NL194716C - Oraal preparaat omvattende een in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel. - Google Patents

Description

1 194716

Oraal preparaat omvattende een In water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel

De uitvinding heeft betrekking op een oraal preparaat omvattende een effectieve antiplaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel in een voor oraal gebruik 5 aanvaardbare drager die het antibacteriële middel in staat stelt op te lossen in een effectieve antiplaque-hoeveelheid in speeksel.

Een dergelijk oraal preparaat is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.161.898. Deze Europese octrooiaanvrage heeft betrekking op tandpastasamenstellingen voor het remmen van tandplaquevorming. Daartoe wordt een in hoofdzaak in water onoplosbaar niet-kationogeen antimicrobieel middel of een 10 zinkzout in deze samenstelling toegepast, terwijl voorts een lyotrope lamellaire vloeibare kristalfase aanwezig is welke fase uit alternerende lagen van surfactansmoleculen en watermoleculen bestaat. Een voorkeurs-niet-kationogeen antibacterieel middel is Triclosan.

Tandplaque is een zich op tanden vormende zachte afzetting in tegenstelling tot tandsteen, dat een harde verkalkte afzetting op tanden is. Anders dan tandsteen kan plaque zich op elk deel van het tand-15 oppervlak vormen, waaronder in het bijzonder aan de rand van het tandvlees. Behalve dat het een lelijk gezicht is, is tandplaque betrokken bij het optreden van tandvleesontsteking.

Kationogene antibacteriële materialen, zoals chloorhexidine, benzthoniumchloride en cetylpyridiniumchlo-ride zijn grondig onderzocht als antibacteriële anti-plaque-middelen. Zij zijn echter in het algemeen niet effectief wanneer ze met anionogene materialen worden gebruikt. Niet-kationogene antibacteriële materialen 20 kunnen anderzijds in een oraal preparaat compatibel zijn met anionogene componenten.

Orale preparaten zijn normaal echter mengsels van vele componenten en zelfs zulke typische neutrale materialen als bevochtigingsmiddelen, kunnen de eigenschappen van dergelijke preparaten beïnvloeden.

Bovendien kunnen zelfs niet-kationogene antibacteriële middelen een beperkte anti-plaque-doelmatigheid hebben met algemeen gebruikte materialen zoals polyfosfaten, die als anti-tandsteenmiddelen worden 25 gebruikt en samen beschreven worden in de Britse octrooipublicatie 2.200.551 van Gaffar et al. en in de Europese octrooipublicatie 0.251.591 van Jackson et al.

Een voordeel van deze uitvinding is dat een oraal preparaat wordt verschaft waarin een in hoofdzaak in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel en een antibacteriële werking verbeterend middel (AEA) aanwezig zijn voor de inhibitie van plaque-vorming, waarbij het orale preparaat een voor oraal 30 gebruik aanvaardbare vloeibare drager bevat die het antibacteriële middel in staat stelt om op te lossen in een effectieve anti-plaque hoeveelheid in het speeksel.

Een ander voordeel van deze uitvinding is dat de AEA de afgifte en het vasthouden van kleine maar effectieve anti-plaque-hoeveelheden van het antibacteriële middel op tanden en op zachte weefsels in de mond verbetert.

35 . Een ander voordeel van deze uitvinding is dat een oraal anti-plaquepreparaat wordt verschaft dat effectief het optreden van tandvleesontsteking vermindert.

De uitvinding heeft nu betrekking op een oraal preparaat van het in de aanhef genoemde type, dat daardoor wordt gekenmerkt, dat voorts 0,05-4 gew.% antibacteriële werking verbeterend middel bevat, dat de afgifte van het antibacteriële middel aan en de retentie daarvan op oppervlakken in de mond verbetert, 40 welk middel een gemiddeld molecuulgewicht heeft van 100 tot 1.000.000, een afgifteverbeterende groep bevat gekozen uit de groep bestaande uit carbonzuren, fosfonzuren, fosfinezuren en sulfonzuur alsmede zouten van deze zuren, en de retentie verbeterende groep voldoet aan de formule -Xn-R,, waarbij X staat voor O, S, SO, S02, P, PO of Si, R staat voor een hydrofobe alkyl-, alkyleen-, acryl-, aryl-, alkaryl-, of aralkylgroep of een heterocyclische groep alsmede derivaten daarvan met inerte substituenten, n 0 of 1 is, 45 en dat het oraal preparaat geen polyfosfaat-antitandsteen middel bevat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is het antibacteriële werking verbeterende middel een antionogeen polymeer dat een veelvoud aan genoemde afgifte verbeterende en/of retentie verbeterende groepen bevat.

Bij voorkeur is de hoeveelheid antibacteriële werking verbeterend middel in het preparaat 0,25-0,5 gew.%.

50 Overigens is uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8800206 een samenstelling voor oraal gebruik bekend waarin polyfosfaat anti-tandsteenmiddelen aanwezig zijn. Deze polyfosfaten kunnen worden geremd in hun afbraak door synthetisch anionogene polymere polycarbonzuren toe te voegen, welke polycarbonzuren volgens de onderhavige uitvinding als AEA kunnen worden toegepast. Voorts kunnen in deze bekende preparaten niet-kationogene antibacteriële verbindingen aanwezig zijn.

55 Typerende voorbeelden van in water onoplosbare niet-kationogene antibacteriële middelen die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast zijn beschreven in NL-A-8800206.

Het niet-kationogene antibacteriële middel is in het oraalpreparaat aanwezig in een effectieve anti- 194716 2 plaque-hoeveelheid van normaliter 0,01-5 gew.%, bij voorkeur 0,03-1%, liever 0,25-0,5% en liefst 0,25-0,35%, in een tandbehandelingsmiddel, of bij voorkeur 0,03-0,3 gew.%, liefst 0,03-0,1%, in een mondwasvloeistof of vloeibaar tandbehandelingsmiddel.

Het antibacteriële middel is in hoofdzaak in water onoplosbaar, hetgeen betekent, dat zijn oplosbaarheid 5 minder is dan 1 gew.% in water bij 25°C en zelfs minder dan 0,1% kan bedragen.

De gehalogeneerde difenylether die de voorkeur heeft, is triclosan. De geprefereerde fenolverbindingen 2ijn fenol, thymol, eugenol, hexylresorcinol en 2,2'-methyleen-bis (4-chloor-6*broomfenol). Triclosan is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.022.880 als een antibacterieel middel in combinatie met een anti-tandsteenmiddel dat zinkionen verschaft en in de Duitse octrooipublicatie 3.532.860, in combinatie met 10 een koperverbinding. In de Europese octrooipublicatie 0.278.744 wordt hij geopenbaard in combinatie met een tanden desensibiliserend middel, dat een bron van kaliumionen bevat. Het wordt ook beschreven als een anti-plaque-middel in een tandbehandelingsmiddel met een formulering waarin een lamellair vloeibaar kristalsurfactantfase aanwezig is met een lamelafstand van minder dan 6,0 nm en dat optioneel een zinkzout kan bevatten, in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.161.898 van Lane et al. en in een 15 tandbehandelingsmiddel dat zinkcitraattrihydraat bevat, in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.161.899 van Saxton et al.

Het antibacteriële eigenschappen verbeterend middel (AEA) dat de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en het vasthouden daarvan op orale oppervlakken verbetert, wordt gebruikt in voor het realiseren van een dergelijke verbetering effectieve hoeveelheden binnen het bereik in het orale preparaat 20 van 0,005 tot 4 gew.%, bij voorkeur 0,1 tot 3 gew.%, liefst 0,5 tot 2,5 gew.%.

Het AEA kan een eenvoudige verbinding, bij voorkeur een polymeriseerbaar monomeer, liever een polymeer zijn, waarbij laatstgenoemde term in zijn volledig generieke betekenis wordt gebruikt, en b.v. oligomeren, homopolymeren, copolymeren van twee of meer monomeren, ionomeren, blokcopolymeren, entcopolymeren, verknoopte polymeren en copolymeren, en dergelijke omvat. Het AEA kan een natuurlijk of 25 synthetisch materiaal zijn, en kan in water onoplosbaar of bij voorkeur in water (speeksel) oplosbaar of zwelbaar (hydrateerbaar, hydrogelvormend) zijn. Het heeft een (gewichts)gemiddeld molecuulgewicht van 100 tot 1.000.000, bij voorkeur 1000 tot 1.000.000, en liefst 2500 tot 250.0Ö0.

Het AEA bevat gewoonlijk ten minste één afgifte verbeterende groep, die bij voorkeur een zure groep is, zoals sultan-, fosfon-, of liever taston- of carboxyl·, of een zout daarvan, b.v. alkalimetaal of ammonium, en 30 ten minste één organische retentie bevorderende groep, bij voorkeur een veelvoud van zowel de afgifte verbeterende als de retentie verbeterende groepen, waarbij de laatstgenoemde groepen bij voorkeur de formule -(X)n-R hebben, waarin X is O, N, S, SO, S02, P, PO of Si of dergelijke, R is hydrofoob alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl, heterocyclische of inert-gesubstitueerde derivaten daarvan, en n gelijk is aan 0 of 1 of meer. De hierboven genoemde "inert-gesubstitueerde derivaten” beogen substituenten aan R 35 te omvatten die in het algemeen niet hydrofiel zijn en de gewenste functies van het AEA als middel ter verbetering van de afgifte van het antibacteriële middel aan en het vasthouden daarvan op orale oppervlakken niet significant storen, zoals halogeen, b.v. Cl, Br, J, en carbo en dergelijke.

Voorbeelden van dergeiijke retentie verbeterende groepen zijn hieronder in tabelvorm samengebracht: 40

η X -(X)nR

0 — methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyclohexyl, ally], benzyl, fenyl, chloorfenyl, xylyl, pyridyl, furanyl, acetyl, benzoyl, butyryl, tereftaloyl, enz.

45 1 O ethoxy, benzyloxy, thioacetoxy, fenoxy, carboëthoxy, carbobenzyloxy, enz.

N ethylamino, diëthylamino, propylamido, benzylamino, benzoylamido, fenylaceetamido, enz.

S thiobutyl, thio-isobutyl, thioallyl, thiobenzyl, thiofenyl, thiopropionyl, fenylthioacetyl, thiobenzoyl, enz.

50 butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, fenylsulfoxy, enz.

50 SOz butylsulfonyl, allylsulfonyl, benzylsulfonyl, fenylsulfonyl, enz.

P diëthylfosfinyl, ethyIvinyIfosfinyl, ethylallylfosfinyl, ethylbenzylfosfinyl, ethylfenylfosfinyl, enz.

PO diëthylfosfienoxy, ethylvinylfosfienoxy, methylallylfosfienoxy, methylbenzylfosfienoxy, methylfe-nylfosfienoxy, enz.

51 trimethylsilyl, dimethylbutylsilyl, dimethylbenzylsilyl, dimethylvinylsilyl, dimethylallylsilyl, enz.

