FR2641186A1 - Composition a usage buccal antibacterienne antiplaque et son procede d'utilisation - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition antibactérienne à usage buccal pour lutter contre la plaque dentaire. La composition, qui est par exemple un dentifrice ou un bain de bouche, comprend une quantité efficace d'un agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau, tel que le 2,4,4-trichloro-2'-hydroxy-(éther de diphényle) (Triclosan), et un agent de stimulation antibactérienne qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces de la cavité buccale, tel qu'un polycarboxylate polymère anionique synthétique ayant un poids moléculaire d'environ 1 000 à environ 1 000 000, et un véhicule acceptable en usage buccal efficace pour permettre à l'agent antibactérien de se dissoudre dans la salive en une quantité efficace contre la plaque dentaire. Domaine d'application : produits d'hygiène bucco-dentaire.

Description

La présente invention concerne une composi-

tion dentifrice antibactérienne, antiplaque, à usage buccal. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition dentifrice à usage buccal contenant un agent antibactérien non cationique sensiblement inso-

luble dans l'eau, efficace pour inhiber la plaque den-

taire. La plaque dentaire est un dépôt mou qui se forme sur les dents, contrairement au tartre qui est

une formation minéralisée dure déposée sur les dents.

A la différence du tartre, la plaque peut se former partout sur la surface des dents, y compris notamment au niveau de la lisière gingivale. Par suite, outre son aspect inesthétique, la plaque dentaire est impliquée

dans l'apparition de gingivite.

Il est par conséquent très souhaitable d'in-

clure des agents antimicrobiens, dont on sait déjà

qu'ils réduisent la plaque dentaire, dans des composi-

tions à usage buccal. Des agents antibactériens de type cationique ont souvent été proposés. En outre, dans le brevet des E.U.A. NO 4 022 B80, un composé fournissant des ions zinc servant d'agent antitartre est mélangé avec un agent antibactérien efficace pour retarder le développement des bactéries responsables de la plaque dentaire. Une grande diversité d'agents antibactériens sont décrits avec les composés du zinc, y compris des substances cationiques telles que des guanides et des composés d'ammonium quaternaire, ainsi que des composés non cationiques tels que des salicylanilides halogénés et des éthers hydroxydiphényliques halogénés. Un éther hydroxydiphénylique halogéné antibactérien, antiplaque, non cationique, à savoir le Triclosan, a été également proposé en association à du citrate de zinc trihydraté

dans la publication de brevet européen N 0 161 899.

Le Triclosan est également proposé dans la publication de brevet européen N 0 271 332 en tant que composant d'une pâte dentifrice contenant un agent solubilisant

tel que le propylène-glycol.

Les substances antibactériennes cationiques

telles que la chlorhexidine, le chlorure de benzétho-

nium et le chlorure de cétyl-pyridinium ont fait l'ob-

jet des plus importants travaux de recherche sur les agents antibactériens antiplaque. Cependant, ils sont généralement inefficaces lorsqu'ils sont utilisés avec

des substances anioniques. Des substances antibacté-

riennes non cationiques peuvent, par contre, être com-

patibles avec les composants _anioniques d'une composi-

tion à usage buccal.

Cependant, les compositions à usage buccal sont généralement des mélanges de nombreux composants et même des substances typiquement neutres telles que des humectants peuvent affecter le comportement de ces compositions. En outre, même les agents antibactériens non

3G cationiques peuvent avoir une efficacité anti-

plaque limitée avec ẻs substances couramment utilisées telles que les agents antitartre du type polyphosphate

qui sont décrits dans la publication de brevet britan-

nique N 2 200 551 et dans le brevet européen

N 0 251 591.

Un avantage de la présente invention réside

en ce que qu'elle fournit une composition à usage buc-

cal dans laquelle un agent antibactérien non cationi-

que sensiblement insoluble dans l'eau et un agent de stimulation antibactérienne (ASA) sont prévus pour in- hiber la formation de plaque dentaire, la composition

à usage buccal contenant un véhicule liquide accepta-

ble en usage buccal, efficace pour permettre audit agent antibactérien de se dissoudre dans la salive

en une quantité efficace contre la.plaque dentaire.

Un autre avantage de la présente invention réside en ce que l'ASA améliore la distribution et la

rétention d'une quantité antiplaque, faible mais effi-

cace, de l'agent antibactérien sur les dents et sur les

tissus mous de la cavité buccale.

Un autre avantage de la présente invention réside en ce qu'elle fournit une composition antiplaque

à usage buccal qui est efficace pour réduire l'appari-

tion de gingivite.

D'autres avantages de la présente invention

se dégageront de la description suivante.

Sous certains de ses aspects, la présente

invention concerne une composition à usage buccal com-

prenant une quantité efficace contre la plaque dentaire d'un agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau, environ 0, 005 à 4 % en poids d'un agent de stimulation antibactérienne qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces de la cavité buccale et un véhicule acceptable en usage buccal, efficace pour permettre

audit agent antibactérien de se dissoudre dans la sa-

live en une quantité efficace contre laplaque dentaire, ladite composition à usage buccal étant sensiblement

exempte d'agent antitartre du type polyphosphate.

Des exemples représentatifs d'agents antibac-

tériens non cationiques insolubles dans l'eau, qui sont

particulièrement avantageux à des points de vue d'effi-

cacité contre la plaque dentaire, de sûreté d'emploi et de formulation, sont les suivants: Ethers de diphényle halogénés 2',4,4'-trichloro-2hydroxy(éther de diphényle) (Triclosan) 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibromo(éther de diphényle) Salicylanilides halogénés 4',5-dibromosalicylanilide 3,4',5trichlorosalicylanilide 3,4',5-tribromosalicylanilide 2,3,3',5tétrachlorosalicylanilide 3,3,3',5-tétrachlorosalicylanilide 3,5-dibromo3'-trifluorométhyl-salicylanilide -n-octanoyl-3'-trifluorométhylsalicylanilide 3,5-dibromo-4'-trifluorométhyl-salicylanilide 3,5-dibromo3'-trifluorométhyl-salicylanilide (Flurophène) Esters benzoiques phydroxybenzoate de méthyle p-hydroxybenzoate d'éthyle p-hydroxybenzoate de propyle

p-hydroxybenzoate de butyle.

Carbanilides halogénés 3,4,4'-trichlorocarbanilide 3-trifluorométhyl-4,4'dichlorocarbanilide 3,3,4'-trichlorocarbanilide Composés phénoliques (y compris le phénol et ses homologues, les mono- et polyalkyl- et arylphénols halogénés (par exemple par F, Cl, Br, I), le résorcinol, le pyrocatéchol et leurs dérivés, et les composés bisphénoliques) Phénol et ses homologues Phénol 2-méthylphénol 3-méthylphénol 4-méthylphénol 4éthylphénol 2,4-diméthylphénol 2,5-diméthylphénol 3,4-diméthylphénol 2,6diméthylphénol 4-n-propylphénol 4-n-butylphénol 4-n-amylphénol 4-tert.amylphénol 4-n-hexylphénol 4-n-heptylphénol 2-méthoxy-4-(2-propényl) phénol (eugénol) 2-isopropyl-5-méthylphénol (thymol) Mono- et poly-alkylet aralkyl-halogénophénols Méthyl-p-chlorophénol Ethyl-p-chlorophénol npropyl-p-chlorophénol n-butyl-p-chlorophénol n-amyl-p-chlorophénol sec.amyl-p-chlorophénol n-hexyl-p-chlorophénol Cyclohexyl-p-chlorophénol nheptyl-p-chlorophénol n-octyl-p-chlorophénol o-chlorophénol Méthyl-ochlorophénol Ethyl-o-chlorophénol n-propyl-o-chlorophénol n-butyl-ochlorophénol n-amyl-o-chlorophénol tert.-amyl-o-chlorophénol n-hexyl-ochlorophénol n-heptyl-o-chlorophénol p-chlorophénol o-benzyl-pchlorophénol o-benzyl-m-méthyl-p-chlorophénol o-benzyl-m,m-diméthyl-pchlorophénol o-phényléthyl-p-chlorophénol o-phényléthyl-m-méthyl-pchlorophénol 3-méthyl-p-chlorophénol 3,5-diméthyl-p-chlorophénol 6-éthyl3-méthyl-p-chlorophénol 6-n-propyl-3-méthyl-p-chlorophénol 6-isopropyl-3méthyl-p-chlorophénol 2-éthyl-3,5-diméthyl-p-chlorophénol 6-sec.-butyl-3méthyl-p-chlorophénol 2-isopropyl-3,5-diméthyl-p-chlorophénol 6diéthylméthyl-3-méthyl-p-chlorophénol 6-isopropyl-2-éthyl-3-méthyl-pchlorophénol 2-sec.-amyl-3,5-diméthyl-p-chlorophénol 2-diéthylméthyl-3,5diméthyl-p-chlorophénol 6-sec.-octyl-3-méthyl-p-chlorophénol pbromophénol Méthyl-p-bromophénol Ethyl-p-bromophénol n-propyl-pbromophénol n-butyl-p-bromophénol n-amyl-p-bromophénol sec.-amyl-pbromophénol n-hexyl-p-bromophénol Cyclohexyl-p-bromophénol o-bromophénol tert.-amyl-o-bromophénol n-hexyl-o-bromophénol n-propyl-m,m-diméthyl-obromophénol 2-phénylphénol 4-chloro-2-méthylphénol 4-chloro-3méthylphénol 4-chloro-3,5-diméthylphénol 2,4-dichloro-3,5-diméthylphénol 3,4,5,6-tétrabromo-2-méthylphénol -méthyl-2-pentylphénol 4-isopropyl-3méthylphénol 5-chloro-2-hydroxydiphénylméthane Résorcinol et ses dérivés Résorcinol Méthylrésorcinol Ethylrésorcinol n-propylrésorcinol nbutylrésorcinol n-amylrésorcinol n-hexylrésorcinol n-heptylrésorcinol noctylrésorcinol n-nonylrésorcinol Phénylrésorcinol Benzylrésorcinol Phényléthyl-résorcinol Phénylpropyl-résorcinol p-chlorobenzyl-résorcinol chloro-2,4-dihydroxydiphénylméthane 4'-chloro-2,4dihydroxydiphénylméthane -bromo-2,4-dihydroxydiphénylméthane 4'-bromo-2,4dihydroxydiphénylméthane Composés bisphénoliQues Bisphénol A 2,2'méthylène-bis(4-chlorophénol) 2,2'-méthylène-bis(3,4,6-trichlorophénol) (hexachlorophène) 2,2'-méthylène-bis(4-chloro-6-bromophénol) Sulfure de bis(2-hydroxy-3,5-dichlorophényle) Sulfure de bis(2-hydroxy-5chlorobenzyle)

L'agent antibactérien non cationique est pré-

sent dans la composition à usage buccal en une quantité efficace contre la plaque dentaire, qui est typiquement d'environ 0,01 à 5 % en poids, de préférence d'environ 0,03 à 1 %, mieux encore d'environ 0,25 à 0,5 % ou d'environ 0,25 à moins de 0,5 %, et au mieux d'environ 0,25 à 0,35 %, par exemple d'environ 0,3 %, dans un dentifrice, ou de préférence d'environ 0, 03 à 0,3 % en poids et au mieux d'environ 0,03 à 0,1 % dans un bain

de bouche ou un dentifrice liquide. L'agent antibacté-

rien est sensiblement insoluble dans l'eau, ce qui veut dire que sa solubilité est inférieure à environ 1 % en poids dans l'eau à 25 C et peut même être inférieure à

environ 0,1 %.

L'éther diphénylique halogéné que l'on pré-

fère est le Triclosan. Les composés phénoliques que l'on préfère sont le phénol, le thymol, l'eugénol,

l'hexylrésorcinol et le 2,2'-méthylène-bis(4-chloro-6-

bromophénol). Le composé antibactérien antiplaque que l'on préfère avant tout est le Triclosan. Le Triclosan est proposé dans le brevet des E.U.A. N 4 022 880

susmentionné en tant qu'agent antibactérien en associa-

tion avec un agent antitartre qui fournit des ions zinc

et dans le brevet de la R.F.A. NO 3 532 860 en associa-

tion avec un composé du cuivre. Dans le brevet européen N 0 278 744, il est proposé en association avec un agent de désensibilisation des dents contenant une source d'ions potassium. Il est également proposé dans la demande de brevet européen publiée N 0 161 898 comme agent antiplaque dans un ocentifrice formulé de façon à contenir une phase lamellaire d'un agent tensio-actif ayant la structure d'un cristal liquide, dont l'espacement inter- lamellaire est inférieur à 6,0 nm et qui peut facultativement contenir un sel de zinc, ainsi que dans la demande de brevet européen publiée N 0 161 899 dans un dentifrice

contenant du citrate de zinc trihydraté.

