480 de Dichter et al;

na Patente dos E.U. nS 4.138.477 de Gaitar; e na Patente dos E.U. n° 4.183.914 de Gaftar et al. É evidente que os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos revelados nestas várias patentes, quando contendo ou modificados para conter grupos intensificadores da retenção, são úteis nas composições e métodos deste invento e tais revelações são aqui incorporadas como referência.

Os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos aqui utilizados são bem conhecidos, sendo frequentemente utilizados na forma dos seus ácidos livres ou, de preferência, sais de amónio ou de metais alcalinos (p. ex. potássio e de preferência sódio) solúveis em água, parcialmente ou mais preferivelmente completamente neutralizados. São preferidos copolímeros de 1:4 a 4:1 de ácido ou anidrido maleico com um outro monómero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência éter metil-vinílico anidrido maleico tendo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30 000 a cerca de 1 000 000 e mais preferivelmente ainda cerca de 30 000 a cerca de 500 000.

Estes copolímeros são comercializados, por exemplo, como Gantrez, p. ex. AN 139 (P.M. 500000) AN 119 (P.M. 250000); e de preferência Pharmaceutical Grade S-97 (P.M. 70 000) de GAF Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos úteis como AEA contendo ou modificados para conter grupos intensificadores da retenção incluem os revelados na Patente dos E.U. n° 3.956.480 anteriormente referidos, tais como os copolímeros de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-L-pirrolidona, ou etileno, sendo o último vendido, por exemplo, como Monsanto EMA n° 1103, P.M. 10.000 e EMA Grade 61, e copolímeros de 1:1 de ácido acúlico com metacrilato de metilo ou hidroxietilo, acrilato de metilo ou etilo, éter isobutílico, isobutil-vinílico ou N-vinil-2-pirrolidona.

-21Outros policarboxilatos poliméricos úteis revelados nas Patentes dos E.U. n° 4.138.477 e 4.183.914 anteriormente referidas, contendo ou modificados para conter grupos intensificadores da retenção, incluem copolímero de anidrido maleico com estireno, isobutileno ou éter etil-vinílico, ácidos poliacrílicos, poliitacónicos e polimaleicos e oligómeros sulfoacrílicos de P.M. tão baixo como 1000, vendidos como Uniroyal ND-2.

São geralmente adequados os ácidos carboxílicos polimerizados olefínica ou etilenicamente insaturados contendo um grupo intensificados da retenção contendo uma ligação dupla olefínica activada carbono-a-carbono, que rapidamente na polimerização devido à sua presença na molécula do monómero, ou na posição alfa-beta, relativamente a um grupo carboxilo, ou uma parte de um agrupamento metileno terminal. São ilustrativos de tais ácidos os ácidos e anidridos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfa-cloroacrílico, crotónico, beta-acriloxi-propiónico, sórbico, alfa-cloro-sórbico, cinâmico, beta-estirilacrílico, mucónico, itacónico, citracónico, mesacónico, glutacónico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2-ciclo-hexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico, maleico. Outros monómeros olefínicos diferentes copolimerizáveis com aqueles monómeros carboxílicos incluem acetato de vinilo, cloreto de vinilo, maleato de dimetilo e afins. Os copolímeros contêm suficientes grupos salinos carboxílicos para solubilidade em água.

São igualmente úteis para este fim, os polímeros designados por carboxiviní1icos revelados como componentes de pastas dentífricas nas Patentes dos E.U. n?. 3.980.767 de Chown et al; 3.935.306 de Patente de Roberts et al; 3.919.409 de Perla et al; 3.911.904 de Harrison e 3.711.604 de Colodney et al. Eles são comercializados, por exemplo, com as marcas registadas de Carbopol 934, 940 e 941 de B.F. Goodrich, sendo estes produtos essencialmente cons tituídos por um polímero coloidalmente solúvel em água de ácié

do poliacrílico que forma ligação cruzada com cerca de 0,75% a cerca de 2,0% de Sucrose de polialilo ou pentaeritritol de polialilo, como agente de ligação cruzada, fornecendo a estrutura de ligação cruzada e ligações cruzadas o desejado aumenta de retenção por hidrofobicidade e/ou prisão física do agente antibacteriano ou afim. O policarbofilo é algo semelhante, sendo ácidos poliacrílico que forma ligação cruzada com menos de 0,2% de divinil glicol, tendendo a proporção inferior, o peso molecular e/ou a hidrofobicidade deste agente de ligação cruzada a fornecer pouco ou nenhum aumento da retenção. 0 2,5-dimetil-l,5-hexadieno exemplifica uma mais eficaz agente de ligação cruzada intensificador da retenção.

O componente policarboxilato polimérico aniónico sintético é principalmente um hidrocarboneto eventualmente com ligações e substituintes contendo 0 e halogénio, como presentes, por exemplo, em grupos OH, éster e éter e é utilizado nas presentes composições em quantidades aproximadas, em peso, de 0,05 a 4%, de preferência 0,05 a 3%, mais preferivelmente 0,1 a 2%.

O AEA pode também ser constituído por policarboxilatos poliméricos aniónicos naturais contendo grupos que aumentam a retenção. A carboximetilcelulose e outros agentes de ligação, gomas e agentes de formação de película isentos dos acima referidos grupos intensificadores da libertação e/ou da retenção são ineficazes com o AEA.

Como ilustrativos de AEA contendo grupos intensificadores da libertação de ácido fosfínico e/ou ácido sulfónico pode-se fazer referência aos polímeros e copolímeros contendo unidades ou fracções derivadas da polimerização de ácidos vinil ou alil-fosfínico e/ou sulfónico substituído, quando necessário, no átomo de carbono 1 ou 2 (ou 3) por um grupo orgânico intensificador da retenção, por exemplo, tendo a fórmula -(X)_n~R anteriormente definida. Podem utilizar-se misturas destes monómeros, e seus copolímeros com um

ou mais monómeros inertes polimerizáveis etilenicamente insaturados, tais como os acima descritos relativamente aos policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos úteis. Como se observará, nestes e outros AEA poliméricos úteis para este fim, normalmente apenas um grupo acídico intensificador da libertação está ligado a qualquer carbono específico ou outro átomo na espinha dorsal do polímero ou num seu ramo. Os polissiloxanos contendo ou modificados para conter grupos pendentes intensificadores da libertação e grupos intensificadores da retenção podem também ser aqui utilizados como AEA. São também eficazes como AEA para este fim o ionómeros contendo ou modificados para conter grupos intensificadores da libertação e da retenção. Os ionómeros são descritos nas páginas 546-573 da Emcyclopedia of Chemical Technology de Kirk Othner, 3â Edição, volume suplementar, John Wiley & Sons,

Inc., Copyright 1984, cuja descrição é aqui incorporada como referência. São também eficazes como AEA para este fim, desde que contenham ou sejam modificados para conter grupos intensificadores da retenção, os poliésteres, polivretanos e poliamidas sintéticas e naturais incluindo proteínas e materiais proteínicos tais como colagénio, poli{arginina) e outros aminoácidos polimerizados.

De acordo com um aspecto do presente invento, o AEA, que tem um peso molecular médio de cerca de 1000 a cerca de 1000000, contem pelo menos um grupo funcional intensificador da libertação e pelo menos um grupo orginico intensificador da retenção, sendo o referido agente que contem os referidos grupos isento ou substancialmente isento de sal policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de amónio ou de metal alcalino solúvel em água, tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1000000.

No presente invento, uma composição oral preferida é um dentifrício contendo cerca de 0,3%, em peso, do agente antibacteriano (por exemplo triclosan) e cerca de 1,5-2%, em peso, do policarboxilato, na forma de AEA.

-24Sem uma ligação a uma teoria, crê-se que o AEA, especialmente AEA polimérico, é em geral um material aniónico que forma película que é tida como fixando-se às superfícies dos dentes, e formando uma película continua sobre as superfícies, evitando dessa maneira a fixação bacteriana às superfícies dos dentes. É possível que o agente antibacteriano não catiónico forme um complexo ou outra forma de associação com o AEA, formando desse modo uma película de um complexo ou semelhante sobre as superfícies dos dentes. A propriedades do AEA para formar película e a propriedade de intensificação da libertação e retenção do agente antibacteriano nas superfícies dos dentes devido ao AEA parece formar as superfícies dentais contrárias à acumulação bacteriana, particularmente dado a acção bacteriostática directa do agente antibacteriano controlar o crescimento bacteriano. Por isso, através da combinação dos três modos de acção. 1) maior libertação; 2) longo período de retenção nas superfícies dentais, e 3) prevenção da fixação bacteriana às superfícies dentais, a composição oral é formada eficaz para reduzir a placa. Obtém-se uma eficácia antiplaca semelhante no tecido oral macio na linha das gengivas ou próximo dela.