55-----

De afgifte verbeterende groep zoals hierin gebruikt, duidt op een groep die het AEA (dat het antibacteriële 3 194716 middel draagt) bevestigt of substantief, adhesief, cohesief of anderszins bindt aan orale (b.v. tand en tandvlees) oppervlakken, waarbij het antibacteriële middel aan dergelijke oppervlakken wordt ''afgegeven'’. Door de organische retentie verbeterende groep, die in het algemeen hydrofoob is, werd het antibacteriële middel bevestigd of anderszins gebonden aan het AEA, waardoor retentie van het antibacteriële middel aan 5 het AEA en indirect aan de orale oppervlakken, wordt bevorderd. In sommige gevallen vindt bevestiging van het antibacteriële middel plaats door middel van een fysische invanging daarvan door het AEA, in het bijzonder wanneer het AEA een verknoopt polymeer is, waarvan de structuur inherent extra plaatsen voor een dergelijk invangen levert. De aanwezigheid van een hoger moleculairgewicht, hydrofober verknopend deel in het verknoopte polymeer, bevordert de fysische invanging van het antibacteriële middel in of door 10 het verknoopte AEA-polymeer nog verder.

Het AEA is bij voorkeur een anionogeen polymeer dat een keten of ruggegraat omvat met repeterende eenheden, die elk bij voorkeur ten minste één koolstofatoom en bij voorkeur ten minste één direct of indirect aanhangende, monovalente afgifte verbeterende groep, en ten minste één direct of indirect aanhangende monovalente retentie verbeterende groep geminaal, vicinaal of minder geprefereerd, op andere wijze 15 gebonden aan atomen, bij voorkeur koolstof, in de keten bevatten. Het polymeer kan, hoewel dat minder geprefereerd wordt, afgifte verbeterende groepen en/of retentie verbeterende groepen en/of andere divalente atomen of groepen als schakels in de polymeerketen in plaats van of naast koolstofatomen, of als verknopende delen bevatten.

Opgemerkt wordt dat eventuele hierin gegeven voorbeelden of illustraties van AEA’s, die niet zowel 20 afgifte verbeterende groepen als retentie verbeterende groepen bevatten, op een bekende wijze chemisch gemodificeerd kunnen worden en dat ook bij voorkeur worden, teneinde de geprefereerde AEA's te verkrijgen die beide typen groepen bevatten en bij voorkeur een veelvoud van elk van deze groepen bevatten. In het geval van de geprefereerde polymere AEA’s, is het ten behoeve van maximale substantivi* teit en afgifte van het antibacteriële middel aan orale oppervlakken gewenst, dat de repeterende eenheden 25 in de polymeerketen of ruggegraat, welke de zure afgifte verbeterende groepen bevatten, ten minste ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur ten minste ongeveer 50 gew.%, liever ten minste ongeveer 60 gew.%, tot 95 of 100 gew.% van het polymeer uitmaken.

Bij voorkeur omvat het AEA een polymeer met repeterende eenheden, waarin één of meerdere fosfonzure afgifte verbeterende groepen gebonden zijn aan één of meerdere koolstofatomen in de 30 polymeerketen. Een voorbeeld van een dergelijk AEA is poly(vinylfosfonzuur) met eenheden met de formule: I - [CH2 - CH] - P03Hs dat echter geen retentie verbeterende groep bevat. Een groep van het laatstgenoemde type zou echter 35 aanwezig zijn in poly(1 -fosfonopropeen) met eenheden met de formule: II - [CH - CH] - I I CH3 P03H2

Een geprefereerd fosfonzuur bevattende AEA voor gebruik in de uitvinding, is poly(beta· 40 styreenfosfonzuur) met eenheden met de formule: III - [CH - CH] -

I I

Ph P03H2 waarin Ph fenyl voorstelt, waarbij de fosfonzuur afgifte verbeterende groep en de fenyl retentie verbeterende 45 groep gebonden zijn aan vicinale koolstofatomen in de keten, of een copolymeer van beta-styreenfosfonzuur met vinylfosfonylchloride, waarbij de eenheden met formule III alterneren of soms verbonden zijn met eenheden met formule I, of poly(alfastyreenfosfonzuur) met eenheden met formule IV - [CH2 - C —] - Λ 50 Ph P03H2 waarin de afgifte en retentie verbeterende groepen geminaal aan de keten gebonden zijn.

Deze styreenfosfonzuurpolymeren en hun copolymeren met andere inerte ethylenisch onverzadigde monomeren, hebben in het algemeen molecuulgewichten in het bereik van ongeveer 2000 tot ongeveer 30.000, bij voorkeur ongeveer 2500 tot ongeveer 10.000. Dergelijke ’’inerte” monomeren verstoren niet 55 significant de beoogde functie van hierin als een AEA toegepaste copolymeren.

Andere fosfon bevattende polymeren omvatten b.v. gefosfoneerde ethyleen met eenheden met de formule: 194716 4 V -[CH2)14CHP03H2]n- waarin n b.v. een geheel getal kan zijn of een waarde kan hebben, waardoor het polymeer een molecuulge-wicht van ongeveer 3000 heeft; en natriumpoly(buteen-4,4-difosfonaat) met eenheden met de formule: VI - [CH2 - CH —] -

5 I

CH2 - CH < (P03Na2)2 en poly(allyl-bis (fosfonoëthylamïne) met eenheden met de formule: VII - [CH2 - CH —] - 10 CH2-N<(P03H2)2

Andere gefosfoneerde polymeren, b.v. poly(allylfosfonoacetaat), gefosfoneerd polymethacrylaat, enz., en de in de Europese octrooipublicatie 0.321.233 beschreven geminale difosfonaatpolymeren kunnen hierin als AEA's worden gebruikt, mits ze uiteraard de hierboven gedefinieerde organische retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten.

15 In een aspect van de uitvinding omvat het orale preparaat een voor gebruik in de mond aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaquehoeveelheid van een in hoofdzaak in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel, en een antibacteriële eigenschappen verbeterend middel met een gemiddeld molecuulgewicht van 1000 tot 1.000.000, dat ten minste één afgifte verbeterende functionele groep en ten minste één organische retentie verbeterende groep bevat, welk middel met deze groepen vrij of in 20 hoofdzaak vrij is van in water oplosbare alkalimetaal- of ammonium-synthetische anionogene lineaire polymere polycarboxylaatzouten met een molecuulgewicht van 1000 tot 1.000.000.

Volgens een andere uitvoeringvorm kan het AEA een synthetisch anionogeen polymeer polycarboxylaat omvatten. Hoewel niet toegepast in de onderhavige uitvinding voor samenwerking met polyfosfaatanti-tandsteenmiddel, is synthetisch anionogeen polymeer polycarboxylaat met een molecuulgewicht van 1000 25 tot 1.000.000, bij voorkeur 30.000 tot 500.000, gebruikt als remmer van alkalisch fosfatase-enzym voor het optimaliseren van de anti-tandsteenwerkzaamheid van lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzou-ten, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.627.977 van Gaffar et al. In de Britse octrooipublicatie 2.200.551 wordt het polymere polycarboxylaat inderdaad beschreven als een optionele ingrediënt in orale preparaten die lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzouten en in hoofdzaak in water 30 onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel omvatten. In de context van de onderhavige uitvinding wordt verder opgemerkt, dat dergelijk polycarboxylaat uitgesproken werkzaam de afgifte en retentie van het niet-ionogene antibacteriële anti-plaque-middel aan tandoppervlakken verbetert in geval van samenwerking met een andere ingrediënt (d.w.z. moleculair gedehydrateerd polyfosfaat), een ingrediënt waarmee het polymere polycarboxylaat samenwerkt, afwezig is; b.v. wanneer de ingrediënt waarmee het polymere 35 polycarboxylaat samenwerkt, in het bijzonder het niet-kationogene antibacteriële middel is.

Synthetische anionogene polymere polycarboxylaten en hun complexen met verschillende kationogene germiciden, zink en magnesium, zijn eerder beschreven als anti-tandsteenmiddelen als zodanig, in b.v. het Amerikaanse octrooischrift 3.429.963 van Shedlovsky; het Amerikaanse octrooischrift 4.152.420 van Gaffar; het Amerikaanse octrooischrift 3.956.480 van Dichter et al.; het Amerikaanse octrooischrift 4.138.477 van 40 Gaffar; en het Amerikaanse octrooischrift 4.183.914 van Gaffar et at. Opgemerkt wordt dat de synthetische anionogene polymere polycarboxylaten, die in deze octrooischriften worden beschreven, in het geval dat ze retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, gebruikt kunnen worden in de samenstellingen en methoden volgens deze uitvinding en in zover moeten de geciteerde publicaties hierin door verwijzing opgenomen worden geacht.

45 De hierin gebruikte synthetische anionogene polymere polycarboxylaten zijn bekende producten, die vaak worden gebruikt in de vorm van hun vrije zuren of bij voorkeur in de vorm van hun gedeeltelijk of nog liever volledig geneutraliseerde in water oplosbare alkalimetaal- (b.v. kalium- en liefst natrium-) of ammonium-zouten. De voorkeur hebben 1:4 tot 4:1 copolymeren van maleïnezuuranhydride of maleïnezuur met een ander polymeriseerbaar ethylenisch onverzadigd monomeer, bij voorkeur methylvinylether/ 50 maleïnezuuranhydride met een molecuulgewicht (M.W.) van 30.000 tot 1.000.000, liefst 30.000 tot 500.000. Deze copolymeren zijn b.v. verkrijgbaar als Gantrez b.v. AN 139 (M.W. 500.000), AN 119 (M.W. 250.000); en bij voorkeur S-97 farmaceutische kwaliteit (M.W. 70.000) van de GAF Corporation.

Andere als AEA bruikbare polymere polycarboxylaten die retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, omvatten de in het bovenstaand genoemde Amerikaanse octrooischrift 3.956.480 55 beschreven stoffen, zoals de 1:1 copolymeren van maleïnezuuranhydride met ethylacrylaat, hydroxyethylme-thacrylaat, N-vinyl-2-pyrrolidon, of etheen, welk laatstgenoemde copolymeer b.v. verkrijgbaar is als Monsanto EMA No. 1103, M.W. 10.000, en EMA kwaliteit 61, en 1:1 copolymeren van acrylzuur met melhyl· 5 194716 of hydroxyethylmethacrylaat, methyl- of ethylacrylaat, isobutyl-, isobutylvinylether of N-vinyl-2-pyrrolidon.

Verdere werkzame polymere polycarboxylaten, beschreven in de hierboven genoemde Amerikaanse octrooischriften 4.138.477 en 4.183.914, welke retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, omvatten copolymeren van maleïnezuuranhydride met styreen, isobutyleen of ethylvinylether, 5 polyacryl-, polyitacon- en polymaleïnezuren, en sulfoacryloligomeren met een molecuulgewicht van b.v. slechts 1000, verkrijgbaar als Uniroyal ND-2.

