HU212183B

HU212183B - Antibacterial antiplaque dental care compositions

Info

Publication number: HU212183B
Application number: HU896808A
Authority: HU
Inventors: Nuran Nabi; Abdul Gaffar; Orum Stringer; John Afflitto; Michael Prencipe
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1988-12-29
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1996-03-28
Also published as: ZW17289A1; DZ1382A1; AU625379B2; CH679639A5; IE65326B1; SE9703681D0; GR890100853A; MX173741B; PL165470B1; NL194716C; FR2641186B1; NO895310L; DK175071B1; NO179503B; GB2259856A; AT397765B; MY105879A; PT92734A; HU896808D0; HK154796A

Description

A találmány szerinti készítményre jellemző, hogy 0,005-5 tömeg% 100-1 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szerként (AEA) poli(vinil-foszfonát)-ot vagy legalább egy, az AAA-t az orális felületre történő felvitelt fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-, foszfinsav- vagy szulfonsav- vagy sócsoportot vagy ezek elegyét tartalmazó szerves vegyületet és legalább egy az AAA-t a szerves felületen megtartó képességet fokozó -X_n-R általános képletű szerves csoportot, vagy inért szubsztituált származékát tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése 1-12 szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 2-12 szénatomos alkenil- vagy acil-, (1-12 szénatomos alkiI)-(6—12 szénatomos aril)-, (6-12 szénatomos aril)(1-12 szénatomos alkil)-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénesen vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, karboxi-vinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer, polifoszfát fogkőképződést gátló szer nélkül.

A leírás terjedelme: 22 oldal (ezen belül 7 lap ábra)

HU 212 183 B

HU 212 183 Β

A találmány baktériumellenes antiplakk hatású fogápoló készítményekre vonatkozik. Még közelebbről, a találmány olyan orális fogápoló készítményekre terjed ki, amelyek lényegében vízoldhatatlan, nem kationos baktériumellenes szert tartalmaznak, és gátolják a plakk kialakulását.

A dentális plakk a fogakon képződő puha lerakódás, szemben a fogkővel, amely kemény, megkövesedett foglerakódás. Eltérően a fogkőtől, a plakk képződhet a fogfelület bármely részén, különösen a fogíny szegélynél. Emellett nem látható, és elősegíti a fogínygyulladás kialakulását.

Éppen ezért az orális készítményekben különösen szükség van olyan baktériumellenes szerek bevitelére, amelyekről tudott, hogy csökkentik a plakk kialakulását. Gyakran kationos baktériumellenes szereket javasolnak erre a célra. Vinson és munkatársai a 4 022 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írják le, hogy amennyiben cinkionokat szolgáltató vegyületet kevernek fogkőképződést gátló anyagként baktériumellenes szerrel, akkor hatásosan késleltethető a plakk-baktériumok fejlődése. A cinkvegyületek mellett az irodalom nagyszámban ismertet egyéb más. baktériumellenes szereket, amelyek kationos anyagok, például guanidinek és kvaterner ammónium vegyületek éppúgy lehetnek, mint nem kationos vegyületek. például halogénezett szalicil-anilidek és halogénezett hidroxi-difenil-éterek. A közzétett 0 161 899 számú európai szabadalmi bejelentésben Saxton és munkatársai cink-citrát-trihidráttal kombinálva írták le a nem-kationos, baktériumellenes antiplakk hatású halogénezett hidroxi-difenil-étert, a triklozánt. A 0 271 332 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben triklozán alkalmazását ismertetik szolubilizálószert, így propilén-glikolt tartalmazó fogpaszta komponenseként.

A kationos baktériumellenes anyagokat, így a klórhexidint, a benzalkónium-kloridot és a cetil-piridinium-kloridot széles körben tanulmányozták, mint baktériumellenes antiplakk hatású szereket. Ezek a vegyületek azonban általában nem bizonyultak hatásosaknak, mikor anionos anyagokkal együtt alkalmazták azokat. Mindamellett, a nem-kationos baktériumellenes anyagok orális készítményekben összeférhetőek lehetnek anionos komponensekkel.

Mindamellett az orális készítmények jellegzetesen számos komponens elegyéből állnak, és épp ezek a tipikusan semleges anyagok, mint például a nedvesítőszerek, befolyásolhatják a készítmények által kifejtett hatást.

Ezen túlmenően épp ezek a nem-kationos baktériumellenes szerek antiplakk hatásosságát korlátozhatják más, általánosan használt anyagok, így a polifoszfát fogkőellenes szerek, amelyeket Gaffar és munkatársai a 2 200 551 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírásban és Jackson és munkatársat a 0 251 591 számú európai szabadalmi leírásban írták le. Kimutatták, hogy az antiplakk hatás nagymértékben növelhető valamely baktériumellenes hatást fokozó szernek (AEA) a bevitelével, amely fokozza a baktériumellenes szer felvitelét az orális felületekre, és a baktériumellenes szer megtartását azokon, mindezt meghatározott mennyiségű polifoszfát és AEA alkalmazásával, valamint azok optimális arányának megválasztásával érve el.

A találmány előnye elsősorban az, hogy olyan orális készítményt szolgáltat, amelyben valamely lényegében nem-kationos baktériumellenes szer, és valamely AEA van jelen a plakk-képződés megakadályozására, és az orális készítmény olyan orálisan elfogadható folyékony vivőanyagot tartalmaz, amely lehetővé teszi, hogy a baktériumellenes szer olyan mennyiségben oldódjék a nyálban, amely hatásosan gátolja a plakk kialakulását.

A találmány további előnye, hogy olyan készítményt biztosít, amelyben az AEA komponens fokozza a baktériumellenes szer kicsiny, de hatásos antiplakk mennyiségének a felvitelét a fogakra, és a lágy orális szövetekre, valamint elősegíti annak megtartását ezeken a felületeken.

A találmány további előnyeként említhetjük, hogy olyan antiplakk hatású orális készítményt szolgáltat, amely hatásosan csökkenti a fogínygyulladás kialakulását.

A találmány szerinti megoldás további előnyeit a leírás további részében és a kiviteli példák segítségével ismertetjük.

A találmány tárgya tehát olyan fogápoló készítmény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 5-30 tömeg% szilícium-alapú fényezőszert és hatásos mennyiségű, lényegében vízoldhatatlan, nem-kationos, antiplakk hatású baktériumellenes szert tartalmaz, amelynek lényege, hogy 0.05-5 tömeg% baktériumellenes hatást fokozó szert, amely legalább egy felvitelt fokozó funkciós csoporttal és legalább egy megtartást fokozó szerves funkciós csoporttal rendelkezik, és 0,5-5 tömeg%, a baktériumellenes szer nyálban történő oldódását elősegítő szolubilizáló szert tartalmaz, és lényegében polifoszfát fogkőképződésgátló szertől mentes.

Az eddigiekben, és a leírás további részében szereplő százalékok, hányadok és arányok a példákban és az igénypontokban egyaránt tömegszázalékokat, tömeghányadokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben ezt másképp nem jelezzük.

Jellegzetes vízoldhatatlan, nem-kationos, baktériumellenes anyagok közül, amelyek különösen jó antiplakk hatásúak, biztonságosak és stabilis készítményt szolgáltatnak, példaként a következőket említjük:

Halogénezett difenil-éterek

2’,4,4’-triklór-2-hidroxi-difenil-éter (triklozán)

2,2’ -dihidroxi-5,5 ’ -dibróm-difenil-éter.

Halogénezett szalicil-aldehidek

4’,5-dibróm-szalicil-anilid

3,4’ ,5-triklór-szalicil-anilid

3,4’ ,5-tribróm-szalicil-anilid

2,3,3’,5-tetraklór-szalicil-anilid

3,3,3’,5-tetraklór-szaIiciI-anilid

HU 212 183 Β

3.5- dibróm-3’-(trifluor-metil)-szalicil-anilid

5-n-oktanoil-3’-(trifluor-metil)-szalicil-anilid

3.5- dibróm-4’-(trifluor-metil)-szalicil-anilid

3.5- dibróm-3’-(trifluor-metil)-szalicil-anilid (fluorfén).

Benzoesavészterek metil-p-hidroxi-benzoesavészter etil-p-hidroxi-benzoesavészter propil-p-hidroxi-benzoesavészter butil-p-hidroxi-benzoesavészter

Halogénezett karbanilidek

3,4,4’-triklór-karbanilid

3-(trifluor-metil)-4,4’-diklór-karbanilid

3,3,4’-triklór-karbanilid.

Fenolvegyületek

Ideszámítjuk a fenolt és homológjait, a mono- és polialkil- és aromás halogén- (például F, Cl, Br, I)-fenolokat és a katekolt, valamint ezek származékait és a biszfenol-vegyületeket. Ilyen fenolvegyületek többek között a következők:

Fenol és homológjai fenol

2- metil-fenol

3- metil-fenol

4- metil-fenol

4-etil-fenol

2.4- dimetil-fenol

2.5- dimetil-fenol

3.4-dimetil-fenol

2.6- dimetil-fenol

4-n-propil-fenol

4-n-butil-fenol

4-n-pentil-fenol

4-terc-pentil-fenol

4-n-hexil-fenol

4-n-heptil-fenol

2-metoxi-4-(2-propenil)-fenol (eugenol)

2-izopropil-5-metil-fenol (timol)

Mono- és polialkil- és aralkil-halogén-fenolok metil-p-klór-fenol etil-p-klór-fenol n-propil-p-klór-fenol n-butil-p-klór-fenol n-pentil-p-klór-fenol szek-pentil-p-klór-fenol n-hexil-p-klór-fenol ciklohexil-p-klór-fenol n-heptil-p-klór-fenol n-oktil-p-klór-fenol o-klór-fenol metil-o-klór-fenol etil-o-klór-fenol n-propil-o-klór-fenol n-butil-o-klór-fenol n-pentil-o-klór-fenol terc-pentil-o-klór-fenol n-hexil-o-klór-fenol n-heptil-o-klór-fenol p-klór-fenol o-benzil-p-klór-fenol o-benzil-m-etil-p-klór-fenol o-benzi-m,m-dietil-p-klór-fenol o-fenil-etil-p-klór-fenol o-fenil-etil-m-metil-p-klór-fenol

3-metil-p-klór-fenol

3,5-dimetil-p-klór-fenol

6-etil-3-metil-p-klór-fenol

6-n-propil-3-metil-p-klór-fenol

6-izopropil-3-metil-p-klór-fenol

2-etil-3,5-dimetil-p-klór-fenol

6-szek-butil-3-metil-p-klór-fenol

2-izopropil-3,5-dimetil-p-klór-fenol

6-dietil-metil-3-metil-p-klór-fenol

6-izopropil-2-etil-3-metil-p-klór-fenol

2-szek-pentil-3,5-dimetil-p-klór-fenol 2-dietil-metil-3,5-dimetil-p-klór- fenol 6-szek-oktil-3-metil-p-klór-fenol p-bróm-fenol metil-p-bróm-fenol éti l-p-bróm-fenol n-propil-p-bróm-fenol n-butil-p-bróm-fenol n-pentil-p-bróm-fenol szek-pentil-p-bróm-fenol n-hexil-p-bróm-fenol ciklohexil-p-bróm-fenol o-bróm-fenol terc-pentil-o-bróm-fenol n-hexil-o-bróm-fenol n-propil-m,m-dimetil-o-bróm-fenol 2-fenil-fenol 4-klór-2-metil-fenol 4-klór-3-metil-fenol

4- klór-3,5-dimetil-fenol

2,4-dikklór-3,5-dimetil-fenol

3,4,5,6-tetrabróm-2-metiI-fenol

5- metil-2-pentil-fenol

4- izopropil-3-metil-fenol

5- klór-2-hidroxi-difenil-metán.

Rezorcin és származékai rezorcin metil-rezorcin etil-rezorcin n-propil-rezorcin n-butil-rezorcin n-pentil-rezorcin n-hexil-rezorcin n-heptil-rezorcin n-oktil-rezorcin n-nonil-rezorcin fenil-rezorcin benzil-rezorcin fenil-etil-rezorcin fenil-propil-rezorcin

HU 212 183 Β n-klór-benzil-rezorcin

5-klór-2,4-dihidroxi-difenil-metán

4’-klór-2,4-dihidroxi-difenil-metán

5-bróm-2.4-dihidroxi-difenil-metán

4'-bróm-2,4-dihidroxi-difenil-metán

Biszfenol-vegyületek biszfenol A

2,2’-metilén-bisz(4-klór-fenol)

2,2’-metilén-bisz(3,4,6-triklór-fenol) (hexaklorofén)

2,2’-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol) bisz(2-hidroxi-3,5-diklór-fenil)-szulfid bisz(2-hidroxi-5-klór-benzil)-szulfid.

A nemionos baktériumellenes szer hatásos antiplakk mennyiségben van jelen az orális készítményekben. Ez a mennyiség 0,01-5 t%, előnyösen 0,03-1%, különösen 0,25-0,5%, vagy 0,25%-tól legfeljebb 0,5%-ig terjed és elsősorban 0,25-0,35%, előnyösen 0,3% valamely fogápoló szerben vagy előnyösen 0,030,3%. főképpen pedig 0,03-0,1% valamely szájvízben vagy folyékony fogápoló szerben. A baktériumellenes anyag lényegében vízoldhatatlan, ami azt jelenti, hogy 1%-nál kevesebb az oldható mennyiség vízben 25 °C hőmérsékleten és előnyösen 0,1%-nál is kevesebb a vízoldható mennyiség.