L'agent de stimulation antibactérienne (ASA) qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces buccales, est utilisé en des quantités efficaces pour réaliser cette amélioration qui se situent dans l'intervalle d'environ 0,005 % à environ 4 %, de préférence d'environ 0,1 % à environ 3 % et mieux encore d'environ 0,5 % à environ

2,5 % en poids dans la composition à usage buccal.

L'ASA peut être un composé simple, de préfé-

rence un monomère polymérisable, mieux encore un poly-

mère, ce dernier terme étant pris dans un sens tout à fait générique et incluant par exemple des oligomères,

homopolymères, copolymères de deux ou plusieurs mono-

mères, ionomères, copolymères séquences, copolymères greffés, polymères et copolymères réticulés, etc. L'ASA peut être naturel ou synthétique, et insoluble dans

l'eau ou, de préférence, soluble ou gonflable (hydra-

table, formant un hydrogel) dans l'eau (salive). Il a un poids moléculaire moyen (en poids) d'environ 100 à

environ 1 000 000, de préférence d'environ 1000 à envi-

ron 1 000 000 et mieux encore d'environ 2000 ou 2500 à

environ 250 000 ou 500 000.

L'ASA contient ordinairement au moins un

groupe améliorant la distribution, qui est de préfé-

rence acide, par exemple d'un acide sulfonique, phos-

phonique, ou mieux encore phosphinique ou carboxylique,

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ou un sel de celui-ci, par exemple de métal alcalin ou d'ammonium, et au moins un groupe organique améliorant la rétention, de préférence plusieurs de chacun Oes groupes améliorant la distribution et améliorant la rétention, ces derniers groupes répondant de préférence à la formule (X)n-R o X est O, N, S, SO, SO 2, P, PO, Si, etc., R est un grocuLe hydrophobe alkyle, alcényle, acyle, aryle, alkaryle,aralkyle, hétérocyclique ou leurs dérivés à substituants inertes, et n est zéro ou 1 ou plus. Les

"dérivés à substituants inertes" susmentionnés compor-

tent des substituants sur R qui sont généralement non

hydrophiles et ne perturbent sensiblement pas les fonc-

tions que doit remplir i'ASA pour améliorer la distri-

bution et la rétention de l'agent antibactérien sur les

surfaces buccales, par exemple des substituants halo-

géno, notamment C1, Br, I, et carbo, etc. Des exemples représentatifs de tels groupes améliorant la rétention

sont présentés en un tableau ci-dessous.

, n X (X) -Xn 0 --- méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, t-butyle, cyclohexyle, allyle, benzyle, phényle, chlorophényle, xylyle, pyridyle, furannyle, acétyle, benzoyle, butyryle, téréphtaloyle, etc. 1 0 éthoxy, benzyloxy, thioacétoxy, phénoxy, carbéthoxy, carbobenzyloxy, etc. N éthylamino, diéthylamino, propylamido, benzylamino, benzoylamido, phénylacétamido, etc. S thiobutyle, thio-isobutyle, thioallyle, thiobenzyle, thiophényle, thiopropionyle, phénylthioacétyle, thiobenzoyle, etc. SO butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, phénylsulfoxy, etc.

S02 butylsulfonyle, allylsulfonyle, benzylsul-

fonyle, phénylsulfonyle, etc. P diéthylphosphinyle, éthylvinylphosphinyle,

éthylallylphosphinyle, éthylbenzylphosphi-

nyle, éthylphénylphosphinyle, etc. PO diéthylphophinoxy, éthylvinylphosphinoxy,

méthylallylphosphinoxy, méthylbenzylphos-

phinoxy, méthylphénylphosphinoxy, etc. Si ttiméthylsilyle, diméthylbutylsilyle, diméthylbenzylsilyle, diméthylvinylsilyle, diméthylallylsilyle, etc. Comme on l'entend ici, l'expression "groupe améliorant la distribution" se rapporte à un groupe qui

fixe ou lie de manière substantive, adhésive ou cohé-

sive ou X'une autre façon l'ASA (transportant l'agent antibactérien) aux surfaces de la cavité buccale (par exemple des dents et les gencives), en "délivrant" ou

"distribuant" ainsi l'agent.antibactérien à ces surfa-

ces. Le groupe organique améliorant la rétention, géné-

ralement hydrophobe, fixe ou lie d'une autre manière l'agent antibactérien à l'ASA, en améliorant ainsi la

rétention de l'agent antibactérien à 'ASA et, indirec-

tement, aux surfaces de la cavité buccale. Dans cer-

tains cas, la fixation de l'agent antibactérien s'ef-

fectue par son empiègement physique par iASA, en particulier lorsque l'ASA est un polymère réticulé, dont la structure offre par nature davantage de sites

convenant à un tel emapiègement. La présence d'un frag-

ment réticulant plus hydrophobe, de plus haut poids moléculaire, dans le polymère réticulé favorise encore l'empiègement physique de l'agent antibactérien par le

polymère réticulé formant l'ASA.

De préférence, i'ASA est un polymère anioni-

que comprenant une chaine ou squelette ayant des motifs récurrents qui contiennent chacun, de préférence, au moins un atome de carbone et, de préférence, au moins un groupe monovalent améliorant la distribution fixé latéralement directement ou indirectement et au moins

un groupe monovalent améliorant la rétention fixé laté-

ralement directement ou indirectement, qui sont liés en relation géminale, vicinale ou, moins préférablement,

d'une autre manière à des atomes de la chaîne, de pré-

férence des atomes de carbone. Moins préférablement, le polymère peut contenir des groupes améliorant la distribution et/ou des groupes améliorant la rétention

et/ou d'autres atomes ou groupes divalents comme mail-

lons de la chaîne polymère à la place ou en plus des

atomes de carbone, ou comme fragments réticulants.

On comprendra que tous les exemples ou illus-

trations d'ASA présentés ici qui ne contiennent pas à la fois des groupes améliorant la distribution et des

groupes améliorant la rétention peuvent, et de préfé-

rence doivent, être chimiquement modifiés d'une manière connue pour former les ASA préférés contenant ces deux types de groupes, et de préférence plusieurs de chaque

type de ces groupes. Dans le cas des ASA polymères pré-

férés, il est avantageux, pour maximaliser la fixation sub-

stantive et la distribution de l'agent antibactérien aux

surfaces de la cavité buccale, que les motifs récur-

rents de la chaîne ou squelette polymère comportant les groupes acides améliorant la distribution constituent au moins 10 %, de préférence au moins environ 50 %, et mieux encore au moins environ 80 % à 95 % ou 100 % en

poids du polymère.

Selon une forme de réalisation préférée de la

présente invention, l'ASA consiste en un polymère con-

tenant des motifs récurrents dans lesquels un ou plu-

sieurs groupes acide phosphonique améliorant la distri-

bution sont liés à un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne polymère. Un exemple d'un tel ASA est un poly(acide vinylphosphonique) ayant des motifs de formule:

I -[CH2 CH]-

POOH2

qui, cependant, ne contient pas de groupe améliorant la rétention. Un groupe de ce dernier type est cependant présent dans un poly-(1phosphonopropène) ayant des motifs de formule:

II -[CH -CH]-

CH3 P03H2

Un ASA contenant de l'acide phosphonique que l'on pré-

fère utiliser ici est un poly(acide bêta-styrène-phos-

phonique) ayant des motifs de formule:

III -[CH - CH]-

Ph /03H2 o Ph est le groupe phényle, le groupe phosphonique

améliorant la distribution et le groupe phényle amélio-

rant la rétention étant liés à des atomes de carbone

vicinaux de la chaîne, ou un copolymère d'acide bêta-

styrène-phosphonique avec le chlorure de vinyl-phos-

phonyle contenant les motifs de formule III en alter-

nance ou en association statistique avec des motifs de

formule I ci-dessus, ou encore un poly(acide alpha-

styrène-phosphonique) ayant des motifs de formule:

IV -[CH2 C -----

Ph O3H= o les groupes améliorant, la distribution et les groupes améliorant la rétention sont liés en relation

géminale à la chaîne.

Ces polymères d'acides styrène-phosphoniques et leurs copolymères formés avec d'autres monomères inertes éthyléniquement insaturés ont généralement des poias moléculaires compris dans l'intervalle d'environ 2000 à environ 30 000, de préférence d'environ 2500 à environ 10 000. Ces monomères "inertes" ne perturbent pas notablement la fonction dévolue à tout copolymère

employé ici comme ASA.

D'autres polymères contenant des groupes phosphoniques comprennent, par exemple, un polymère d'éthylène phosphoné ayant des motifs de formule:

V -[CH2)14CHPO3H2]n -

o n peut, par exemple, être un nombre entier ou avoir une valeur conférant au polymère un poids moléculaire d'environ 3000; et un poly(butène-4,4-diphosphonate de sodium) ayant des motifs de formule:

VI -[CH2 - CH----]-

CK2 - CH < (PO3Na2)2 et une poly(allyl-bis(phosphonoéthyl)amine) ayant des motifs de formule:

VII -[CH2 - CH---]-

C2 - N < (POH2)2

D'autres polymères phosphonés, par exemple un poly-

(allyl-phosphono-acétate), un polyméthacrylate phos-

phoné, etc., et les polymères à deux groupements phosphonates géminaux décrits dans le brevet européen N 0 321 233 peuvent être _ utilisés ici comme ASA, pourvu évidemment qu'ils contiennent ou soient modifiés pour contenir les groupes organiques améliorant la

rétention définis ci-dessus.

Sous un aspect de l'invention, la composition à usage buccal comprend un véhicule acceptable en usage buccal, une quantité efficace contre la plaque dentaire à'un agent antibactérien non cationique sensiblement

insoluble dans l'eau'et un agent de stimulation anti-

bactérienne dont le poids moléculaire est d'environ 1000 à environ 1 000 000 et qui contient au moins un groupe fonctionnel améliorant la distribution et au moins un groupe organique améliorant la rétention, ledit agent contenant lesdits groupes étant dépourvu ou sensiblement dépourvu de tout polycarboxylate polymère linéaire anionique synthétique hydrosoluble de métal

alcalin ou d'ammonium ayant un poids moléculaire d'en-

viron 1000 à environ 1 000 000.

Selon une autre forme de réalisation préfé-

rée, l'ASA peut contenir un polycarboxylate polymère anionique synthétique. Bien qu'il ne soit pas utilisé dans la présente invention pour agir de concert avec un

agent antitartre du type polyphosphate, un polycarboxy-

late polymère anionique synthétique ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à environ 1 000 000, de préférence d'environ 30 000 à environ 500 000, a été utilisé comme inhibiteur de phosphatase alcaline pour optimiser l'activité antitartre de polyphosphates salins linéaires à déshydratation moléculaire, comme décrit dans le brevet des E.U.A. N 4 627 977. En effet, dans le brevet britannique publié sous le NO 2 200 551, le polycarboxylate polymère est proposé comme un ingrédient facultatif dans des compositions à usage buccal contenant des polyphosphates salins linéaires à déshydratation moléculaire et un agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau. On a encore observé, dans le contexte de la présente invention, que ce polycarboxylate, est très

efficace pour améliorer la distribution et la rétention de l'a-

gent antiplaque antibactérien non ionique sur les surfaces dentaires lorsou'il n'y a pas d'autre ingrédient avec lequel le polycarboxylate polymère est susceptible de réagir

(c'est-à-dire un polyphosphate à déshydratation molécu-

laire); par exemple, lorsque l'ingrédient avec lequel le polycarboxylate polymère agit de concert est notam-

ment l'agent antibactérien non cationique.