De acordo com o presente invento o veículo oralmente aceitável é eficaz para permitir que o agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água se dissolva na saliva uma quantidade eficaz antiplaca.

Na preparação oral, um veículo oralmente aceitável inclui uma fase de água com humectante presente. Num dentifrício em forma de gel, tipicamente contendo cerca de 5-30%, em peso, de um agente de polimento silicioso, a água está tipicamente presente numa quantidade de pelo menos cerca de 3%, em peso, em geral cerca de 3-35%, e humectante, de preferência glicerina e/ou sorbitol tipicamente num total de cerca de 6,5-75% ou 80%, em peso, da composição oral em forma de dentifrício em gel. A referência ao sor-25-

bitol significa um material tipicamente na forma em que é comercializado em soluções aquosas a 70%.

Os dentifrícios em forma de gel, quando a quantidade de agente antibacteriano é de cerca de 0,25-0,35%, em peso, não requer um outro ingrediente no veículo oral para solubilizar o agente antibacteriano, embora a presença desse agente solubilizante seja facultativamente. Quando a quantidade de agente antibacteriano é inferior a cerca de 0,25%, em peso, p. ex., cerca de 0,01 até cerca de 0,25% em peso, o agente solubilizante deve estar portanto presente, para assegurar uma solubilização na saliva suficiente para eficácia antiplaca. Quando a quantidade de agente antibacteriano é superior a cerca de 0,35%, em peso, p. ex., cerca de 0,35% a cerca de 0,5% ou mais, nomeadamente 5%, o agente solubilizante deve portanto estar presente dado, caso contrário, uma parte substancialmente do agente antibacteriano permanecerá insolúvel.

Quando a composição oral é um dentifrício contendo cerca de 30-75%, em peso, de um agente de polimento odontologicamente aceitável, a presença desse agente solubilizante é também facultativa.

Quando a composição oral é uma solução para lavagens da boca ou um dentifrício líquido, o veículo oral inclui pelo menos um agente tensio-activo, um óleo aromatizante ou um álcool não tóxico, cada um dos quais contribui para a dissolução do agente antibacteriano e, de novo, a presença de tal agente solubilizante é facultativa.

Quando o agente solubilizante está presente nas composições orais do presente invento, tal acontece tipicamente numa quantidade de cerca de 0,5 a 20%, em peso, sendo suficiente uma quantidade tão pequena como cerca de 0,5%, em peso, quando a quantidade de agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água é

-26pequena, nomeadamente até cerca de 0,3%, em peso. Quando estão presentes maiores quantidades, nomeadamente pelo menos cerca de 0,5%, em peso, do agente antibacteriano, e em especial quando está também presente agente de polimento silicioso numa quantidade de cerca de 5-30%, em peso, e desejável que esteja presente, pelo menos cerca de 5%, em peso, tipicamente até cerca de 20%, ou mais, em peso, do agente solubilizante. Verifica-se que pode haver uma tendência para que o dentifrício se separe em porções líquida e sólida quando está presente mais de cerca de 5%, em peso, do agente solubilizante.

agente que está ou pode estar presente para a solubilização do agente antibacteriano na saliva pode ser incorporado no veículo água-humectante. Tais agentes solubilzntes incluem polioís humectantes, nomeadamente propileno glicol, dipropileno glicol e hexileno glicol, celosolves tais como metilcelosolve e etil-celosolve, óleos vegetais e ceras contendo pelo menos cerca de 12 carbonos numa cadeia linear, nomeadamente azeite, óleo de rícino e petro lato e ésteres tais como acetato de amido, acetato de etilo e benzoato de benzilo. Na acepção em que é aqui utilizado propileno glicol, inclui 1,2-propileno glicol e 1,3-propileno glicol. Devem ser evitados quantidades significativas de polietileno glicol em particular de peso molecular de 600 ou mais, dado o polietileno glicol efectivamente inibir a actividade antibacteriana do agente antibacteriano não catiónico. Por exemplo, o polietileno glicol (PEG) 600, quando presente com triclosan numa relação em peso, de 25 triclosan:l PEG 600 reduz a actividade antibacteriana do triclosan por um factor de cerca de 16 relativamente ao predominante na ausência do polietileno glicol.

De acordo com alguns aspectos deste invento, as composições orais em forma de dentifrício podem ser de natureza essencialmente gelificada, nomeadamente um dentifrício em gel. Tais preparações orais em forma de gel

contêm material de polimento silicioso odontologicamente aceitável. Os materiais de polimento preferidos incluem sílica cristalina tendo partículas com dimensão até cerca de 5 micron, uma dimensão média de partículas de até cerca de 1,1 micros, e uma área de superfície de até cerca de 50000 cm²/g, sílica gel ou sílica coloidal e aluminossilicato de metal alcalino amorfo complexo.

Quando se utilizam géis visivelmente transparentes ou opacifiçados, são particularmente úteis agentes de polimento de sílica coloidal, tais como os vendidos com a marca registada de SYCOID, nomeadamente Syloid 72 e Syloid 74, ou com a marcaregistada de SANTOCEC, nomeadamente Santocel 100, ou complexos de alumíniossilicato de metal alcalino (isto é, sílica contendo alumina combinada na sua matriz), dado eles serem compatíveis com uma textura de tipo gel e fazem índices refractivos próximos dos índices refractivos dos sistemas agente gelificante-líquido (incluindo água e/ou humectante) nomeadamente utizados em dentifrícios .

O material de polimento está geralmente presente nas composições orais dos dentifrícios, nomeadamente composições em forma de pasta dentifrica ou gel, em concentrações, em peso, de cerca de 5% a cerca de 30%.

De acordo com um aspecto deste invento, em que a preparação oral é um dentifrício, está presente um veículo oralmente aceitável, incluindo uma fase de água com humectante, que de preferência, é glicerina e/ou sorbitol, em que a água está presente tipicamente numa quantidade de cerca de 15-35% ou 40%, em peso, e glicerina e/ou sorbitol totalizam, tipicamente, cerca de 20-75%, em peso, da preparação oral em forma de dentifrício, mais tipicamente cerca de 25-60%. Aqui de novo a referência a sorbitol significa um material tipicamente como comercializado em soluções aquosas a 70%.

Neste invento, a comoposição oral em forma de dentifrício pode ser de natureza substancialmente pastosa, nomeadamente na forma de pasta dentífrica (creme dental), embora quando se utiliza agente de polimento silicioso (o que não é por norma o caso, dado tal material não ser tipicamente utilizado numa quantidade superior a cerca de 30%, em peso), ela possa ser de natureza gelificada. 0 veículo da composição oral em forma de dentifrício contem material de polimento odontologicamente aceitável, sendo exemplos destes materiais de polimento o metafosfato de sódio insolúvel em água, bem como metafosfato de potássio, fosfato tricálcico, fosfato dicalcico desidratado, fosfato dicálcico anidro, carbonato de cálcio, silicato de alumínio, alumina hidratada, sílica, bentonite e suas misturas uns com os outros ou com materiais de polimento duros, tais como alumina calcinada e silicato de zircónio, material incluindo resinas de endurecimento a quente, em forma de partículas, descrito na Patente dos E.U. n2 3.070.510 publicada em 15 de Dezembro de 1962, tal como formaldeídas de melamina fenólicas e de ureia e poliesteres e poliepóxidos de ligação cruzada. Os materiais de polimento preferidos incluem metafosfatos de sódio, fosfato dicálcico e alumina hidratada insolúveis.