Algemeen geschikt zijn retentie verbeterende groepen bevattende gepolymeriseerde olefinisch of ethylenisch onverzadigde carbonzuren met een geactiveerde olefinische dubbele koolstof-koolstofbinding die gemakkelijk in polymerisatie functioneert dankzij zijn aanwezigheid in het monomeermolecuul in de 10 alfa-beta-positie ten opzichte van een carboxylgroep of een deel van een eindstandige methyleengroep. Illustratief voor dergelijke zuren zijn acryl-, methacryl-, ethacryl-, alfa-chlooracryl-, croton-, beta-acryloxypropion-, sorbine-, alfa-chloorsorbine-, kaneel-, beta-styrylacryl-, mucon-, itacon-, citracon-, mesacon-, glutacon-, aconitine-, alfa-fenylacryl-, 2-benzylacryl-, 2-cyclohexylacryl-, angeline-, umbelline-, fumaar-, maleïnezuren en anhydriden. Andere olefinische monomeren die met dergelijke carboxylmonome-15 ren kunnen worden gecopolymeriseerd, omvatten vinylacetaat, vinylchloride, dimethylmaleaat en dergelijke. Copolymeren bevatten voldoende carboxylzoutgroepen voor oplosbaarheid in water.

Ook bruikbaar in de uitvinding zijn zogenaamde carboxyvinylpolymeren die als tandpastacomponenten worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.980.767 van Chown et al., het Amerikaanse octrooischrift 3.935.306 van Roberts et al., het Amerikaanse octrooischrift 3.919.409 van Perla et al., het 20 Amerikaanse octrooischrift 3.911.904 van Harrison, en het Amerikaanse octrooischrift 3.711.604 van Colodney et al. Ze zijn b.v. commercieel verkrijgbaar onder de merknamen Carbopol 934, 940 en 941 van B.F.Goodrich, waarbij deze producten in essentie bestaan uit een colloTdaal in water oplosbaar polymeer van polyacrylzuur, verknoopt met ongeveer 0,75 tot ongeveer 2,0% polyallylsucrose of polyallylpentae-rythritol als verknopingsmiddel, waarbij de verknoopte structuur en verknopingen de gewenste verbetering 25 van de retentie door hydrofobiciteit en/of fysisch invangen van het antibacteriële middel en dergelijke leveren. Polycarbophil is daarmee enigszins vergelijkbaar, doordat het een polyacrylzuur is dat verknoopt is met minder dan 0,2% divinylglycol, waarbij de geringere hoeveelheid, lagere molecuulgewicht en/of geringere hydrofobiciteit van dit verknopingsmiddel weinig of geen verbetering van de retentie neigt te verschaffen. Een voorbeeld van een effectiever retentie verbeterend verknopingsmiddel is 2,5-dimethyl-1,5-30 hexadieen.

De synthetische anionogene polymere polycarboxylaatcomponent is hoofdzakelijk een koolwaterstof met optioneel halogeen en O-bevattende substituenten en bindingen, zoals b.v. aanwezig in ester-, ether- en OH-groepen, en wordt in de samenstellingen volgens de uitvinding gebruikt in gewichtshoeveelheden van 0,05-4%, bij voorkeur 0,05-3%, liefst 0,1-2%.

35 Het AEA kan ook natuurlijke anionogene polymere polycarboxylaten, die retentie verbeterende groepen bevatten, omvatten. Carboxymethylcellulose en andere bindingsmiddeien, gommen en filmvormers, die de bovenstaand gedefinieerde afgifte verbeterende en/of retentie verbeterende groepen missen, zijn niet werkzaam als AEA’s.

Als illustratief voor AEA’s die fosfinezuur en/of sulfonzuur afgifte verbeterende groepen bevatten, kunnen 40 polymeren en copolymeren worden genoemd, die eenheden of delen bevatten afgeleid van de polymerisatie van vinyl- of allylfosfine- en/of -sulfonzuren, die naar behoefte aan het 1 of 2 (of 3) koolstofatoom gesubstitueerd zijn door een organische retentie verbeterende groep, b.v. met de hierboven gedefinieerde formule -(X)n-R. Mengsels van deze monomeren kunnen worden gebruikt, en copolymeren van met één of meerdere inerte polymeriseerbare ethylenisch onverzadigde monomeren, zoals die welke hierboven beschreven zijn 45 met betrekking tot de bruikbare synthetische anionogene polymere polycarboxylaten, kunnen worden gebruikt. Opgemerkt wordt, dat in deze en andere hierin bruikbare polymere AEA’s gewoonlijk slechts één zure afgifte verbeterende groep aan een bepaald koolstofatoom of ander atoom in de polymeerruggegraat of aftakking daarvan gebonden is. Polysiloxanen die aanhangende afgifte verbeterende groepen en retentie verbeterende groepen bevatten, of door modificatie bevatten, kunnen eveneens hierin als AEA's worden 50 gebruikt. Ook effectief hierin als AEA's zijn ionomeren, die afgifte en retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten. Ionomeren worden beschreven op blz. 546-573 van de Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3e editie, Supplement Volume, John Wiley & Sons, Ine., copyright 1984, waarvan de beschrijving hier door verwijzing opgenomen moet worden geacht. Ook effectief als AEA’s hierin, mits ze retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, zijn polyesters, 55 polyurethanen en synthetische en natuurlijke polyamiden met inbegrip van proteïnen en eiwitachtige materialen, zoals collageen, poly(arginine) en andere gepolymeriseerde aminozuren.

In een aspect van de onderhavige uitvinding bevat het AEA dat een gemiddeld molecuulgewicht van 194716 6 1000 tot 1.000.000 heeft, ten minste één afgifte verbeterende functionele groep en ten minste één organische retentie verbeterende groep, welk middel, dat de2e groepen bevat, vrij of nagenoeg vrij is van in water oplosbare synthetische alkalimetaal- of ammonium-anionogene lineaire polymere polycarboxylaatzou-ten met een molecuulgewicht van 1000 tot 1.000.000.

5 In de onderhavige uitvinding is een geprefereerd oraal preparaat een tandbehandelingsmiddel dat 0,3 gew.% van het antibacteriële middel (b.v. triclosan) en 1,5-2 gew.% van het polycarboxylaat als AEA bevat.

Zonder aan een theorie gebonden te zijn, wordt aangenomen, dat het AEA, in het bijzonder polymeer AEA, in het algemeen een anionogeen filmvormend materiaal is, waarvan wordt aangenomen dat het zich aan landoppervlakken bindt, en een continue film over de oppervlakken vormt, waardoor de aanhechting 10 van bacteriën aan landoppervlakken wordt verhinderd. Het is mogelijk dat het niet-kationogene antibacteriële middel een complex of andere vorm van vereniging met het AEA vormt, waardoor een film van een complex of iets dergelijks over de landoppervlakken wordt gevormd. De filmvormende eigenschap van het AEA en de verbeterde afgifte en filmvormende eigenschap van het AEA en de verbeterde afgifte en retentie van het antibacteriële middel op tandoppervlakken, dank zij het AEA, blijkt tandoppervlakken ongunstig te 15 maken voor bacteriële accumulatie, in het bijzonder omdat de directe bacteriostatische werking van het antibacteriële middel de bacteriegroei controleert. Daardoor wordt het orale preparaat door de combinatie van drie werkingswijzen: 1) verbeterde afgifte, 2) lange retentietijd op tandoppervlakken, en 3) verhindering van bacteriële hechting aan tandoppervlakken, effectief gemaakt voor wat betreft plaque-vermindering. Eenzelfde anti-plaque-doelmatigheid wordt bereikt aan zacht weefsel in de mond ter plaatse van of nabij de 20 rand van het tandvlees.

Volgens de onderhavige uitvinding is de voor gebruik in de mond aanvaardbare drager werkzaam in de zin van het mogelijk maken dat het in hoofdzaak in water onoplosbare niet-kationogene antibacteriële middel in een effectieve anti-plaque-hoeveelheid oplost in speeksel.

In het orale preparaat omvat een voor gebruik in de mond aanvaardbare drager een waterfase met een 25 aanwezig bevochtigingsmiddel. In een gelvormig tandbehandelingsmiddel, dat typerend 5-30 gew.% van een siliciumhoudend polijstmiddel bevat, is water normaal aanwezig in een hoeveelheid van ten minste 3 gew.%, in het algemeen 3-35%, en bedraagt de totale hoeveelheid aan bevochtigingsmiddel, bij voorkeur glycerine en/of sorbitol, typerend 6,5-75 of 80 gew.% van het orale gelvormige tandbehandelingspreparaat. Verwijzing hierin naar sorbitol verwijst typisch naar het materiaal zoals dat in de handel verkrijgbaar is in 30 70%’s waterige oplossingen.

De gelvormige tandbehandelingsmiddelen hebben, wanneer de hoeveelheid van het antibacteriële middel 0,25-0,35 gew.% bedraagt, geen verdere ingrediënt in de voor oraal gebruik geschikte drager nodig voor het doen oplossen van het antibacteriële middel, hoewel de aanwezigheid van een dergelijk oplossend middel optioneel is. Wanneer de hoeveelheid antibacterieel middel kleiner is dan 0,25 gew.%, b.v. 0,01 tot 35 0,25 gew.% bedraagt, zou derhalve oplossend middel aanwezig moeten zijn om voldoende oplossen in het speeksel voor eqn doelmatige anti-plaque-werking te verzekeren. Wanneer de hoeveelheid antibacterieel middel boven 0,35 gew.% ligt, b.v. 0,35 tot 5% bedraagt, zou derhalve oplossend middel aanwezig moeten zijn omdat anders een aanzienlijk deel van het antibacteriële middel onoplosbaar zou blijven.

Wanneer het orale preparaat een tandbehandelingsmiddel is dat 30-75 gew.% van een voor dentale 40 doeleinden aanvaardbaar polijstmiddel bevat, is de aanwezigheid van een dergelijk oplossend middel eveneens optioneel.

Wanneer het orale preparaat een mondwasvloeistof of vloeibaar tandbehandelingsmiddel is, omvat de orale drager ten minste een ingrediënt uit de groep oppervlakteactieve middelen, smaakgevende oliën en niet-toxische alcoholen, die elk eraan bijdragen dat het antibacteriële middel oplost, en opnieuw is de 45 aanwezigheid van een dergelijk oplossend middel optioneel.

Wanneer oplossend middel aanwezig is in orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding, is dat typerend in een hoeveelheid van 0,5-20 gew.%, terwijl een hoeveelheid van slechts 0,5 gew.% reeds voldoende is wanneer de hoeveelheid van het in hoofdzaak in water onoplosbare niet-kationogene antibacteriële middel gering is, d.w.z. tot 0,3 gew.% bedraagt. Wanneer grotere hoeveelheden, zoals ten 50 minste 0,5 gew.% antibacterieel middel, aanwezig zijn en vooral wanneer eveneens een siliciumhoudend polijstmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 5-30 gew.%, is het wenselijk dat ten minste 5 gew.%, normaal tot 20 gew.%, van het oplossend middel aanwezig is. Opgemerkt wordt dat het tandbehandelingsmiddel een neiging tot scheiding in vloeibare en vaste delen kan vertonen wanneer meer dan 5 gew.% van het oplossend middel aanwezig is.