Les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques et leurs complexes formés avec divers germicides cationiques, du zinc et du magnésium ont été antérieurement proposés comme agents antitartre par

eux-mêmes, par exemple dans les brevets des E.U.A.

Ne 3 429 963, 4 152 420, 3 956 480, 4 138 477 et 4 183 914. On comprendra que les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques ainsi proposés dans ces divers brevets, lorsqu'ils contiennent ou sont

modifiés pour contenir des groupes améliorant la réten-

tion, sont utilisables dans les compositions et procé-

dés de la présente invention et, dans cette mesure, les exposés pertinents de ces brevets sont incorporés ici

par référence à ceux-ci.

Les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques utilisés ici sont bien connus, étant donné qu'ils sont souvent utilisés sous forme de leurs acides libres ou de leurs sels de métaux alcalins (par exemple

potassium et, de préférence sodium) ou d'ammonium hydro-

lubles de préférence partiellement ou, mieux encore, totalement neutralisés. On préfère les copolymères de 1:4 à 4:1 d'anhydride ou acide maléique avec un autre monomère polymérisable éthyléniquement insature, de préférence un copolymère éther de méthyle et de vinyle/ anhydride maléique ayant un poids moléculaire (P.M.) d'environ 30 000 à environ 1 000 000 et mieux encore d'environ 30 000 à environ 500 000. Ces copolymères sont disponibles, par exemple, sous les désignations de produits Gantrez, par exemple AN 139 (P.M. 500 000), AN 119 (P.M. 250 000) et, de préférence, S-97

Pharmaceutical Grade (P.M. 70 000) de GAF Corporation.

D'autres polycarboxylates polymères utili-

sables comme ASA, contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention comprennent ceux

proposés dans le brevet des E.U.A. N 3 956 480 pré-

cité, tels que les copolymères à 1:1 d'anhydride maléique avec l'acrylate d'éthyle, le méthacrylate

d'hydroxyéthyle, la N-vinyl-2-pyrrolidone ou l'éthy-

lène, ce dernier type de copolymère étant disponible,

par exemple, sous les désignations EMA N 1103, P.M.

000, et EMA Grade 61 de Monsanto, et les copolymères à 1:1 d'acide acrylique avec le méthacrylate de méthyle ou d'hydroxyéthyle, l'acrylate de méthyle ou d'éthyle,

l'éther d'isobutyle et de vinyle ou la N-vinyl-2-pyrro-

lidone.

D'autres polycarboxylates polymères utilisa-

bles proposés dans les brevets des E.U.A. N0 4 138 477

et 4 183 914 précités, contenant ou modifiés pour con-

tenir des groupes améliorant la rétention, comprennent des copolymères d'anhydride maléique avec le styrène, l'isobutylène ou l'éther d'éthyle et de vinyle, des

acides polyacryliques, polyitaconiques et polymaléi-

ques, et des oligomères sulfoacryliques de P.M. aussi bas que 1000, disponibles sous la désignation ND-2 de Uniroyal. Des monomères appropriés d'une façon générale

sont les acides carboxyliques oléfiniquement ou éthylé-

niquement insaturés contenant un groupe améliorant la rétention, qui comportent une double liaison oléfinique

carbone-carbone activée opérant facilement une polymé-

risation du fait qu'elle est présente dans la molécule de monomère soit en position alpha-bêta par rapport à un groupe carboxyle, soit comme partie d'un groupement méthylène terminal. Des exemples représentatifs de tels

acides sont les acides acrylique, méthacrylique, étha-

crylique, alpha-chloracrylique, crotonique, bêta-acryl-

oxypropionique, sorbique, alpha-chlorosorbique, cinna-

mique, bêta-styrylacrylique, muconique, itaconique, citraconique, mésaconique, glutaconique, aconitique,

alpha-phénylacrylique, 2-benzylacrylique, 2-cyclohexyl-

acrylique, angélique, umbellique, fumarique, maléique et leurs anhydrides. D'autres monomères oléfiniques

différents copolymérisables avec ces monomères carboxy-

liques comprennent l'acétate de vinyle, le chlorure de vinyle, le maléate de diméthyle, etc. Les copolymères contiennent suffisamment de groupes carboxyliques

salifiés pour assurer leur solubilité dans l'eau.

Des substances également utiles ici sont des

polymères dits carboxyvinyliques proposés comme compo-

sants de pâtes dentifrices dans les brevets des E.U.A.

N 3 980 767, 3 935 306, 3 919 409, 3 911 904 et

3 711 604. Ces polymères sont disponibles dans le com-

merce, par exemple sous les marques de fabrique Carbo-

pol 934, 940 et 941 de B.F. Goodrich, ces produits

étant essentiellement constitués d'un polymère collol-

dalement hydrosoluble d'acide polyacrylique réticulé

par environ 0,75 % à environ 2,0 % de polyallyl-saccha- rose ou de polyallyl-pentaérythritol comme agent réti-

culant, la structure réticulée et les liaisons de réticulation assurant l'amélioration de rétention désirée par hydrophobie et/ou empiègement physique de l'agent antibactérien ou autre. Un polymère carbophile est assez similaire s'agissant d'un acide polyacrylique réticulé par moins de 0,2 % de divinylglycol, la proportion, le poids moléculaire et/ou l'hydrophobie plus faibles de cet agent réticulant ayant tendance à n'offrir que peu

sinon pas d'amélioration de la rétention. Le 2,5-

diméthyl-l,5-hexadiène est un exemple d'agent réticu-

lant améliorant la rétention qui est plus efficace.

Le composant polycarboxylate polymère anio-

nique synthétique est principalement un hydrocarbure comportant des substituants et liaisons halogénés et oxygénés facultatifs, comme par exemple des groupes ester, éther et OH, et on l'emploie généralement dans les compositions de l'invention en des proportions pondérales approximatives de 0,05 à 4 %, de préférence

* de 0,05 à 3 %, et mieux encore de 0,1 à 2 %.

L'ASA peut également comprendre des polycar-

boxylates polymères anioniques naturels contenant des

groupes améliorant la rétention. La carboxyméthylcel-

lulose et autres agents liants, gommes et agents filmo-

gènes dépourvus des groupes améliorant la distribution et/ou améliorant la rétention ci-dessus définis sont

inefficaces en tant qu'ASA.

A titre d'exemples représentatifs de ASA contenant des groupes acide phosphinique et/ou acide

sulfonique améliorant la distribution, on peut mention-

ner des polymères et copolymères contenant des motifs ou fragments provenant de la polymérisation d'acides

vinyl- ou allyl-phosphiniques et/ou sulfoniques substi-

tués, selon les besoins, sur l'atome de carbone en 1 ou

2 (ou 3) par un groupe organique améliorant la réten-

tion, répondant par exemple à la formule -(X)n-R défi-

nie ci-dessus. On peut employer des mélanges de ces

monomères et leurs copolymères formés avec un ou plu-

sieurs monomères polymérisables inertes éthyléniquement insaturés tels que ceux décrits ci-dessus à propos des

polycarboxylates polymères anioniques synthétiques uti-

lisables. Comme on le remarquera, dans ces ASA poly-

mères ainsi que d'autres utilisables ici, il n'y a en

général qu'un seul groupe acide améliorant la distribu-

tion lié à un quelconque atome donné de carbone ou autre du squelette du polymère ou d'une ramification de celui-ci. On peut également utiliser ici comme ASA des polysiloxanes contenant ou modifiés pour contenir des groupes latéraux améliorant la distribution et des groupes latéraux améliorant la rétention. Des ionomères

contenant ou modifiés pour contenir des groupes amélio-

rant la distribution et la rétention sont également efficaces ici comme ASA. Ces ionomères sont décrits aux pages 546 à 573 du volume supplémentaire de "Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology", troisième édition, John Wiley & Sons, Inc., copyright 1984, dont

la description est incorporée ici par référence. Des

substances également efficaces ici comme ASA sont des polyesters, polyuréthannes et polyamides synthétiques et naturels, y compris des protéines et des matières protéiques telles que le collagène, une poly(arginine) et d'autres amino-acides polymérisés, pourvu qu'ils

contiennent ou soient modifiés pour contenir des grou-

pes améliorant la rétention.

Sous un aspect de la présente invention, l'ASA qui a un poids moléculaire moyen d'environ 1000 à

environ 1 000 000 contient au moins un groupe fonction-

nel améliorant la distribution et au moins un groupe

organique améliorant la rétention, ledit agent conte-

nant lesdits groupes étant dépourvu ou sensiblement dépourvu de polycarboxylate polymère linéaire anionique synthétique hydrosoluble de métal alcalin ou d'ammonium ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à environ

1 000 000.

Dans la présente invention, une composition à usage buccal préférée est un dentifrice contenant environ 0,3 % en poids de l'agent antibactérien (par exemple le Triclosan) et environ 1,5 à 2 % en poids du

polycarboxylate servant d'ASA.

Sans vouloir être tenu à une théorie, on considère que l'ASA, en particulier un ASA polymère, est généralement une substance anionique filmogène et l'on pense qu'il se fixe aux surfaces dentaires et forme une pellicule continue sur les surfaces, en empêchant ainsi une fixation bactérienne à la surface des dents. Il est possible que l'agent antibactérien non cationique forme un complexe ou une autre sorte

d'association avec 'ASA, en formant ainsi une pelli-

cule d'un complexe ou autre sur les surfaces dentaires.

Il apparaît que la propriété filmogène de l'ASA et les

meilleures distribution et rétention de l'agent anti-

bactérien sur les surfaces dentaires sous l'effet de ASA rendent les surfaces dentaires non réceptives à une accumulation bactérienne en particulier du fait que

l'action bactériostatique directe de l'agent antibacté-

rien inhibe la croissance bactérienne. Par conséquent, par la combinaison des trois modes d'actions, à savoir 1) la meilleure distribution, 2) le long temps de

rétention sur les surfaces dentaires et 3) l'empêche-

ment de la fixation bactérienne aux surfaces dentaires, la composition à usage buccal est rendue efficace pour réduire la plaque dentaire. On obtient une efficacité antiplaque analogue sur les tissus mous de la bouche au

niveau ou à proximité de la lisière gingivale.

Selon la présente invention, le véhicule acceptable en-usage buccal est efficace pour permettre à l'agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau de se dissoudre dans la salive en

une quantité efficace contre la plaque dentaire.

Dans la préparation à usage buccal, un véhi-

cule acceptable en usage buccal comprend une phase

aqueuse en présence d'un agent humectant. Dans un den-

tifrice en gel, contenant typiquement environ 5 à 30 % en poids d'un agent de polissage siliceux, l'eau est habituellement présente en une quantité d'au moins environ 3 % en poids, généralement d'environ 3 à 35 %, et l'humectant, de préférence le glycérol et/ou le sorbitol, constitue généralement au total environ 6,5 à

% ou 80 % en poids de la composition de gel denti-

frice à usage buccal. Le sorbitol dont il est question ici désigne le produit généralement disponible dans le commerce en solutions aqueuses à 70 %. Lorsque la quantité d'agent antibactérien est d'environ 0,25 à 0,35 % en poids, les dentifrices en gel ne nécessitent pas d'autre ingrédient dans le

véhicule à usage buccal pour solubiliser l'agent anti-

bactérien, bien que la présence d'un tel agent solubi-

lisant soit facultative. Lorsque la quantité d'agent antibactérien est inférieure à environ 0,25 % en poids, par exemple d'environ 0,01 à environ 0,25 % en poids,

l'agent solubilisant doit donc être présent pour assu-

rer une solubilisation suffisante dans la salive pour produire l'activité antiplaque. Lorsque la quantité d'agent antibactérien est supérieure à environ 0,35 % en poids, par exemple d'environ 0,35 à environ 0;5 % ou plus, par exemple de 5 %, l'agent solubilisant doit par

conséquent être présent car, sinon, une partie impor-

tante de l'agent antibactérien resterait insoluble.

Lorsque la composition à usage buccal est un dentifrice contenant environ 30 à 75 % en poids d:un

agent de polissage acceptable pour les dents, la pré-

sence d'un tel agent solubilisant est également facul-

tative. Lorsque la composition à usage buccal est un bain de bouche ou un dentifrice liquide, le véhicule à

usage buccal contient l'un au moins d'un agent tensio-

actif, d'une essence aromatisante ou d'un alcool non

toxique, chacun aidant à dissoudre l'agent antibacté-

rien et, ici encore, la présence de l'agent solubili-

sant est facultative.