Az előnyös halogénezett difenil-éter a triklozán. A fenolvegyületek közül a fenol, timol. eugenol, hexil-rezorcin és a 2,2’-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol) előnyösek. Ezek közül a triklozán a legelőnyösebb baktériumellenes antiplakk hatású vegyület. A fentiekben hivatkozott 4 022 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a triklozánt baktériumellenes anyagként fogkőképződést gátló, cinkionokat szolgáltató szerrel kombinációban említik, valamint a 3 532 860 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban valamely rézvegyületekkel kombinációban írják le. A0 278 744 számú európai szabadalmi leírásban valamely kálium-ion forrást tartalmazó fog-túlérzékenységet megszüntető szerrel együtt történő használatát említik. A triklozán antiplakk hatású anyagként olyan fogápoló készítményekben is felhasználásra kerül, amelyeket 6,0 nm-nél kisebb réteges térközzel rendelkező, folyadékkristályos felületaktív fázist tartalmazó formában alakítanak ki, és amelyek tetszőlegesen cinksót - ahogyan az a Lane és munkatársai átal a 0 161 898 számú európai szabadalmi bejelentésben publikálásra kerültek vagy cink-citrát-trihidrátot tartalmaznak, amint ez utóbbit a 0 161 899 számú európai szabadalmi bejelentésben Saxton és munkatársai említik.

A baktériumellenes hatást fokozó szert (AEA), amely fokozza a baktériumellenes szer felvitelét, és az orális felületeken történő megtartását, a jó hatás elérése érdekében 0,05% és 5% közötti, előnyösen 0,1% és 3%. legelőnyösebben 0,5% és 2,5% közötti mennyiségben alkalmazzuk az orális készítményekben.

Az AEA lehet egyszerű vegyület, előnyösen polimerizálható monomer, különösen pedig valamely polimer, amely utóbbi megjelölés egészében véve általános és kiterjed például oligomerekre, homopolimerekre, két vagy több monomer és ionomer kopolimerjeire, blokk-kopolimerekre, ojtott kopolimerekre, térhálósított polimerekre és kopolimerekre, valamint ehhez hasonlók megjelölésére szolgál. Az alkalmazott AEA természetes vagy szintetikus eredetű lehet, lehet vízoldhatatlan vagy előnyösen vízben (nyálban) oldható vagy duzzadó (hidratálható, hidrogéné alakítható). Átlagos molekulatömege 100 és 1 000 000, előnyösen 1000 és 1 000 000, még előnyösebben pedig 2000 vagy 2500 és 250 000 vagy 500 000 közötti.

Az AEA legalább egy, a baktériumellenes szer orális felületre történő felvitelét fokozó csoportot tartalmaz, amely előnyösen savas, például szulfonsavas, foszfonsavas vagy még előnyösebben foszfonsavas vagy karbonsavas csoport, vagy ezek sója, például alkálifém- vagy ammóniumsója, és tartalmaz továbbá legalább egy, a baktériumellenes szer orális felületén történő megtartását fokozó csoportot, előnyösen a felvitelt fokozó és a megtartást fokozó csoportok közül többet is tartalmaz. Az AEA megtartást fokozó szerves csoportként -(X)_n-R általános képletű csoportot foglal magában, amely képletben X jelentése Ο, N, S, SO, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése hidrofób alkil-, alkenil-, acil-, aril-, alkaril-, aralkil-, heterociklusos csoport vagy ezek közömbösen helyettesített származékai, és n értéke 1 vagy 0. Az említett „közömbösen helyettesített származékok” megjelölés az R szubsztituenshez kapcsolódó olyan helyettesítőket jelent, amelyek általában nem hidrofilek, és nem befolyásolják jelentős mértékben az AEA kívánt funkcióit, így a baktériumellenes anyagnak az orális felületekre történő felvitelének és az azokon történő megtartásának fokozását. Ezek a helyettesítők előnyösen halogénatomok, például klór-, bróm-, jódatomok és szénatom lehetnek. Ezeket a megtartást fokozó csoportokat az alábbi táblázatban felsorolt példákkal szemléltetjük:

n	X	-(X)_nR
0	-	metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, tercbutil-, ciklohexil-, allil-, benzil-, fenil-, klór-fenil-, xilil-, piridi!-, furanil-, acetil-, benzoil-, butiril-, tereftaloil-csoport:
l	0	etoxi-, benzil-oxi-, tioacetoxi-, fenoxi-, karboetoxi-, karbobenzil-oxi-csoport;
	N	etil-amino-, dietil-amino-, propil-amino, benzil-amino-, benzoil-amido-, fenilacetamido-csoport;
	s	butil-tio-, izobutil-tio-, allil-tio-, benziltio-, fenil-tio-, propionil-tio-, fenil-acetil-tio-, benzoil-tio-csoport;
	SO	butil-szulfinil-, allil-szulfinil-, benzilszulfinil-, fenil-szulfinil-csoport;
	so₂	butil-szulfonil-, allil-szulfoni!-, benzilszulfonil-, fenil-szulfonil-csoport;
	P	dietil-foszfinil-, etil-vinil-foszfinil-, etilallil-foszfinil-, etil-benzil-foszfinil-, etilfenil-foszfinil-csoport;
	PO	dietil-foszfinoxi-, etil-vinil-íoszfinoxi-, metil-allil-foszfinoxi-, metil-benzil-foszfinoxi-, metil-fenil-foszfinoxi-csoport;
	Si	trimetil-szilil-, dimetil-butil-szilil-, dimetíl-benzil-szilil-, dimetil-vinil-szilil-. dimetil-allil-szilil-csoport.

HU 212 183 B

Az itt használt „felvitelt fokozó csoport” az, amelyik helyettesítő útján, adhéziósán, kohéziósán kapcsolja hozzá, vagy más módon köti az AEA-t (amely a baktériumellenes szert hordozza) az orális felületekhez (például a fogakhoz és a fogínyhez), ezáltal „átvive” a baktériumellenes szert ezekre a felületekre. A megtartást fokozó szerves csoport, amely általában hidrofób, hozzákapcsolja vagy más módon összeköti a baktériumellenes szert az AEA-val, és így elősegíti a baktériumellenes szernek a megtartását az AEA-n és közvetve az orális felületeken. Bizonyos esetekben a baktériumellenes szer kötődése úgy megy végbe, hogy azt az AEA fizikailag körülveszi, különösen ha az AEA térhálósított polimer, amely szerkezeténél fogva fokozottan alkalmas helyeket szolgáltat annak befogadására. Nagyobb molekulatömegű, még erősebben hidrofób keresztkötésű részek jelenléte a térhálósított polimerben fizikailag még jóban elősegíti a baktériumellenes szer térhálósított AEA polimerhez való kapcsolódását, vagy az AEA térhálósított polimer által történő befogadását.

Az AEA előnyösen olyan anionos polimer, amely egy láncból vagy gerincből áll, és a lánc olyan ismétlődő egységeket tartalmaz, amelyek mindegyike legalább 1 szénatomot és előnyösen legalább egy közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó egyértékű felvitelt fokozó csoportot és legalább egy közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó egyértékű megtartást fokozó csoportot tartalmaz, amely geminálisan, vicinálisán vagy kevésbé előnyös más módon kötődik a láncban lévő atomokhoz, előnyösen szénatomhoz. Kevésbé lehet előnyös, ha a polimer a felvitelt fokozó csoportokat és/vagy megtartást fokozó csoportokat és/vagy más kétértékű atomokat vagy csoportokat a polimer láncban szénatomok helyetti vagy azokon kívüli kötésekként vagy keresztkötésű részekként tartalmazza.

Magától értetődő, hogy a leírásban és a kiviteli példákban ismertetésre került AEA-k közül mindazok, amelyek nem tartalmazzák a felvitelt fokozó csoportok és megtartást fokozó csoportok közül mindkettőt, szakember számára ismert módon kémiailag módosítható olyan előnyös AEA-k előállítása céljából, amelyek mindkét fenti csoportot, előnyösen ezen csoportok sokaságát, tartalmazzák. Az előnyös polimer AEA-k esetében a baktériumellenes szerek felületre juttatásának és a hatás tartósságának maximalizálása céljából kívánatos, hogy a polimerláncot vagy gerincet alkotó ismétlődő egységekben található savas felvitelt fokozó anyagok a polimer tömegének legalább 10%-át, előnyösen legalább 50%-át, még előnyösebben pedig legalább 80-95%-át vagy 100%-át alkossák.

A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint az AEA polimer olyan ismétlődő egységekből áll, amelyekben egy vagy több felvitelt fokozó foszfonsavcsoport kapcsolódik a polimerláncban lévő egy vagy több szénatomhoz. Egy ilyen AEA például az (I) általános képletű egységekből álló poli(vinil-foszfonsav), amely azonban nem tartalmaz megtartást fokozó csoportot. Mindamellett, ez utóbbi csoporttípus a (II) általános képletű egységekkel rendelkező poli(l-foszfonopropén) formájában van jelen.

A találmány szerinti megoldás esetében a foszfonsavat tartalmazó AEA-k közül a (ΙΠ) általános képletű egységekből álló poli(p-sztirol-foszfonsav) előnyös, amely képletben Ph fenilcsoportot jelent. A foszfonsavas felvitelt fokozó csoport és a fenil megtartást fokozó csoport a szénláncban vicinális szénatomokhoz kapcsolódik, vagy a β-sztirol-foszfonsav vinil-foszfonil-kloriddal alkotott kopolimeije a (ΙΠ) képletű egységeket a (I) általános képletű egységekkel váltakozva vagy véletlen sorrendben kapcsolódva tartalmazza, vagy olyan (IV) általános képletű egységeket tartalmazó poli(a-sztirol-foszfonsav), amelyben a felvitelt és a megtartást fokozó csoportok geminálisan kötődnek a lánchoz.

Ezeknek a sztirol-foszfonsav-polimereknek és azok egyéb inért etilénesen telítetlen monomerekkel alkotott kopolimerjeiknek a molekulatömege általában 2000 és 30 000 közötti, előnyösen 2500 és 10 000 közötti tartományba esik. Ezek az inért monomerek nem zavarják meg az AEA-ként alkalmazott bármely kopolimer elvárt hatását.

Az egyéb felhasználásra kerülő foszfonsav-tartalmú polimerek sorába tartozik például az olyan foszfonált etilén, amely (V) általános képletű egységekből áll, amely képletben n például olyan egész szám vagy olyan más számérték lehet, amely szükséges ahhoz, hogy körülbelül 3000 molekulatömegű polimer álljon elő; ezek körébe tartoznak például a (VI) általános képletű egységekből álló nátrium-poli(butén-4,4-difoszfonát) vegyületek és a (VII) általános képletű egységekből álló poli(allil-bisz(foszfono-etil-amin) vegyületek is.

Más egyéb foszfonált polimereket is alkalmazhatunk AEA komponensekként, így például poli(allilfoszfono-acetát)-ot, foszfonált polimetakrilátokat és más hasonlókat, valamint a 0 321 233 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett geminális difoszfonát-polimereket, természetesen azzal a megkötéssel, hogy azok a fentiekben megadott megtartást fokozó szerves csoportokat tartalmazzák, vagy ha nem, akkor ezeknek a csoportoknak a bevitelével módosíthatók.

A találmány egyik aspektusa szerint, az orális kompozíció valamely orálisan elfogadható vivőanyagot, egy lényegében vízben oldhatatlan, antiplakk hatású, nem kationos, baktériumellenes szer hatásos mennyiségét, valamint egy 1000 - 1 000 000 közötti átlagos molekulatömegű baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz. A találmány értelmében ez a baktériumellenes hatást fokozó szer legalább egy olyan felvitelt fokozó szerves funkciós csoportot és legalább egy olyan megtartást fokozó szerves funkciós csoportot tartalmaz, amely csoportok eltérnek olyan vízoldható alkálifém- vagy ammónium-szintetikus, anionos, lineáris polimer polikarboxilát sóktól, amelyeknek molekulatömege 1000 - 1 000 000 tartományba esik.

A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint az AEA szintetikus polimer polikarboxilát lehet. Jóllehet a jelen találmány szerinti megoldásban nem alkalmazzuk együtt polifoszfát fogkőképződést gátló szerrel, azt a szintetikus anionos polikarboxilátot,

HU 212 183 Β amelyek molekulatömege 1000 és 1 000 000 közötti, előnyösen pedig 30 000 és 500 000 közötti, alkáli-foszfatáz inhibitoraként már felhasználták lineáris, molekulárisán dehidrált polifoszfát-sók fogkőellenes hatásának optimalizálására, ahogyan azt Gaffar és munkatársai a 4 627 977 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A 2 200 551 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerint a polimer polikarboxilátok lineáris szénláncú dehidratált polifoszfát sókat és lényegében vízben nem oldódó, nem kationos baktériumellenes szert tartalmazó orális készítényekben adott esetben jelenlévő komponensek.

A találmány szerinti készítményekkel kapcsolatosan megfigyeltük továbbá, hogy ezek a polikarboxilátok határozottan fokozzák a nemionos baktériumellenes antiplakk hatású szer felvitelét a dentális felületekre, és fokozzák azok dentális felületeken történő megtartását abban az estben, ha egyéb olyan alkotóanyag nincs jelen, amely a polimer karboxil átokra hatással van (azaz molekulárisán dehidratált polifoszfát), különösen például akkor, amikor az az alkotórész, amellyel a polikarboxilát együtt működik, éppen a nem-kationos baktériumellenes szer.

Szintetikus anionos polimer polikarboxilátok és azok különböző kationos germidicekkel, cinkkel és magnéziummal alkotott komplexei fogkőelleni szerként önmagukban ismertek, és például a 3 429 963, 4 152 420. 3 956 480, 4 138 477 és 4 138 914 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban korábban ismertetésre kerültek. Magától értetődő, hogy ebben a néhány szabadalmi leírásban ismertetett szintetikus anionos polimer polikarboxilátok, amikor eleve tartalmaznak, vagy módosítást követően tartalmaznak megtartást fokozó csoportokat, a találmány szerinti készítményekben vagy eljárások során hatásosan alkalmazhatók, és ezek a technika állásának részét képezik.