Muitos dos materiais de polimento designados por insolúveis em água são de natureza aniónica e incluem também pequenas quantidades de material solúvel. Assim, o metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado de qualquer maneira adequada, como ilustrado no Dictionary od Applied chemistry de Thorpe, volume 9, 4a Edição, págs. 510-511. As formas de metafosfato de sódio insolúvel conhecidas como sal de Madrell e sal de Kurrol são outros exemplos de materiais adequados. Estes sais de metafosfato apresentam apenas uma solubilidade mínima em água e, por isso, são normalmente referidos como metafosfatos insolúveis (IMP). Existe neles presente uma quantidade menor de material de fosfato solúvel, na forma de impurezas, normalmente uma pequena percentagem até 4%, em peso. A quantidade de material de fosfato

-29solúvel, que se crê incluir um trimetafosfato de sódio solúvel, no caso metafosfato insolúvel, pode ser reduzida ou eliminada por lavagem com água, se pretendido. O metafosfato de metal alcalino insolúvel é tipicamente utilizado em forma de pó, com uma dimensão de partículas tal que não mais de 1% do material é superior a 37 microns.

A alumina hidratada é um exemplo de um material de polimento que é essencialmente de natureza não iónica. Tipicamente ela tem partículas de pequenas dimensões, isto é, pelo menos cerca de 85% das partículas são inferiores a 20 microns e é como a classificada como gibsite (tri-hidratado de alfa-alumina) e por norma quimicamente representada por AI2O3.3H2O ou AI(OH )3. A dimensão média das partículas de gibsite é geralmente de cerca de 6 a 9 microns. Uma classe típica tem a seguinte distribuição de dimensões:

Micron	Percentagem
< 30	94-99
< 20	85-93
< 10	56-67
< 5	28-40
ralmente presente nas quantidades, em peso,	0 material de polimento está ge- composições em creme, pasta ou gel, em de cerca de 30% a cerca de 75%.
dentífricas ou cremes	Os dentifrícios em forma de pastas dentais, bem como os dentifrícios emfor-

-30ma de gel contêm tipicamente um agente espessante ou agente gelificante natural ou sintético em proporções de cerca de 0,1 a cerca de 10%, de preferência cerca de 0,5 a cerca de 5%. Um espessante adequado é uma argila complexa de silicato de metal alcalino e magnésio coloidal sintética, vendida por exemplo, como Lanponite (p. ex., CP, SP 2002, D), comercializado por Laporte Industries Limited. A análise de Laponite D revela, em termos aproximados, em peso, 58,00% SiO₂; 25,40 % MgO, 3,05% Na₂O, 0,98% Li₂O, e alguma água e metais vestigiários. O seu peso específico real é de 2,53 e tem uma massa volúmica aprente (g/ml a uma humidade de 8%) de 1,0.

Outros agentes gelificantes ou espessantes adequados incluem musgo islandes, iota-carragenano, goma tragacanto, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutilmetil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxietil-celulose (p. ex., vendidos como Natrosol), carboximetil-celulose de sódio e, em especial, quando está presente agente de polimento silicioso, sílica coloidal tal como as vendidas na forma finamente dividida Syloid 244 ou Sylodent 15.

De acordo com um aspecto do presente invento, em que a composição oral é um dentifrício líquido ou solução para lavagens da boca, de natureza essencialmente líquida, o veículo, em particular numa solução para lavagens da boca, é tipicamente uma mistura de água-álcool. Em geral, a relação em peso, de água para álcool situa-se na gama de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, de preferência cerca de 3:1 a 10:1 e mais preferivelmente cerca de 4:1 a cerca de 6:1. A quantidade total da mistura água-álcool neste tipo de preparação situa-se tipicamente na gama de cerca de 70 a cerca de 99,9%, em peso. O álcool é um álcool não tóxico tal como etanol ou isopropanol. Um humectante, nomeadamente glicerina e sorbitol, pode estar presente numa quantidade de cerca de 10-30%, em peso. Os dentifrícios líquidos contêm tipicamente cerca de 50-85% de água; podem conter cerca de 0,5-31-

-20%, em peso, de álcool não tóxico e podem também conter cerca de 10-40%, em peso, de humectante, nomeadamente glicerina e/ou sorbitol. A referência agui a sorbitol significa um material tipicamente comercializado na forma de soluções aquosas a 70%. O etanol é o álcool não tóxico preferido. 0 álcool é todo como contribuindo para a dissolução do agente antibacteriano não catiónico insolúvel em água, tal como se crê acontecer com o óleo aromatizante.

Como referido, o agente antibacteriano não catiónico é substancialmente insolúvel em água.

No entanto, no presente invento, com o AEA, nomeadamente policarboxilato, presente no dentifrício líquido ou solução para lavagens da boca, o agente tensio-activo orgânico, o óleo aromatizante ou o álcool não tóxico são tidos como contribuindo para dissolve o agente antibacteriano e para que ele alcance o tecido oral macio nas gengivas ou partes delas, bem como as superfícies dentais. Os agentes tensio-activos orgânicos e/ou, óleos aromatizantes podem também contribuir para a dissolução dos agentes antibacterianos, sendo ingredientes facultativos nas composições orais de dentifrícios.

Os agentes tensio-activos orgânicos são também utilizados nas composições do presente invento para se obter uma maior acção profiláctica por contribuir para uma profunda e completa dispersão do agente antibacteriano antiplaca uniformemente pela cavidade oral , e para tornar as presentes composições mais aceitáveis sob o ponto de vista cosmético. O material tensio-activo orgânico é de preferência de natureza aniónica, não iónica ou amfolítica, e prefere-se utilizar, como agente tensio-activo, um material detersivo que forneça à composição propriedades detersivas e de formação de espuma. São exemplos adequados de agentes tensio-activos aniónicos os sais solúveis em água de monoglicerídeo-monossulfatos de ácidos superiores gordos, tais como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos gordos de óleo de coco hidrogenado, alquil superior sulfatos,

-32tais como lauril-sulfato de sódio, alquil-aril-sulfonatos, tais como dodecil-benzeno-sulfonato de sódio, alquil superior sulfoacetatos, ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2-di-hidroxi-profano-sulfonato, e acil superior alifático-amidas substancialmente saturadas de compostos ácido alifático inferior aminocarboxílico tais como os que têm 12 a 16 carbonos radicais alquilo, ou arilo, ou ácido gordo, e afins. São exemplos destas amidas atrás referidas N-lauroil-sarcosina e os sais de sódio, potássio e etanol amina de N-lauroil, N-miristoil ou N-palmitoil, sarcosina, que devem ser substancialmente isentos de sabão ou de um semelhante material ácido gordo superior. O uso destes compostos sarcosinato nas composições orais do presente invento é particularmente vantajoso, dado estes materiais apresentarem um prolongado e acentuado efeito na inibição de formação ácida na cavidade oral devido à decomposição dos hidratos de carbono, para além de provocarem alguma redução na solubilidade do esmalte dos dentes em soluções ácidas. São exemplos de agentes tensio-activos não iónicos solúveis em água os produtos de condensação de óxido de etileno com vários compostos reactivos contendo hidrogénio, tend longas cadeias hidrofóbicas (p. ex., cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), contendo aqueles produtos de condensação (etoxâmeros) fracções polioxietileno hidrof ílico, tais como produtos de condensação do óxido de polietileno com ácidos gordos, álcoois gordos, amidas gordas, alcoóis poli-hídricos (por exemplo mono-estearato de sorbitano) e óxido de polipropileno (p. ex. materiais Pluronic).

O agente tensio-activo está tipicamente presente numa quantidade de cerca de 0,5-5%, embora, de preferência cerca de 1-2,5%.

Quando a composição oral é um dentifrício líquido, o espessante ou agente gelificante natural ou sintético está, como indicado, tipicamente presente em porporções de cerca de 0,1 a cerca de 10%, de preferência cerca de 0,5 a cerca de 5%.

-33Em geral, os dentifrícios líquidos não contêm um agente de polimento. No entanto, como descrito na Patente dos E.U. 3.506.757 de Salzmann, pode-se utilizar cerca de 0,3-2,0%, em peso, de um polissacarídeo de elevado peso molecular superior a 1.000.000, contendo fracções mamose, glucose, glicuronato de potássio e acetilo, numa relação aproximada de 2:1:1:1, como agente de suspensão e espessante, num dentifrício líquido, que pode depois também conter cerca de 10-20% de um material de polimento tal como alumina hidratada, di-hidrato de fosfato dicálcico, pirofosfato de cálcio, metafosfato de sódio insolúvel, fosfato dicálcico anidro, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sílica suas misturas e afins.