Lorsqu'un agent solubilisant est présent dans

les compositions à usage buccal de la présente inven-

tion, sa quantité est généralement d'environ 0,5 à 20 % en poids, une quantité aussi faible qu'environ 0,5 % en poids étant suffisante lorsque l'agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau est présent en faible quantité, à savoir d'environ 0,3 % en poids. Lorsque l'agent antibactérien est présent en des quantités supérieures comme d'au moins environ 0,5 % en poids et, en particulier, lorsqu'un agent de polissage

siliceux est également présent en une quantité d'envi-

ron 5 à 30 % en poids, il est souhaitable qu'il y ait au moins environ 5 % en poids, et jusqu'à 20 % en poids ou plus, de l'agent solubilisant. Il est à remarquer que le dentifrice peut avoir tendance à se séparer en

des parties liquide et solide lorsqu'il y a plus d'en-

viron 5 % en poids de l'agent solubilisant.

L'agent qui est facultativement présent pour solubiliser l'agent antibactérien dans la salive peut être incorporé au véhicule eauhumectant. Ces agents solubilisants comprennent des humectants du type polyol tels que le propylènerglycol, le dipropylène-glycol et l'hexylèneglycol, des produits du type Cellosolve tels que le Méthylcellosolve et l'Ethylcellosolvedes huiles végétales et des cires contenant au moins environ 12 - atomes de carbone dans une configuration de chaine droite, telles que l'huile d'olive, l'huile de ricin et la vaseline, et des esters tels que l'acétate d'amyle, l'acétate d'éthyle et le benzoate de benzyle. Comme on l'emploie ici, le terme "propylène-glycol" inclut le 1, 2-propylène-glycol et le 1,3-propylène-glycol. Des

quantités importantes de polyéthylène-glycol, en parti-

culier d'un poids moléculaire égal ou supérieur à 600,

sont à éviter car le polyéthylène-glycol inhibe forte-

ment l'activité antibactérienne de l'agent antibacté-

rien non cationique. Par exemple, le polyéthylène-

glycol (PEG) 600, lorsqu'il est présent avec du Triclosan en un rapport en poids Triclosan:PEG 600 de :1, réduit l'activité antibactérienne du Triclosan d'un facteur d'environ 16 par rapport à celle qui

s'excerce en l'absence du polyéthylène-glycol.

Sous certains aspects de la présente inven- tion, la composition dentifrice à usage buccal peut avoir sensiblement la nature d'un gel, s'agissant par exemple d'un gel dentifrice. Ces préparations en gel à usage buccal contiennent une matière siliceuse de polissage dentaire. Des matières de polissage préférées comprennent une silice cristalline ayant une dimension

granulométrique limitée à un maximum d'environ 5 micro-

mètres, une dimension granulométrique moyenne limitée à un maximum d'environ 1,1 micromètre et une surface spécifique limitée à un maximum d'environ 50 000 cm2/g,

un gel de silice ou une silice colloidale, et un alumi-

nosilicate amorphe complexe de métal alcalin.

Lorsqu'on utilise des gels visuellement transparents ou opacifiés, une silice colloidale telle que celles vendues sous la marque commerciale SYLOID,

comme Syloid 72 et Syloid 74, ou sous la marque commer-

ciale SANTOCEL, comme Santocel 100, ou des complexes aluminosilicatés de métaux alcalins (c'est-à-dire de la silice contenant de l'alumine combinée dans sa matrice) sont particulièrement utiles comme agents de polissage car ils sont compatibles avec la texture d'un gel et leur indice de réfraction est proche de l'indice de réfraction des systèmes agent gélifiant-liquide (comprenant de l'eau et/ou un humectant) couramment

utilisés dans les dentifrices.

La matière de polissage est généralement présente dans les compositions de dentifrice à usage buccal, telles que des compositions de pâte ou gel dentifrice, en des concentrations pondérales d'environ

5 % à environ 30 %.

Sous l'aspect de la présente invention dans lequel la préparation à usage buccal est un dentifrice, cette préparation contient un véhicule acceptable en usage buccal comprenant une phase aqueuse avec un humectant qui est de préférence le glycérol et/ou le sorbitol, dans lequel l'eau est généralement présente en une quantité d'environ 15 à 35 % ou 40 % en poids et le glycérol et/ou le sorbitol constituent généralement

au total environ 20 à 75 % en poids, et plus typique-

ment 25 à 60 %, de la préparation dentifrice à usage buccal. La mention du sorbitol désigne ici encore le produit généralement disponible dans le commerce en

solutions aqueuses à 70 %.

Dans la présente invention, la composition

dentifrice à usage buccal peut être de nature sensible-

ment pâteuse, s'agissant par exemple d'une pâte denti-

frice (crème dentaire), bien que si l'on utilise un agent de polissage siliceux (ce qui n'est généralement pas le cas puisque cette matière n'est habituellement pas utilisée en une quantité supérieure à environ 30 % en poids), elle puisse avoir la nature d'un gel. Le véhicule de la composition dentifrice à usage buccal contient une matière de polissage acceptable pour les dents. Des exemples de matières de polissage sont les variétés insolubles dans l'eau de métaphosphate de sodium et de métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le phosphate dicalcique dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium, l'alumine hydratée, la silice, la bentonite et leurs mélanges entre eux ou avec des

matières de polissage dures telles que l'alumine calci-

née et le silicate de zirconium, une matière contenant les résines thermodurcissables particulaires décrites dans le brevet des E.U.A. NO 3 070 510, telles que des résines mélamine-phénol et urée-formaldéhyde, et des polyépoxydes et polyesters réticulés. Les matières de polissage préférées comprennent les métaphosphates de sodium insolubles, le phosphate dicalcique et l'alumine hydratée. Un grand nombre des matières de polissage

dites "insolubles dans l'eau" sont de caractère anio-

nique et renferment également de petites quantités de matière soluble. Ainsi, un métaphosphate de sodium

insoluble peut être préparé par toute méthode appro-

priée comme expliqué, par exemple, dans l'ouvrage "Dictionary of Applied Chemistry" de Thorpe, Volume 9,

4ème édition, pages 510-511. Les formes de métaphos-

phate de sodium insoluble connues en tant que sel de Madrell et sel de Kurrol sont d'autres exemples de matières qui conviennent. Ces métaphosphates salins ne manifestent qu'une infime solubilité dans l'eau et sont par conséquent couramment appelés des métaphosphates insolubles (MPI). On y rencontre, comme impuretés, une proportion mineure de matières phosphatées solubles, ordinairement de quelques pour cent, par exemple 4 % en poids tout au plus. La quantité de matières phosphatées

solubles, qui sont supposées inclure un trimétaphos-

phate de sodium soluble dans le cas d'un métaphosphate

insoluble, peut être éventuellement réduite ou éli-

minée par lavage à l'eau. Le métaphosphate insoluble de métal alcalin est typiquement utilisé sous forme d'une poudre dont la dimension granulométrique est telle qu'un maximum de 1% de la matière soit plus grosse que

37 micromètres.

L'alumine hydratée est un exemple de matière de polissage de nature essentiellement non ionique. En

général, sa dimension granulométrique est petite, c'est-

à-dire qu'au moins environ 85 % des particules mesurent moins de 20 micromètres, et elle est classée en tant que gibbsite (alpha-alumine trihydratée) et normalement représentée chimiquement par A1203.3H2 ou Al(OH)3. La dimension granulométrique moyenne de la gibbsite est généralement d'environ 6 à 9 micromètres. Une qualité

typique présente la distribution granulométrique sui-

vante: Micromètres Pour cent

<30 94-99

<20 85-73

<10 56-67

< 5 28-40

La matière de polissage est généralement présente dans les compositions en gel ou en pâte ou crème en des concentrations pondérales d'environ 30 % à

environ 75 %.

Les pâtes, crèmes et gels dentifrices con-

tiennent typiquement un agent gélifiant ou épaississant naturel ou synthétique en des proportions d'environ 0,1 à environ 10 %, de préférence d'environ 0,5 à environ %. Un épaississant approprié est une argile colloi- dale synthétique formée par un silicate complexe de métaux alcalins et de magnésium, disponible par exemple sous la désignation Laponite (par exemple CP, SP, 2002, D), ces produits étant commercialisés par Laporte Industries Limited. L'analyse de la Laponite D indique, approximativement, en poids, 58,00 % de SiO2, 25,40 % de MgO, 3,05 % de Na20, 0,98 % de Li2O, de l'eau et des traces de métaux. Sa densité réelle est de 2,53 et sa

masse volumique apparente (à 8 % d'humidité) de 1,0 g/ml.

D'autres épaississants ou agents gélifiants

appropriés comprennent la mousse d'Irlande, la iota-

carraghénine, la gomme adragante, l'amidon, la poly-

vinylpyrrolidone, l'hydroxyéthylpropylcellulose,

l'hydroxybutylméthylcellulose, l'hydroxypropylméthyl-

cellulose, l'hydroxyéthylcellulose (disponible par

-2641186

exemple sous la désignation Natrosol), la carboxy-

méthylcellulose sodique et, en particulier lorsqu'un agent de polissage siliceux est présent, une silice colloidale telle que les silices finement broyées disponibles sous les désignations Syloid 244 et

Sylodent 15.

Sous l'aspect de la présente invention dans lequel la composition à usage buccal est un bain de bouche ou un dentifrice liquide, de nature sensiblement

liquide, le véhicule est typiquement un mélange eau-

alcool, notamment dans un bain de bouche. Généralement, le rapport en poids de l'eau à l'alcool se situe dans

l'intervalle d'environ 1:1 à environ 20:1, de préfé-

rence d'environ 3:1 à 10:1, et mieux encore d'environ

4:1 à environ 6:1. La quantité totale de mélange eau-

alcool dans ce type de préparation est généralement comprise dans l'intervalle d'environ 70 à environ 99,9% en poids. L'alcool est un alcool non toxique tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Un humectant tel que le

glycérol ou le sorbitol peut être présent en une quan-

tité d'environ 10 à 30 % en poids. Les dentifrices liquides contiennent généralement environ 50 à 85 % d'eau, ils peuvent contenir environ 0,5 à 20 % en poids d'alcool non toxique et peuvent également contenir environ 10 à 40 % en poids d'un humectant tel que le glycérol et/ou le sorbitol. La mention faite ici au

sorbitol désigne le produit qui est généralement dispo-

nible dans le commerce en solutions aqueuses à 70 %.

L'éthanol est l'alcool non toxique préféré. On pense

que l'alcool facilite la dissolution de l'agent anti-

bactérien non cationique insoluble dans l'eau et l'on pense également qu'une essence aromatisante agit de la

même façon.

Comme indiqué, l'agent antibactérien non

cationique est sensiblement insoluble dans l'eau.

Cependant, dans la présente invention, on pense qu'avec ASA, tel qu'un polycarboxylate, qui est présent dans le bain de bouche ou le dentifrice liquide, un agent tensio-actif organique, une essence aromatisate ou un alcool non

toxique facilitent la dissolution de l'agent antibac-

térien en l'aidant à atteindre les tissus buccaux mous au niveau ou à proximité des gencives ainsi que les surfaces dentaires. Des agents tensio-actifs organiques et/ou des essences aromatisantes qui peuvent également faciliter la-dissolution des agents antibactériens sont

des ingrédients facultatifs des compositions denti-

frices à usage buccal.