55 Het middel dat voor het oplossen van het antibacteriële middel in speeksel aanwezig is of kan zijn, kan in de waterbevochtigende drager zijn opgenomen. Dergelijke oplossende middelen omvatten bevochtigende polyolen zoals propyleenglycol, dipropyleenglycol en hexyleenglycol, cellosolven, zoals methylcellosolve en 7 194716 ethylcellosolve, plantaardige oliën en wassen, die ten minste 12 koolstofatomen in een rechte keten bevatten, zoals olijfolie, ricinusolie en petrolaten, en esters zoals amylacetaat, ethylacetaat en benzylbenzo-aat. Wanneer hier gesproken wordt van "propyleenglycol", worden daardoor 1,2-propyleenglycol en

1,3-propyleenglycol omvat. Significante hoeveelheden polyethyleenglycol, vooral met een molecuulgewicht 5 van 600 of meer, dienen te worden vermeden omdat polyethyleenglycol de antibacteriële werking van het niet-kationogene antibacteriële middel effectief remt. Wanneer polyethyleenglycol (PEG) 600 b.v. samen met triclosan aanwezig is in een gewichtsverhouding van 25 triclosan : 1 PEG 600, wordt de antibacteriële werkzaamheid van triclosan met een factor van ongeveer 16 verminderd vergeleken met de waarde in afwezigheid van het polyethyleenglycol. I

10 Overeenkomstig aspecten van de2e uitvinding kan een oraal tandbehandelingspreparaat een hoofdzakelijk gelachtig karakter hebben, zoals een gelvormig tandbehandelingsmiddel. Dergelijke gelvormige orale preparaten bevatten siliciumhoudend dentaal polijstmateriaal. Tot polijstmateriaien die de voorkeur hebben behoren kristallijn siliciumoxide met deeltjesafmetingen tot aan ongeveer 5 pm, een gemiddelde deeltjesgrootte tot aan 1,1 pm, en een oppervlak tot aan 50.000 cm2/g, silicagel of colloïdaal siliciumoxide en 15 complex amorf alkalimetaalaluminosilicaat.

Wanneer voor het oog heldere of opake gels worden gebruikt, zijn een polijstmiddel van colloïdaal siliciumoxide, zoals producten die in de handel zijn onder het merk SYLOID zoals Syloid 72 en Syloid 74, of onder het merk SANTOCEL zoals Santocel 100, of alkalimetaalaluminosilicaatcomplexen (d.w.z. siliciumoxide dat in zijn matrix gecombineerd is met aluminiumoxide) bijzonder bruikbaar, omdat deze verenigbaar 20 zijn met een gelachtige textuur en brekingsindices hebben die dicht liggen bij de brekingsindices van gewoonlijk in tandbehandelingsmiddelen toegepaste gelmiddel-vloeistof- (omvattende water en/of bevochti-gingsmiddel) -systemen.

Het polijstmateriaal is in het algemeen in de orale tandbehandelingspreparaten, zoals tandpasta of gelpreparaten aanwezig in gewichtsconcentraties van 5 tot 30%.

25 In het aspect volgens deze uitvinding, waarin het orale preparaat een tandbehandelingsmiddel is, is een voor gebruik in de mond aanvaardbare drager, welke een waterfase met een bevochtigingsmiddel dat bij voorkeur glycerine en/of sorbitol is, omvat, aanwezig, waarbij water normaal aanwezig is in een hoeveelheid van 15-40 gew.%, en glycerine en/of sorbitol typerend aanwezig zijn in een totale hoeveelheid van 20-75 gew.% van het orale tandbehandelingspreparaat, meestal in een hoeveelheid van 25-60%. Verwijzing hierin 30 naar sorbitol verwijst opnieuw naar het materiaal zoals dat normaal in de handel verkrijgbaar is in 70%’s waterige oplossingen.

In deze uitvinding kan het orale tandbehandelingspreparaat hoofdzakelijk pasteus van aard zijn, zoals een tandpasta (dentale crème), hoewel het wanneer siliciumhoudend polijstmiddel wordt gebruikt (hetgeen niet algemeen het geval is omdat dergelijk materiaal typerend niet gebruikt wordt in hoeveelheden boven 35 30 gew.%) gelachtig van karak ter kan zijn. De drager van het orale tandbehandelingspreparaat bevat voor dentale doeleinden aanvaardbaar polijstmateriaal, waarbij voorbeelden van dergelijke polijstmateriaien in water onoplosbaar natriummetafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat, dicalciumfosfaatdihydraat, anhydrisch dicalciumfosfaat, calciumcarbonaat, aluminiumsilicaat, gehydrateerd aluminiumoxide, siliciumoxide, bentoniet, en mengsels daarvan, met elkaar of met harde polijstmateriaien, zoals gecalcineerd 40 aluminiumoxide en zirkoonsilicaat zijn, welk materiaal de poedervormige thermohardende harsen omvat die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.070.510, zoals melamine-fenolharsen en ureum-formaldehyden, en verknoopte polyepoxiden en polyesters. Geprefereerde polijstmateriaien omvatten onoplosbare natriummetafosfaten, dicalciumfosfaat en gehydrateerd aluminiumoxide.

Vele van de zogenaamde "in water onoplosbare” polijstmateriaien zijn anionogeen van aard en omvatten 45 tevens kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Onoplosbaar natriummetafosfaat b.v. kan op elke geschikte wijze worden gevormd zoals beschreven door Thorpe’s Dictionary of Applied Chemistry, Vol. 9,4e editie, blz. 510-511. De vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, die bekend staan als Madrell's zout, en Kurrol’s zout, zijn verdere voorbeelden van geschikte materialen. Deze metafosfaatzouten vertonen slechts een zeer geringe oplosbaarheid in water en worden daarom algemeen aangeduid als onoplosbare 50 metafosfaten (IMP). Daarin is een ondergeschikte hoeveelheid van oplosbaar fosfaatmateriaal aanwezig als verontreinigingen, gewoonlijk tot aan 4 gew.%. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, waarvan wordt aangenomen dat daartoe een oplosbaar natriumtrimetafosfaat behoort in het geval van onoplosbaar metafosfaat, kan worden verminderd of verwijderd door te wassen met water, indien zulks gewenst is. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt normaal gebruikt in de vorm van een poeder met zodanige 55 deeltjesafmetingen dat niet meer dan 1% van het materiaal groter is dan 37 pm.

Gehydrateerd aluminiumoxide is een voorbeeld van een polijstmateriaal dat in hoofdzaak niet-ionogeen van karakter is. Normaal heeft het een kleine deeltjesgrootte, d.w.z. ten minste 85% van de deeltjes is 194716 8 kleiner dan 20 pm en is, 2oals gibbsiet wordt geklasseerd (alfa-aluminiumoxidetrihydraat) dat normaal chemische wordt weergegeven als AI203.3H20 of AI(OH)a. De gemiddelde deeltjesgrootte van gibbsiet is normaal ongeveer 6-9 pm. Een typische kwaliteit heeft de volgende deeltjesgrootteverdeling: 5------- grootte (pm) percentage <30 94-99 <20 85 - 93 10 < 10 56 - 67 < 5 28 - 40

Het polijstmateriaal is in het algemeen in de crèmevormige, pasteuze of gelvormige preparaten aanwezig in 15 gewichtshoeveelheden van 30 tot 75%.

Tandpasta’s of tandbehandelingsmiddelen in de vorm van een dentale crème, alsmede gelvormige tandbehandelingsmiddelen, bevatten typerend een natuurlijk of synthetisch verdikkings- of gelvormingsmid-del in hoeveelheden van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10, bij voorkeur 0,5 tot 5%. Een geschikt verdikkings* middel is synthetische colloTdale magnesiumalkalimetaalsilicaatcomplexklei die b.v. in de handel verkrijgbaar 20 is als Laponite (b.v. CP, SP 2002, D) van Laporte Industries Limited. Laponite D-analyse toont, in gew.%, bij benadering de volgende samenstelling: 58,00% Si02, 25,40% MgO, 3,05% Νβ-,Ο, 0,98% U20, en een beetje water en sporen metalen. Zijn werkelijke soortelijke gewicht is 2,53 en zijn schijnbare stortdichtheid (g/ml bij 8% vocht) bedraagt 1,0.

Andere geschikte verdikkings- of gelvormingsmiddelen of verdikkers, omvatten Iers mos, jota-carrageen, 25 tragacantgom, zetmeel, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose (b.v. verkrijgbaar als Natrosol), natriumcarboxymethyl-cellulose, en vooral wanneer siliciumhoudend polijstmiddel aanwezig is, colloTdaal siliciumoxide zoals da materialen die verkrijgbaar zijn als de fijne poeders Syloid 244 of Sylodent 15.

In het aspect van de onderhavige uitvinding, waarin het orale preparaat een mondwasvloeistof of 30 vloeibaar tandbehandelingsmiddel is, dat in hoofdzaak een vloeibaar karakter heeft, is de drager vooral in een mondwasvloeistof normaal een water-alcoholmengsel. In het algemeen ligt de gewichtsverhouding van water tot alcohol in het bereik van 1:1 tot 20:1, bij voorkeur 3:1 tot 10:1, en liever 4:1 tot 6:1. De totale hoeveelheid wateralcoholmengsel in dit type preparaat ligt normaal in het bereik van er 70 tot 99,9 gew.%. De alcohol is een niet-toxische alcohol zoals ethanol of isopropanol. Bevochtigingsmiddelen zoals glycerine 35 en sorbitol kunnen aanwezig zijn in hoeveelheden van 10-30 gew.%. Vloeibare tandbehandelingsmiddelen bevatten typerend 50 tot 85% water, kunnen 0,5-20 gew.% niet-toxische alcohol bevatten, en kunnen tevens 10-40 gew.% bevochtigingsmiddel, zoals glycerine en/of sorbitol, bevatten. Verwijzing hierin naar sorbitol verwijst naar het materiaal zoals dat normaal in de handel verkrijgbaar is in 70%'s waterige oplossingen. Ethanol is de geprefereerde niet-toxische alcohol. Aangenomen wordt dat de alcohol bijdraagt 40 aan het oplossen van het in water onoplosbare niet-kationogene antibacteriële middel zoals, naar aangenomen wordt, ook de smaakgevende olie doet.