Ezeket a szintetikus anionos polimer polikarboxilátokat a készítményekben gyakran szabad savak formájában alkalmazzuk, vagy előnyösen részben vagy még előnyösebben teljesen semlegesített vízoldható alkálifém-só (például kálium- és nátriumsó) vagy ammóniumsó alakjában. Előnyösek a maleinsavanhidrid vagy a maleinsavnak más polimerizálható, etilénesen telítetlen monomerrel, előnyösen metil-vinil-étemek maleinsavanhidriddel alkotott 1:4 - 4:1 arányú kopolimerjei, amelyeknek a molekulatömege előnyösen 30 000 és 1 000 000 közötti, és még előnyösebben 30 000 és 500 000 közötti. Ezek a kopolimerek, például a Gentrez AN 139 (molekulatömege 500 000) és az AN 119 (molekulatömege 250 000), valamint előnyösen az S97 jelű gyógyszerészeti tisztaságú termék (molekulatömege 700 000), ez utóbbi a GAF Corporation terméke; mindezek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.

Az egyéb, AEA-ként működő polimer karboxilátok, amelyek már eleve vagy módosításukat követően megtartást fokozó csoportokat tartalmaznak, a fentiekben már hivatkozott 3 956 480 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerülnek ismertetésre. Ide tartoznak például a maleinsavanhidrid etil-akriláttal, hidroxi-etil-metakriláttal, N-vinil-2-pirrolidonnal vagy etilénnel alkotott 1:1 arányú kopolimerjei, ez utóbbi például a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, a Monsanto EMA 1103 számú 10 000 molekulatömegű és EMA Grade 61 jelű termékeként, valamint az akrilsavnak metil- vagy etil-hidroxi-metakriláttal, metil- vagy etil-akriláttal, izobutil-viniléterrel vagy N-vinil-2-pirrolidonnal alkotott 1:1 arányú kopolimerjei.

A 4 138 477 lajstromszámú és a 4 183 914 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olyan további hatásos polikarboxilátok kerülnek ismertetésre, amelyek már eleve, vagy módosításukat követően megtartást fokozó csoportokat tartalmaznak, ide tartoznak a maleinsavanhidridnek sztirollal, izobutilénnel vagy etil-vinil-éterrel, poliakrilsavval, poliitakonsavval és polimaleinsavval alkotott kopolimerjei, és azok a szulfoakril-oligomerek, amelyeknek molekulatömege legalább 1000, és Uniroyal ND-2 néven vannak forgalomban.

Általában azok a megtartást fokozó csoportot tartalmazó polimerizált olefinesen vagy etilénesen telítetlen karbonsavak alkalmasak a találmány megvalósításához, amelyek egy olyan aktivált szén-szén olefines kettőskötést tartalmaznak, mely a monomer molekulában vagy karboxilcsoporthoz képest α,β-helyzetben vagy a terminális metiléncsoport részeként van jelen, és ezáltal a polimerizáció során könnyen reakcióba lép. Ezeknek a savaknak a sorába tartozik például az akrilsav, metakrilsav, etakrilsav, alfa-klór-akrilsav, krotonsav, béta-akriloxi-propionsav, szorbinsav, alfa-klórszorbinsav, fahéjsav, β-sztiril-akrilsav, mukonsav, itakonsav, citrakonsav, mezakonsav, glutakonsav, aconitsav, alfa-fenil-akrilsav, 2-benzil-akriIsav, 2-cikIohexilakrilsav-, angelika, umbellika, fumársav, maleinsav, valamint anhidridek. Egyéb, ezekkel a karbonsav monomerekkel kopolimerizálható olefin monomerek közé tartozik például a vinil-acetát, a viniI-klorid, a dimetilmaleát és ehhez hasonlók. A kopolimerek rendszerint elegendő karboxilcsoportot tartalmaznak ahhoz, hogy vízoldhatóak legyenek.

A 3 980 767 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Chown és munkatársai; 3 935 306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Roberts és munkatársai; 3 919 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Perla és munkatársai; 3 911 904 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Harrison és 3 711 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Colodney és munkatársai irodalmi helyeken fogpaszta komponensekként említésre kerülő úgynevezett karboxil-vinil-polimerek a találmány szerinti megoldásban szintén alkalmazhatók. Ezek Carbopol 934, 940 és 941 márkanév alatt kerülnek forgalomba, és a Β. E Goodrich cég termékei. Ezek a termékek lényegében poliakrilsavnak 0,75-2,0% políallil-szacharózzal vagy poliallil-pentaeritritollal, mint térhálósítószerrel térhálósított, kolloidálisan vízoldható polimerjei. A baktériumellenes szer térhálósított szerkezete és kötései biztosítják hodrofóbicitás és/vagy fizikai befogadás útján a

HU 212 183 B kívánt megtartást fokozó hatást. A polikarbofil jelleg némileg hasonló, amikor poliakrilsav kerül térhálósításra 0,2%-nál kisebb mennyiségű divinil-glikollal, a kisebb részarány, a molekulatömeg és/vagy a térhálósítószernek a hidrofóbicitása kismértékben képes fokozni vagy egyáltalában nem befolyásolja a baktériumellenes szer megtartását a dentális felületen. A 2,5dimetil-l,5-hexadién hatásosabb megtartást fokozó, térhálósító szemek bizonyult.

A szintetikus anionos polimer polikarboxilát komponens olyan szénhidrogén, amely adott esetben halogén- vagy oxigéntartalmú szubsztituenseket tartalmaz, például észter, éter és OH-csoportokat, általában instant, például 0,05-4%, előnyösen 0,05-3%, legelőnyösebben 0,1-2% mennyiségben.

Az AEA-k megtartást fokozó csoportokkal rendelkező anionos polimer-polikarboxilátok is lehetnek. A karboxi-metil-cellulóz és más kötőanyagok, gumik és filmképző szerek mentesek a fentiekben meghatározott és/vagy megtartást növelő csoportoktól, ezért AEA szerekként hatástalanok.

Foszfinsavat és/vagy szulfonsavat tartalmazó felvitelt fokozó AEA szerek képviselőiként említhetjük azokat a vinil- vagy allil-foszfinsav és/vagy szulfonsav polimerizálásából származó polimereket és kopolimereket, amelyek szükség szerint egy vagy kettő (vagy három) szénatomon szerves megtartást fokozó csoporttal helyettesített, például a fentiekben definiált -(X)„-R általános képletű egységeket vagy részeket tartalmaznak. Ezeknek a monomereknek az elegyei, és ezekből az elegyekből származó kopolimerek egy vagy több inén polimerizálható etilénesen telítetlen monomerekkel alkotott vegyületei éppúgy alkalmazhatók, ahogyan azt a fentiekben a hatásosan működő szintetikus anionos polimer polikarboxilátok esetében leírtuk. Megjegyezzük, hogy ezeknél, és a leírásban szereplő egyéb AEA-ként működő polimer estében a polimerláncban vagy annak elágazásában általában csak egy savas felvitelt fokozó csoport kötődik valamely adott szénvagy egyéb atomhoz. A találmánny esetében AEA-ként megfelelő vagy módosítás útján kialakított felvitelt fokozó és megtartást növelő csoportokat tartalmazó polisziloxánok szintén alkalmazhatók. Hatásos AEA szerek lehetnek az olyan ionomerek is, amelyek már eleve tartalmaznak vagy módosítással kialakíthatók azokon a felvitelt és megtartást fokozó csoportok. Ezek az ionomerek a technika állását képező Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. kiadásban megjelent Supplement Volume, John Wiley & Sons, Inc. copyright 1984. 546-573. oldalán kerülnek ismertetésre. Ugyancsak hatásosak AEA szerként azok a poliészterek, poliuretánok, valamint természetes és szintetikus poliamidok, így proteinek és proteinszerű anyagok, például kollagén, poli(arginin) és más polimerizált aminosavak, amelyek már eleve vagy módosítás után tartalmaznak megtartást fokozó csoportokat.

A jelen találmány szerinti megoldás egyfelől olyan 1000- 1 000 000 átlagos molekulatömegű AEA vegyületekre vonatkozik, amelyek legalább egy olyan felvitelt fokozó funkciós csoportot és legalább egy olyan megtartást fokozó funkciós csoportot tartalmaznak, amelyek mentesek vagy lényegében mentesek 10001 000 000 molekulatömegű vízoldható alkálifém vagy ammónium szintetikus anionos lineáris polimer polikarboxilát sótól.

Jelen találmány esetében az orális készítmények közül az a fogápoló szer előnyös, amely 0,3% baktériumellenes szert (például triklosan-t) és 1,5-2% polikarboxilátot tartalmaz AEA-ként.

Anélkül, hogy valamilyen elmélethez kötődnénk, úgy véljük, hogy az AEA, mégpedig a polimer AEA, általában egy anionos filmképző anyag. Nézetünk szerint a fogfelületekhez kötődik, és folytonos filmréteggel vonja be a felületeket, ily módon meggátolva, hogy a baktériumok megkötődjenek a fogfelületeken. Úgy gondoljuk, hogy a nem-kationos baktériumellenes szer komplexet vagy más kapcsolódási formát alkot az AEA-val, és így a komplexből film alakul ki, vagy ehhez hasonló rétegben rakódik le a fogak felületén. Az AEA filmképző tulajdonsága, valamint a baktériumellenes szemek a fogfelületekre való felvitele és azokon való megtartása annak köszönhető, hogy az AEA a fogak felületét kedvezőtlenné teszi a baktériumok felhalmozódására, különösen azáltal, hogy a baktériumellenes szer közvetlen bekteriosztatikus hatása gátolja a baktérium fejlődését. Ennélfogva három hatásmód kombinációja által, így 1) a baktériumellenes szer fokozott felvitele útján; 2) annak a fogfelületeken való megtartásával, és 3) a baktériumoknak a fogfelületeken való megtapadásának a megakadályozásával a találmány szerinti orális készítmény hatásosan csökkenti a plakk kialakulását. Hasonló antiplakk hatást érünk el a lágy orális szöveten vagy fogínyvonal közelében.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazott orálisan elfogadható vivőanyag hatásosan hozzájárul ahhoz, hogy a lényegében vízoldhatatlan, nem kationos baktériumellenes szer a nyálban hatásos antiplakk mennyiségben oldódjék fel.

A találmány szerinti orális készítényekben az orálisan elfogadható vivőanyag a vizes fázist nedvesítőszerrel együtt tartalmazza. Valamely gél fogápoló szer rendszerint 5-30% szilícium-dioxid tartalmú fényesítőszert, jellegzetesen legalább 3 általában 3-35% vizet, és nedvesítőszert, előnyösen 6,5-75% vagy 80% glicerint és/vagy szorbitolt tartalmaz a géltartalmú orális fogápoló készítmény összes tömegére számítva. A szorbitol nedvesítőszer a kereskedelmi forgalomban 70%-os vizes oldat formájában hozzáférhető.

Abban az esetben, ha a géltartalmú szerekben a baktériumellenes szer mennyisége 0,25-0,35% közötti, akkor az orális vivőanyagba nem szükséges további komponenst bevinni a baktériumellenes szer szolubilizálása érdekében, jóllehet ilyen szolubilizálószer tetszés szerint alkalmazható. Abban az esetben, ha a baktériumellenes szer mennyisége 0,25%-nál kevesebb, például 0,01-0,25% közötti, akkor valamely szolubilizálószert kell alkalmazni a készítmény nyálban történő megfelelő oldódásának és ezáltal antiplakk hatásának biztosítása érdekében. Amikor a baktériumellenes szer

HU 212 183 Β mennyisége 0.35% feletti, például 0,35-0,5% közötti, vagy még annál is több, mondjuk 5%, a szolubilizálószer jelenlétére azért van szükség, mivel egyébként a baktériumellenes szer jelentős hányada oldatlan állapotban maradna.

Abban az esetben, mikor az orális készítmény egy 30-75% dentálisan elfogadható fényesítőszert tartalmazó fogápolószer, az ilyen szolubilizálószer éppúgy tetszés szerint alkalmazható.

Amikor az orális készítmény szájvíz vagy folyékony fogápoló szer, az orális vivőanyag legalább egy felületaktív anyagot, ízesítő/illatosító olajat vagy nem toxikus alkoholt tartalmaz, amelyek mindegyike elősegíti a baktériumellenes szer oldódását és szolubilizálószer ungyancsak tetszés szerint alkalmazható.

A találmány szerinti instant orális készítményekben a szolubilizálószer jellegzetesen 0,5-20% mennyiségben van jelen, 0,5%-nál kicsivel több is elegendő, amikor a lényegében vízben oldhatatlan nem kationos baktériumellenes szer mennyisége alacsony, mondjuk legfeljebb 0,3%. Amikor nagyobb mennyiségű, így legalább 0,5% baktériumellenes szer mellett még szilícium-dioxidot tartalmazó fényesítőszert is tartalmaz a készítmény. 5-30% mennyiségben, kívánatos, hogy legalább 5%, jellegzetesen legfeljebb 20% mennyiségű vagy több szolubilizálószert alkalmazzunk. Itt jegyezzük meg, előfordulhat, hogy a fogápoló szer folyadék és szilárd fázisokra válik szét, ha 5%-nál több szolubilizálószert használunk fel annak elkészítéséhez.