Des agents tensio-actifs organiques sont également utilisés dans les compositions de la présente invention pour produire une action prophylactique accrue, aider à réaliser une dispersion complète et uniforme de l'agent antibactérien antiplaque dans toute la cavité buccale, et rendre les présentes compositions

plus acceptables au point de vue cosmétique. La subs-

tance tensio-active organique est de préférence de caractère anionique, non ionique ou ampholytique, et l'on préfère employer comme agent tensioactif une substance détersive qui confère à la composition des propriétés détersives et moussantes. Des exemples de

surfactifs anioniques appropriés sont les sels hydro-

solubles de monosulfates de monoglycérides d'acides

gras supérieurs, tels que le sel de sodium du monogly-

céride monosulfaté d'acides gras d'huile de coprah hydrogénée, des alkylsulfates supérieurs tels que le laurylsulfate de sodium, des alkylarylsulfonates tels

que le dodécylbenzène-sulfonate de sodium, les alkyl-

sulfoacétates supérieurs, les esters d'acides gras supérieurs de 1,2dihydroxypropane-sulfonates, et les acylamides aliphatiques supérieurs sensiblement saturés formés avec des acides aminocarboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que ceux dont les radicaux acide gras, alkyle ou acyle comptent 12 à 16 atomes de carbone, etc. Des exemples des amides mentionnés en dernier lieu sont la N-lauroylsarcosine, et les sels de sodium, de potassium et d'éthanolamine de N-lauroyl-, N-myristoyl- ou N-palmitoyl-sarcosine qui doivent être sensiblement exempts de savon ou de dérivés similaires d'acides gras supérieurs. L'utilisation de ces sarcosinates dans les compositions à usage buccal de la présente invention est particulièrement avantageuse car ces substances exercent un effet marqué et prolongé d'inhibition de la

formation d'acides par décomposition d'hydrates de car-

bone dans la cavité buccale, et exercent de plus une certaine réduction de la solubilité de l'émail dentaire dans les solutions acides. Des exemples de surfactifs

non ioniques hydrosolubles sont des produits de conden-

sation de l'oxyde d'éthylène avec divers composés à hydrogène labile réactifs avec l'oxyde d'éthylène qui possèdent de longues chaînes hydrophobes (par exemple des chaînes aliphatiques d'environ 12 à 20 atomes de carbone), ces produits de condensation ("éthoxamères") contenant des fragments polyoxyéthylène hydrophiles, par exemple les produits de condensation de poly(oxyde d'éthylène) avec des acides gras, des alcools gras, des

amides gras, des polyalcools (par exemple le monostéa-

rate de sorbitanne) et le poly(oxyde de propylène) (par

exemple les produits de la série Pluronic).

L'agent tensio-actif est généralement présent

en une quantité d'environ 0,5 à 5 % en poids, de préfé-

rence d'environ 1 à 2,5 % en poids.

Lorsque la composition à usage buccal est un dentifrice liquide, l'épaissant ou agent gélifiant naturel ou synthétique tel que décrit est généralement présent en des proportions d'environ 0,1 à environ 10%,

de préférence d'environ 0,5 à environ 5 %.

En général, les dentifrices liquides ne contiennent pas d'agent de polissage. Cependant, comme décrit dans le brevet des E.U.A. N 3 506 757, on peut

utiliser environ 0,3 à 2,0 % en poids d'un polysaccha-

ride ayant un poids moléculaire élevé supérieur à 1 000 000, contenant des fragments de mannose, glucose, glucuronate de potassium et acétyle dans le rapport approximatif de 2:1:1:1, à titre d'agent suspendant et

épaississant, dans un dentifrice qui peut alors conte-

nir également environ 10 à 20 % d'une matière de polis-

sage telle que l'alumine hydratée, le phosphate dical-

cique dihydraté, le pyrophosphate de calcium, un méta-

phosphate de sodium insoluble, le phosphate dicalcique anhydre, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, l'oxyde de magnésium, la silice, leurs mélanges, etc.

Sans vouloir être tenu à une théorie quel-

conque concernant la manière dont les avantages de la

présente invention sont obtenus, on pense qu'un véhi-

cule aqueux humectant est normalement solubilisé dans

les micelles de surfactif dans la phase mobile (c'est-

à-dire n'incluant pas l'agents gélifiant et l'agent de polissage s'ils sont présents dans une formule de dentifrice). La solution de phase mobile du dentifrice peut, à l'emploi, être diluée par la salive, ce qui provoque la précipitation du Triclosan. Ainsi, on

constate que même en l'absence d'un agent de solubili-

sation spécial pour le Triclosan, lorsque la quantité de Triclosan est d'environ 0,25 à 0,35 % en poids et qu'un ASA tel que le polycarboxylate est présent, il y a suffisamment de Triclosan pour exercer un excellent effet antiplaque sur les tissus mous au niveau de la

lisière gingivale. Des observations similaires s'appli-

quent aux autres agents antibactériens non cationiques

insolubles dans l'eau décrits ici.

La composition dentifrice à usage buccal peut également contenir une source d'ions fluorure ou de composant donneur de fluor comme agent anticarie en une quantité suffisante pour fournir environ 25 x 10- 4 % à 5000 x 10-4 % d'ions fluorure. Ces composés peuvent être légèrement solubles dans l'eau ou peuvent être totalement solubles dans l'eau. Ils sont caractérisés par leur faculté de libérer des ions fluorure dans l'eau et par leur quasi-absence de réaction indésirable avec les autres composés contenus dans la composition à

usage buccal. Parmi ces substances, on compte des fluo-

rures salins minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, comme par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, le fluorure de baryum,

le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammo-

nium, le fluorozirconate de sodium, le fluorozirconate

d'ammonium, le monofluorophosphate de sodium, les mono-

et difluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium. On préfère les fluorures de métaux alcalins et d'étain, tels que les fluorures sodique et stanneux, le monofluorophosphate de sodium

(MFP) et leurs mélanges.

La quantité de composé fournissant du fluor dépend dans une certaine mesure du type de composé, de sa solubilité et du type de préparation à usage buccal,

mais ce doit être une quantité non toxique, générale-

ment d'environ 0,0005 à environ 3,0 % dans la prépara-

tion. Dans une préparation de dentifrice, par exemple un gel dentaire, on considère comme satisfaisante une

quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'envi-

ron 5000 x 10-4 % en poids d'ions F, par rapport au poids de la préparation. Toute proportion moindre de ce composé peut être utilisée, mais il est préférable d'en employer suffisamment pour libérer environ 300 à 2000 x -4 % et mieux encore environ 800 à environ 1500 x

-4 % d'ions fluorure.

Dans le cas des fluorures de métaux alcalins, ce composant est typiquement présent en une quantité limitée à environ 2 % en poids, par rapport au poids de la préparation, et de préférence dans l'intervalle

d'environ 0,05 % à 1 %. Dans le cas du monofluorophos-

phate de sodium, ce composé peut être présent en une quantité d'environ 0, 1 à 3 %, plus couramment d'environ

0,76 %. On comprendra que, comme cela est habituel, les préparations à usage

buccal doivent être vendues ou

autrement distribuées dans des emballages convenable-

ment étiquetés. Ainsi, un gel dentifrice est habituel-

lement conditionné dans un tube compressible, typique-

ment en aluminium, en plomb revêtu intérieurement ou en

matière plastique, ou dans un autredistributeur compres-

sible, à pompe ou sous pression, destiné à délivrer son contenu d'une façon dosée et portant une étiquette le

décrivant pour l'essentiel comme étant un gel denti-

frice, etc. Diverses autres substances peuvent être incorporées dans les préparations à usage buccal de la

présente invention, telles que des agents de blanchie-

ment, des conservateurs, des silicones, des composés chlorophylles et/ou des substances ammoniées telles que l'urée et le phosphate diammonique, et leurs mélanges. Ces adjuvants, s'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des quantités qui

ne nuisent sensiblement pas aux propriétés et caracté-

ristiques désirées. Il faut éviter d'importantes pro-

portions de sels et substances, généralement solubles, contenant du zinc, du magnésium et d'autres métaux, qui formeraient des complexes avec les composants actifs

des préparations de la présente invention.

Toute substance aromatisante ou édulcorante convenable peut également être utilisée. Des exemples de constituants aromatisants appropriés sont des huiles essentielles aromatisantes, par exemple les essences de menthe verte, menthe poivrée, wintergreen, sassafras, girofle, sauge, eucalyptus, marjolaine, cannelle, citron et orange, et le salicylate de méthyle. Des

agents édulcorants appropriés comprennent le saccha-

rose, le lactose, le maltose, le xylitol, le cyclamate de sodium, la périllartine, AMP (ester méthylique d'aspartyl-phényl-alanine), la saccharine, etc. Les

agents aromatisants et édulcorants peuvent convenable-

ment constituer ensemble environ 0,1 % à 5 % ou plus de

la préparation. En outre, de même que l'agent tensio-

actif, l'essence aromatisante est supposée faciliter la dissolution de l'agent antibactérien, en la présence ou

même en l'absence d'agent tensio-actif.

* Dans l'application pratique préférée de la présente invention, une composition à usage buccal

selon l'invention est de préférence appliquée à inter-

valles réguliers sur l'émail dentaire et les tissus mous de la cavité buccale, en particulier au niveau ou à proximité de la lisière gingivale, par exemple tous

les jours ou tous les deux ou trois jours, ou de préfé-

rence 1 à 3 fois par jour, à un pH d'environ 4,5 à environ 9 ou 10, généralement d'environ 5,5 à environ

8, de préférence d'environ 6 à 8 et, au mieux, d'envi-

ron 6,5 à environ 7,5, pendant au moins 2 à 8 semaines ou davantage, voire à vie. Même à des pH inférieurs à , l'émail n'est pas décalcifié ni autrement endommagé. Le pH peut être ajusté avec un acide (par exemple l'acide citrique ou l'acide benzoique) ou une base (par exemple l'hydroxyde de sodium) ou tamponné par exemple avec du citrate, benzoate, carbonate ou bicarbonate de

sodium, de l'hydrogénophosphate disodique, du dihydro-

génophosphate de sodium, etc.).

Les compositions de la présente invention peuvent être incorporées dans des pastilles ou dans des chewing-gums ou d'autres produits, par exemple en les

agitant dans une base de gomme chaude ou en les appli-

quant sur la surface extérieure d'une base de gomme

dont des exemples représentatifs que l'on peut men-

tionner sont le jelutong, le latex de caoutchouc, des résines Vinylite, etc., avantageusement associée à des plastifiants ou amollissants classiques, du sucre ou d'autres édulcorants ou des hydrates de carbone tels que le glucose, le sorbitol, etc. Les exemples suivants illustrent davantage la nature de la présente invention sans toutefois la limiter. Toutes les quantités et proportions qui y sont mentionnées sont exprimées en poids sauf spécification contraire.

EXEMPLE 1

On prépare le dentifrice suivant: Parties

A B

Glycérol 10,00 -

Propylène-glycol - 10,00 Sorbitol (70 %) 25,00 25,00 Iota-carraghénine 0, 60 0,60 Gantrez S-97 2,00 2,00 Saccharinate de sodium 0,40 0,40 Fluorure de sodium 0,243 0,243 Hydroxyde de sodium (50 %) 1,00 1,00 Oxyde de titane 0,50 0,50 Agent de polissage (silice) (Zeodent 113) 20,00 20,00 Epaississant (silice) (Sylox 15) 5,50 5,50 Laurylsulfate de sodium 2,00 2, 00 Eau 31,507 31,507 Triclosan 0,30 0,30 Essence aromatisante 0,95 0,95

Le Dentifrice A ci-dessus distribue le Triclo-

san aux dents et aux tissus gingivaux mous essentiel- lement aussi efficacement que le dentifrice B contenant un agent spécial de solubilisation du Triclosan. En d'autres termes, pour que le dentifrice de la présente invention soit efficace, aucun agent de solubilisation

spécial n'est nécessaire. De plus, un dentifrice cor-

respondant d'o le polycarboxylate Gantrez est absent

distribue le Triclosan sensiblement moins bien.

Dans l'exemple ci-dessus, on peut également

obtenir de meilleurs résultats en remplaçant le Triclo-

san par d'autres agents antibactériens décrits ici tel

qu'un phénol, le thymol, l'eugénol et le 2,2'-méthy-

lène-bis(4-chloro-6-bromophénol) et/ou en remplaçant Gantrez par d'autres ASA tels qu'un copolymère 1:1

d'anhydride maléique et d'acrylate d'éthyle, un oligo-

mère sulfoacrylique, l'un des produits de la série Carbopol (par exemple 934) et des polymères d'acides alpha- ou bêta-styrène-phosphoniques monomères et des copolymères de ces monomères entre eux ou avec d'autres monomères éthyléniquement insaturés polymérisables tels

que l'acide vinylphosphonique.