Zoals vermeld is het niet-kationogene antibacteriële middel in hoofdzaak niet in water oplosbaar. In de onderhavige uitvinding echter, waarbij het AEA, zoals polycarboxylaat, in de mondwasvloeistof of het vloeibare tandbehandelingsmiddel aanwezig is, wordt aangenomen, dat het organische oppervlakteactieve 45 middel, de smaakgevende olie of de niet-toxische alcohol het antibacteriële middel helpen op te lossen waardoor dit geholpen wordt om zacht weefsel in de mond ter plaatse van of nabij het tandvlees alsmede tandoppervlakken te bereiken. Organische oppervlakteactieve middelen en/of smaakgevende oliën kunnen ook de antibacteriële middelen helpen op te lossen als optionele ingrediënten in orale tandbehandelings-preparaten.

50 Organische oppervlakteactieve middelen worden ook in de preparaten volgens de onderhavige uitvinding gebruikt om een sterkere profylactische werking te bereiken, bij te dragen aan het bereiken van een grondige en volledige dispergering van het tegen plaque werkende antibacteriële middel in de gehele mondholte, en de onderhavige preparaten kosmetisch aanvaardbaarder te maken. Het organische oppervlakteactieve materiaal is bij voorkeur anionogeen, niet-ionogeen of amfolytisch van karakter en het 55 heeft voorkeur dat als oppervlakteactief middel een detergerend materiaal wordt gebruikt, dat aan het preparaat detergerende en schuimende eigenschappen geeft. Geschikte voorbeelden van anionogene oppervlakteactieve stoffen zijn in water oplosbare zouten van hogere vetzuurmonoglyceridemonosulfaten, 9 194716

zoals het natriumzout van het monoglyceridemonosulfaat van gehydrogeneerde kokosolievetzuren, hogere alkylsulfaten zoals natriumlaurylsulfaat, alkylarylsulfonaten zoals natriumdodecylbenzeensulfonaat, hogere alkylsulfoacetaten, hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaat, en de voornamelijk verzadigde hogere alifatische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuurverbindingen, zoals die met 12-16 5 koolstofatomen in de vetzuur-, alkyl- of acylgroepen, en dergelijke. Voorbeelden van de laatstgenoemde amiden zijn N-lauroylsarcosine, en de natrium-, kalium-, en ethanolaminezouten van N-lauroyl-, N-myristoyl-, of N-palmitoylsarcosine, die in essentie vrij dienen te zijn van zeep of soortgelijk hoger vetzuurmateriaal. Het gebruik van deze sarcosinaatverbindingen in de orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding, is bijzonder voordelig omdat deze materialen een langdurig en uitgesproken effect vertonen in het remmen 10 van de zuurvorming in de mondholte tengevolge van koolhydraatafbraak, naast het feit, dat ze de oplosbaarheid van tandglazuur in zure oplossingen enigszins verminderen. Voorbeelden van in water oplosbare niet-ionogene surfactanten zijn condensatieproducten van ethyleenoxide met verschillende reactieve waterstof bevattende verbindingen die daarmee kunnen reageren en lange hydrofobe ketens bezitten (b.v. alifatische ketens met ongeveer 12-20 koolstofatomen), welke condensatieproducten (’’ethoxameren”) I

15 hydrofiele polyoxyethyleenstukken bevatten, zoals condensatieproducten van poly(ethyleenoxide) met vetzuren, vetalcoholen, vetamiden, polyhydrische alcoholen (b.v. sorbitanmonostearaat) en polypropyleen-oxide (b.v. Pluronic-materialen).

Oppervlakteactief middel is normaal aanwezig in hoeveelheden van 0,5-5 gew.%, bij voorkeur 1-2,5%.

Wanneer het orale preparaat een vloeibaar tandbehandelingsmiddel is, is het natuurlijke of synthetische 20 verdikkings- of gelvormingsmiddel zoals beschreven, normaal aanwezig in hoeveelheden van 0,1 tot 10, bij voorkeur 0,5 tot 5%.

In het algemeen bevatten vloeibare tandbehandelingsmiddelen geen polijstmiddel. Zoals echter beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.506.757 van Salzmann, kan 0,3-2,0 gew.% van een polysaccharide met hoog molecuulgewicht boven 1.000.000, dat mannose, glucose, kaliumglucuronaat en 25 acetylgroepen in een verhouding van ongeveer 2:1:1:1 bevat, worden gebruikt als suspendeer- en verdikkingsmiddel in een vloeibaar tandbehandelingsmiddel, wat dan tevens ongeveer 10-20% van een polijstmateriaal zoals gehydrateerd aluminiumoxide, dicalciumfosfaatdihydraat, calciumpyrofosfaat, onoplosbaar natriummetafosfaat, watervrij dicalciumfosfaat, calciumcarbonaat, magnesiumcarbonaat, magnesiumoxide, siliciumoxide, mengsels daarvan en dergelijke, kan bevatten.

30 Zonder gebonden te zijn aan een theorie waardoor de voordelen volgens de uitvinding worden bereikt wordt aangenomen, dat een waterige, bevochtigende drager normaliter in surfactantmicellen in de mobiele fase (d.w.z. zonder gelvormingsmiddel en polijstmiddel, indien aanwezig in een tandbehandelingsmiddelsa-menstelling) oplosbaar wordt gemaakt. De mobiele fase-oplossing van het tandbehandelingsmiddel kan tijdens gebruik verdund worden door speeksel dat een neerslag van triclosan veroorzaakt. Aldus wordt 35 gevonden dat zelfs in afwezigheid van een speciaal oplosbaar makend materiaal voor triclosan, wanneer de hoeveelheid triclosan 0,25-0,35 gew.% bedraagt, en AEA zoals het polycarboxylaat, aanwezig is, voldoende triclosan aanwezig is om een uitstekende anti-plaquewerking uit te oefenen op de zachte weefsels aan de rand van het tandvlees. Dezelfde opmerkingen zijn van toepassing op andere in water onoplosbare niet-kationogene antibacteriële middelen die hierin worden beschreven.

40 Het orale tandbehandelingspreparaat kan ook een bron voor fluoride-ionen of een fluor leverende component als anti-cariêsmiddel bevatten in een hoeveelheid die voldoende is om 25-5000 dpm fluorideio-nen te leveren. Deze verbindingen kunnen in geringe mate oplosbaar in water zijn of kunnen volledig in water oplosbaar zijn. Karakteristiek voor deze middelen is hun vermogen om fluoride-ionen in water af te geven en het feit, dat ze vrijwel geen ongewenste reactie met andere verbindingen in het orale preparaat 45 vertonen. Tot deze materialen behoren anorganische fluoridezouten zoals oplosbare alkalimetaal-, aardalkalimetaalzouten, b.v. natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride zoals koper(l) fluoride, zinkfluoride, bariumfluoride, natriumfluorosilicaat, ammoniumfluorosili-caat, natriumfluorozirkonaat, ammoniumfluorozirkonaat, natriummonofluorofosfaat, aluminiummono- en -difluorofosfaat en natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium- en tin(ll) fluoriden, 50 natriummonofluorofosfaat (MFP) en mengsels daarvan, hebben de voorkeur.

De hoeveelheid van de fluor leverende verbinding is enigszins afhankelijk van het type verbinding, zijn oplosbaarheid, en het type oraal preparaat, maar het moet een niet-toxische hoeveelheid zijn, die in het algemeen 0,0005 tot 3,0% in het preparaat uitmaakt. In een tandbehandelingspreparaat, b.v. een dentaal gel, is een hoeveelheid van een dergelijke verbinding die tot 5000 dpm fluorionen, betrokken op het gewicht 55 van het preparaat, afgeeft, bevredigend te achten. Elke geschikte minimale hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden gebruikt, maar het heeft de voorkeur dat voldoende verbinding gebruikt wordt om 300-2000 dpm, liever 800 tot 1500 dpm fluoride-ionen af te geven.

194716 10

In gevallen van alkalimetaalfluoriden is deze component typerend aanwezig in een hoeveelheid tot 2 gew.%, gebaseerd op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur in een bereik van 0,05-1%. In het geval van natriummonofluorofosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van 0,1-3%, meer gewoonlijk 0,76%.

5 Opgemerkt wordt dat de orale preparaten, zoals gebruikelijk, verkocht of anderszins in de handel gebracht dienen te worden in geschikt gelabelde verpakkingen. Een gelvormig tandbehandelingsmiddel zal gewoonlijk verpakt zijn in een samendrukbare tube, typerend van aluminium, bekleed lood of kunststof, of een ander samenknijpbaar, met een pomp werkend of onder druk staand afgifte-orgaan voor het naar buiten brengen van de inhoud, voorzien van een label, waardoor het in hoofdzaak als een gelvormig tand* 10 behandelingsmiddel of iets dergelijks wordt beschreven.

Verschillende andere materialen kunnen in de orale preparaten volgens de uitvinding worden opgenomen zoals witmakers, conserveringsmiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen en/of geammoniateerd materiaal, zoals ureum, diammoniumfosfaat, en mengsels daarvan. Deze adjuvantia worden, indien ze aanwezig zijn, in de preparaten opgenomen in hoeveelheden die de gewenste eigenschappen en karakteristieken niet 15 wezenlijk nadelig beïnvloeden. Significante hoeveelheden zink-, magnesium- en andere metaalzouten en materialen, die in het algemeen oplosbaar zijn en complexen zouden vormen met actieve componenten volgens de onderhavige uitvinding, dienen te worden vermeden.

Verder kan ook elk geschikt smaakgevend of zoetmakend materiaal worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte smaakgevende bestanddelen zijn smaakgevende oliën, b.v. olie van hertsmunt, pepermunt, 20 wintergroen, sassefras, kruidnagel, sago, eucalyptus, marjolein, kaneel, limoen, en sinaasappel, en methylsalicylaat. Geschikte zoetmakende middelen omvatten sucrose, lactose, maltose, xylitol, natrium-cyclamaat, perillartine, AMP (aspartylfenylalanine, methylester), saccharine en dergelijke. Smaakgevende en zoetmakende middelen kunnen elk of tezamen bij voorkeur 0,1-5% of meer van het preparaat vormen. Bovendien wordt gemeend dat de smaakgevende olie, evenals het oppervlakteactieve middel, bijdraagt aan 25 het oplossen van het antibacteriële middel, samen met of zelfs in afwezigheid van oppervlakteactief middel.

In de geprefereerde praktijk van de uitvinding wordt een oraal preparaat volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur regelmatig aangebracht op tandglazuur en zachte weefsels in de mond, vooral ter plaatse van of nabij de rand van het tandvlees, zoals elke dag of elke 2e of 3e dag, of bij voorkeur 1- tot 3-maal per dag, bij een pH van 4,5 tot 10, in het algemeen 5,5 tot 8, bij voorkeur 6-8 en liefst 6,5 tot 7,5, 30 gedurende ten minste 2 weken. Zelfs bij een dergelijke pH beneden 5 wordt tandglazuur niet ontkalkt of anderszins beschadigd. De pH kan worden geregeld met zuur (b.v. citroenzuur of benzoëzuur) of base (b.v. natriumhydroxide) of worden gebufferd zoals met natriumcitraat, benzoaat, carbonaat of bicarbonaat, dinatrïumwaterstoffosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat, enz.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen in lozenges, of in kauwgom of andere 35 producten, b.v. door roeren in een warme gombasis of door bekleden van het buitenoppervlak van een gombasis, waarvoor bij wijze van voorbeeld kunnen worden genoemd jelutong, rubberlatex, vinylietharsen, enz., desgewenst met conventionele weekmakers of zachtmakèrs, suiker of andere zoetstoffen of koolhydraten, zoals glucose, sorbitol en dergelijke.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding verder toe. Alle hoeveelheden die hierin en in 40 de conclusies worden genoemd zijn op het gewicht betrokken, tenzij anders is aangegeven.