A találmány szerinti készítményben jelenlevő, vagy adott esetben jelenlévő, a baktériumellenes anyagnak nyálban történő szolubilizálására szolgáló szert víztartalmú nedvesítőszeres vivőanyagban elkeverve adagoljuk. Ezek közé a szolubilizálószerek közé tartoznak a nedvesítő poliolok, mint például a propilénglikol, dipropilénglikol és hexilénglikol, a celloszolvok, mint például a metil-celloszolv és az etil-celloszolv, az egyenes szénláncú, a láncban legalább 12 szénatomot tartalmazó növényi olajok és viaszok, így például az olívaolaj, ricinusolaj és a petrolátum, valamint az észterek mint például az amil-acetát, etil-acetát és benzilbenzoát. Az itt használt „propilénglikolok” meghatározás ) ,2-propilén-glikolt és 1,3-propilén-glikolt jelent. Jelentős mennyiségű polietilénglikol felhasználását, különösen ha annak molekulatömege 600 vagy annál több, kerülni kell, mivel a polietilénglikol hatásosan gátolja a nem-kationos baktériumellenes szer baktériumellenes aktivitását. Például, amikor a fogápoló szerben a polietilénglikol (PEG) 600 triklozánnal együtt van jelen, 25 triklozán; 1 PEG 600 tömegarányban, akkor a triklozán baktériumellenes hatása körülbelül

16-od részére csökken a polietilénglikol adalék nélkül tapasztalt hatáshoz képest.

A találmány egyik megvalósítási módja szerint az orális készítmény lényegében gél halmazállapotú lehet, ennek megfelelően gél fogápoló szer. Ezek a gélállapotú orális készítmények szilícium-dioxidos dentális fényesítőszert tartalmaznak. Az előnyös fényesítőszerek sorába tartoznak azok a kristályos szilícium-dioxidok, amelyek részecskemérete legfeljebb 5 mikrométer, átlagos szemcsemérete legfeljebbb 1,1 mikrométer, fajlagos felületük pedig legfeljebb 50 000 cm²/g, továbbá a szilikagél vagy kolloidális állapotú szilícium-dioxid és komplex amorf alkálifém-alumínium-szilikát.

Abban az esetben, ha vizuálisan átlátszó vagy opálos géleket kívánunk felhasználni, akkor a kolloidális szilícium-dioxidok, így például Syloid márkanéven forgalomba hozott Syloid 72 és Syloid 74, vagy a SANTOCEL márkanéven forgalomba hozott SANTOCEL 100 vagy az alkálifém-alumínium-szilikát komplexek (azaz, szilícium-dioxidot és alumínium-oxidot egy mátrixban tartalmazó anyagok) különösen előnyösen alkalmazhatók, mivel azok állapotukat tekintve gélhez hasonló szerkezetűek és törésmutatójuk közel azonos a fogápoló szerekben szokásosan használt gélesítőszer-folyadék (ideértve a vizet és/vagy nedvesítőszert) rendszerek törésmutató értékeivel.

A fényesítőszerek az orális fogápoló szer készítményekben, így a fogkrémben vagy gél készítményekben általában 5% és 30% közötti mennyiségben kerülnek felhasználásra.

Amikor a találmány tárgyát képező orális készítmény fogápoló szer, annak egyik megvalósítási módja szerint az orálisan elfogadható vivőanyag olyan vizes fázisból és nedvesítőszerből, előnyösen glicerinből és/vagy szorbitból áll, ahol a víz jellemző módon 1535%, vagy 40% mennyiségben van jelen, míg a glicerin és/vagy szorbit mennyisége összesen 20-70%, még előnyösebbben 25-60% a fogápoló szer összes tömegére vonatkoztatva. Az itt felhasználásra kerülő szorbit 70%-os vizes oldat formájában kereskedelmi forgalomban kapható.

A találmány szerinti orális fogápoló készítmény lényegében képlékeny jellegű, például fogpaszta (fogkrém) lehet, bár amikor szilícium-dioxid fényesítőszert alkalmazunk (amely nem általános, mivel ezt az anyagot nem alkalmazzuk 30 tömeg% feletti mennyiségben), gél halmazállapotú is lehet. Az orális fogápoló készítmény vivőanyaga dentálisan elfogadható fényesítőszert tartalmaz, ezekre a vízben oldhatatlan fényesítőszerekre példaként említhetjük a nátrium-metafoszfátot, a kálium-metafoszfátot, a trikalcium-foszfátot, a dikalcium-foszfát-dihidrátot, a vízmentes dikalciumfoszfátot, a kalcium-karbonátot, az alumínium-szilikátot, a hidratált alumínium-oxidot, a szilícium-dioxidot, a bentonitot, és azok egymással, illetve más egyéb kemény fényesítőszerekkel, mint például kalcinált alumínium-oxiddal, církónium-szilikáttal vagy a 3 070 510 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett szemcsés, hőre keményedő műgyantákkal, így malein-, fenol- és karbamid-formaldehid gyantákkal, továbbá térhálósított poliepoxidokkal és poliészterekkel alkotott keverékeit. A fényesítőszerek közül a vízben oldhatatlan nátriummetafoszfátok, a dikalcium-foszfát és a hidratált alumínium-oxid előnyösek.

Az úgynevezett „vízoldhatatlan” fényesítőszerek legtöbbje anionos jellegű, és ilyen anyagként magában foglal kis mennyiségű vízoldható anyagot is. Ily módon vízben oldhatatlan nátrium-metafoszfátot bármely

HU 212 183 B arra alkalmas módszerrel előállíthatunk, ahogyan az a Thorpe’s Dictionary of Applied Chemistry, 9. kötet, 4. kiadás, 510-511. oldal szakirodalmi helyen ismertetésre került. A találmány szerinti készítmények céljaira alkalmas anyagok közül továbbá példaként a Madrellsóként és Kurrol-sóként ismert oldhatatlan nátriummetafoszfát módosulatokat említjük. Ezek a metafoszfát-sók csupán percnyi oldhatóságot mutatnak vízben, és ezért ezeket általában oldhatatlan metafoszfátoknak nevezzük (IMP). Oldható foszfát vegyületek igen kis mennyiségben legfeljebb szennyezésként lehetnek jelen ezekben a készítményekben, mennyiségük legfeljebb néhány százalékot, így legfeljebb 4 tömeg%-ot tesz ki. Az oldható foszfát vegyület teljes mennyisége, amely álláspontunk szerint oldhatatlan metafoszfát felhasználása esetén nem más, mint oldható nátrium-trimetafoszfát, kívánt esetben redukálható és vizes mosással teljes mértékben eltávolítható. Az oldhatatlan alkálifém-metafoszfátot jellegzetesen olyan szemcseméret eloszlású poralakban használjuk fel, amely esetében a por 1%-ának mérete nem haladja meg a 37 mikrométert.

A fényesítőszerek közül példaként a lényegében nemionos természetű hidratált alumínium-oxidot említjük. Ez az anyag jellegzetesen kis részecskeméretű, azaz a részecskéknek legalább 85%-a 20 mikrométernél kisebb, és gibbsit néven ismert (alfa-alumíniumoxi-trihidrát), és normál esetben kémiailag az A1₂O₃3H₂O vagy A1(OH)₃ képletekkel írható le. A gibbsit átlagos szemcsemérete általában 6 és 9 mikrométer között változik.

Az alábbi táblázat egy jellegzetes szemcseméret eloszlást mutat:

Mikrométer Százalék < 30 94-99 > 20 85-93 > 10 56-67 < 5 28^0

A fényesítőszer a krémszerű pasztában, vagy a gél készítményben általában 30 és 75% közötti mennyiségben van jelen.

A fogpaszták vagy dentális krém fogápoló készítmények éppúgy, mint a gél fogápoló szerek, jellegzetesen 0,1-10%, előnyösen 0,5-5% mennyiségben természetes vagy szintetikus sűrítő- vagy gélesítőszereket tartalmaznak. A felhasználásra alkalmas sűrítőanyagok közül a szintetikus kolloidális magnézium-alkálifémszilikát komplex agyagot említjük, amely Laponite (például Ciklosporin, SP 2002, D) néven ismert, és a Laporte Industries Limited cég terméke. A Laponite D kémiai analízise azt mutatja, hogy 58 tömeg% szilícium-dioxidot, 25,4 tömeg% magnézium-oxidot, 3,05 tömeg% dinátrium-oxidot, 0,98 tömeg% lítium-oxidot, kevés vizet és nyomokban fémeket tartalmaz. Valódi fajlagos tömege 2,53 és látszólagos téfogatsűrűsége 10 g/ml 8%-os nedvességtartalom esetében.

Egyéb, találmány céljaira alkalmas sűrítőanyagok vagy gélesítőszerek az irlandi moha, az iota karrageenan, gumi tragant, keményítő, poli(vinil-pirrolidon), (hidroxi-etil)-propil-cellulóz, (hidroxi-butil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-etil)cellulóz (amely Natrosol néven van forgalomban), nátrium-karboxi-metil-cellulóz és különösen szilíciumdioxid tartalmú tisztítószer felhasználása esetében finomra őrölt Syloid 244 vagy Sylodent 15-ként hozzáférhető kolloidális szilícium-dioxidot alkalmazunk.

A lényegében folyadék jellegű orális készítmények a jelen találmány szerinti megoldás alapján szájvizek vagy fogápoló folyadékok, és a vivőanyag különösen szájvíz esetében jellegzetes víz-alkohol elegy. Általában a víz és alkohol tömegaránya 1:1 - 20:1 tartományba, előnyösen 3:1 - 10:1 tartományba, és még előnyösebben 4:1 - 6:1 tartományba esik. A víz-alkohol elegy teljes mennyisége az ilyen típusú készítményekben a készítményeknek a 70-99,9 tömeg%-át teszi ki. Az alkohol valamely nem-toxikus alkohol, így etanol vagy izopropanol lehet. Az orális készítmények nedvesítőszert, így glicerint és szorbitot, 10-30% mennyiségben szintén tartalmazhatnak. A folyékony fogápoló szerek rendszerint 50-85% vizet tartalmaznak, de 0,5-20% nem-toxikus alkoholt és 10—40% nedvesítőszert, így glicerint és/vagy szorbitot is tartalmazhatnak. Az itt említett szorbit rendszerint 70%-os vizes oldat formájában kerül kereskedelmi forgalomba. A nem-toxikus alkoholok közül az etanol előnyös. Véleményünk szerint az alkohol megkönnyíti a vízoldhatatlan, nem-kationos baktériumellenes szer oldódását és úgy véljük, hogy ezt teszi az ízesítő/zamatosító olaj is.

Ahogy említettük, a nem-kationos baktériumellenes szer lényegében vízoldhatatlan. Mindemellett a találmány szerinti megoldásban a szájvízben vagy fogápoló folyadékban az AEA-val, így például polikarboxiláttal együtt szerves felületaktív anyaggal, ízesítőszerrel/zamatanyaggal vagy nem-toxikus alkohollal kívánjuk elősegíteni, hogy a baktériumellenes szer feloldódjék, és eljusson a fogínyekhez, vagy a fogínyek közelében lévő lágy orális szövetek felületére éppúgy, mint a fogak felületére. Az orális fogápoló készítményekben adott esetben jelenlevő alkotóanyagokként szerves felületaktív anyagok és/vagy az ízesítő/zamat olajok is elősegíthetik a baktériumellenes szerek oldódását.

A találmány szerinti készítményekben szerves felületaktív anyagokat is felhasználunk annak érdekében, hogy növeljük a profilaktikus hatást, elősegítsük a baktériumellenes és antiplakk hatású készítmény tökéletes eloszlását a szájüregben, és az instant készítményeket kozmetikailag még elfogadhatóbbakká tegyük. A szerves felületaktív anyag előnyösen nemionos vagy amfoter természetű, és felületaktív anyagként előnyösen detergenseket alkalmazunk, amelyek javítják a készítmény tisztítási hatásfokát és habzási tulajdonságait. Alkalmas anionos felületaktív anyagok például a nagyobb szénatomszámú zsírsav-monoglicerid-monoszulfátok vízoldható sói, így a hidrogénezett kókuszdióolaj-zsírsav-monoszulfatált monogliceridjének a nátriumsója, nagyobb szénatomszámú alkilszulfátok, így a nátrium-lauril-szulfát, alkil-aril-szulfonátok, így a nátrium-dodecil-benzolszulfonát, nagyobb szénatomszámú alkil-szulfoacetátok, az 1,2-dihidroxi-propán9

HU 212 183 Β szulfonát nagyobb szénatomszámú zsírsavészterei és a rövid szénláncú alifás aminokarbonsav vegyületek lényegében telített nagyobb szénatomszámú savamidjai, így azok, amelyek 12-16 szénatomot tartalmaznak a zsírsavban, az alkil- vagy acilcsoportokban, valamint ehhez hasonló vegyületek. Az utóbb említett amidok közé tartozik például az N-lauroil-szarkozin, és az Nlauroil-, N-mirisztoil- vagy N-palmitoil-szarkozin-nátrium-, -kálium- és etanol-amin sói, amelyek lényegében mentesek szappantól vagy hasonló, nagy szénatomszámú zsírsav vegyületektől. Ezeknek a szarkozinát vegyületeknek a használata a találmány szerinti orális készítményekben különösen előnyös, mivel ezek az anyagok a szájüregben a szénhidrátok bomlásának eredményeként zajló savképződés inhibicióját jelentős mértékben és hosszantartóan fokozzák, ezenkívül savas oldatokban csökkentik a fogzománc oldódását. A vízoldható, nemionos felületaktív anyagokra példaként említjük az etilén-oxidnak különböző reakcióképes hidrogéntartalmú vegyületekkel alkotott hosszú hidrofób szénlánccal (például 12-20 szénatomos alifás szénlánccal) rendelkező kondenzációs termékeit, amely kondenzációs termékek („etoxamerek”) hidrofil poli(oxi-etilén) részeket tartalmaznak, így például poli(etilén-oxid)-zsírsavakkal, zsíralkoholokkal, zsírsavamidokkal, polihidrogén-alkoholokkal (például szorbitán-monosztearáttal) és poli(propilén-oxid)-dal (például Pluronic anyagok) alkotott kondenzációs termékei.