Sem se pretender uma ligação a uma teoria relacionada com a obtenção das vantagens deste invento, crê-se que um veículo aquoso, humectante é normalmente solubilizado em núcleos tensio-activos na fase móvel (isto é, não incluindo agente gelificante e agente de polimento, se presentes numa fórmula dentifrica). A solução da fase móvel do dentifrício durante a utilização pode tornar-se diluída com saliva, o que provoca a precipitação do triclosan. Verifica-se assim que mesmo na ausência de um material solubilizante especial para o triclosan, quando a quantidade de triclosan é cerca de 0,25%-0,35%, em peso, e está presente AEA, nomeadamente policarboxilato, está presente triclosan suficiente para exercer um excelente efeito antiplaca nos tecidos macios na linha da gengiva. Considerações semelhantes aplicam-se a outros agentes anti-bacterianos não catiónicos insolúveis em água aqui descritos.

A composição oral do dentifrício pode também conter uma fonte de iões fluoreto ou componente de libertação de flúor, como agente anti-cárie, numa quantidade suficiente para libertar cerca de 25 ppm a 5000 ppm de iões fluoreto. Estes compostos podem ser ligeiramente solúveis em água e podem ser totalmente solúveis em água. Eles

-34caracterizam-se pela sua capacidade para libertar iões fluoreto em água e pela substancial ausência de reacção indesejável com outros compostos de preparação oral. Estes materiais encontram-se sais de fluoreto inorgâncicos, nomeadamente sais solúveis de metal alcalino, metal alcalino-terroso, por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto de cálcio, um fluoreto de cobre tal como um fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto de bário, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, fluorozirconato de amónio, monofluorofosfato de sódio, mono e di-fluorofosfato de alúminio e pirofosfato de cálcio e sóido. São preferidos fluoretos de metal alcalino e estanho, tais como fluoretos de sódio e estanosos, monofluorofosfato de sódio (MFP) e suas misturas.

Numa preparaé considerada

A quantidade de composto de libertação de flúor está até certo ponto dependente do tipo de composto, da sua solubilidade e do tipo da preparação oral, embora ela deva ser uma quantidade não tóxica, geralmente cerca de 0,0005 a cerca de 3,0% da preparação, ção de um dentifrício, p. ex., gel dentífrico satisfatória uma quantidade daquele composto, que liberta até cerca de 5000 ppm de iões F, com base no peso da preparação. Pode-se utilizar qualquer quantidade mínima adequada daquele composto, embora seja preferível utilizar compostos suficiente para libertar cerca de 300 a 2000 ppm, mais preferivelmente cerca de 800 a cerca de 1500 ppm de ião fluoreto.

Tipicamente, no caso de fluoretos de metais alcalinos, este componente está presente numa quantidade até cerca de 2%, em peso, com base no peso da preparação, e de preferência na gama de 0,05% a 1%, aproximadamente. No caso de monofluorofosfato de sódio, o composto pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-3%, mais tipicamente cerca de 0,76%.

-35È evidente que, como convencional as preparações orais se destinam a ser vendidas ou distribuídas de qualquer outra forma em embalagens adequadas etiquetadas. Assim, um dentifrício em gel apresentar-se-á normalmente num tubo flexível, tipicamente de alumínio, chumbo revestido ou plástico, ou noutro dispositivo de distribuição comprimível, de bomba ou pressurizado, para doseamento do conteúdo, tendo uma etiqueta a descrevê-lo, em resumo, como um gel dentífrico ou afim.

Vários outros materiais podem ser introduzidos nas preparações orais deste invento, nomeadamente agentes de branqueamento, conservantes, silicones, compostos clorofílicos e/ou material amoniado, tal como ureia, fosfato de diamónio e suas misturas, Estes adjuvantes, quando presentes, são introduzidos nas preparações em quantidades que não afectam de forma substancialmente prejudicial as desejadas propriedades e características.

Devem-se evitar quantidades significativas de sais de materiais de zinco, magnésio e outros metais, que são geralmente solúveis e que tornariam complexo com componentes activos do presente invento.

Pode-se também utilizar qualquer material aromatizante ou edulcorante. São exemplos de constituintes aromatizantes adequados os óleos aromatizantes, p. ex. , óleo de hortelã, hortelâ-pimenta, gaultéria, sassetrás, craninho, salva, eucalipto, mangerona, canek, limão e laranja bem como metil-salicilato. Os agentes edulcorantes adequados incluem sucrose, lactose, maltose, xilitol, ciclonato de sódio, pirolartina, AMP (aspertil-fenil-alanina, éster metílico) sacarina e afins.

Os agentes aromatizantes e edulcorantes devem, cada um ou em conjunto, constituir de cerca de 0,1% a 5% ou mais da preparação. Para além disso, tal como

-36acontece com o agente tensio-activo, o óleo aromatizante é tido como contribuindo para a dissolução do agente antibacteriano, juntamente com, ou mesmo na ausência do agente tensio-activo.

Na prática preferida deste invento, uma composição oral preparada de acordo com o presente invento é, de preferência, aplicada com regularidade no esmal te dos dentes e tecidos orais macios, especialmente na linha das gengivas ou próximo delas nomeadamente todos os dias ou de dois em dois ou de três ou em três dias, ou de preferência de 1 a 3 vezes por dia, a um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9 a 10, geralmente cerca de 5,5 a cerca de 8, de preferência cerca de 6 a 8 e mais preferivelmente ainda cerca de 6,5 a cerca de 7,5, durante pelo menos 2 semanas até 8 semanas ou mais até por toda a vida. Mesmo a um pH inferior a 5, o esmal te não é descalcifiçado ou danificado de qualquer outra maneira. O pH pode ser controlado com ácido (p. ex., ácido cítrico ou ácido benzóico) ou base (p. ex., hidróxido de sódio) ou com solução tampão, tal como com benzoato, carbonato, bicarbonato ou citrato de sódio, fosfato hidrogenado dissódico, fosfato di-hidrogenado de sódio, etc.).

As composições deste invento podem ser incorporados em pastilhas, ou em forma de mascar ou noutros produtos, por exemplo, por>*introdução com misturação numa gama base quente ou por revestimento da superfície exterior de uma goma base, de que são ilustrativos os referidos jelutong, látex de borracha, serinas de vinilite, etc., de preferência com os convencionais plastificantes ou amaciadores açúcar ou outros edulcorantes ou hidratos de carbono tais como glucose, sorbitol e afins.

Os exemplos seguintes são mais ilustrativos da natureza do presente invento, mas é evidente que o invento não está limitado a eles.

-37Todas as quantidades e proporções aqui referidas e nas reivindicações anexas são em peso, salvo indicação em contrário.

EXEMPLO 1

Procede-se à preparação do seguin te dentifrício:

Glicerina	_A_ 10,00	B
Propileno glicol	-	10,00
Sorbitol (70%)	25,00	25,00
Iota-carragenano	0,60	0,60
Gantrez S-97	2,00	2,00
Sacarina de sódio	0,40	0,40
Fluoreto de sódio	0,243	0,243
Hidróxido de sódio (50%)	1,00	1,00
óxido de titânio	0,50	0,50
Agente de polimento à base de sílica (Zeodent 113)	20,00	20,00
Espessante de sílica (Sylox 15)	5,50	5,50
Lauril-sulfato de sódio	2,00	2,00
Agua	31,507	31,507
Triclosan	0,30	0,30

óleo aromatizante 0,95 0,95 dentifrício A anterior liberta Triclosan para os dentes e tecido macio das gengivas , essencialmente tal como o dentifrico B que contem um agente solubilizante especial para Triclosan.

Por outras palavras, não é necessário um agente solubilizante especial para gue o dentifrício do presente invento seja eficaz. Para além disso, um dentifrício correspondente em gue esteja ausente o policarboxilato Gantrez é substancialmente mais fraco no gue respeita à libertação de Triclosan.

No exemplo anterior podem-se obter também melhores resultados quando se substitui o triclosan por outros agentes antibacterianos aqui descritos, tais como fenol, timol, eugenol e 2,2¹-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenol) e/ou quando se substitui o Gantrez por outros AEA tais com um copolímero 1:1 de anidrido maleico e acrilato de etilo, oligómero sulfoacrílico, Carbopóis (p. ex., 934), e polímeros de monómeros de ácido alfa ou beta-estirenofosfónico e copolímero destes monómeros com cada um ou com outros monómeros polimerizáveis etilenicamente insaturados, tais como ácido vinil-fosfónico.