Voorbeeld 1

Het volgende tandbehandelingsmiddel werd bereid: 45 delen

A B

glycerine 10,00 propyleenglycol - 10,00 sorbitol (70%) 25,00 25,00 50 iotacarrageen 0,60 0,60

Gantrez S-97 2,00 2,00 natriumsaccharine 0,40 0,40 natriumfluoride 0,243 0,243 natriumhydroxide (50%) 1,00 1,00 55 titaanoxide 0,50 0,50 silica-polijstmiddel (Zeodent 113) 20,00 20,00 11 194716 delen

A B

silica-verdikkingsmiddel (Sylox 15) 5,50 5,50 natriumlaurylsulfaat 2,00 2,00 5 water 31,507 31,507 triclosan 0,30 0,30 smaakgevende olie 0,95 0,95 10 Het bovenstaand gedefinieerde tandbehandelingsmiddel A levert triclosan aan de tanden en het zachte tandvleesweefsel in essentie even goed af als tandbehandelingsmiddel B, dat een speciaal oplossend middel voor triclosan bevat. M.a.w. is een speciaal oplossend middel voor het effectief zijn van het tandbehandelingsmiddel volgens de onderhavige uitvinding niet nodig. Verder levert een corresponderend tandbehandelingsmiddel waarin het Gantrez-polycarboxylaat afwezig is, het triclosan veel slechter af.

15 In het bovenstaande voorbeeld kunnen ook verbeterde resultaten worden bereikt door triclosan te vervangen door andere hierin beschreven antibacteriêle middelen zoals fenol, thymol, eugenol en 2,2!· methyleenbis(4-chloor-6-broomfenol) en/of door Gantrez te vervangen door andere AEA’s, zoals een 1:1-copolymeer van maleTnezuuranhydride en ethylacrylaat, sulfoacryloligomeer, Carbopols (b.v. 934), en polymeren van alfa of beta-styreenfosfonzuurmonomeren en -copolymeren van deze monomeren met elkaar 20 of met andere ethylenisch onverzadigde polymeriseerbare monomeren zoals vinylfosfonzuur.

Voorbeeld 2

De hierna volgende vloeibare-fase tandbehandelingsmiddeloplossingen werden getest voor opname en retentie van triclosan op met speeksel beklede HA-schijven volgens de in voorbeeld 1 beschreven 25 testprocedures met de vermelde resultaten:

Ingrediënten delen delen

30 A B C D

sorbitol (70%'s oplossing) 30,0 30,0 30,0 30,0 glycerol 9,5 9,5 9,5 9,5 propyleenglycol 0,5 0,5 0,5 0,5 SLS 20,0 20,0 20,0 20,0 35 NaF 0,243 0,243 0,243 0,243 smaakgevende olie 0,95 0,95 0,95 0,95 triclosan 0,3 0,3 0,3 0,3 water 56,507 54,507 54,507 54,507 poly(beta-styreenfosfonzuur) 2,0 40 poly(alfa-styreenfosfonzuur) 2,0 polyvinylalcohol 2,0

Ingesteld op pH 6,5 met NaOH

triclosan-opname in pg op met speeksel beklede 31,0 174,0 86,0 36,0 HA-schijven 45 Retentie van triclosan op met speeksel beklede HA-schijven na: aanvankelijk 183,0 30 minuten 136,0 1 uur 105,0 50 3 uren 83,0

De bovenstaande resultaten laten zien dat oplossing (D) die polyvinylalcohol, niet een hieronder vallend AEA, bevat, een triclosanopname van slechts 36,0 geeft, hetgeen sterke overeenkomst vertoont met de 55 opname van 31,0 van de controle-oplossing (A) zonder additief. Daarentegen geeft oplossing (C) met poly(alfa-styreenfosfonzuur) een opname van 86,0, meer dan tweemaal de opname in het geval van de oplossingen (A) en (D), en oplossing (B) met poly(beta-styreenfosfonzuur) geeft een opname van ongeveer 194716 12 5*maal die van de oplossingen (A) en (D), hetgeen verder lijkt te wijzen op superieure resultaten in het geval van vicinale substitutie van de afgifte verbeterende groep. De bovenstaand vermelde resultaten laten ook de verrassend goede retentie van triclosan op de HA-schijven met de tijd zien, verkregen met oplossing (B) die poly(betastyreenfosfonzuur) (molecuulgewichten ongeveer 3000-10.000) bevat.

5

Voorbeeld 3

Het effect van synthetisch anionogeen lineair polycarboxylaat op de opname, retentie aan en loskomen van landoppervlakken van in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel, wordt in vitro vastgesteld aan een met speeksel beklede hydroxyapatiet-schijf en aan afgeschilferde mondepitheelcellen. De in vitro 10 bepalingen kunnen worden gecorreleerd met de in vivo afgifte, en retentie op oppervlakken in de mond.

Voor de test van afgifte van antibacterieel middel aan een met speeksel beklede hydroxyapatiet-schijf, wordt hydroxyapatiet (HA), verkregen van de Monsanto Co., uitgebreid gewassen met gedestilleerd water, door vacuümfiltratie verzameld, en gedurende een nacht bij 37°C gedroogd. Het gedroogde HA wordt met een mortier en stamper tot een poeder gemalen. Van het HA wordt 150,00 mg gebracht in de kamer van 15 een KBR-pillenmatrijs (Barnes Analytical, Stanford, CT.) en 6 minuten bij 10.000 pound (4536 kg) in een Carver Laboratory-pers gecomprimeerd. De resulterende schijven van 13 mm worden 4 uren bij 800°C gesinterd in een Thermolyne-oven. Parafilm-gestimuleerd volledig speeksel wordt verzameld in een met ijs gekoelde beker van glas. Het speeksel wordt door centrifugeren bij 15.000 x g (keren zwaartekracht) gedurende 15 minuten bij 4°C geklaard. Sterilisatie van het geklaarde speeksel wordt bij 4°C onder roeren 20 uitgevoerd door bestraling van het monster gedurende 1,0 uur met UV-licht.

Elke gesinterde schijf wordt met steriel water gehydrateerd in een testbuis van polyetheen. Het water wordt daarna verwijderd en vervangen door 2,00 ml speeksel. Een huidje van speeksel wordt gevormd door de schijf gedurende een nacht bij 37°C onder continu schudden in een waterbad te incuberen. Na deze behandeling wordt het speeksel verwijderd en worden de schijven behandeld met 1,00 ml van een 25 oplossing, bevatten de antibacterieel middel (triclosan), tandbehandelingsmiddel-vloeibare fase-oplossing en onder continu schudden bij 37°C in het waterbad geïncubeerd. Na 30 minuten wordt de schijf overgebracht in een nieuwe buis en worden 5,00 ml water toegevoegd, gevolgd door zachtjes schudden van de schijf met een Vortex. De schijf wordt daarna overgebracht in een nieuwe buis en de wasprocedure tweemaal herhaald. Tenslotte wordt de schijf zorgvuldig overgebracht in een nieuwe buis waarbij het mee-overbrengen 30 van vloeistof samen met de schijf wordt vermeden. Daarna wordt 1,00 ml methanol aan de schijf toegevoegd en wordt heftig met een Vortex geschud Het monster laat men 30 minuten bij kamertemperatuur, waarbij geadsorbeerd tricloxan in de methanol wordt geëxtraheerd. De methanol wordt daarna afgezogen en door centrifugeren in een Beekman Microfuge 11 gedurende 5 minuten bij 10.000 omwVminuut geklaard. Na deze behandeling wordt de methanol overgebracht in HPLC (high performance liquid chromatography) 35 flesjes voor bepaling van antibacterieel middel. In alle experimenten wordt gebruik gemaakt van monsters in drievoud.

Voor de test van retentie van antibacterieel middel aan een met speeksel beklede HA-schijf, wordt een met speeksel beklede HA-schijf zoals bovenstaand beschreven, behandeld met tandbehandelingsmiddelsus* pensies. Na incubatie gedurende 30 minuten bij 37°C wordt de HA-schijf uit de tandbehandelingsmiddei-40 suspensie verwijderd, tweemaal gewassen met water, en daarna opnieuw geïncubeerd met parafilm- gestimuleerd volledig speeksel van de mens dat door centrifugeren is geklaard. Na incubatie bij 37°C onder constant schudden gedurende verschillende perioden, wordt de HA-schijf uit het speeksel verwijderd, en wordt de hoeveelheid anti-bacterieel middel (triclosan) die op de schijf is vastgehouden en in het speeksel is afgegeven, door een analytische methode, waarbij HPLC wordt gebruikt, bepaald.

45 Voor de bepaling van de afgifte van antibacterieel middel aan mondepitheelcellen, wordt de afgifte gemeten om het effect van PVM/MA op de afgifte van antibacterieel middel (triclosan) aan zacht weefsel in de mond vanuit een tandbehandelingsproduct, te bepalen. Mondepitheelcellen worden verzameld met behulp van een houten applicatorstokje door zachtjes over de slijmvliezen van de mond te wrijven. De cellen worden gesuspendeerd in Resting Saliva Salts (RSS) Buffer (50 nM NaCI, 1,1 nM CaCI2, en 0,6 nM 50 KH2P04, pH 7,0) tot 5 - 6 x 10* cellen/ml, waarbij een hemocytometer wordt gebruikt om de cellen te tellen, en worden tot aan het gebruik in ijs gehouden. Van de tevoren op 37°C in een waterbad geïncubeerde celsuspensie wordt 0,5 ml toegevoegd aan 0,5 ml van de testoplossing van antibacterieel middel en bij 37°C geïncubeerd. De oplossing van antibacterieel middel in het incubatiemengsel wordt ten minste 10 maal verdund om de surfactantconcentratie te verlagen en vernietiging van celmembranen door het surfactant te 55 verhinderen. Na 30 minuten incubatie worden de cellen geoogst door centrifugeren gedurende 5 minuten bij 5000 omwiminuut in de Beekman Microfuge 11. De als pellet verzamelde cellen worden driemaal met RSS-buffer gewassen en worden met 1,5 ml methanol behandeld. Het monster wordt heftig gemengd en 13 194716 wordt met de HPLC-methode op antibacterieel middel geanalyseerd.