A találmány szerinti készítmények felületaktív anyagot rendszerint 0,5-5%. előnyösen 1-2,5% mennyiségben tartalmaznak.

Abban az esetben, ha az orális készítmény folyékony fogápoló szer, akkor a természetes vagy a szintetikus sűrítőanyag vagy a gélképzőszer-készítényben 0,1-10%-ban, előnyösen 0,5-5%-ban van jelen, ahogy azt az előzőekben ismertettük.

A folyékony fogápoló szerek fényesítőszert általában nem tartalmaznak. Mindamellett Salzmann és munkatársai a 3 506 757 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása szerint valamely folyékony fogápoló szerben szuszpendálóanyagként és sűrítőszerként mannózt, glukózt, kálium-glükonátot és ecetsav részeket 2:1:1:1 arányban tartalmazó nagy molekulatömegű, előnyösen 1 000 000 feletti molekulatömegű, poliszacharidoknak 0,3-2,0%-nyi mennyisége található, a fogápoló szer tartalmazhat még 10-20% fényesítőszert is, így hidratált alumínium-oxidot, dikalcium-foszfát-dihidrátot, kalcium-pirofoszfátot, oldhatatlan nátrium-metafoszfátot, vízmentes dikalciumfoszfátot, kalcium-karbonátot, magnézium-karbonátot, magnézium-oxidot, szilícium-dioxidot, ezek elegyeit és más hasonló anyagokat.

Anélkül, hogy ragaszkodnánk bármilyen elmélethez a találmány előnyeit illetően, úgy véljük, hogy valamely vizes nedvesítő vivőanyag normál esetben a felületaktív anyag micelláiban a mozgó fázisban kerül feloldásra (ez a gélképző szerre és a fényesítőszerre nem vonatkozik, amennyiben a fogápoló készítményben azok jelen vannak). A fogápoló szer mozgó fázisú oldatát használat közben a nyál felhígíthatja, amely a triklozán kicsapódásához vezet. Ily módon azt találtuk, hogy míg valamely speciális triklozánt oldó anyag hiánya esetén is, ha a triklozán 0,25-0,35%-ban és az AEA polikarboxilát formájában van jelen, elegendő triklozán van jelen ahhoz, hogy kitűnő antiplakk hatást fejtsen ki a fogínyvonal mentén lévő lágy szövetekre. Hasonló hatást tapasztaltunk a többi, itt ismertetett vízoldhatatlan, nem-kationos baktériumellenes szer esetében is.

A találmány szerinti orális fogápoló készítmény a fogszuvasodás megelőzésére valamely fluoridion forrást vagy fluor leadására képes vegyületet is tartalmazhat olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy 25 ppm és 5000 ppm közötti mennyiségű fluoridiont szolgáltasson. Ezek a vegyületek vízben könnyen feloldhatók, vagy teljes egészében vízoldhatók lehetnek. Ezekre a vegyületekre azon túl, hogy vízben fluoridionok kibocsátására képesek, az jellemző, hogy az orális készítmények egyéb más komponenseivel nem lépnek nemkívánt reakciókba. Ezek közé az anyagok közé tartoznak a szervetlen fluoridsók, így a vízoldható alkálifém és alkáliföldfémsók, például a nátrium-fluorid, kálium-fluorid, az ammónium-fluorid, a kalcium-fluorid, a réz-fluorid, így a réz(I)-fluorid, a cin-fluorid. bárium-fluorid, a nátrium-fluoroszilikát, az ammónium-fluoroszilikát, a nátrium-fluorocikronát, az ammónium-fluoro-cirkonát, a nátrium-monofluor-foszfát, az alumínium-mono- és difluor-foszfát és a fluorozott nátrium-kalcium-pirofoszfát. Mindezek közül az alkálifém- és ón-fluoridok, így például a nátrium- és sztannofluoridok, a nátrium-monofluor-foszfát (MFP) és ezek elegyei előnyösek.

A fluor leadására szolgáló vegyület mennyisége számos körülménytől függ, így a vegyület típusától, annak oldhatóságától és az orális készítmény típusától, mindamellett azonban nem lehet jelen toxikus mennyiségben, és általában a készítmény 0,0005-3,0%-át teszi ki. Valamely fogápoló szerben, például dentális gélben a fluor leadására képes vegyület mennyisége akkor kielégítő, ha körülbelül 5000 ppm fluoridiont szolgáltat a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Ezek a vegyületek bármely kis mennyisége felhasználható, azonban előnyösen olyan vegyületet alkalmazunk, amely 300-2000 ppm, még előnyösebben 800-1500 ppm fluoridiont ad le.

Az alkálifém-fluoridok alkalmazása esetén, jellegzetesen ezek a vegyületek a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 2% mennyiségben vannak jelen, azok előnyös mennyisége pedig 0,05-1 % tartományban van. A nátrium-monofluor-foszfát felhasználása esetén a vegyület 0,1-3 %-ban, még előnyösebben körülbelül 0,76%-ban van jelen.

Magától értetődő, ahogyan a szokásos, az orális készítmények megfelelő felirattal ellátott kiszerelésben kerülnek eladásra vagy egyéb módon forgalomba. Ily módon a fogápoló géleket általában összenyomható, jellegzetesen alumínium vagy bélelt ólom vagy műanyag tubusokban, vagy egyéb összenyomható, pumpálható vagy nyomás alatt tartott tárolótartályokban forgalmazzák, melyek lehetővé teszik tartalmuk folya10

HU 212 183 Β matos adagolását. Mindezeket olyan címkével látjuk el, amelyen megtalálható a fogápoló gél vagy az egyéb hasonló fogápoló szerek összetétele.

A találmány szerinti orális készítményekben különböző egyéb segédanyagok is felhasználásra kerülhetnek, így például fehérítőszerek, tartósítószerek, szilikonok, klorofill vegyületek és/vagy ammónium vegyületek, így karbamid, diammónium-foszfát és ezek elegyei. Ezeket az adalékanyagokat, ha egyáltalán felhasználásra kerülnek, olyan mennyiségben visszük be a találmány szerinti készítményekbe, hogy a termékek kívánt tulajdonságait és sajátságait nem befolyásolják károsan. Cink, magnézium és más fémek sóinak, valamint általában olyan anyagoknak jelentős mennyiségben való használatát, amelyek oldódnának és komplexet alkotnának a találmány szerinti készítmények aktív hatóanyagaival, ajánlatos elkerülni.

A találmány szerinti készítményekben bármely arra alkalmas ízesítő/zamat- vagy édesítőanyag szintén felhasználható. A találmány céljaira alkalmas ízesítő összetevők az ízesítőolajok, például a mentaolaj, a borsmenta, a gaultéria, babér, szekfűszeg, a zsálya, az eukaliptusz, majoránna, fahéj, citrom és a narancs kivonatai, valamint a metil-szalicilát. Megfelelő édesítőszerek a szukróz, laktóz, mailóz, xilitol, nátrium-ciklamál, perillartin, AMP (aszpartil-fenil-alanin-metil-észter), a szacharin és ehhez hasonlók. Az ízesítő- és édesítőszerek mindegyike különkülön vagy együtt a készítménynek 0,1-5 tömeg%-át alkotja. Ezen túlmenően a felületaktív anyagokhoz hasonlóan az ízesítő/zamat olajok meggyőződésünk szerint elősegítik a baktériumellenes szer oldódását még felületaktív anyagok távollétében is.

A találmány egy előnyös gyakorlati alkalmazása során valamely találmány szerinti orális készítényt fogzománcra és lágy orális szövetekre juttatunk, előnyösen napi rendszerességgel, különösen gondot fordítva a fogínyvonal vagy annak közelében elhelyezkedő szövetekre, a 4,5-9 vagy 10 pH-jú, általában 5,5-8 pH-jú, előnyösen 6-8 pH-jú és különösen 6,57,5 pH-jú készítményt alkalmazunk minden nap vagy minden második vagy harmadik nap, vagy előnyösen 1-3 alkalommal naponta, legalább 2-8 héten keresztül, vagy egy egész életen át. Még 5 alatti pH-jú készítmény alkalmazása esetében sem dekalcinálódik és egyéb más módon sem károsodik a fogzománc. A készítmény pH-ját szabályozhatjuk savval (például citromsavval vagy benzoesavval) vagy bázissal (például nátrium-hidroxiddal) vagy pufferolhatjuk nátrium-citráttal, nátrium-benzoáttal, nátrium-karbonáttal, vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal, dinátrium-hidrogén-foszfáttal, nátrium-dihidrogén-foszfáttal stb.

A találmány szerinti készítményeket bekeverhetjük pasztillákba, rágógumiba vagy egyéb más termékekbe, rágógumik esetében például a meleg gumi alaphoz keverhetjük hozzá vagy a gumi külső felületét bevonhatjuk vele, mely gumi lehet például jelutong, gumi latex, vinil gyanta és hasonlók. Ezek a termékek kívánt esetben hagyományos plasztifikáló- vagy lágyító anyagokat. cukrot vagy más édesítőanyagokat, így glukózt, szorbitot és más hasonlókat tartalmazhatnak.

A most következő kiviteli példák a találmány szerinti megoldás további szemléltetésére szolgálnak, azonban magától értetődő, hogy nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Amennyiben azt másképp nem jelöljük, a kiviteli példákban hivatkozott összes menynyiség, arány, rész és százalék tömegre vonatkozik.

1. példa

Az alábbi fogápoló készítményt állítottuk elő:

	Összetétel
A	B
Glicerin	10,00	-
Propilénglikol	-	10,00
Szorbit (70%)	25,00	25,00
Iota karrageenan	0,60	0,60
Gantrez S-97	2,00	2,00
Nátrium-szacharid	0,40	0,40
Nátrium-fluorid	0,243	0,243
Nátrium-hidroxid (50%)	1,00	1,00
Titán-oxid	0,50	0,50
Szilícium-dioxid-fényesítőszer(Zeodent 113)	20,00	20,00
Szilícium-dioxid sűrítőszer (Sylox 25)	5,50	5,50
Nátrium-lauril-szulfát	2,00	2,00
Víz	31,507	31,507
Triklozán	0,30	0,30
Ízesítő olaj	0,95	0,95

A fenti A fogápoló szer, éppúgy mint a B fogápoló szer, triklozánt juttat a fogakra és a lágy fogínyszövetre, de az A szolubilizálószert is tartalmaz a triklozán szolubilizálására. Másszóval, a találmány szerinti készítményekben a megfelelő hatás eléréséhez szolubilizálószerre nincs szükség. Továbbá, az a megfelelő fogápoló szer, amelyben nincs Gantrez polikarboxilát, lényegesen kevesebb triklozán felvitelét biztosítja.

A következő példák annak bemutatására szolgálnak, hogy akkor is javított hatást érhetünk el, ha a triklozánt más - fentiekben ismertetett - baktériumellenes szerekkel, így fenollal, timollal, eugenollal és 2,2’-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol)-lal helyettesítjük, és/vagy a Gantrezt más AEA-val, így maleinsavanhidridnek etil-akriláttal, szulfoakrilsav oligomerrel, karbopollal (például karbopol 934-gyel) alkotott 1:1 arányú kopolimerjével, és alfa- vagy béta-sztirolfoszfonosav-monomerek polimerjeire és ezeknek a monomereknek egymással vagy más etilénesen telítetlen polimerizálható monomerekkel, így vinil-foszfonsavval alkotott kopolimerjeivel helyettesítjük.

HU 212 183 Β

2. példa

Az alábbi folyadékfázisú fogápoló szer oldatok vizsgálata során a triklozánnak nyállal bevont hidroxiapatit (HA) korongokra való felvitelét és azokon való megtartását mérjük. A vizsgálatokat a 3. példában ismertetésre kerülő módszerrel végezzük, a készítmények összetétele és mérési a eredmények a következők:

Összetétel	A	B	C	D
Szorbit (70%-os oldat)	30,0	30,0	30,0	30,0
Glicerin	9,5	9,5	9,5	9,5
Propilénglikol	0,5	0,5	0,5	0,5
SLS	20,0	20,0	20,0	20,0
NaF	0,243	0,243	0,243	0,243
Ízesítő olaj	0,95	0,95	0,95	0,95
Triklozán	0,3	0,3	0,3	0,3
Víz	56,507	54,507	54,507	54,507
PoliíP-sztirol-fosz- fonosav)		2,0
Poliia-sztirol- foszfonosav)			2,0
Polií vinil-alkohol)				2,0
pH 6,5-re beállítva NaOH-val Nyállal bevont HA korongok Triklozán felvétele (mikrogrammokban)	310	174,0	86,0	36,0
Nyállal fedett HA korongok azt követő triklozán megtartása
kezdeti		183,0
30 perc utáni		136,0
1 óra múlva		105,0
3 óra múlva		83,0

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a poli(vinilalkohol)-t tartalmazó (D) oldat, amely nem AEA szerinti anyag, csupán 36,0 pg felvételt eredményez, amely egészen közel van az A kontroll oldat 31 pg-os felvételéhez, amely nem tartalmaz adalékot. Ezzel szemben a (C) oldat, amely poli(alfa-sztirol-foszfonsav)-at tartalmaz, az (A) és (D) oldat több mint kétszeresénél több felvitelt eredményezett, a (B) oldat pedig, amely poli(béta-sztirol-foszfonsav)-at tartalmaz, az (A) és (D) oldat ötszörösét vitte fel, mindezekből arra következtethetünk, hogy a felvitelt fokozó csoport vicinális helyettesítése esetén a hozamok a felvitelt illetően rendkívül kedezőek. A fenti eredmények azt is mutatják, hogy a 3000-10 000 molekulatömegű poli(bétasztirol-foszfonsav)-at tartalmazó (B) oldat esetében hosszú időn után is meglepően jó triklozán megtartást tapasztalunk a HA korongokon.