EXEMPLE 2

On soumet les solutions de dentifrice en phase liquide suivantes à des essais pour déterminer la fixation et la rétention de Triclosan sur des disques

de HA enduits de salive, en suivant les modes opéra-

toires décrits dans l'Exemple 3, ce qui donne les résultats indiqués: Ingrédients PARTIES

A B C D

Sorbitol (solution à 70 %) 30,0 30,0 30,0 30,0

Glycérol 9,5 9,5 9,5 9,5 -

Propylène-glycol 0,5 0,5 0,5 0,5 Laurylsulfate de sodium 20,0 20,0 20,0 20,0 NaF 0,243 0,243 0,243 0,243 Essence aromatisante 0,95 0,95 0,95 0,95 Triclosan 0,3 0,3 0,3 0,3 Eau 56,507 54,507 54,507 54,507

Poly(acide bêta-styrène-

phosphonique) 2,0

Poly(acide alpha-styrène-

phosphonique) 2,0 Alcool polyvinylique 2,0 Ajusté à pH 6,5 avec NaOH Fixation de Triclosan en

microgrammes sur les dis-

ques de HA enduits de salive 31,0 174,0 86,0 36,0 Rétention de Triclosan sur les disques de HA enduits de salive après: Initial 183,0 minutes 136, 0 1 heure 105,0 3 heures 83,0

Les résultats ci-dessus montrent que la solu-

tion (D) contenant de l'alcool polyvinylique, et non un ASA ci-dessous, produit une fixation de Triclosan de seulement 36,0, tout à fait similaire à la fixation de

31,0 produite par la solution témoin (A) sans additif.

Par contre, la solution (C) contenant un polyacide alpha-styrènephosphonique) produit une fixation de 86,0, plus de deux fois celle des solutions (A) et (D),

et la solution (B) contenant du poly(acide bêta-

styrène-phosphonique) produit une fixation égale à environ 5 fois celle des solutions (A) et (D), ce qui tend à démontrer en outre que la substitution vicinale

du groupe améliorant la distribution donne des résul-

tats supérieurs. Les résultats ci-dessus mettent égale-

ment en évidence la rétention étonnamment bonne dans le temps du Triclosan sur les disques de HA obtenue avec

la solution (B) contenant l'acide poly(bêta-styrène-

phosphonique) (poids moléculaire d'environ 3000 à

000).

EXEMPLE 3

L'effet du polycarboxylate linéaire anionique

synthétique sur la fixation, la rétention et la libéra-

tion de l'agent antibactérien non cationique insoluble dans l'eau sur et à partir des surfaces dentaires est évalué "in vitro" sur un disque d'hydroxyapatite enduit de salive et sur des cellules épithéliales exfoliées de la cavité buccale. Les évaluations "in vitro" peuvent être mises en corrélation avec la distribution et la rétention "in vivo" sur les surfaces de la cavité

buccale.

Pour l'essai de distribution de l'agent anti-

bactérien sur un disque d'hydroxyapatite enduit de salive, on lave abondamment à l'eau distillée de l'hydroxyapatite (HA) fournie par Monsanto Co., la recueille par filtration sous vide et la met à sécher durant une nuit à 37 C. On broie en poudre la HA séchée à l'aide d'un mortier et d'un pilon. On place 150,00 mg de HA dans la cavité d'une matrice à pastille de KBr (Barnes Analytical, Stanford, CT.) et l'on comprime pendant 6 minutes sous une pression de 4540 kg dans une presse de laboratoire de Carver. Les disques de 13 mm résultants sont frittés pendant 4 heures à 800'C dans un four Thermolyne. On recueille de la salive entière produite par stimulation au parafilm dans un bécher en verre refroidi à la glace. On clarifie la salive par centrifugation à 15 000 x _ pendant 15 minutes à 4 C. On effectue une stérilisation de la salive clarifiée, sous agitation à 4 C, par irradiation

de l'échantillon avec une lampe Uv pendant 1,0 heure.

On hydrate chaque disque fritté avec de l'eau stérile dans un tube à essai en polyéthylène. On retire ensuite l'eau et la remplace par 2,00 ml de salive. Une

pelllicule de salive est formée par incubation du dis-

que pendant une nuit à 37 C dans un bain-marie sous agitation continue par secousses. Après ce traitement, on retire la salive et traite les disques avec 1,00 ml d'une solution contenant la solution en phase liquide

de dentifrice contenant l'agent antibactérien (Triclo-

san) et les met à incuber à 37 C dans le bain-marie sous agitation continue par secousses. Au bout de 30 minutes, on transfère le disque dans un nouveau tube et l'on ajoute 5,00 ml d'eau, puis on secoue doucement le disque avec un appareil Vortex. On transfère ensuite le

disque dans un nouveau tube et répète deux fois l'opé-

ration de lavage. Enfin, on transfère le disque avec

précaution dans un nouveau tube pour éviter un trans-

fert simultané de tout liquide avec le disque. Ensuite, on ajoute 1,00 ml de méthanol au disque et l'on secoue énergiquement avec un appareil Vortex. On laisse l'échantillon à la température ambiante pendant 30

minutes pour extraire le Triclosan adsorbé en le fai-

sant passer dans le méthanol. On retire ensuite le

méthanol par aspiration et le clarifie par centrifuga-

tion dans un appareil Beckman Microfuge 11 à 10 000 tr/min pendant 5 minutes. Après ce traitement, on

transvase le méthanol dans des flacons de CLHP (chroma-

tographie en phase liquide à haute performance) pour le dosage de l'agent antibactérien. Des échantillons en

triple exemplaire sont utilisés dans toutes les expé-

riences.

Pour l'essai de rétention de l'agent antibac-

térien sur un disque de HA enduit de salive, on traite un disque de HA enduit de salive avec des suspensions de dentifrice comme décrit cidessus. Après incubation pendant 30 minutes à 37 C, on retire le disque de HA de la suspension de dentifrice, le lave deux fois à l'eau, puis le remet à incuber avec de la salive entière humaine produite par stimulation au parafilm, ayant été clarifiée par centrifugation. Après incubation à 37 C sous agitation constante par secousses pendant diverses périodes de temps, on retire le disque de HA de la

salive et l'on détermine la quantité d'agent antibacté-

rien (Triclosan) retenue sur le disque et libérée dans

la salive par une méthode analytique utilisant la CLHP.

Pour l'essai de distribution de l'agent anti-

bactérien sur les cellules épithéliales de la cavité buccale, on mesure la distribution afin de déterminer

l'effet du copolymère éther de méthyle et de vïnyle/-

anhydride maléique sur la distribution de l'agent anti-

bactérien (Triclosan) aux tissus mous de la cavité buccale à partir d'un produit dentifrice. On recueille des cellules épithéliales de la cavité buccale à l'aide d'un bâtonnet applicateur en bois en frottant doucement la muqueuse buccale. On met les cellules en suspension dans un tampon de Sels de Salive au Repos (SSR) (NaCl nM, CaC12 l,lnM et KH2PO4 0,6nM, pH 7, 0) à raison de -6 x 105 cellules/ml en utilisant un hématiomètre pour dénombrer les cellules et les maintient dans la glace

jusqu'à l'emploi. On ajoute 0,5 ml de suspension cellu-

laire, préalablement incubée à 37 C dans un bain-marie, à 0,5 ml de la solution d'agent antibactérien à l'essai et l'on met à incuber à 37 C. On dilue au moins au dixième la solution d'agent antibactérien dans le mélange en incubation afin d'abaisser la concentration

de surfactif et d'empêcher une destruction des mem-

branes cellulaires par le surfactif. Au bout de 30 mi-

nutes d'incubation, on récolte les cellules par centri-

fugation dans un appareil Beckman Microfuge 11 à 5000 tr/min pendant 5 minutes. On lave 3 fois au tampon SSR les cellules recueillies sous forme du culot et les

traite avec 1,5 ml de méthanol. On mélange énergique-

ment l'échantillon et l'analyse par la méthode de CLHP

pour déterminer sa teneur en agent antibactérien.

On prépare des dentifrices ayant les formules suivantes: Parties

A B

Propylène-glycol (1,2) 10,00 10,00 Iota-carraghénine 0,75 0,75 Gantrez S97 - 2,00 Bioxyde de titane 0,50 0,50 Sorbitol (70 %) 30,0 30,0 Fluorure de sodium 0,332 0,332 Saccharinate de sodium 0,40 0,40 Epaississant (silice) (Sylodent 15) 3,00 3,00 Agent de polissage (silice) (Zeodent 113) 20,00 20,00 Triclosan 0,20 0,20 Laurylsulfate de sodium 2,00 2,00 Essence aromatisante 0,95 0,95 Alcool éthylique 1,00 1,00 Eau, q.s. pour 100,00 100,00 Le Tableau 1 ci-dessous montre la fixation de Triclosan sur le disque d'hydroxyapatite enduit de salive et sur les cellules épithéliales de la cavité buccale, avec et sans le polycarboxylate polymère Gontrez S-97:

TABLEAU t

En migrogrammes Fixation de Triclosan x 10 cellules en microgrammes sur le épithéliales Dentifrice disque enduit de salive buccales

A 25,0 38,0

B 54,0 96,0

Ces résultats révèlent que le produit Gantrez (présent dans le Dentifrice B améliore fortement la distribution et la fixation de Triclosan sur le disque d'hydroxyapatite enduit de salive et sur les cellules

épithéliales buccales exfoliées.

On obtient des résultats similaires lorsque les

dentifrices contiennent 0,30 partie de Triclosan.

EXEMPLE 4

Dans des essais avec des disques d'hydroxyapa-

tite enduits de salive et des cellules épithéliales buccales exfoliées différents de ceux présentés dans l'Exemple 3 ci-dessus, ledit Dentifrice B contenant 2,00 % de Gantrez S-97 et 0,20 % de Triclosan, 10,00 % de propylène-glycol et 2,00 % de laurylsulfate de sodium, et un dentifrice formulé de façon équivalente (B'), si ce n'est la présence de 0,30 % de Triclosan, sont comparés à un Dentifrice (C) du commerce contenant de l'alumine hydratée comme agent de polissage et (a) 0,2 % de Triclosan, (b) pas de Gantrez, (c) pas de propylène-glycol, (d) 0,5 % de citrate de zinc, (e)

2,5 % d'agents tensio-actifs, (f) du monofluorophos-

phate de sodium et de l'alumine hydratée comme agent de

polissage, et à une formulation de Dentifrice (C') ci-

dessous qui est similaire au dentifrice du commerce si

ce n'est la présence de 0,30 % de Triclosan.

Dentifrice C' Sorbitol (70 %) 27,00 Carboxyméthylcellulose sodique 0,80 Monofluorophosphate de sodium 0,85 Citrate de zinc 0,50 Saccharinate de sodium 0,18 Eau 16,47 Alumine hydratée (agent de polissage) 50,00 Ethanol 0,20 Laurylsulfate de sodium 1,875 Dodécylbenzènesulfonate de sodium 0, 625 Triclosan 0,30 Arôme 1,20

Etant donné que les Dentifrices C et C' con-

tiennent au total 2,50 % d'agent tensio-actif, il y a

davantage d'agent tensio-actif disponible pour dissou-

dre le Triclosan que dans les Dentifrices B et B' qui en contiennent 2,00 %. Cependant, le propylène-glycol présent dans les Dentifrices B et B' contenant un agent de polissage siliceux (mais non dans les dentifrices C et C' contenant de l'alumine hydratée comme agent de

polissage) assure une dissolution optimale du Tri-

closan. L'avantage des Dentifrices B et B' (contenant du propylène-glycol et Gantrez) sur les Dentifrices C et C' quant à la fixation de Triclosan sur les disques d'hydroxyapatite enduits de salive et sur les cellules épithéliales buccales exfoliées apparaît sur le Tableau 2 ci-dessous:

TABLEAU 2

Distribution de Triclosan

au disque aux cellules épi-

d'hydroxyapatite théliales buccales enduit de salive en microgrammes x 106 (microgrammes) cellules épithéliales Dentifrice B 41,1 101,6

B' 77,4 142,0

C 20,4 61,0

C' 42,6 100,0

D'autres expériences avec le Dentifrice B' (0,3 % de Triclosan: Gantrez; Propylène-glycol) dans une suspension à 50 % du dentifrice pour déterminer la rétention du Triclosan sur le disque d'hydroxyapatite enduit de salive pendant une certaine période de temps révèlent d'excellents taux de rétention du Triclosan comme le montre le Tableau 3 ci-dessous:

TABLEAU 3

Rétention de l'Adsorption de Triclosan à partir de la suspension de dentifrice Temps Rétention du Triclosan (en minutes) (microgrammes/disque)

0 70

60

60 70

65

57

240 59

Ces résultats montrent que les dentifrices contenant le Triclosan, Gantrez et le propylène-glycol peuvent assurer de meilleures distribution et rétention du Triclosan sur les surfaces dentaires et les surfaces des tissus mous de la cavité buccale, en assurant ainsi

de meilleurs effets antiplaque et antibactériens.