EXEMPLO 2As seguintes soluções dentifricos de fase líquida são testadas quanto à absorção e retenção de triclosan em discos HA revestidos de saliva, seguindo-se os

processos de teste descritos adiante sultados indicados:	no Exemplo 3 com	os re-
Ingrediantes	Partes
	A	B	C	D
			—
Sorbitol (solução a 70%)	30,0	30,0	30,0	30,0
Glicerol	9,5	9,5	9,5	9,5
Propileno Glicol	0,5	0,5	0,5	0,5
LSS	20,0	20 ,0	20,0	20,0
NaF	0,243	0,243	0,243	0,243
Óleo aromatizante	0,95	0,95	0,95	0,95
Triclosan	0,3	0,3	0,3	0,3
Agua	56,507	54,507	54,507	54,507
Poli (ácido beta-estireno-
fosfórico)		2,0
Poli (ácido alfa-estireno-
fosfórico)			2,0
Álcool polivinélico				2,0
Absorção de triclosan
ajustado para um pH de
6,5 com NaOH, em micro
gramas, em discos HA re
vestidos de saliva	31,0	174,0	86,0	36,0

Retenção de triclosan em discos HA revestidos de saliva

Após:

Inicial	183,0
30 minutos	136,0
1 hora	105,0
3 horas	83,0

-40Os resultados anteriores revelam que a solução (D) contendo álcool polivínilico, não um AEA, produz uma absorção de triclosan de apenas 36,0, bastante semelhante à absorção de 31,0 da solução de controlo (A) sem aditivo. Pelo contrário, a solução (C) com poli (ácido alfaestireno fosfónico) produz uma absorção de 86,0, mais do dobro das soluções (A) e (D), e a solução (B) com poli (ácido beta-estireno fosfónico) produz uma absorção superior em cer ca de 5 vezes à das soluções (A) e (D), tendendo a indicar ainda que a substituição inicial do grupo intensificador da libertação produz resultados superiores. Os resultados anterio res revelam também que a retenção surpreendentemente boa do tridosan nos discos HA obtida com a solução (B) contendo poli(ácido beta-estirenofosfónico) (P.M. de cerca de 3000 a 10000 ) .

EXEMPLO 3

Faz-se a avaliação, in vitro, do efeito de policarboxilato linear aniónico sintético na absor ção, retenção e libertação nas superfícies dentais de agente antibacteriano não catiónico insolúvel em água num disco de hidroxiapatite revestido de saliva e em células epitelais bucais espoliadas. As avaliações in vitro são relacionáveis com a libertação e retenção in vivo nas superfícies orais.

Para o teste de libertação de agente bacteriano num disco de hídroxiapatite revestido de saliva, a hídroxiapatite (HA) obtida de Monsanto Co. é lavada extensivamente com água destilada, recolhida por filtra ção a vácuo, e deixada secar durante a noite a 37SC. O HA se co é movido com mão e almofariz até se tornar num pó. Colo -41-

ca-se 150,00 mg de HA na câmara de uma matriz de peletiza ção KBr (Barnes Analytical, Stamford, CT.) que são comprimidos durante 6 minutos a 10,000 libras numa prensa de laborató» rio Carver. Os discos de 13 mm resultados são sintetizados durante 4 horas a 800°C num forno Thermolyne toda a saliva estimulada pela parapelícula é recolhida numa proveta de vidro arrefecida com gelo. A saliva é clarificada por centrifu gação a 15,000 Xg (tempos de gravidade) durante 15 minutos a 4°C. A estirilização da saliva clarificada é feita a 42C com agitação, por irradiação da amostra com luz UV durante 1,0 hora.

Cada disco sintetizado é hidratado com água esterilizada um tubo de teste de polietileno. A água é a seguir removida e colocada de novo com 2,00 ml de saliva. Forma-se uma película salivar quando o disco é incubado, durante a noite a 37°C com agitação contínua no banho de água. Após este tratamento, a saliva é removida e os discos são tratados com 1,00 ml de uma solução contendo solução dentifrica de fase líquida com agente antibacteriano (Triclo san) e é incubada a 37SC com agitação contínua no banho de água. Após 30 minutos, o disco é transferido para um novo tu bo e adiciona-se 5,00 ml de água seguindo-se agitação suave do disco com um Vortex. O disco é a seguir transferido pa ra um novo tubo e repete-se por duas vezes o processo de lavagem. Finalmente o disco é cuidadosamente transferido para um novo tubo para evitar a trasnferência conjunta de qual quer líquido com o disco. Adiciona-se a seguir 1,00 ml de me tanol ao disco e agita-se vigorosamente com um Vortex. A amostra é deixada em repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos para que o Triclosan adsorvido seja extraído para o metanol. O metanol é a seguir aspirado e clarificado por centrifugação num Microfuge Beckman 11 a 10,000 rpm por 5 minutos. Após este tratamento o metanol é transferido para frascos de HPLC (cromatografia líquida de elevado rendimento) para determinação de agente bacteriano. Em todas as experiências utilizam-se amostras em triplicado.

Para ο teste de retenção do agente antibacteriano num disco de HA revestido de saliva, procede-se ao tratamento de um disco de HA revestido de saliva compas tas dentifricas como anteriormente descrito. Após incubação ou 30 minutos a 37SC, o disco HA é removido da pasta dentifrica, lavado duas vezes com água, e a seguir re-incubado com toda a saliva humana estimulada para película, que tinha sido clarificada por centrifugação. Após incubação a 37°C com agitação cons tante durante vários períodos, o disco HA é removido da saliva e a quantidade de agente antibacteriano (Triclosan) retido no disco e libertado na saliva é determinado por método analítico por meio de HPLC.

Para o teste de libertação de agen te antibacteriano nas células epiteliais bucais, faz-se a medição dessa libertação para se determinar o efeito de PUM/MA na libertação, de um produto dentífrico de agente antibacteriano (Triclosan) no tecido oral macio. As células epiteliais bucais são recolhidas com uma vara de aplicação de madeira por fricção suave da mucosa oral. As células são suspensas numa solução tampão de sais de saliva residuais (RSS) (50 mM NaCl, 1,1 nM CaCl₂ e 0,6 nM KH^O^, Ph 7,0) em 5-6x10^ células/ml por meio de um hemocitómetro para registo das células e mantidas em gelo até ao momento da utilização. Adiciona-se 0,5 ml da suspensão de células, pre-incubadas a 372C num banho de água a 0,5 ml da solução com o agente antibacteriano de teste, que são incubados a 37QC. A solução do agente antibacteriano na mistura de incubaçãoé diluída pelo menos 10 vezes para reduzir a concentração do agente tensio-activo e prevenir a destruição das membranas celulares pelo agente tensio-activo. Após 30 minutos de incubação, as células são colhidas por centrifugação num Microfuge Beckman 11 a 5 000 rpm durante 5 minutos. As células recolhidas na forma de um pellet, são lavadas 3 vezes com solução tampão de RSS e tratadas com 1,5 ml de metanol. A amostra é vigorosamente misturada e analisada quanto ao agen te antibacteriano pelo método HPLC.

-43Preparam-se dentifrícios tendo as seguintes fórmulas:

Partes

	A	B
Propileno glicol (1:2)	10,00	10,00
Iota-carregenano	0,75	0,75
Gantrez S-97	-	2,00
Dióxido de titânio	0,50	0,50
Sorbitol (70%)	30,00	30,00
Fluoreto de sódio	0,332	0,332
Sacarina de sódio	0,40	0,40
Agente espessante à base de sílica (Sylodent 15)	3,00	3,00
Agente de polimento à base de sílica (Zeodent 113)	20,00	20,00
Triclosan	0,20	0,20
Lauril sulfato de sódio	2,00	2,00
óleo aromatizante	0,95	0,95
Álcool aromatizante	1,00	1,00

Agua Q.S. para 100,00 Q.S. para 100,00

A absorção de triclosan no disco de hidroxiapatite revestido de saliva e nas células epiteliais bucais com ou sem o policarboxilato polimérico, Gantrez S-97, é indicada no desenho 1 a seguir:

-44QUADRO 1

Dentifrico

Absorção de triclosan em microgramas no Disco revestido de saliva

Em microgramas x 10^ células epiteliais bucais

A 25,0 38,0

B 54,0 96,0

Estes'resultados revelam que o material Gantrez (presente no Dentifrício B) aumenta muito a libertação e a absorção do triclosan no disco de hidroxiapatite revestido de saliva e nas células epiteliais bucais esfoliadas.

Obtêm-se resultados semelhantes quando os dentifrícios contêm 0,30 partes de triclosan.