3. példa

In vitro körülmények között azt vizsgáltuk, hogy a szintetikus anionos, lineáris polikarboxilátok hogyan hatnak a vízben oldhatatlan, nem-kationos baktériumellenes szernek fogfelületekre történő felvitelére, azokon történő megtartására és a fogfelületekről történő eltávolítására. Az in vitro vizsgálatokhoz nyállal bevont hidroxí-apatit korongokat és lehámlott száj nyálkahártya hámsejteket használtunk fel. Az in vitro vizsgálatok eredményeiből következtetni lehet az in vivő felvitel és az orális felületeken való megtartás mértékére.

A baktériumellenes szernek a nyállal bevont hidroxi-apatit (HA) korongra történő felvitel mértékének meghatározását szolgáló vizsgálathoz a Monsanto Co. által előállított hidroxi-apatitot desztillált vízzel alaposan megmossuk, majd vákuum segítségével szűrjük, és egy éjszakán át 37 ’C hőmérsékleten száradni hagyjuk. A megszárított HA-t porrá őröljük mozsárban kézi törő segítségével. Ezt követően 150,00 mg HA-t teszünk a KBr pelletező berendezés kamrájába (Barnes Analytical, Stanford, CT.) és 453,6 N nyomóerővel sajtoljuk, egy Carver Laboratory présben. A kapott 13 mm vastag korongokat 4 óra hosszat 800 ’C hőmérsékleten szintereljük Thermolyn kemencében. Paraffinnal stimulált egészséges nyálat gyűjtünk össze jéggel hűtött üvegpohárban. A nyálat centrifugálással tisztítjuk, 15 000 x g (g = gravitációs gyorsulás) erővel 15 percig 4 ’C hőmérsékleten. A tisztított (derített) nyálat 4 ’C hőmérsékleten keverés közben UV fénnyel történő 1 óra hosszat tartó besugárzással sterilizáljuk.

Valamennyi préselt korongot egy polietilén próbacsőben vízzel hidratáljuk. A vizet ezt követően eltávolítjuk, majd 2,0 ml nyállal helyettesítjük. Nyálfilmet alakítunk ki a színtereit, hidratált és víztelenített korongokon úgy, hogy a korongokat egy éjszakán át vízfürdőn folyamatos rázás közben 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután a kezelés után a nyálat eltávolítjuk, és a korongokat 1,0 ml baktériumellenes szert (triklozánt) tartalmazó folyadékfázisú oldattal keverjük, majd 37 ’C hőmérsékleten folytonos rázás közben vízfürdőben inkubáljuk. A korongokat 30 perc elteltével új próbacsövekbe visszük, és egyenként 5,00 ml vizet adunk hozzájuk, majd a korongokat óvatosan Vortex rázógépen rázzuk. Ezt követően a korongokat új próbacsövekbe visszük, és a mosási folyamatot kétszer megismételjük. Végül, az egyes korongokat új csövekbe visszük át, miközben ügyelünk arra, hogy a korongokkal együtt ne vigyünk át folyadékot, majd 1,00 ml metanolt adunk a korongokhoz, és Vortex rázógép segítségével erőteljesen rázatjuk azokat. A mintát 3 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és így az abszorbeált triklozánt metanollal extraháljuk. A metanolt ezt követően elpárologtatással eltávolítjuk, és a mintákat Beckman Microfuge 11 segítségével centrifugáljuk 10 000 fordulat/perc sebességgel 5 percen át. Ezután a kezelés után a metanolt átvisszük HPLC-s ampullákba a baktériumellenes szer koncentrációjának meghatározása céljából. Minden vizsgálathoz három párhuzamos mintát használunk.

HU 212 183 Β

A baktériumellenes szernek egy nyállal bevont HA korongon való megtartásának vizsgálatakor a nyállal bevont HA korongot a fentiekben ismertetett módon fogápoló szer szuszpenzióval kezeljük. Inkubálást vagy fél órán keresztül 37 °C hőmérsékleten való tartást követően a HA korongokat kivesszük a fogápoló szer szuszpenzióból, vízzel kétszer mossuk, majd utána ismét inkubáljuk, ezúttal paraffinnal stimulált egészséges emberi nyállal, amelyet előzőleg centrifugálással tisztítottunk (derítettünk). Az inkubálást állandó rázás közben 37 °C hőmérsékleten végezzük különböző időtartamokig, utána a korongot kivesszük a nyálból, és a korongon maradt, és a nyálba került baktériumellenes szer (Triclosan) mennyiségét valamely analitikai módszerrel, így például HPLC kromatográfiával meghatározzuk.

A baktériumellenes szer száj nyálkahártya hámsejtekre való felvitelekor a PVM/MA hatását mérjük atekintetben, hogy mennyi baktériumellenes szer (Triclosan) került a szájüreg lágy szöveteire a fogápoló készítményből. A száj nyálkahártya sejteket fából készült spatulával a nyálkahártyáról óvatosan lekaparva gyűjtjük össze. A sejteket 50 nM nátrium-kloridot, 1,1 nM kalcium-kloridot és 0,6 nM KH₂PO₄-et tartalmazó, 7,0 pH értékű Resting Sálivá Salts (Rss) pufferben 56x 10° sejt/ml koncentráció eléréséig szuszpendáljuk. A sejteket hemocitométerrel megszámoljuk, és a sejtszuszpenziót felhasználásig jégen tartjuk. A 37 °C-on vízfürdő segítségével előinkubált sejtszuszpenzió 0,5 ml-éhez 0,5 ml vizsgálandó baktériumellenes szer oldatot adunk, majd 37 °C hőmérsékelten inkubáljuk az elegyet. Az inkubációs elegyben lévő baktériumellenes oldatot ezt követően legalább 10-szeresére hígítjuk annak érdekében, hogy csökkentsük a felületaktív anyag koncentrációját és így megelőzzük azt, hogy a felületaktív anyag lebontsa a sejtmembránokat. 30 perces inkubálást követően a sejteket centrifugálással Beckman Microfuge 11 segítségével gyűjtjük össze 5000 fordulat/perc alkalmazásával 5 perc alatt. A pelletek formájában kapott sejteket háromszor mossuk Rss pufferrel. és 1.5 ml metanollal mossuk. A mintát erőteljesen keverjük, majd HPLC-s módszerrel meghatározzuk a baktériumellenes szer mennyiségét.

Az alábbi összetételű fogápoló szereket készítünk:

	Összetétel
A	B
10,00	10,00
0,75	0,75
-	2,00
0,50	0,50
Szorbit (70%)	30,00	30,00
Nátrium-fluorid	0,332	0,332
Nátrium-szacharid	0,40	0,40
Sziliéi um-dioxid sűrítőszer (Sylodent 15)	3,00	3,00

	Összetétel
A	B
Szilícium-dioxid fényesítőszer (Zeodent 113)	20,00	20,00
Triklozán	0,20	0,20
Nátrium-lauril- szulfát	2,00	2,00
Ízesítő olaj	0,95	0,95
Etil-alkohol	1,00	1,00
Víz	q.s. 100,00-ig	q.s. 100,00-ig

A nyállal bevont hidroxi-apatit korongon és a száj nyálkahártya hámsejteken lévő (felvitt) triklozán mennyiségét polimer polikarboxiláttal és polimer polikarboxilát (Gantrez S-97) nélkül az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat Triklozán felvitel

Fogápoló szer	Nyállal bevont korongra (pg-ban)	Száj nyálkahártya hámsejtekre (pg-ban) x 10⁵ hámsejt
A	25,0	38,0
B	54,0	96,0

Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy a Gantrez vegyület (a B fogápoló szerben jelenlévő) jelentősen megnöveli a nyállal bevont hidroxi-apatit korongra, valamint a lekapart hámsejtekre felvitt triklozán mennyiséget.

Hasonló eredményeket kapunk akkor is, ha a fogápoló készítmények 0,30 rész triklozánt tartalmaznak.

4. példa

Nyállal bevont hidroxi-apatit korongokkal és lekapart szájnyálkahártya hámsejtekkel végzett szokásos vizsgálatainknál olyan fogápoló szert használunk, amelynek összetétele annyiban különbözik a 3. példában megadott 2,00 tömeg% Gantrez S-97-et, 0,20 tömeg% triklozánt, 10,00 tömeg% propilénglikolt és 2,00 tömeg% nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó B fogápoló szertől, hogy 0,30 tömeg% triklozánt foglal magában. Ezt az egyébként B’-vel jelölt ekvivalens módon előállított fogápoló szert olyan kereskedelmi forgalomban kapható C fogápoló szerrel hasonlítjuk össze, amely hidratált alumínium-oxid fényesítőszert, továbbá (a) 0,2 tömeg% triklozánt, (b) Gantrez vegyületet egyáltalán nem, (c) propilénglikolt egyáltalán nem, (d) 0,5 tömeg% cink-citrátot, (e) 2,5 tömeg% felületaktív anyagot, (f) nátrium-monofluor-foszfátot tartalmaz a hidratált alumínium-oxid fényesítőszer mellett; összehasonlítjuk továbbá egy C’-vel jelölt fogápoló készítménnyel, amely összetételét tekintve hasonló a C-vel jelölt kereskedelmi forgalomban kapható fogápoló szerhez, kivéve azt az eltérést, hogy 0,30 tömeg% triklozánt tartalmaz.

HU 212 183 Β

A C'fogápoló szer összetétele a következő:

	%
Szorbit (70%)	27,00
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0,80
Nátrium-monofluor-foszfát	0,85
Cink-citrát	0,50
Nátrium-szacharid	0,18
Víz	16,47
Hidratált alumínium fényesítőszer	50,00
Etanol	0,20
Nátrium-lauril-szulfát	1,875
Nátrium-dodecil-benzolszulfonát	0,625
Triklozán	0,30
ízesítőszer	1,20

Mivel a C és C’ fogápoló szerek mindegyike összesen 2,5 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaz, több felületaktív anyag áll rendelkezésre ahhoz, hogy oldjuk a triklozánt, mint a B és B’ fogápoló szerek esetében, amelyek csak 2,00 tömeg%ot tartalmaznak. A B és B’ fogápoló szerek szilícium-tartalmú fényesítőszerében lévő propilénglikol (ami azonban hiányzik a C és C’ fogápoló szerekben lévő hidratált alumínium-oxid fényesítőszerből), biztosítja a legjobb triklozán oldódást.

A propilénglikolt és Gantrezt tartalmazó B és B’ fogápoló szerek előnye a C és C’ fogápoló szerekhez képest a nyállal bevont hidroxi-apatit korongok felületére és a lekapart szájnyálkahártya hámsejtekre történő triklozán felvitelt tekintve az alábbi 2. táblázatban látható:

2. táblázat

	Triklozán felvitel
Fogápoló szer	Nyállal bevont hidroxi-apatit korongra (pg)	Száj nyálkahártya hámsejtekre (pg) x 10⁶ hámsejt
B	41,1	101,6
B’	77,4	142,0
C	20,4	61,0
C'	42,6	100,0

A 0,3 tömeg% triklozánt, gantrezt és propilénglikolt tartalmazó B’ fogápoló szerrel végrehajtott további kísérleteink során 50%-os fogápoló szer szuszpenzió felhasználásával határozzuk meg a triklozán nyállal bevont hidroxi-apatit korongon egy adott időintervallumon belüli megtartását. A kísérleti eredmények, amelyeket az alábbi 3. táblázatban mutatunk be, kitűnő triklozán megtartási szinteken tükröznek:

3. táblázat

Idő(perc)	Triklozán megtartás (pg/korong)
0	70
30	60
60	70
120	65
180	57
240	59

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a triklozánt, gantrez vegyületet és propilénglikolt tartalmazó fogápoló készítmények fokozott triklozán felvitelt és megtartást biztosítanak a fogak felületén és a szájüreg lágy felszínén, ezáltal megnövelt antiplakk és baktériumellenes hatást biztosítanak.

5. példa

Összehasonlítás céljából az alábbi a és b összetételű fogápoló készítményeket állítjuk elő:

Fogápoló szer

	a	b
%
Glicerin	10,00	-
Propilénglikol	-	10,00
Iota karrageenan	0,60	0,60
Szorbit (70%)	25,00	25,00
Nátrium-szacharid	0,40	0,40
Nátrium-fluorid	0,243	0,243
Titán-dioxid	0,50	0,50
Gantrez S-97	2,00	2,00
Víz	29,157	29,157
NaOH (50%)	2,00	2,00
Zeodet 113 (szilícium-dioxid fényesítőszer)	20,00	20,00
Sylodent 15 (szilícium-dioxid sűrűsítőszer)	5,50	5,50
Ízesítőszer	1,10	1,10
Triklozán	0,50	0,50
Nátrium-lauril-szulfát	2,00	2,00
Etanol	1,00	1,00

Az a jelű készítmény olyan fogápoló szer, amely Gantrez polikarboxilát mellett baktériumellenes antiplakk hatású szerként 0,5 tömeg% triklozánt tartalmaz, és szolubilizálószer komponense nincs. A b jelű fogápoló szerben propilénglikol szolubilizálószert alkalmaztunk.

Azt találtuk, hogy az a jelű készítmény esetében a száj nyálkahártya hámsejtjeire felvitt triklozán mennyisége csekély, míg a b jelű készítmény igen hatásosnak bizonyult.

A fenti eredmények a találmány szerinti triklozán fogápoló szerek kitűnő felvitelfokozó hatását igazolják.

6. példa

Az Addy, Wilis and Mórán, J. Clin. Perio, 1983, 10. kötet, 89-99. oldal szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint egy csoportnyi önkéntes paciens részvételével egy úgynevezett „otthoni” vizsgálatot folytattunk le, amelynek során a találmány szerinti fogápoló szer készítményeknek a plakk újraképződés befolyásolása során kifejtett hatását vizsgáltuk.