EXEMPLE 5

A titre de comparaison, on prépare les formules a et b ci-dessous: Dentifrice a b

Glycérol 10,00 -

Propylène-glycol - 10,00 Iota-carraghénine 0,60 0,60 Sorbitol (70 %) 25, 00 25,00 Saccharinate de sodium 0,40 0,40 Fluorure de sodium 0,243 0,243 Bioxyde de titane 0,50 0,50 Gantrez S-97 2,00 2,00 Eau 29,157 29,157 NaOH (50 %) 2,00 2,00 Agent de polissage (silice) (Zeodent 113) 20,00 20,00 Epaississant (silice) (Sylodent 15) 5,50 5,50 Arôme 1,10 1,10 Triclosan 0, 50 0,50 Laurylsulfate de sodium 2,00 2,00 Ethanol 1,00 1,00 La Formule a est un dentifrice contenant un polycarboxylate Gantrez avec 0,5 % de Triclosan comme agent antibactérien antiplaque et ne contenant pas

d'agent solubilisant. La Formule b contient du propy-

lène-glycol comme agent solubilisant.

La Formule a présente une mauvaise distribution du Triclosan sur les cellules épithéliales buccales,

tandis que la Formule b est nettement efficace.

Les résultats ci-dessus montrent l'excellente

distribution du dentifrice au Triclosan.

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EXEMPLE 6

Une étude "à domicile" est conduite sur un

groupe de volontaires pour évaluer les effets de denti-

frices particuliers sur une nouvelle croissance de plaque dentaire selon la méthode décrite par Addy, Wilis et Moran, J. Clin. Perio. 1983, Vol. 10, pages

89-99. Les dentifrices testés incluent un témoin pla-

cebo ne contenant pas de Triclosan (i) et un dentifrice

selon la présente invention contenant 0,3 % de Triclo-

san, 10 % de propylène-glycol (au lieu de 3 % de poly-

éthylène-glycol 600), 2 % de Gantrez S-97 et un humec-

tant consistant en propylène-glycol et sorbitol (ii).

Les formules des dentifrices sont les suivantes: Parties (i) (ii) Placebo Invention Polyéthylène-glycol 600 3,00

Glycérol 25,00 -

Propylène-glycol - 10,00 Sorbitol (70 %) 41,617 25,00 Carboxyméthylcellulose

sodique '0,35 -

Iota-carraghénine - 0,60

Benzoate de sodium 0,50 -

Saccharinate de sodium 0,20 0,40 Fluorure de sodium 0,243 0,243 Agent de polissage (silice) (Zeodent 113) 18,00 20,00 Epaississant (silice) (Sylox 15) 5,50 5,50 Eau 3,00 28,757 Gantrez S-97 - 2,00 Triclosan - 0,30 Bioxyde de titane 0,50 0,50 Laurylsulfate de sodium 1,20 2,50 Arôme 0,89 1,10 Alcool éthylique 1,00 Hydroxyde de sodium (50 %) 2,00 En ce qui concerne la réduction de la plaque

dentaire, sur les dents des volontaires, comparative-

ment au placebo (i), l'invention (ii) produit une

réduction importante de 20 %.

Etant donné que des quantités inférieures de propylène-glycol peuvent dissoudre la quantité de 0,3 % de Triclosan présente dans la pâte dentifrice (ii), on prévoit des résultats similaires si la quantité de

propylène-glycol est ramenée à 0,5 partie et la quan-

tité de sorbitol est portée à 39,5 parties. De manière analogue, les autres agents solubilisants, à savoir le

dipropylène-glycol, l'hexylène-glycol, le Méthylcel-

losolve, l'Ethylcellosolve, l'huile d'olive, l'huile de ricin, la vaseline, l'acétate d'amyle, l'acétate d'éthyle, le tristéarate de glycéryle et le benzoate de benzyle, mis à la place du propylène-glycol, peuvent distribuer efficacement le Triclosan aux tissus mous de la cavité buccale. De plus, on prévoit des résultats similaires si le propylèneglycol et les autres agents solubilisants sont omis de la pâte dentifrice (ii)

contenant 0,3 % de Triclosan.

EXEMPLE 7

On prépare les dentifrices suivants de l'invention: Parties

A B

Glycérol - 20,00 Propylène-glycol 10,00 0,50 Sorbitol (70 %) 25,00 19,50 Carboxyméthylcellulose sodique - 1,10

Iota-carraghénine 0,600 -

Saccharinate de sodium 0,40 0,30 Fluorure de sodium 0,243 0,243 Agent de polissage (silice) (Zeodent 113) 20,00 20,00 Agent épaississant (silice) (Sylox 15) 5,50 3,00 Eau 28,757 15,307 Gantrez S-97. 2,00 2,00 Triclosan 0,50 0,30 Bioxyde de titane 0,50 0,50 Laurylsulfate de sodium 2,50 2,00 Arôme 1,10 0,95

Ethanol 1,00 -

Hydroxyde de sodium (50 %) 2,00 1,6 Dans les exemples précédents, on peut également

obtenir les meilleurs résultats en remplaçant le Tri-

closan par d'autres agents antibactériens décrits ici

tels que le phénol, le thymol, l'eugénol et le 2,2-

méthylène-bis(4-chloro-6-bromophénol) et/ou en rempla-

çant Gantrez par d'autres ASA tels qu'un copolymère à 1:1 d'anhydride maléique et d'acrylate d'éthyle, des oligomères sulfoacryliques, des produits Carbopol (par

exemple 934), des polymères d'acide alpha- ou bêta-

styrène-phosphonique monomère et des copolymères de ces acides styrènephosphoniques monomères entre eux ou avec d'autres monomères éthyléniquement insaturés

polymérisables tels que l'acide vinylphosphonique.

EXEMPLE8

On prépare le dentifrice suivant: Parties

A B C

Alpha-alumine trihydratée 48,00 48,00 48,00 Propylène-glycol - 0,50 0,50 Sorbitol (70 %) 21,70 21,70 21,70

Gantrez S-97 (solution à 13 %) 15,00 15,00 -

Gantrez S-97 (poudre) - - 2,00 Laurylsulfate de sodium 2,00 2,13 2,13 Saccharinate de sodium 0,30 0,30 0,30 Hydroxyde de sodium (50 %) 1,20 1, 20 1,20 Arôme 0,95 0,95 0,95

Mousse d'Irlande 1,00 - -

Carboxyméthylcellulose sodique - 1,00 1,00 Monofluorophosphate de sodium 0,76 0,76 0,76 Bioxyde de titane - 0,50 0,50 Triclosan 0,30 0,30 0,30 Eau, q.s. pour 100,00 100,00 100,00 Les dentifrices ci-dessus distribuent Triclosan aux dents et aux tissus mous des gencives de façon

notablement plus efficace que les dentifrices corres-

pondants ne contenant pas le polycarboxylate Gantrez.

EXEMPLE 9

On prépare les dentifrices suivants: Parties Glycérol 22,00 10,00 Sorbitol (70 %) - 17,00 Carboxyméthylcellulose sodique 1,00 1,00 Gantrez S-97 2,00 2,00 Saccharinate de sodium 0,20 0,20 Benzoate de sodium 0,50 0, 50 Monofluorophosphate de sodium 0,76 0,76 Phosphate dicalcique dihydraté 48,76 48,76 Triclosan 0,30 0,30 Laurylsulfate de sodium 1,20 1,20 Arôme 0, 89 0,89 Eau, q.s. pour 100,00 100,00 Les dentifrices ci-dessus distribuent Triclosan au disque d'hydroxyapatite enduit de salive plus effica- cement que les dentifrices correspondants ne contenant

pas le polycarboxylate Gantrez.

EXEMPLE 10

On prépare le dentifrice antiplaque suivant: Parties Glycérol 15,00 Propylène-glycol 2,00 Carboxyméthylcellulose sodique 1,50 Eau 24,93 Copolymère éther de méthyle et de vinyle/anhydride maléique (solution à 42 %) 4,76 Monofluorophosphate de sodium 0,76 Saccharinate de sodium 0,30 Métaphosphate de sodium insoluble 47,00 Bioxyde de titane 0,50 Laurylsulfate de sodium 2,00 Triclosan 0,30 Arôme 0,95 Dans les exemples précédents, on peut également

obtenir les meilleurs résultats en remplaçant le Tri-

closan par du phénol, du 2,2'-méthylène-bis(4-chloro-

6-bromophénol), de l'eugénol ou du thymol et/ou en rem-

plaçant Gantrez par d'autres ASA tels que les produits Carbopol (par exemple 934) ou des polymères d'acide styrène-phosphonique ayant. des poids moléculaires compris dans l'intervalle d'environ 3000 à 10 000, par exemple un poly(acide bêta-styrène-phosphonique), des

copolymères d'acide vinyl-phosphonique et d'acide bêta-

styrène-phosphonique, et un poly(acide alpha-styrène-

phosphonique), ou des oligomères sulfoacryliques, ou un copolymère à 1:1 d'anhydride maléique et d'acrylate d'éthyle.

EXEMPLE 11

Phases Mobiles de Dentifrice Contenant du Triclosan Composants Composition, % en poids

A B

Sorbitol (70 %) 53,33 40,00 Eau 40,48 39,15 Gantrez S (15 %) ----- 13,33 NaOH (50 %) 1,33 Saccharine 0,40 0,40 Fluorure de sodium 0,32 0,32 Essence aromatisante 1,47 1,47 Laurylsulfate de sodium 3,33 3,33 Triclosan 0,67 0,67 La concentration des composants ci-dessus est un taux de dentifrice de 1,33 % pour refléter un taux

de 25 % d'abrasif qui peut être nécessaire pour consti-

tuer un dentifrice complet.

On met à l'essai les phases mobiles ci-dessus

des formulations de dentifrice indiquées pour détermi-

ner la fixation de Triclosan sur des disques de HA enduits de salive. Les résultats sont présentés dans

le Tableau ci-dessous.

TABLEAU

Fixation de Triclosan par des disques d'hydroxyapatite (HA) enduits de salive à partir de phases mobiles

de dentifrice diluées et non diluées.

A B

Triclosan, % 0,67 0,67 Force ionique (M/L) (calculé) 0,375 pH 8,7 7,6 Fixation de Triclosan (pg/disque) non dilué 55 122

Les résultats ci-dessus montrent une augmenta-

tion d'un facteur supérieur à 2 de la fixation de Triclosan obtenue avec la formulation B contenant Gantrez comparativement à la formulation A sans Gantrez.

EXEMPLE 12

Concentration et Fixation de Triclosan par HA à partir

du surnageant de suspensions à 1:1 dentifrice/eau.

Dentifrice contenant Triclosan (pg/ml) Fixation 0,5 % de Triclosan, dans le surnageant de Triclosan 2,5 % de lauryl- de la suspension /Lg/disque sulfate de sodium à 1:1 % de silice hydratée + 1,5 % de Gantrez S-97 1650 52 % d'alumine + 1,5 % de Gantrez S-97 1905 74 Les surnageants des suspensions dentifrice/eau à 1:1 des dentifrices ci-dessus sont mis à l'essai pour

déterminer la concentration du Triclosan dans le surna-

geant et la fixation de Triclosan sur des disques de HA

enduits de salive. Les résultats montrent que l'utili-

* sation de 50 % d'alumine abrasive augmente sensiblement le Triclosan dans des conditions de faible dilution de 1:1 (de 1650 à 1905), ce qui se traduit par une augmen-

tation importante de la fixation de Triclosan (de 52

à 74).