EXEMPLO 4

Em testes com disco de hidroxiapatite revestidos de saliva e células epiteliais bucais esfoliadas diferentes das indicadas no Exemplo 3 anterior, fez-se a comparação do referido dentifrício B contendo 2,00% de Gantrez S-97 e 0,20% de triclosan, 10,00% de propileno glicol e 2,00% de lauril sulfato de sódio e do Dentifrício (B¹) formulado de forma equivalente, com a excepção da presença de 0,30% de triclosan, com um dentifrício (C) comercialmente disponível

-45contendo agente de polimento à base de alumina hidratada e (a) 0,2% de triclosan, (b) sem material gantrez, (c) sem propileno glicol, (d) 0,5% de citrato de zinco, (e) 2,5% de agentes tensio-activos, (f) monofluorofosfato de sódio e alumina hidratada como agente de polimento, e a formulação seguinte do dentifrício (cj) que é semelhante ao Dentifrício C comercial, com excepção de 0,30% de triclosan.

DENTIFRÍCIO C' %

Sorbitol (70%) 27,00

Carboximetil-celulose de sódio 0,80

Monofluorofosfato de sódio 0,85

Citrato de zinco 0,50

Sacarina de sódio 0,18

Água 16,47

Agente de polimento à base de alumina hidratada 50,00

Etanol 0,20

Lauril sulfato de sódio 1,875

Dodecil Benzeno sulfonato de sódio 0,625

Triclosan 0,30

Agente aromatizante 1,20

Dado os dentifrícios C e C' conterem um total de 2,50% do agente tensio-activo, existe mais agente tensio-activo para dissolver triclosan do que dentifrícios B e B‘, que contêm 2,00%. No entanto, o propileno glicol

-46presente no agente de polimento silicioso dos Dentifrícios B e B' (mas não no agente de polimento de alumina hidratada dos Dentifrícios C e C') assegura uma óptima dissolução do triclosan .

A vantagem dos dentifrícios B e B‘ (contendo propileno glicol e Gantrez) sobre os Dentifrícios C e C' quanto à absorção de triclosan nos discos de hidroxiapatite revestidos de saliva e nas células epiteliais bucais esfoliados é mostrada no Quadro 2 a seguir:

QUADRO 2

Libertação de Triclosan

Na Disco de Hidroxiapatite revestido de saliva (em microgramas)

Nas células epiteliais bucais em microgramas x 10θ célula Epitelial

Dentifrício B	41,1	101,6
B'	77,4	142,0
C	20,4	61,0
C'	42,6	100,0

Outras experiências com Dentifrício B' (0,3% triclosan; Gantrez, propileno glicol) numa pasta a 50% do dentifrício para determinar a retenção de triclosan

-47no disco de hidroxiapatite revestido de saliva por um período de tempo revelam a retenção de excelentes níveis de triclosan, como mostrado no Quadro 3 seguinte:

QUADRO 3

Retenção de

Tempo (em minutos) triclosan Adsorvido da Pasta Dentífrica

Retenção de Triclosan (microgramas/Disco)

0	70
30	60
60	70
120	65
180	57
240	59

Estes resultados indicam que os dentifrícios contendo triclosan, material Gantrez e propileno glicol podem proporcionar uma maior libertação de triclosan nas superfícies dentais, e sua retenção nelas, bem como nas superfícies macias na cavidade oral, fornecendo desse modo melhores efeitos antibacterianos e antiplaca.

-48EXEMPLO 5

São preparadas, para efeitos de comparação, as seguintes fórmulas a e b.

Dentifrício a _b %

Glicerina Propileno Glicol	10,00	10,00
lota carragenano	0,60	0,60
Sorbitol (70%)	25,00	25,00
Sacarina de sódio	0,40	0,40
Fluoreto de sódio	0,243	0,24
Dióxido de titânio	0,50	0,50
Gantrez S-97	2,00	2,00
Água	29,157	29,15
NaOH (50%)	2,00	2,00
Zoodent 113 (Agente de Polimento
à base de sílica)	20,00	20,00
Sylodent 15 (Agente espessante
à base de sílica)	5,50	5,50
Agente aromatizante	1,10	1,10
Triclosan	0,50	0,50

Lauril sulfato de sódio

Etanol

A Fórmula a é um Gantrez, com 0,5% antibacteriano e sem presente um agente tendo um policarboxilato como um agente antiplaca zante. Na Fórmula b, está base de propileno glicol.

2,00 2,00

1,00 1,00 dentifrício conde Triclosan agente solubilisolubilizante à

A Fórmula a é pobre na libertação de triclosan nas células epiteliais bucais, ao passo que a Fórmula b é acentuadamente eficaz.

Os resultados anteriores revelam uma excelente libertação do triclosan do dentifrício.

EXEMPLO 6

Procedeu-se a um estudo em casa de um grupo de voluntários para avaliar os efeitos de dentifrícios específicos influenciando o novo desenvolvimento de placa de acordo com o método descrito por Addy, Wilis and Moran, J. Clin. Perio, 1983, Vol. 10, Págs. 89-99. Os dentifrícios submetidos a teste incluíam um controlo de placebo não contendo triclosan (i) e um dentifrício de acordo com este invento contendo 0,3% de triclosan, 10% de propileno glicol (em vez de 3% de polietileno glicol 600) e 2% de Gantrez S-97 e humectante de propileno glicol e sorbitol (ii). As fórmulas dos dentifrícios são as seguintes:

-50Partes

(i)	(ii)
%
Placebo	Invento

Polietileno Glicol 600	3,00	-
Glicerina	25,00	-
Propileno Glicol	-	10,00
Sorbitol (70%)	41,617	25,00
Carboximetil Celulose de sódio	0,35	-
lota carragenano	-	0,60
Benzoato de sódio	0,50	-
Sacarina de sódio	0,20	0,40
Fluoreto de sódio	0,243	0,243
Agente de Polimento à base de sílica (Zeodent 113)	18,00	20,00
Agente espessante à base de sílica (Sylox 15)	5,50	5,50
Agua	3,00	28,757
Gantrez S-97	-	2,00
Triclosan	-	0,30
Dióxido de titânio	0,50	0,50
Lauril Sulfato de sódio	1,20	2,50
Agente aromatizante	0,89	1,10
Álcool etílico		1,00
Hidróxido de sódio (50%)		2,00
No ca nos dentes dos voluntários,	que respeita à em comparação	redução de pl com o placebo

-51(i) , o invento (ii) apresentou uma significativa redução de 20%.

Dado quantidades menores de propi leno glicol poderam dissolver os 0,3% de triclosan presentes na Pasta Dentífrica (ii) esperam-se resultados semelhantes quando a quantidade de propileno glicol é reduzida para 0,5 partes e a quantidade de sorbitol é aumentada para 39,5 partes. De forma semelhantes, os outros agentes solubilizantes, dipropileno glicol, hexileno glicol, metil-celulose, etil-celosolve, azeite, óleo de rícino, petrolato, acetato de amilo, acetato de etilo, tristearato de glicerino e benzoato de benzilo, no lugar de propileno glicol, podem eficazmente libertar triclosan para os tecidos macios orais. Esperam-se além disso resultados semelhantes quando o propileno glicol ou outros agentes solubilizantes são omitidos da pasta dentífrica (ii) contendo 0,3% de triclosan.

Exemplo 7

Preparam-se os seguintes dentifrí cios do invento:

-52Partes

	A	B
Glicerina	—	20,00
Propileno Glicol	10,00	0,50
Sorbitol (70%)	25,00	19,50
Carboximetil Celulose de sódio	-	1,10
lota carragenano	0,600	-
Sacarina de sódio	0,40	0,30
Fluoreto de sódio	0,243	0,243
Agente de Polimento à base de
Sílica (Zeodent 113)	20,00	20,00
Agente espessante à base de
sílica (Sylox 15)	5,50	3,00
Água	28,757	15,307
Gantrez S-97	2,00	2,00
Triclosan	0,50	0,30
Dóxido de titânio	0,50	0,30
Lauril Sulfato de sódio	2,50	2,00
Agente aromatizante	1,10	0,95
Etanol	1,00	-
Hidróxido de sódio (50%)	2,00	1,60

Nos exemplos anteriores podem-se também obter melhores resultados quando se substitui triclosan por outros agentes antibacterianos aqui descritos com o fenol, timol, eugenol e 2,2'metileno bis(4-cloro-6-bromofenoli e/ou quando se substitui Gantrez por outros AEA, tais como copolímero 1:1 de anidrido maleico e acrilato de etilo, oligómeros sulfoacrílicos, carbopóis (p. ex., 934), polímeros de

53ácido monomérico alfa- ou beta-estireno-fosfónico e copolímeros destes monómeros de ácido estireno-fosfónico uns com os outros ou com outros monómeros polimerizáveis etilenicamente insaturados tais como ácido vinil-fosfónico.