HU 212 183 Β

A vizsgált fogápoló szerek esetében placebo kontrollt, azaz hatóanyag nélküli szert is alkalmaztunk (i), valamint egy olyan találmány szerinti fogápoló szert használtunk fel, amely 0,3 tömeg% triklozánt, 10 tömegbe propilénglikolt (polietilénglikol 600 helyett) és 2 tömeg% Gantrez S-97-et, valamint propilénglikolt és szorbit nedvesítőszert tartalmazott (ii). A fogápoló szerek összetétele a következő volt:

	Összetétel
(i)	(ü)
c
Placebo	találmány szerinti
Polietilénglikol 600	3,00	-
Glicerin	25,00	-
Propilénglikol	-	10,00
Szorbit (70%)	41,617	25,00
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0,35	-
lota carrageenan	-	0,60
Nátrium-benzoát	0,50	-
Nátrium-szacharid	0,20	0,40
Nátrium-fluorid	0,243	0,243
Szilícium-dioxid fényesítőszer (Zeodent 113)	18,00	20,00
Szilícium-dioxid sűrítőszer (Sylox 15)	5,50	5,50
Víz	3,00	28,757
Gantrez S-97	-	2,00
Triklozán	-	0,30
Titán-dioxid _	0,50	0.50
Nátrium-lauril-szulfát _	1,20	2,50
ízesítőszer	0,89	1,10
Etil-alkohol		1,00
Nátrium-hidroxid (50%)		2,00

Összehasonlítva az önkéntes paciensek fogain észlelt plakk csökkenéseket, látjuk, hogy a placebóhoz (i) viszonyítva 20%-os javulást értünk el a találmány szerinti készítménnyel (ii).

Mivel kisebb mennyiségű propilénglikol is képes feloldani a fogpasztában (ii) lévő 0,3 tömeg% mennyiségű triklozánt, hasonló eredményeket érünk el akkor is, ha a propilénglikol mennyiségét 0,5 részre csökkentjük, és a szorbit mennyiségét 39,5 részre emeljük. A propilénglikol helyett egyéb más szolubilizálószereket tartalmazó találmány szerinti készítmények hasonló módon fokozott triklozán felvitelt biztosítanak a lágy orális szövetekre. Ilyen szolubilizálószerek például a dipropilénglikol, a hexilénglikol, a metil-celloszolv, az etil-celloszolv, az olívaolaj, a ricinusolaj, a petrolátum, az amil-acetát, az etil-acetát, a gliceriltrisztearát és a benzil-benzoát. Hasonló eredmények várhatók továbbá akkor is, ha a propilénglikolt vagy az egyéb szolubilizálószereket elhagyjuk a 0,3 tömeg% triklozánt tartalmazó (ii) fogpasztából.

7. példa

Az alábbi összetételű találmány szerinti fogápoló szereket készítjük el:

	Összetétel
A	B
Glicerin	-	20,00
Prolilénglikol	10,00	0,50
Szorbit (70%)	25,00	19,50
N átrium-kaiboxi-metil-cellulóz	-	1,10
lota carrageenan	0,600	-
Nátrium-szacharid	0,40	0,30
Nátrium-fluorid	0,243	0,243
Zeodent 113 (szilícium-dioxid fényesítőszer)	20,00	20,00
Sylox 15 (szilícium-dioxid sűrítőszer)	5,50	3,00
Víz	28,757	15,307
Gantrez S-97	2,00	2,00
Triklozán	0.50	0,30
Titán-dioxid	0,50	0,50
Nátrium-lauril-szulfát	2,50	2,00
Ízesítőszer	1,10	0,95
Etanol	1,00	-
Nátrium-hidroxid (50%)	2,00	1,60

A fentiekben ismertetett példákhoz hasonló kedvező eredményeket kaphatunk akkor is, ha a triklozánt más baktériumellenes szerekkel, így fenollal, timollal, eugenollal és 2,2’-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol)lal és/vagy a Gantrezt más AEA-val, így például maleinsavanhidrid és etil-akrilát 1:1 arányú kopolimerjével, szulfoakril-oligomerekkel, Carbopolokkal (példuál 934-gyel), monomer alfa- vagy béta-sztirol-foszfonsav polimerjeivel vagy ezeknek a sztirol-foszfonsav-monomereknek egymással vagy egyéb más etilénesen telítetlen polimerizálható monomerekkel. így vinil-foszfonsavval alkotott kopolimerjeivel helyettesítjük.

8. példa

Az alábbi fogápoló szereket készítjük el:

	Összetétel
A	B	C
Alfa-alumínium-trihidrát	48,00	48,00	48,00
Propilénglikol	-	0,50	0,50
Szorbit (70%)	21,70	21,70	21,70

HU 212 183 Β

	Összetétel
A	B	C
Gantrez S-97 (13%-os oldat)	15,00	15,00	-
Nátrium-lauril-szulfát	2,00	2,13	2,13
Nátrium-szacharid	0,30	0,30	0,30
Nátrium-hidroxid (50%)	1,20	1,20	1,20
Ízesítőszer	0,95	0,95	0,95
lris Moss	1,00	-	-
Nátri um-karboxi -metilcellulóz	-	1,00	1,00
Nátrium-monofluor- foszfát	0,76	0,76	0,76
Titán-dioxid	-	0,50	0,50
Triklozán	0,30	0,30	0,30
Víz	q.s. 100,00	100,00- hoz	100,00- hoz

Ezek az ismertetett fogápoló szerek sokkal nagyobb mennyiségben visznek fel triklozánt a fogak felszínére és a fogíny lágy szöveteire, mint azok a megfelelő fogápoló szerek, amelyek nem tartalmaznak Grantez polikarboxilátot.

9. példa

Az alábbi összetételű fogápoló szereket készítjük el:

	Összetétel
Glicerin	22,00	10,00
Szorbit (70%)	-	17,00
Nátnum-karboxi-metil- cellulóz	1,00	1,00
Gantrez S-97	2,00	2,00
Nátrium-szacharid	0,20	0,20
Nátrium-be nzoát	0,50	0,50
Nátrium-monofluor- foszfát	0,76	0,76
Dikalcium-foszfát-dihid- rát	48,76	48,76
Triklozán	0,30	0,30
Nátrium-lauril-szulfát	1,20	1,20
Ízesítőszer	0,89	0,89
Víz	q.s. 100,00-hoz	100,00-hoz

Ezek az ismertetett fogápoló szerek sokkal hatásosabban visznek fel triklozánt a nyállal bevont hidroxi-apatit korongra, mint azok a megfelelő fogápoló készítmények, amelyek Gantrez polikarboxilátot tartalmaznak.

10. példa

Az alábbi antiplakk hatású fogápoló szert állítjuk elő.

	Összetétel
Glicerin	15,00
Propilénglikol	2,00
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	1,50
Víz	24,93
Vinil-metil-éter/maleinsavanhidrid kopolimer (42%-os oldat)	4,76
N átrium-monofluor-foszfát	0,76
Nátrium-szacharid	0,30
Vízoldhatatlan nátrium-metafoszfát	47,00
Titán-dioxid	0,50
Nátrium-lauril-szulfát	2,00
Triklozán	0,30
Ízesítőszer	0,95

A fentiekben ismertetett példák esetében akkor is nagyon jó eredményeket érünk el, ha a triklozánt fenollal, 2,2’-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol)-lal, eugenollal vagy timollal, és/vagy ha a Gantrezt más egyéb AEA-val, így Carbopolokkal (például 934-gyel) vagy 300010 000 molekulatömegű sztirol foszfonsav polimerekkel, így például poli(béta-sztirol-foszfonsavval), vinilfoszfonsavnak béta-sztirol-foszfonsavval alkotott kopolimerjeivel és poli(alfa-sztirol-foszfonsavval) vagy szulfoaril-oligomerekkel vagy maleinsavanhidridnek etil-akriláttal alkotott 1:1 arányú kopolimerjével helyettesítjük.

11. példa

Triklozánt tartalmazó fogápoló szer mobil fázisok:

Komponensek	Összetétel	vilviVc
A	B
Szorbit (70%)	53,33	40,00
Víz	40,48	39,15
Gantrez S (15%)	-	13,33
NaOH (50%)		1,33
Szacharin	0,40	0,40
Nátrium-fluorid	0,32	0,32
Ízesítő olaj	1,47	1,47
Nátrium-lauril-szulfát	3,33	3,33
Triklozán	0,67	0,67

A koncentráció értékeket megvizsgálva megállapítható, hogy a fenti komponensek 1,33 tömeg%-ban vannak jelen a fogápoló készítményekben, összevetve a teljes fogápoló szer elkészítéséhez szükség esetén felhasználható csiszoló (dörzs) anyagok 25 tömeg%-os szintjével.

A fenti mobil fázisokat tartalmazó fogápoló szereket olyan szempontból vizsgáltuk, hogy a nyállal bevont HA korongokra mennyi triklozánt képesek felvinni. A vizsgálat során kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:

HU 212 183 B

Táblázat

A nyállal bevont hidroxi-apatit (HA) által a hígított és hígítatlan fogápoló szer mobil fázisból történő triklozán felvétel

	A	B
Triklozán %	0,67	0,67
lonerősség (M/L) (számított)	0,375	-
PH	8,7	7,6
Triklozán felvétel (pg/henger) (hígítatlan)	55	122

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a Gantrezt tartalmazó B készítménnyel a triklozán felvétel több mint kétszeresét érjük el az A készítményhez viszonyítva.

72. példa

1:1 tömegarányú fogápoló szerből és vízből álló szuszpenzió felülúszó rétegéből a hidroxi-apatit (HA) korong által felvett triklozán mennyisége és koncentrációja

0,5% triklozánt, 2,5% nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó fogápoló szer	1:1 tömegarányú szuszpenzió felülúszó rétegének triklozán koncentrációja (pg/ml)	Triklozán felvitel (pg/korong)
25% hidratált szilícium-dioxid + 1,5% Gantrez S-97	1,650	52
50% Alumínium-oxid + 1,5% Gantrez S-97	1,905	74

Megvizsgáltuk, hogy a fenti fogápoló szerek 1:1 tö- 25 megarányú fogápoló szer/víz szuszpenziónak a felülúszó rétegei mennyi triklozánt tartalmaznak, és mennyi a triklozán fel vétel a nyállal bevont HA korongokon. A vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy 50 tömeg% alumíniumoxid csiszoló- (dörzs) anyag 1:1 arányú hígítási körűimé- 30 nyék között a triklozán koncentrációját tömegét 1,65-ről

1,905-re növeli, amely jelentős triklozán felvétel növekedést eredményez (52-ről 74-re).

13. példa

Az alábbi összetételű szájöblítő szerek az orális felületekre történő triklozán felvitel és megtartás fokozásával hatásosan csökkentik a plakk kialakulását:

\|-	Összetétel
A	B	c	D	E
Gantrez S-97	0,24	0,25	0,25	0,25	0,25
Glicerin	15,00	10,00	15,00	10,00	15,00
Etanol	-	-	12,50	12,50	-
Propilénglikol	-	5,00	-	5,00	-
Pluronic F-108 (Poli(oxi-etilén)/poli(oxi-propilén) blokk kopolimer)		2,00
Nátrium-lauril-szulfát	-	-	0,20	0,20	0,20
Triklozán	0,10	0,10	0,06	0,06	0,03
ízesítő olaj	0,40	0,40	0,40	0,40	0,40
Víz	q.s. 100,00	100,00	100,00	100,00	100,00-hoz

14. példa

Az alábbi folyékony fogápoló szerek az orális felületekre történő fokozott triklozán felvitel és megtartás útján szintén hatásosan csökkentik a plakkot.

	Összetétel
A	B	C
Glicerin	20,00	20,00	20,00
Gantrez S-97	0,3	0,3	0,3
Nagy molekulatömegű poliszacharid, a molekula mannózt, glükózt, kálium-glükoronátot és acetílrészecskéket foglal magában 2:1:1:1 arányban	0,8	-	1,0

HU 212 183 B

	Összetétel
A	B	c
Nátrium-benzoát	0,5	0,5	0,5
Nátrium-szacharid	0,5	0,5	0,5
Víz	61,3	73,1	71,6
Nátrium-lauril-szulfát	3,0	3,0	3,0
Vízoldhatatlan nátrium fém foszfát	10,0	-	10,0
Vízmentes dikalcium-foszfát	1,0	-	2,5
Ízesítő olaj	2,5	2,5	2,5
Etil-alkohol	-	-	10,0
Triklozán	0,1	0,1	0,1

A fenti példák esetében akkor is nagyon jó eredményeket érünk el, ha a triklozánt fenollal, 2,2’-metilénbisz(4-klór-6-bróm-fenol)-lal, eugenollal és timollal és/vagy ha a Gantrezt egyéb más AEA-val, így Karbopolokkal (például 934-gyel) vagy 3000-10 000 molekulatömegű sztirol-foszfonsav-polimerekkel, így például poli(béta-sztirol-foszfonsavval), vinil-foszfonsavnak béta-sztirol-foszfonsavval alkotott kopolimerjeivel és poli(alfa-sztirol-foszfonsavval) vagy szulfoaril-oligomerekkel vagy maleinsavanhidridnek etil-akriláttal alkotott 1:1 arányú kopolimerjeivel helyettesítjük.