EXEMPLE 13

Les bains de bouche ci-dessous réduisent effi-

cacement la plaque dentaire en augmentant la fixation et la rétention de Triclosan sur les surfaces de la

cavité buccale.

A B C D E

Parties Parties Parties Parties Parties Gantrez S-97 0,24 0,25 0,25 0,25 0,25 Glycérol 15,00 10,00 15,00 10,00 15,00 Ethanol - - 12,50 12,50 -

Propylène-glycol - 5,00 - 5,00 -

Pluronic F108 (copolymère séquencé polyoxyéthylène/ polyoxopropylène) 2, 00 Laurylsulfate de sodium - - 0,20 0,20 0,20 Triclosan 0,10 0,10 0,06 0, 06 0,03 Essence aromatisante 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 Eau, q.s. pour 100, 00 100,00 100,00 100,00 100,00

EXEMPLE 14

Les dentifrices liquides suivants sont égale-

ment efficaces pour réduire la plaque en augmentant la fixation et la rétention de Triclosan sur les surfaces buccales.

A B C

-Parties Parties Parties

Glycérol 20,0 20,0 -

Gantrez S-97 0,3 0,3 0,3 Polysaccharide de haut poids moléculaire, la molécule contenant des fragments de mannose, glucose, glucuronate de potassium et acétyle en un rapport molaire approximatif de 2:1:1:1 0,8 1,0 Benzoate de sodium 0,5 0,5 0,5 Saccharinate de sodium 0,5 0,5 0,5 Eau 61,3 73,1 71,6 Laurylsulfate de sodium 3,0 3,0 3,0 Phosphate de sodium insoluble 10,0 - 10,0 Phosphate dicaicique anhydre 1,0 - 2,5 Essence aromatisante 2,5 2,5 2,5 Alcool éthylique - - 10,0 Triclosan 0,1 0,1 0,1 Dans les exemples précédents, on peut obtenir les résultats améliorés en remplaçant le Triclosan par

l'un ou l'autre du phénol, du 2,2'-méthylène-bis(4-

chloro-6-bromophénol), de l'eugénol ou du thymol et/ou en remplaçant Gantrez par d'autres ASA tels que des produits de la série Carbopol (par exemple 934) ou des polymères d'acide styrène-phosphonique dont les poids moléculaires s'inscrivent dans l'intervalle d'environ

3000 à 10 000 tels qu'un poly(acide bêta-styrène-phos-

phonique), des copolymères d'acide vinylphosphonique et d'acide bêtastyrène-phosphonique, et un poly(acide

alpha-styrène-phosphonique), ou des oligomères sulfo-

acryliques ou un copolymère à 1:1 d'anhydride maléique

et d'acrylate d'éthyle.

Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et qu'on peut y apporter diverses variantes et modifications sans

sortir de son cadre.

Claims (40)

REVENDICATIONS

1. Composition à usage buccal, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace contre la plaque dentaire d'un agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau, environ 0,005 à 4 % en poids d'un agent de stimulation antibactérienne, qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces buccales, et un véhicule

acceptable en usage buccal, qui est efficace pour per-

mettre audit agent antibactérien de se dissoudre dans la salive en une quantité efficace contre la plaque dentaire, ladite composition étant sensiblement exempte

d'agent antitartre du type polyphosphate.

2. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 1, caractérisée en ce que ladite composition est un dentifrice contenant environ 5 à 30 % en poids d'un

agent de polissage siliceux et ledit agent antibacté-

rien est présent en une quantité d'environ 0,25 à 0,35% en poids, et ladite composition contient l'un au moins

d'un agent tensio-actif et d'une essence aromatisante.

3. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 1, caractérisée en ce que ladite composition est un dentifrice contenant environ 5 à 30 % en poids d'un agent de polissage siliceux, ledit agent antibactérien est présent en une quantité d'environ 0,01 à 5 % en

poids et ladite composition contient un agent solubili-

sant en une quantité suffisante pour dissoudre ledit

agent antibactérien dans la salive.

4. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 3, caractérisée en ce que ledit agent antibacté-

rien est présent en une quantité d'environ 0,05 % à

moins d'environ 0,25 % en poids.

5. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 3, caractérisée en ce que ledit agent antibac-

térien est présent en une quantité de plus d'environ

0,35 % à environ 5 % en poids.

6. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 5, caractérisée en ce que ledit agent antibac-

térien est présent en une quantité de plus d'environ 0,35 % à environ 0,5 % en poids.

7. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 1, caractérisée en ce que ladite composition est un dentifrice comprenant environ 30 à 75 % en poids

d'un agent de polissage insoluble dans l'eau, accep-

table pour les dents.

8. Composition à usage buccal selon la revendi-

cation 1, caractérisée en ce que ladite composition est un bain de bouche ou un dentifrice liquide et ledit véhicule acceptable en usage buccal est un véhicule aqueux contenant l'un au moins d'un agent tensio-actif,

d'une essence aromatisante et d'un alcool non toxique.

9. Composition à usage buccal selon l'une

quelconque des revendications précédentes, caractérisée

en ce qu'elle contient un agent tensio-actif en une

quantité d'environ 0,5 à 5 % en poids.

10. Composition à usage buccal selon l'une

quelconque des revendications précédentes, caractérisée

en ce qu'elle contient une essence aromatisante en une

quantité d'environ 0,1 à 5 % en poids.

11. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 8, caractérisée en ce que ladite composition est un bain de bouche et ledit véhicule aqueux contient

de l'éthanol et le rapport en poids de l'eau à l'étha-

nol est d'environ 1:1 à environ 20:1.

12. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 8, caractérisée en ce que ladite composition est un dentifrice liquide contenant environ 0,3 à 2,0 % en poids d'un polysaccharide de haut poids moléculaire

supérieur à 1 000 000 contenant des fragments de man-

nose, glucose, glucuronate de potassium et acétyle en

2 6 4 1 186

un rapport approximatif de 2:1:1:1 comme agent suspen-

dant et épaississant, et environ 10 à 20 % en poids

d'un agent de polissage.

13. Composition à usage buccal selon l'une

quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en

ce que ledit agent antibactérien est choisi parmi les éthers de diphényle halogénés, les salicylanilides halogénés, les esters benzoiques, les carbanilides

halogénés et les composés phénoliques.

14. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 13, caractérisée en ce que ledit agent anti-

bactérien est un éther de diphényle halogéné.

15. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 14, caractérisée en ce que l'éther de diphé-

nyle halogéné est le 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy(éther

de diphényle).

16. Composition à usage buccal selon l'une

quelconque des revendications 1 et 3 à 6: caractérisée

en ce qu'elle contient 0,5 à 50 % en poids d'un agent solubilisant qui est choisi parmi le propylène-glycol,

le dipropylène-glycol, l'hexylène-glycol, le Méthylcel-

losolve, l'Ethyl-cellosolve, une huile végétale et une cire contenant au moins 12 atomes de carbone, l'acétate

d'amyle, l'acétate d'éthyle, le tristéarate de glycé-

ryle et le benzoate de benzyle.

17. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 16, caractérisée en ce que l'agent solubili-

sant est du propylène-glycol qui est présent en une

quantité d'environ 0,5 % en poids.

18. Composition à usage buccal selon l'une des

revendications 1 et 16, caractérisée en ce qu'elle

contient un agent de polissage qui est choisi parmi le métaphosphate de sodium, le phosphate tricalcique, le phosphate di c a 1 ci q u e d i h y d r a t é, le

phosphate dicalcique anhydre, le pyrophos-

phate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate trimagnésique, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium, l'alumine hydratée, la silice, la bentonite et leurs mélanges, et ladite composition à usage buccal est un dentifrice.

19. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 18, caractérisée en ce que ledit agent de polissage est le phosphate dicalcique dihydraté ou

l'alumine hydratée.

20. Composition à usage buccal selon l'une

quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce

que ledit agent de stimulation antibactérienne a un

poids moléculaire d'environ 100 à environ 1 000 000.

21. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 20, caractérisée en ce que ledit agent de stimulation antibactérienne contient au moins un groupe fonctionnel améliorant la distribution et au moins un

groupe organique améliorant la rétention.

22. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 21, caractérisée en ce que ledit groupe amé-

liorant la distribution est un groupe acide.

23. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 22, caractérisée en ce que ledit groupe amé-

liorant la distribution est choisi parmi les acides carboxylique, phosphonique, phosphinique et sulfonique,

leurs sels, et leurs mélanges.

24. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 23, caractérisée en ce que ledit groupe orga-

nique améliorant la rétention répond à la formule O(X)n-R o X est 0, N, S, SO, S02, P, PO ou Si, R est un groupe alkyle, alkylène, acyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétérocyclique hydrophobe ou un de leurs dérivés substitués par des substituants inertes, et n

est 1 ou zéro.

25. Composition à usage buccal selon l'une

quelconque des revendications 20 à 24, caractérisée en

ce que ledit agent de stimulation antibactérienne est un polymère anionique contenant plusieurs desdits

groupes améliorant la distribution et la rétention.

26. Composition à usage buccal selon la reven- dication 25, caractérisée en ce que ledit polymère anionique comprend une chaîne contenant des motifs

récurrents ayant chacun au moins un atome de carbone.

27. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 26, caractérisée en ce que chaque motif con-

tient au moins un groupe améliorant la distribution lié au même atome, à des atomes vicinaux ou à d'autres

atomes de la chaîne.

28. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 23, caractérisée en ce que le groupe amélio-

rant la distribution est un groupe carboxylique ou un

sel de celui-ci.

29. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 28, caractérisée en ce que l'agent de stimula-

tion antibactérienne est un copolymère d'acide ou anhydride maléique et d'un autre monomère polymérisable

éthyléniquement insaturé inerte.

30. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 29, caractérisée en ce que ledit autre mono-

mère du copolymère est l'éther de méthyle et de vinyle en un rapport molaire de 4:1 à 1:4 avec l'acide ou

l'anhydride maléique.

31. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 30, caractérisée en ce que ledit copolymère a un poids moléculaire d'environ 30 000 à 1 000 000 et est présent en une quantité d'environ 0,1 à 2 % en poids.

32. Composition selon la revendication 31,

caractérisée en ce que le copolymère a un poids molécu-

laire moyen d'environ 70 000.

33. Composition selon la revendication 23,

caractérisée en ce que le groupe améliorant la distri-

bution est un groupe phosphonique ou un sel de celui-ci.

34. Composition selon la revendication 33, caractérisée en ce que l'agent de stimulation antibac- térienne est un poly(acide béta-styrènephosphonique)

ou poly(acide alpha-styrène-phosphonique) ou un copoly-

mère de l'un ou l'autre de ces acides avec un autre

monomère éthyléniquement insaturé.

35. Procédé pour lutter contre la plaque den-

taire, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer aux surfaces de la cavité buccale une quantité efficace pour combattre la plaque dentaire d'une composition

selon l'une quelconque des revendications précédentes.

36. Composition-à usage buccal, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule acceptable en usage buccal, une quantité efficace contre la plaque dentaire d'un agent antibactérien non cationique sensiblement

insoluble dans l'eau et un agent de stimulation anti-

bactérienne qui a un poids moléculaire moyen d'environ 1000 à environ 1 000 000 et contient au moins un groupe fonctionnel améliorant la distribution et au moins un groupe organique améliorant la rétention, ledit agent contenant ces groupes étant exempt ou sensiblement exempt de polycarboxylate polymère linéaire anionique synthétique de métal alcalin ou d'ammonium hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à environ

1 000 000.

37. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 36, caractérisée en ce que l'agent antibacté-

rien est présent en une quantité d'environ 0,25 % à

moins de 0,5 % en poids.

38. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 36, caractérisée en ce que ledit agent anti-

bactérien est présent en une quantité d'environ 0,25 %

à environ 0,35 % en poids.

39. Composition à usage buccal selon la reven-

dication 37, caractérisée en ce qu'elle contient un

agent de polissage siliceux.

40. Composition à usage buccal selon la reven- dication 38, caractérisée en ce qu'elle contient un

agent de polissage siliceux.