Tandbehandelingsmiddelen werden bereid met de volgende formuleringen: 5 delen

A B

propyleenglycol (1,2) 10,00 10,00 lota-carrageen 0,75 0,75 10 Gantrez S-97 - 2,00 titaandioxide 0,50 0,50 sorbitol (70%’s) 30,00 30,00 natriumfluoride 0,332 0,332 natriumsaccharine 0,40 0,40 15 silica-verdikkingsmiddel (Sylodent 15) 3,00 3,00 silica-polijstmiddel (Zeodent 113) 20,00 20,00 triclosan 0,20 0,20 natriumlaurylsulfaat 2,00 2,00 smaakgevende olie 0,95 0,95 20 ethylalcohol 1,00 1,00 water q.s. tot 100,00 tot 100,00

De opname van triclosan op de met speeksel beklede hydroxyapatietschijf en op mondepitheelcellen met en 25 zonder het polymere polycarboxylaat, Gantrez S-97, wordt in de onderstaande tabel A vermeld:

TABEL A

Tandbehandelingsmiddel Opname van triclosan In pg x 105 mond- 30 in pg op met speeksel epitheelcellen beklede schijf A 25,0 38,0 B 54,0 96,0 35 -

Deze resultaten laten zien dat het Gantrez-materiaal (aanwezig in tandbehandelingsmiddel B) de afgifte en opname van triclosan op de met speeksel beklede hydroxyapatiet-schijf en op de afgeschilferde mondepitheelcellen sterk verbetert 40 Soortgelijke resultaten worden verkregen wanneer de tandbehandelingsmiddelen 0,30 dln triclosan bevatten.

Voorbeeld 4

In tests met hydroxyapatiet-schijven, die met speeksel zijn bekleed, en met afgeschilferde mondepitheel-45 cellen, welke tests verschillen van de in voorbeeld 1 vermelde tests, werden genoemd tandbehandelingsmiddel B dat 2,00% Gantrez S-97 en 0,20% triclosan, 10,00% propyleenglycol en 2,00% natriumlaurylsulfaat bevat en een op equivalente wijze samengesteld tandbehandelingsmiddel (BO afgezien van de aanwezigheid van 0,30% triclosan, vergeleken met een in de handel verkrijgbaar tandbehandelingsmiddel (C) dat gehydrateerd aluminiumoxide-polijstmiddel en (a) 0,2% triclosan, (b) geen Gantrez-materiaal, (c) geen 50 propyleenglycol, (d) 0,5% zinkcitraat, (e) 2,5% oppervlakteactieve middelen, (f) natriummonofiuorofosfaat en gehydrateerd aluminiumoxide-polijstmiddel bevat; en de onderstaand vermelde tandbehandelingsmiddelsa-menstelling (CO die overeenkomt met het in de handel verkrijgbare tandbehandelingsmiddel C behalve voor wat betreft de aanwezigheid van 0,30% triclosan: 194716 14

Tandbehandelingsmiddel O

5 % sorbitol (70%’s) 27,00 natriumcarboxymethylcellulose 0,80 natriummonofluorofosfaat 0,85 zinkcitraat 0,50 10 natriumsaccharine 0,18 water 16,47 gehydrateerd alumina-polijstmiddel 50,00 ethanol 0,20 natriumlaurylsulfaat 1,875 15 natriumdodecylbenzeensultonaat 0,625 triclosan 0,30 smaakstof 1,20 20 Omdat de tandbehandelingsmiddelen C en C' in totaal 2,50% oppervlakteactief middel bevatten, is meer oppervlakteactief middel beschikbaar voor het oplossen van triclosan dan in de tandbehandelingsmiddelen B en B' die 2,00% bevatten. Het in het slliciumhoudende polijstmiddel van de tandbehandelingsmiddelen B en B' aanwezige propyleenglycol (dat niet aanwezig is in het gehydrateerde aluminiumoxide-polijstmiddel van de tandbehandelingsmiddelen C en O') verzekert echter een optimaal oplossen van triclosan.

25 Het voordeel van de tandbehandelingsmiddelen B en B' (die propyleenglycol en Gantrez bevatten) ten opzichte van de tandbehandelingsmiddelen C en C', In de opname van triclosan op met speeksel beklede hydroxyapatiet-schijven en op afgeschilferde mondepitheelcellen wordt in de onderstaande tabel B aangetoond:

30 TABEL B

Afgifte van triclosan aan met speeksel beklede aan mondepitheelcellen in pg x 35 hydroxyapatietschijf (in pg) 10® epitheelcel ' tandbehandelingsmiddel B 41,1 101,6 B' 77,4 142,0 C 20,4 61,0 40 C' 42,6 100,0

Verdere experimenten met tandbehandelingsmiddel B' (0,3% triclosan; Gantrez; propyleenglycol) in een 50%’s suspensie van het tandbehandelingsmiddel om de retentie van triclosan op de met speeksel beklede 45 hydroxyapatiet-schijf over een tijdsperiode te bepalen, laat retentie van uitstekende niveaus van triclosan zien, zoals blijkt uit de onderstaande tabel C.

TABEL C

50 Retentie van triclosan-adsorptie uit uit tandbehandelingsmiddelsuspensie Tijd (in minuten) Retentie van triclosan (pg/schijf) 0 70 55 30 60 60 70 15 194716 TABEL C (vervolg)

Retentie van triclosan-adsorptie uit uit tandbehandelingsmiddelsuspensie 5 120 65 180 57 240 59 10 Deze resultaten geven aan dat tandbehandelingsmiddelen die triclosan, Gantrez-materiaal en propyleen-glycol bevatten, een verbeterde afgifte van triclosan aan en retentie op tandoppervlakken en zachte oppervlakken in de mondholte kunnen geven, waardoor betere anti-plaque- en antibacteriële effecten worden verkregen.

15 Voorbeeld 5

Ter vergelijking werden de onderstaande formuleringen a en b bereid:

Tandbehandelingsmiddel % 20 —-—---- a b glycerine 10,00 - propyleenglycol - 10,00 lota-carrageen 0,60 0,60 25 sorbitol (70%’s) 25,00 25,00 natriumsaccharlne 0,40 0,40 natriumfluoride 0,243 0,243 titaandioxide 0,50 0,50

Gantrez S-97 2,00 2,00 30 water 29,157 29,175

NaOH (50%) 2,00 2,00

Zeodent 113 (silica-polijstmiddel) 20,00 20,00

Sylodent 15 (silica-verdikkingsmiddel) 5,50 5,50 smaakstof 1,10 1,10 35 triclosan 0,50 0,50 natriumlaurylsulfaat 2,00 2,00 ethanol 1,00 1,00 40 Formulering a is een tandbehandelingsmiddel dat een Gantrez-polycarboxylaat, met 0,5% triclosan als antibacterieel anti-plaque-middel, en geen oplossend middel bevat. In formulering b is het oplossende middel propyleenglycol aanwezig.

Formulering a geeft een slechte afgifte van triclosan op mondepitheelcellen terwijl formulering b uitgesproken effectief is.

45 De bovenstaand vermelde resultaten laten een uitstekende afgifte van triclosan-tandbehandelingsmiddel zien.

Voorbeeld 6

Er werd een besloten onderzoek uitgevoerd op een groep vrijwilligers om de effecten van bepaalde 50 tandbehandelingsmiddelen voor wat betreft van invloed op de hernieuwde groei van plaque vast te stellen volgens de methode, die beschreven is door Addy, Wilis en Moran, J. Clin. Perio, 1983, Vol. 10, blz.89-99.

De geteste tandbehandelingsmiddelen omvatten een placebo-controle die geen triclosan bevatte (i) en een tandbehandelingsmiddel volgens de uitvinding, dat 0,3% triclosan, 10% propyleenglycol (in plaats van 3% polyethyleenglycol 600) en 2% Gantrez S-97 en bevochtigingsmiddel van propyleenglycol en sorbitol bevatte 55 (ii). De formuleringen van de tandbehandelingsmiddelen waren als volgt: 194716 16 delen 5 (i) (ü) % placebo uitvinding polyethyleenglycol 600 3,00 glycerine 25,00 10 propyleenglycol - 10,00 sorbitol (70%’s) 41,617 25,00 natriumcarboxymethylcellulose 0,35 lota-carrageen - 0,60 natriumbenzoaat 0,50 15 natriumsaccharine 0,20 0,40 natriumfluoride 0,243 0,243 silica-polïjstmiddel (Zeodent 113) 18,00 20,00 silica-verdikkingsmiddel (Sylox 15) 5,50 5,50 water 8,00 28,757 20 Gantrez S-97 - 2,00 triclosan - 0,30 titaandioxide 0,50 0,50 natriumlaurylsulfaat 1,20 2,50 smaakstof 0,89 1,10 25 ethylalcohol 1,00 natriumhydroxide (50%) 2,00

Met betrekking tot plaque-vermindering, op de tanden van de vrijwilligers, vergeleken met placebo (i), gaf de 30 uitvinding (ii) een significante afname van 20%.

Omdat kleinere hoeveelheden propyleenglycol de 0,3% triclosan, aanwezig in tandpasta (ii), kunnen oplossen, worden gelijke resultaten verwacht wanneer de hoeveelheid propyleenglycol verlaagd wordt tot 0,5 dln en de hoeveelheid sorbitol verhoogd wordt tot 39,5 dln. Evenzo kunnen ook de andere oplossende middelen dipropyleenglycol, hexyleenglycol, methylcellosolve, ethylcellosolve, olijfolie, ricinusolie, petrolaten, 35 amylacetaat, ethylacetaat, glyceryltristearaat en benzylbenzoaat, in plaats van propyleenglycol, triclosan effectief afleveren aan zachte weefsels in de mond. Gelijke resultaten worden verder ook verwacht wanneer propyleenglycol of andere oplossende middelen worden weggelaten uit tandpasta (ii) die 0,3% triclosan bevat.

40 Voorbeeld 7

De volgende tandbehandelingsmiddelen volgens de uitvinding werden bereid: delen 45--—----

A B

glycerine - 20,00 propyleenglycol 10,00 0,50 sorbitol (70%*s) 25,00 19,50 50 natriumcarboxymethylcellulose - 1,10 lota-carrageen 0,600 natriumsaccharine 0,40 0,30 natriumfluoride 0,243 0,243 silica-polijstmiddel (Zeodent 113) 20,00 20,00 55 silica-verdikkingsmiddel (Sylox 15) 5,50 3,00 water 28,757 15,307 17 194716 delen 5 Gantrez S-97 2,00 2,00 triclosan 0,50 0,30 titaandioxide 0,50 0,50 natriumiaurylsulfaat 2,50 2,00 smaakstof 1,10 0,95 10 ethanol 1,00 natriumhydroxide (50%) 2,00 1,60

In de bovenstaande voorbeelden kunnen ook betere resultaten worden verkregen door triclosan te 15 vervangen door andere antibacteriële middelen zoals hierin beschreven, zoals fenol, thymol, eugenol en 2,2'-methyleen-bis(4-chloor-6-broomfenol) en/of door Gantrez te vervangen door andere AEA’s zoals een 1: 1-copolymeer van maleïnezuuranhydride en ethylacrylaat, sulfoacryloligomeren, Carbopols (b.v. 934), polymeren van monomeer alfa- of beta-styreenfosfonzuur en copolymeren van deze styreenfosfonzuurmo-nomeren met elkaar of met andere ethylenisch onverzadigde polymeriseerbare monomeren zoals vinylfos-20 fonzuur.