EXEMPLO 8

Prepara-se o seguinte dentifrício:

Partes

	A	B	C
Tri-hidrato de alfa-alumina	48,00	48,00	48,00
Propileno Glicol	-	0,50	0,50
Sorbitol (70%)	21,70	21,70	21,70
Gantrez S-97 (solução a 13%)	15,00	15,00	-
Gantrez S-97 (pó)	-	-	2,00
Lauril sulfato de sódio	2,00	2,13	2,13
Sacarina de sódio	0,30	0,30	0,30
Hidróxido de sódio (50%)	1,20	1,20	1,20
Agente aromatizante	0,95	0,95	0,95
Musgo irlandês	1,00	-	-
Carboximetil celulose de sódio	-	1,00	1,00
Monofluorofosfato de sódio	0,76	0,76	0,76

Dióxido de titânio	-	0,50	0,50
Triclosan	0,30	0,30	0,30
Água	Q.S.	para Q.S.	para Q.S
	100,00	100,00	100,00

Os dentifrícios anteriores libertam triclosan nos dentes e nos tecidos macios das gengivas de forma bastante mais eficaz do que os dentifrícios correspondentes em que está ausente o Gantrez.

EXEMPLO 9

Preparam-se os seguintes dentifrícios :

Partes

Glicerina	22,00	10,00
Sorbitol (70%)	-	17,00
Carboximetil celulose de sódio	1,00	1,00
Gantrez S-97	2,00	2,00
Sacarina de sódio	0,20	0,20
Benzoato de sódio	0,50	0,50
Monofluorofosfato de sódio	0,76	0,76
Di-hidrato de fosfato dicálcico	48,76	48,76
Triclosan	0,30	0,30

-55Lauril sulfato de sódio

Agente aromatizante Água

1,20 1,20

0,89 0,89

Q.S. até 100,00

Q.S. até 100,00

Os dentifrícios anteriores libertam triclosan no disco de hidroxiapatite revestido de saliva de forma mais eficaz do gue os dentifrícios correspondentes em que o policarboxilato Gantrez está ausente.

EXEMPLO 10

Prepara-se o seguinte dentifrício antiplaca:

Partes

Glicerina 15,00

Propileno glicol 2,00

Carboximetil-celulose de sódio 1,50

Água 24,93

Copolímero de éter vinil metilico/anidrido maleico (solução a 42%) 4,76

Monofluorofosfato de sódio 0,76

Sacarina de sódio 0,30

Metafosfato de sódio insolúvel 47,00

Dióxido de titânio

0,50

-56Lauril sulfato de sódio 2,00 Triclosan 0,30 Agente aromatizante 0,95

Nos exemplos anteriores obtêm-se também melhores resultados quando o triclosan é substituído por fenol, 2,2'-metileno bis(4-cloro-6-bromofenol), eugenol e timol, e/ou quandoGantrez é substituído por outros AEA tais como carbopois (p. ex. 934) ou polímeros de ácido estireno fosfónico tendo pesos moleculares dentro da gama de cerca de 3.000 a 10.000 tais como poli(ácido beta-estirenofosfónico) , copolimeros de ácido vinil-fosfónico com ácido beta-estirenofosfónico e poliíácido alfa-estirenofosfónico), ou oligómeros sulfoacrílicos, ou um copolimero de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etilo.

EXEMPLO 11

Fases móveos de Dentifrício contendo triclosan.

-5 7-

Componentes	--------Composição, ‘	'k em peso
	A	B
Sorbitol (70%)	53,33	40,00
Agua	40,48	39,15
Gantrez S (15%)		13,33
NaOH (50%)		1,33
Sacarina	0,40	0,40
Fluoreto de sódio	0,32	0,32
óleo aromatizante	1,47	1,47
Lauril sulfato de sódio	3,33	3,33
Triclosan	0,67	0,67

A concentração dos componentes anteriores corresponde a um nível de 1,33% do dentifrício para reflectir um nível de 25% do abrasivo que pode ser requerido para o fabrico de um dentifrício completo.

As fase móveos anteriores das formulações dentifricas indicadas são testadas quanto à absorção de triclosan nos discos de HA revestidos de saliva. Os resultados são os do Quadro seguinte:

Quadro

Absorção do triclosan por Discos de Hidroxiapatite (HA) revestidos de saliva das fases Móveis

-58Diluídas e não Diluídas do Dentifrício.

A

% Triclosan	0,67
Resistência iónica (M/L)
(calculada)	0,375
pH	8,7
Absorção de triclosan (ug/disco)
não diluído	55

0,67

122

Os resultados anteriores revelaram um aumento de absorção de triclosan superior ao dobro da obtida com a formulação B contendo Gantrez, relativamente à formulação A sem o Gantrez.

EXEMPLO 12

Concentração e Absorção do Triclosan por HA do Sobrenadante de pastas de 1:1 Dentifrício/ /Água.

-59Dentifrício contendo 0,5/ Triclosan, 2,5%

Lauril-sulfato de sódio

Triclosan (ug/ml) em sobrenadante de Pasta de 1:1

Absorção de Triclosan ug/disco_

25% de sílica hidratada +1,5% de Gantrez S-97 1,650

50% de alumina +1,5% de Gantrez S-97 1,905

Os sobrenadantes de pastas de 1:1 de dentifrício/água dos dentifrícios anteriores são testados quanto à concentração do triclosan no sobrenadante e quanto à absorção de triclosan nos discos de HA revestidos de saliva. Os resultados indicam que quando se utiliza 50% de abrasivo de alumina, aumenta o triclosan substancialmente em condições de fraca diluição de (1:1) (de 1,650 para 1,905), resultando num substancial aumento da absorção de triclosan (de 52 para 74).

EXEMPLO 13

As soluções para enxaguamento da boca são eficazes para reduzir a placa quando aumenta a absor ção e retenção de triclosan nas superfícies orais.

A	B	C	D	E
Partes	Partes	Partes	Partes	Partes
Gantrez S-97 0,24	0,25	0,25	0,25	0,25
Glicerina 15,00	10,00	15,00	10,00	15,00
Etanol	-	12,50	12,50	-
Propileno glicol	5,00	-	5,00
Pluronic F108-
(copolímero bloquea-
do de polioxietileno/
polioxipropileno)	2,00
Lauril-sulfato de
sódio	-	0,20	0,20	0,20
Triclosan 0,10	0,10	0,06	0,06	0,03
Agente aromatizanteO,40	0,40	0,40	0,40	0,40
Q.S. para	Q.S para Q.S. para Q.S,	. Q.S. para
Água 100,00	100,00	100,00	100,00	100,00

EXEMPLO 14

Os seguintes dentifrícios líquidos são também eficazes na redução de placa quando aumenta a absorção e retenção de triclosan em superfícies orais.

	A	B	C
	Partes	Partes	Partes
G1icerina	20,0	20,0	-
Gantrez S-97	0,3	0,3	0,3
Polissacarídeo de elevado peso molecular a molécula contendo fracções manose, glucose e glicunato de potássio e acetilo na relação molar aproximada de 2:1:1:1	0,8		1,0
Benzoato de sódio	0,5	0,5	0,5
Sacarina de sódio	0,5	0,5	0,5
Agua	61,3	73,1	71,6
Lauril sulfato de sódio	3,0	3,0	3,0
Fosfato de metal de sódio insolúvel	10,0		10,0
Fosfato dicálcico anidro	1,0	-	2,5
óleo aromatizante	2,5	2,5	2,5
Álcool etílico	-	-	10,0
Triclosan	0,1	0,1	o,i
Nos	exemplos	anteriores	obtêm-

também melhores resultados quando o triclosan é substituído por fenol, 2,2¹-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenol), eugenol e timol, e/ou quando Gantrez é substituído por outros AEA tais como carbopois (p. ex., 934) ou polímeros de ácido estireno fosfónico tendo pesos moleculares dentro da gama de cerca de 3000 a 10.000, tais como poliíácido beta-estireno fosfónico), copolimeros de ácido vinil-fosfónico com ácido beta-estirenofosfónico, e poli(ácido alfa-estireno fosfónico), ou oligómeros sulfoacrílicos, ou um eopolimero de 1:1 de anidri-62do maleico com acrilato de etilo.