A találmány szerinti megoldás lényege előnyös megvalósítási módokon keresztül került ismertetésre, magától értetődő, hogy a technika állásának ismeretében szakember számára kézenfekvő módosítások és változtatások hajthatók végre a jelen szabadalmi leírás és a mellékelt szabadalmi igénypontok által körülhatárolt oltalmi körön belül.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Antibakteriális antiplakk hatású fogápoló készítmény. amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 5-30 t% szilícium alapú fényező szert, vagy 30-75 t% víz- 40 ben oldhatatlan fényezőszert és adott esetben felületaktív szert és adott esetben legalább egy ízesítő vagy illatosító anyagot, 0,005-5 t% vízben oldhatatlan nemkationos antibakteriális antiplakk hatású szerként (AAA) halogénezett difenil-étert, halogénezett szalicil- 45 anilidet, benzoesav-észtert, halogénezett karbanilidet vagy fenolt és adott esetben 0,5-20% előnyösen 0,055% az AAA nyálban oldódását elősegítő szolubilizálószerként propilénglikol, dipropilénglikol, hexilénglikol, metil-celloszolv, etil-celloszolv, növényi olaj, lég- 50 alább 12 szénatomos viasz, amil-acetát, etil-acetát, gliceril-trisztearát, benzil-benzoát közül legalább egyet tartalmaz, azzal jellemezve, hogy 0,005-5 t% 1001 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szerként (AEA) poli(vinil-foszfonát)-ot 55 vagy legalább egy, az AAA-nak az orális felületre történő felvitelét fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-, foszfinsav- vagy szulfonsav-csoportot vagy ezek sóit vagy ezek elegyét és legalább egy, az AAA-t a szerves felületen megtartó képességet fokozó 60

-(X)_n-R általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazó szerves vegyületet tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése 1—12 szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 2-12 szénatomos alkenilvagy acil-, (1-12 szénatomos alkil)-(6—12 szénatomos aril)-, (6-12 szénatomos aril)-(l-12 szénatomos alkil)-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénesen vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, karboxi-vinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer, fogkőképződést gátló hatású polifoszfát nélkül.
2. Az 1. igénypont szerinti antibakteriális antiplakk hatású fogápoló készítmény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 5-30 t% szilícium alapú fényezőszert, 0,005-5 t% vízben oldhatatlan nem-kationos antibakteriális antiplakk hatású szerként (AAA) halogénezett difenil-étert, halogénezett szalicil-anilidet, benzoesavésztert, halogénezett karbanilidiet vagy fenolt és 0,055% az AAA nyálban oldódását elősegítő szolubilizálószerként propilénglikol, dipropilénglikol, hexilénglikol, metil-celloszolv, etil-celloszolv, növényi olaj, legalább 12 szénatomos viasz, amil-acetát, etil-acetát, gliceril-trisztearát, benzil-benzoát közül legalább egyet tartalmaz, azzal jellemezve hogy 0,005-5 t% 1001 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szerként (AEA) polivinil-foszfonátot vagy legalább egy, az AAA-nak az orális felületre történő felvitelét fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-, foszfinsav- vagy szulfonsav-csoportot vagy ezek sóit vagy ezek elegyét és legalább egy, az AAA-t a szerves felületen megtartó képességét fokozó ~(X)_nR általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazó szerves vegyületet tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése 1-12 szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 2-12 szénatomos alkenilvagy acil-, (1-12 szénatomos alkil)-(6—12 szénatomos aril)-, (6-12 szénatomos aril)-( 1—12 szénatomos alkil)-,

HU 212 183 B vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénesen vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, karboxi-vinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer, polifoszfát fogkőképződést gátló hatású polifoszfát nélkül.
3. Az 1. igénypont szerinti antibakteriális antiplakk hatású fogápoló készítmény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 5-30 t% szilícium alapú fényezőszert, felületaktív szert és legalább egy ízesítő vagy illatosító szert, 0,25-0,50 t% vízben oldhatatlan nem-kationos antibakteriális antiplakk hatású szerként (AAA) halogénezett difenil-étert, halogénezett szalicil-anilidet, benzoesav-észtert. halogénezett karbanalidet vagy fenolt és 0,5-20 t% az AAA nyálban oldódást elősegítő szolubilizálószerként propilénglikol, dipropilénglikol, hexilénglikol, metil-celloszolv, etil-celloszolv, növényi olaj, legalább 12 szénatomos viasz, amil-acetát, etilacetát, gliceril-trisztearát, benzil-benzoát közül legalább egyet tartalmaz, azzal jellemezve, hogy 0,005-5 t% 100-1 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szerként (AEA) polivinil-foszfonátot vagy legalább egy az AAA-nak az orális felületre történő felvitelét fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-. foszfinsav- vagy szulfonsav-csoportot. ezek sóit vagy ezek elegyét és legalább egy, az AAA-t a szerves felületen megtartó képességét fokozó -(X)_n-R általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazó szerves vegyületet tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése 1-12 szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 2-12 szénatomos alkenilvagy acil-, (1-12 szénatomos alkil)-(6-12 szénatomos aril)-, (6-12 szénatomos aril)-( 1 -12 szénatomos alkil)-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénes vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, karboxi-vinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer, fogkőképződést gátló hatású polifoszfát nélkül.
4. Az 1. igénypont szerinti antibakteriális antiplakk hatású fogápoló készítmény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 30-75 t% vízben oldhatatlan fényezőszert és 0,5-5 t% felületaktív szert és legalább egy ízesítő vagy illatosító anyagot, 0,01-5 t% vízben oldhatatlan nem-kationos antibakteriális antiplakk hatású szerként (AAA) halogénezett difenil-étert, halogénezett szalicil-anilidet, benzoesav-észtert, halogénezett karbanilidiet vagy fenolt és adott esetben 0,5-20% az AAA nyálban oldódását elősegítő szolubilizálószerként propilénglikol, dipropilénglikol, hexilénglikol, metil-celloszolv, etil-celloszolv, növényi olaj, legalább 12 szénatomos viasz, amil-acetát, etil-acetát, gliceriltrisztearát, benzil-benzoát közül legalább egyet tartalmaz, azzal jellemezve, hogy 0,005-5 t% 100-1 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szerként (AEA) poli(vinil-foszfonát)-ot vagy legalább egy, az AAA-nak az orális felületre történő felvitelét fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-, foszfinsav- vagy szulfonsav-csoportot, ezek sóit vagy ezek elegyét és legalább egy, az AAA-t a szerves felületen megtartó képességét fokozó -(X)„-R általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazó szerves vegyületet tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése 1-12 szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 2-12 szénatomos alkenil- vagy acil-, (112 szénatomos alkil)-(6-12 szénatomos aril)-, (6-12 szénatomos aril)-(l-12 szénatomos alkil)-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénes vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, karboxi-vinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer, fogkőképződést gátló hatású polifoszfát nélkül.
5. Az 1. igénypont szerinti antibakteriális antiplakk hatású szájvíz és folyékony fogápoló készítény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, adott esetben fényezőszert, felületaktív szert és legalább egy ízesítő vagy illatosító anyagot, nem toxikus alkoholt, 0,01-5 t% vízben oldhatatlan nem-kationos antibakteriális antiplakk hatású szerként (AAA) halogénezett difenilétert, halogénezett szalicil-anilidet, benzoesav-észtert, halogénezett karbanilidiet vagy fenolt és adott esetben 0,5-20% előnyösen 0,05-5% az AAA nyálban oldódást elősegítő szolubilizálószerként propilénglikol, dipropilénglikol, hexilénglikol, metil-celloszolv, etil-celloszolv, növényi olaj, legalább 12 szénatomos viasz, amil-acetát, etil-acetát, gliceril-trisztearát, benzil-benzoát közül legalább egyet tartalmaz, azzal jellemezve, hogy 0,005-5 t% 100-1 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szerként (AEA) polivinil-foszfonátot vagy legalább egy, az AAA-nak az orális felületre történő felvitelét fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-, foszfinsav- vagy szulfonsav-csoportot vagy ezek sóit vagy ezek elegyét és legalább egy, az AAA-t a szerves felületen megtartó képességet fokozó -(X)_n-R általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazó szerves vegyületet tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO vagy Si és R jelentése 1-12

HU 212 183 B szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 212 szénatomos alkenil- vagy acil-, (1-12 szénatomos alkil)-(6—12 szénatomos aril)-, (6-12 szénatomos eril)1-12 szénatomos alkil)-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénesen vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, karboxi-vinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer, fogkőképződést gátló hatású polifoszfát nélkül.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes szerként halogénezett difenil-étert tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy halogénezett difenil-éterként 2,4,4’-triklór-2’-hidroxi-fenil-étert tartalmaz.
8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes szerként egy fenolos vegyületet tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fenolos vegyületként fenolt, timolt, eugenolt vagy 2.2’-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol)-t tartalmaz.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy a baktériumellenes szer 0,01-5 tömeg% mennyiségben van jelen a készítményben.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve. hogy a baktériumellenes szer 0,25-0,5 tömeg% mennyiségben van jelen a készítményben.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szolubilizáló szerként 0.5 tömeg% propilénglikolt tartalmaz.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz, amelynek átlagos molekulatömege 1000 - 1 000 000 között van.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként egynél több felvitelt fokozó és megtartást növelő csoporttal rendelkező anionos polimert tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan anionos polimert tartalmaz, amely ismétlődő egységeket tartalmazó láncot foglal magában, amely egységek mindegyike legalább egy C atommal rendelkezik.
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan anionos polimert tartalmaz, amelyben mindegyik egység legalább egy felvitelt fokozó csoportot tartalmaz ugyanahhoz, vagy a láncban levő más szénatomhoz kötve.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felvitelt fokozó szerként karboxilcsoportot vagy sóját tartalmazó baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz.
18. A 17. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként maleinsavnak vagy anhidridnek más etilénesen telítetlen polimerizálható monomerrel alkotott kopolimerjét tartalmazza.
19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kopolimer más monomerje metil-viniléter, amely (4:1)-(1:4) tömegarányban van jelen a maleinsavhoz vagy -anhidridhez képest.
20. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kopolimer molekulatömege 30 0001 000 000 közötti, és 0,1-2 tömeg%-ban van jelen.
21. A 20. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kopolimer átlagos molekulatömege 70000.
22. Az 1-16. igénypontok bármelyik szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felvitelt fokozó csoportként foszfonsavcsoportot vagy ennek sóját tartalmazó baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz.
23. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként poli(béta-sztirol-foszfonsav) vagy poli(alfa-sztirol-foszfonsav) polimert vagy azoknak más etilénesen telítetlen monomerrel alkotott kopolimerjét tartalmazza.
24. Az 1-19. igénypontok bármelyik szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fluorid-ion forrást tartalmaz.
25. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként maleinsavnak vagy maleinsavanhidridnek metil-vinil-éterrel alkotott kopolimerjét és szolubilizálószerként propilénglikolt tartalmaz.
26. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05-4 tömeg% poli(vinil-foszfonát)-ot tartalmaz - mely (I) képletű egységekből áll, és átlagos móltömege 1000-1 000 000 - és a készítmény pH-értéke 4,5-10.
27. A 22. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,5-2,5 tömeg% poli(vinil-foszfonát)-ot tartalmaz.
28. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,25-0,5 t% baktériumellenes szert tartalmaz.
29. A 28. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05—4 t% poli(vinil-foszfonát)-ot tartalmaz.
30. A 28. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,25-0,35 t% baktériumellenes szert tartalmaz.
31. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,01-5 t% baktériumellenes szert tartalmaz.
32. A 31. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,25-0,5 t% baktériumellenes szert tartalmaz.
33. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fényezőszerként nátrium-metafoszfátot, dihidratált dikalcium-foszfátot, vízmentes dikalcium20

HU 212 183 Β foszfátot, kalcium-pirofoszfátot, magnézium-ortofoszfátot, trimagnézium-foszfátot, kalcium-karbonátot, alumínium-szilikátot, hidratált alumínium-oxidot, szilícium-dioxidot, bentonitot vagy ezek elegyét tartalmazza.
34. A 33. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fényezőszerként dikalcium-foszfát-dihidrátot tartalmaz.
35. A 33. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fényezőszerként hidratált alumínium-oxidot tartalmaz.
36. A 4. vagy a 33-35. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,5-5 tömegül) felületaktív szert tartalmaz.
37. A 4. vagy a 33-36. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 1-2,5 tömeg% felületaktív szert tartalmaz.
38. A 34. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként maleinsavnak vagy maleinsavanhidridnek metil-viniléterrel alkotott kopolimerjét és emellett felületaktív szert és/vagy ízesítő/illatosító anyagot tartalmaz.
39. A 34. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként poli(béta-sztirol-foszfonsav)-at, kopolifbéta-sztirolfoszfontsav)-at vagy poli(alfa-sztirol-foszfonsav)-at és emellett felületaktív szert és/vagy ízesítő/illatosító anyagot tartalmaz.
40. A 39. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz, amelynek átlagos molekulatömege 1000-1 000 000 tartományban van.
41. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,02-5 t% baktériumellenes szert tartalmaz.
42. A 41. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve. hogy 0,03-0,3 t% baktériumellenes szert tartalmaz.
43. Az 5. vagy a 41-42. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,25-0,35 t% mennyiségben van a készítményben baktériumellenes szer.
44. Az 5. vagy a 41-43. igénypontok bármelyike szerinti készítménye, azzal jellemezve, hogy a szájvíz alakú készítmény egy nem-toxikus alkoholt tartalmaz, és a víz nem-toxikus alkohol tömegaránya 1:1 és 20:1 közötti.
45. A 44. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy nem-toxikus alkoholként etanolt tartalmaz.
46. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szuszpendáló- és sűrítőszerként 0,3-2,0 t% nagymolekulatömegű poliszacharidot, amelynek molekulatömege 1 000 000-ig terjedhet, és mannóz, glükóz, kálium-glükonát egységeket és acetil-gyököket tartalmaz 2:1:1:1 tömegarányban.
47. A 46. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 10-201% fényesítőszert tartalmaz.
48. Az 5. vagy 41-47. igénypont bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,5-5 t% felületaktív szert tartalmaz.
49. Az 5. vagy 41-48. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-5 t% ízesítő/illatosító anyagot tartalmaz.