Voorbeeld 8

Het volgende tandbehandelingsmiddel werd bereid: 25 -- delen

ABC

alfa-aluminatrihydraat 48,00 48,00 48,00 30 propyleenglycol - 0,50 0,50 sorbitol (70%’s) 21,70 21,70 21,70

Gantrez S-97 (13%’s oplossing) 15,00 15,00

Gantrez S-97 (poeder) - - 2,00 natriumiaurylsulfaat 2,00 2,13 2,13 35 natriumsaccharine 0,30 0,30 0,30 natriumhydroxide (50%) 1,20 1,20 1,20 smaakstof 0,95 0,95 0,95

Iers mos 1,00 - - natriumcarboxymethylcellulose - 1,00 1,00 40 natriummonofluorofosfaat 0,76 0,76 0,76 titaandioxide - 0,50 0,50 triclosan 0,30 0,30 0,30 water q.s. tot 100,00 q.s. tot 100,00 q.s. tot 100,00 45

De bovenstaand vermelde tandbehandelingsmiddelen leveren triclosan aan de tanden en zachte weefsel-gebieden van het tandvlees in aanzienlijke mate effectiever af dan corresponderende tandbehandelingsmiddelen waarin het Gantrez-polycarboxylaat afwezig is.

50 Voorbeeld 9

De volgende tandbehandelingsmiddelen werden bereid: delen 55 - glycerine 22,00 10,00 194716 18 delen 5 sorbitol (70%’s) - 17,00 natriumcarboxymethylcellulose 1,00 1,00

Gantrez S-97 2,00 2,00 natriumsaccharine 0,20 0,20 natriumbenzoaat 0,50 0,50 natriummonofluorofosfaat 0,76 0,76 dicalciumfosfaat/dihydraat 48,76 48,76 triclosan 0,30 0,30 natriumlaurylsulfaat 1,20 1,20 smaakstof 0,89 0,89 15 water q.s. tot 100,00 q.s. tot 100,00

De bovenstaand vermelde tandbehandelingsmiddelen leveren triclosan veel effectiever af aan met speeksel beklede hydroxyapatiet-schijven dan corresponderende tandbehandelingsmiddelen waarin het Gantrez* 20 polycarboxylaat afwezig is.

Voorbeeld 10

Het volgende anti-plaque-tandbehandelingsmiddel werd bereid: 25 delen glycerine 15,00 30 propyleenglycol 2,00 natriumcarboxymethylcellulose 1.50 water 24,93 vinylmethylether/maleïnezuuranhydridecopolymeer (42%’s oplossing) 4,76 natriummonofluorofosfaat 0,76 35 natriumsaccharine 0,30 onoplosbaar natriummetafosfaat 47,00 titaandioxide 0,50 natriumlaurylsulfaat 2,00 triclosan 0,30 40 smaakstof 0,95

In de bovenstaand vermelde voorbeelden kunnen ook verbeterde resultaten worden bereikt wanneer triclosan vervangen wordt door fenol, 2,2'-methyleen-bis(4-chloor*6-broomfenol), eugenol en thymol, en/of 45 wanneer Gantrez vervangen wordt door andere AEA’s zoals Carbopols (b.v. 934) of styreenfosfonzuurpoly-meren met molecuulgewichten in het bereik van ongeveer 3000-10.000, zoals poly(beta-styreenfosfonzuur), copolymeren van vinylfosfonzuur met beta-styreenfosfonzuur, en poly(alfa-styreenfosfonzuur), of sulfoacryl-oligomeren, of een 1:1-copolymeer van maleïnezuuranhydride met ethylacrylaat.

50 Voorbeeld 11

Triclosan bevattende mobiele fasen van tandbehandelingsmiddel.

Componenten Samenstelling, % (gew./gew.) 55-----——-

A B

· ------ · 19 194716

Componenten Samenstelling, % (gew./gew.) 5 sorbitol (70%’S) 53,33 40,00 water 40,48 39,15

Gantrez S (15%) - 13,33

NaOH (50%) 1.33 saccharine 0,40 0,40 natriumfluoride 0,32 0,32 smaakgevende olie 1,47 1,47 natriumlaurylsulfaat 3,33 3,33 triclosan 0,67 0,67 15 ~~

De concentratie van de bovengenoemde componenten bedragen 1,33% tandbehandelingsmiddelniveau met het oog op 25% niveau schuurmiddel dat nodig kan zijn voor het maken van een volledig tandbehandeling-smiddel.

De bovenstaand vermelde mobiele fasen van de vermelde tandbehandelingsmiddelformuleringen worden 20 voor triclosan-opname op met speeksel beklede HA-schijven getest. De resultaten staan in de onderstaande tabel:

TABEL

25 Opname van triclosan door met speeksel beklede hydroxyapatietschijven (HA) uit verdunde en onverdunde mobiele fasen van tandbehandelingsmiddelen

A B

% triclosan 0,67 0,67 30 ion-sterkte (M/L) (berekend) 0,375 - pH 8,7 7,6 triclosan-opname (pg/schijf), onverdund 55 122 35 De bovenstaand vermelde resultaten laten een meer dan tweevoudige toename van de triclosan-opname zien, die bereikt wordt met de B-formulering die Gantrez bevat, in verhouding tot de A-formulering zonder het Gantrez.

Voorbeeld 12 40 Concentratie en opname van triclosan door HA uit supernatant van 1:1 tandbehandelingsmiddel/water-suspensies.

Tandbehandelingsmiddel, bevattende 0,5% Triclosan (pg/ml) In Triclosan-opname 45 triclosan, 2,5% natriumlaurylsulfaat supernatant van 1:1 pg/schijf suspensie 25% gehydrateerd silica +1,5% Gantrez S-97 1.650 52 50% alumina + 1,5% Gantrez S-97 1.905 74 50 --

Supernatanten van 1:1 tandbehandelingsmiddel/water-suspensies van de bovenstaand vermelde tandbehandelingsmiddelen worden getest voor de concentratie van het triclosan in de supernatant en voor de triclosanopname op met speeksel beklede HA-schijven. De resultaten wijzen uit dat het gebruik van 50% 55 alumina-schuurmiddel het triclosan sterk toeneemt onder lage 1:1-verdunningscondities (van 1650 tot 1905), resulterend in een aanzienlijke toename van de triclosan-opname (van 52 tot 74).

194716 20

Voorbeeld 13

De onderstaande mondspoelvloeistoffen geven een effectieve plaquevermindering door de opname en retentie van triclosan op oppervlakken in de mond te vergroten.

5 -

ABODE

delen

Gantrez S-97 0,24 0,25 0,25 0,25 0,25 10 glycerine 15,00 10,00 15,00 10,00 15,00 ethanol - - 12,50 12,50 propyleenglycol - 5,00 - 5,00

Pluronic F108 2,00 (polyoxyethyleen/ 15 polyoxypropyleen- blokcopolymeer) natriumlaurylsulfaat - - 0,20 0,20 0,20 triclosan 0,10 0,10 0,06 0,06 0,03 smaakgevende olie 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 20 water q.s.tot 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Voorbeeld 14 25 De volgende vloeibare tandbehandelingsmiddelen zijn eveneens effectief in het verminderen van plaque doordat ze de opname en retentie van triclosan op oppervlakken In de mond vergroten: 30 delen ABC glycerine 20,00 20,0 -

Gantrez S-97 0,3 0,3 0,3 35 polysaccharide met hoog molecuulge- 0,8 - 1,0 wicht, waarbij het molecuul mannose, glucose, kaliumglucuronaat en acetyl-groepen bevat in een verhouding van ongeveer 2:1:1:1 40 natriumbenzoaat 0,5 0,5 0,5 saccharine-natrium 0,5 0,5 0,5 water 61,3 73,1 71,6 natriumlaurylsulfaat 3,0 3,0 3,0 onoplosbaar natriummetafosfaat 10,0 - 10,0 45 anhydrisch dicalciumfosfaat 1,0 - 2,5 smaakgevende olie 2,5 2,5 2,5 ethylalcohol - - 10,0 triclosan 0,1 0,1 0,1 50

In de bovenstaande voorbeelden kunnen ook verbeterde resultaten worden bereikt wanneer triclosan vervangen wordt door fenol, 2,2’-methleen-bis (4-chloor-6-broomfenol), eugenol en thymol, en/of wanneer Gantrez vervangen wordt door andere AEA’s zoals Carbopols (b.v. 934) of styreenfosfonzuurpolymeren met molecuulgewichten in het bereik van ongeveer 3000-10.000 zoals poly(beta-styreenfosfonzuur), copolyme-55 ren van vinylfosfonzuur met beta-styreenfosfonzuur, en poly(alfa-styreenfosfonzuur), of sulfoacryl-oligomeren, of een 1:1-copolymeer van maleïnezuuranhydride met ethylacetaat.

De uitvinding is beschreven aan de hand van bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk

Claims (3)

21 194716 zijn dat modificaties en variaties daarvan, welke voor deskundigen op dit gebied voor de hand liggen, binnen de omvang van deze aanvrage en de omvang van de bijbehorende conclusies vallen. 5 Conclusies

1. Oraal preparaat omvattende een effectieve antiplaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel in een voor oraal gebruik aanvaardbare drager die het antibacteriële middel in staat stelt op te lossen in een effectieve antiplaque-hoeveelheid in speeksel, met het 10 kenmerk, dat voorts 0,05-4 gew.% antibacteriële werking verbeterend middel bevat, dat de afgifte van het antibacteriële middel aan en de retentie daarvan op oppervlakken in de mond verbetert, welk middel een gemiddeld molecuulgewicht heeft van 100 tot 1.000.000, een afgifteverbeterende groep bevat gekozen uit de groep bestaande uit carbonzuren, fosfonzuren, fosfinezuren en sulfonzuur alsmede zouten van deze zuren, en de retentie verbeterende groep voldoet aan de formule-Xn-R1t waarbij X staat voor O, S, SO, S02, 15 P, PO of Si, R staat voor een hydrofobe alkyl·, alkyleen-, acryl-, aryl-, alkaryl-, of aralkylgroep of een heterocyclische groep alsmede derivaten daarvan met inerte substituenten, n 0 of 1 is, en dat het oraal preparaat geen polyfosfaat-antitandsteen middel bevat

2. Oraal preparaat volgens conclusie 1, waarbij het antibacteriële werking verbeterende middel een anionogeen polymeer is dat een veelvoud aan genoemde afgifte verbeterende en/of retentie verbeterende 20 groepen bevat.

3. Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het antibacteriële werking verbeterende middel aanwezig is in een hoeveelheid van 0,25-0,5 gew.%.