Este invento foi descrito em relação a algumas formas de realização preferidas e é evidente gue podem ser feitas variações e modificações óbvias para os técnicos de especialidade, dentro do âmbito deste pedido e das reivindicações anexas.

-63Z

Claims (30)

1. REIVINDICAÇÕES

   13. - Processo para a preparação de uma composição oral antiplaca e antibacteriana, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade antiplaca eficaz de um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água, cerca de 0,005-4%, em peso, de um agente intensifícador das propriedades antibacterianas, que aumenta a libertação do referido agente antibacteriano nas superfícies orais e sua ’ retenção nelas, e um veículo oralmente aceitável eficaz para permitir que o referido agente antibacteriano se dissolva em saliva numa quantidade antiplaca eficaz, sendo a referida composição oral substancialmente isenta de agente anticálculo à base de polifosfato.

   23, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o veículo oralmente aceitável incluir uma fase aquosa na qual está presente um humectante.

   33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida composição oral ser um dentifrício contendo cerca de 5-30%, em peso de um agente de polimento silicioso e por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0,25-0,35%, e peso, e por estar presente pelo menos um agente tensio-activo ou um óleo aromatizante.

   43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida composição oral ser um dentifrício contendo cerca de 5-30%, em peso, de um agente de polimento silicioso, por o referido agente anti-bacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0,01-5%, em peso, e por se incluir na referida composição oral um material solubilizante numa quantidade suficiente para dissolver o referido agente antibacteriano em saliva.
2. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0,05% até um valor inferior a cerca de 0,25%, em peso.
3. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade superior a cerca de 0,35% até cerca de 5%, em peso.
4. 7L - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade superior a cerca de 0,35% até cerca de 0,5%, em peso.

   ga. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida composição oral ser um dentifrício contendo cerca de 30-75%, em peso de um agente de polimento insolúvel em água, odontologicamente aceitável.
5. 9â. - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por a referida composição oral ser uma solução para lavagens da boca ou um dentifrício liquido e por o referido veículo odontologicamente aceitável ser um veículo aquoso em que está presente pelo menos um agente tensio-activo, ou o óleo aromatizante ou um álcool não tóxico.
6. 10a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se incluir na referida composição um agente tensio-activo, tal como laurilsulfato de sódio, numa quantidade de cerca de 0,5-5%, em peso.

   lia. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se incluir na referida composição um óleo aromatizante, tal como óleo de hortelã-pimenta numa quantidade de cerca de 0,1-5%, em peso.
7. 12a. - Processo de acordo coro a reivindicação 9, caracterizado por a referida composição ser uma solução por lavagens da boca e por o referido veiculo aquoso conter etanol e a relação, em peso, de água para etanol ser de cerca de 1:1 a cerca de 20:1.
8. 13s. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida composição oral ser um dentifrício líquido contendo cerca de 0,3-2,0%, em peso, de um polissacarídeo de elevado peso molecular, ultrapassando 1 000 000, contendo manose, glucose, glicuronato de potássio e fracções acetilo numa relação aproximada de 2:1:1:1, como agente de suspensão e espessante e cerca de 10-20%, em peso, de um material de polimento.
9. 14a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações la 9, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser seleccionado do grupo formado por éteres difenílicos halogenados, salicilanilidas, halogenadas, ésteres benzoicos, carbanilidas halogenadas e compostos fenólicos.
10. 15a. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser um éter difenílico halogenado.
11. 16a. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido éter difenílico halogenado ser éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxifenilo.
12. 17a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 4-7, caracterizado por se incluir na referida composição um agente solubilizante numa quantidade de cerca de 0,5 a 50%, em peso e por o referido agente ser seleccionado do grupo formado por propileno-glicol, dipropileno-glicol, hexileno-glicol, metil-celosolve, etil-celosolve, óleo vegetal e cera contendo pelo menos cerca de 12 átomos de carbono, acetato de amilo, acetato de etilo, tristearato de glicerilo e benzoato de etilo.

    183. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o solubilizante ser propileno-glicol e estar presente numa quantidade de cerca de 0,5%, em peso.
13. 19a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 8 ou 17, caracterizado por se incluir na referida composição um agente de polimento seleccionado do grupo formado por metafosfato' de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico, di-hidratado, fosfato dicálcico anidro, fosfato dicálcico anidro, pirofosfato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato trimagnésio, carbonato de cálcio, silicato de alumínio, alumina hidratada, sílica, bentonite e suas misturas e por a referida comporsição oral ser um dentifrício.

    203. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido agente de polimento ser di-hidrato de fosfato dicálcico ou alumina hidratada.

    213. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado por o referido agente intensificador das propriedades antibacterianas ter um peso molecular médio de cerca de 100 a cerca de 1 000 000.

    223. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido agente intensificador das propriedades anti-bacterianaq conter pelo menos um grupo funcional intensificador da libertação e pelo menos um grupo intensificador da retenção orgânica.

    233. - processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o referido grupo intensificador do fornecimento ser acídico.
14. 24â. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o referido grupo intensificador da libertação ser seleccionado do grupo formado por ácidos carboxílico, fosfónico, fosfínico e sulfónico e seus sais e suas misturas.
15. 25a. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o referido grupo intensificador da retenção orgânica ter a fórmula O(X)_n~R, em que X é O, N, S, SO, S0₂, P, PO ou Si, R é alquilo hidrofóbico, ou alquileno, acilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heterociclico, ou seus derivados substituídos inertes, e n é 1 ou zero.
16. 26a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-25, caracterizado por o referido agente intensificador das propriedades antibacterianas ser um polímero aniónico contendo uma série de grupos intensificadores da libertação e grupos intensificadores da retenção.
17. 27a. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o referido polímero aniónico ser constituído por uma cadeia contendo unidades de repetição, contendo cada uma pelo menos um átomo de carbono.
18. 28a. - processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por cada unidade conter pelo menos um grupo intensificador da libertação ligado aos mesmos átomos, a átomos vicinais, ou a outros átomos na cadeia.
19. 29a. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o grupo intensificador da libertação ser um grupo carboxilico ou um seu sal.
20. 30a. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o agente intensificador das propriedades antibacterianas ser um copolímero de ácido ou anidrido maleico com outro monómero polimerizável, inerte etilenicamente insaturado.
21. 31^a. - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por o referido outro monómero do referido copolímero ser éter metil-vínilico numa relação molar de 4:1 a 1:4 com o ácido ou anidrido maleico.
22. 32^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o referido copolímero ter um peso molecular de cerca de 30 000 a 1 000 000 e estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-2%, em peso.
23. 33^â. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o copolímero ter um peso molecular médio de cerca de 70 000.
24. 34^a. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o grupo intensificador da libertação ser um grupo fosfonico ou um seu sal.
25. 35^a. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o agente intensificador das propriedades antibacterianas ser polimero de poli(ácido beta-estirenofosfónico) ou poli-(ácido alfa-estirenofosfónico) ou um copolímero de qualquer ácido estirenofosfónico com um outro monómero etilenicamente insaturado.
26. 36^a. - Processo para a preparação de uma composição oral antiplaca e antibacteriana, caracterizado por se incluir na referida composição um veículo oralmente aceitável, uma quantidade eficaz antiplaca de um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água e um agente intensificador das propriedades antibacterianas que tem um peso molecular médio de cerca de 1 000 acerca de 1 000 000, contendo pelo menos um grupo funcionalintensificador da libertação e pelo menos um grupo intensificador da

    -69retenção orgânica sendo os referidos grupo que contêm o referido agente isentos ou substancialmente isentos de sal policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de amónio ou metal alcalino solúvel em água tendo um peso molecular de cerca de 1 000 a cerca de 1 000 000.
27. 37a. - Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0,25% a menos de 0,5%, em peso.
28. 38a. - Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0,25% a cerca de 0,35%, em peso.
29. 39a. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se incluir na referida composição oral um agente de polimento silicioso.
30. 40a. - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por se incluir na referida composição um agente de polimento silicioso.

    Lisboa, 27 de Dezembro de 1989