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Composition antibactérienne, antiplaque et antitartre à usage buccal et son procédé d'utilisation
La présente invention concerne une composition à usage buccal antibactérienne, antiplaque et antitartre. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition à usage buccal contenant un polyphosphate comme agent antitartre et un agent antibactérien compatible efficace pour inhiber la plaque dentaire, l'activité antiplaque étant optimalisée par la présence d'un agent de stimulation antibactérienne qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces de la cavité buccale.
Les brevets des E. U. A. NO 4 627 977, 4 515 772 et 4 323 551 décrivent des compositions à usage buccal qui contiennent divers polyphosphates.
Selon le brevet NI 4 627 977 précité, un polyphosphate salin linéaire à déshydratation moléculaire est utilisé conjointement à une source d'ions fluorure et à un polycarboxylate polymère linéaire synthétique pour inhiber la formation du tartre. Dans la demande de brevet européen simultanément pendante NI 89 200 710.5, l'activité antitartre est optimalisée avec une moindre proportion du polyphosphate salin linéaire à déshydratation moléculaire utilisé conjointement à la source d'ions fluorure et une plus grande proportion du polycarboxylate polymère linéaire synthétique.
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Selon les brevets NO 4 515 772 et 4 323 551, il est fait usage d'un pyrophosphate de di (métal alcalin) hydrosoluble, seul ou en mélange avec un pyrophosphate de tétra (métal alcalin).
Les compositions à usage buccal qui inhibent la formation du tartre sur les surfaces dentaires sont très intéressantes, car le tartre est l'un des facteurs responsables d'affections périodontiques. Par conséquent, sa réduction favorise l'hygiène buccodentaire.
La plaque dentaire est un précurseur du tartre. A la différence du tartre, toutefois, la plaque peut se former partout sur la surface de la dent, y compris notamment au niveau de la lisière gingivale.
Par suite, outre son aspect inesthétique, la plaque dentaire est impliquée dans l'apparition de la gingivite.
En conséquence, il serait très souhaitable d'inclure des agents antimicrobiens,. déjà connus pour réduire la plaque dentaire, dans des compositions à usage buccal contenant des agents antitartre. De fait, cela a été décrit dans le brevet des E. U. A. NO 4022550 selon lequel un composé fournissant des ions zinc est mélangé à titre d'agent antitartre avec un agent antibactérien efficace pour retarder le développement des bactéries de la plaque dentaire. Une grande diversité d'agents antibactériens sont décrits avec les composés de zinc, y compris des substances cationiques telles que des guanides et des composés d'ammonium quaternaire, ainsi que des composés non cationiques tels que les salicylanilides halogénés et les éthers hydroxydiphényliques halogénés.
Jusqu'à présent, ce sont des substances antibactériennes cationiques telles que la chlorhexidine, le chlorure de benzéthonium et le chlorure de cétylpyridinium qui ont fait l'objet des plus impor-
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tants travaux de recherche sur les agents antibactériens antiplaque. Cependant, bien qu'étant utilisés conjointement à un agent antitartre au zinc, ils sont inefficaces lorsqu'ils sont utilisés avec des substances-anioniques telles qu'un agent antitartre du type polyphosphate.
Cette inefficacité est considérée comme tout à fait surprenante, étant donné que les polyphosphates sont des agents chélatants et qu'il avait été antérieurement reconnu que l'effet chélatant accroît l'efficacité d'agents antibactériens cationiques (voir, par exemple, Disinfection, Sterilization and Preservation, 2ème éd., Black, 1977, page 915, et Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, page 215). De fait, un composé d'ammonium quaternaire est présent dans le bain de bouche antiplaque au pyrophosphate du brevet des E. U. A. NO 4 323 551, et un bisbiguanide est suggéré comme agent antiplaque dans la composition à usage buccal antitartre au pyrophosphate du brevet des E. U. A. NI 4 515 772.
Compte tenu de la surprenante incompatibilité des agents antibactériens cationiques avec les polyphosphates présents comme agents antitartre, il était tout à fait imprévisible que d'autres agents antibactériens soient efficaces.
Un avantage de la présente invention réside en ce qu'elle offre certains agents antibactériens efficaces pour inhiber la formation de plaque dentaire dans des compositions antitartre à usage buccal contenant un polyphosphate salin linéaire à déshydratation moléculaire, une source fournissant des ions fluorure et l'agent de stimulation antibactérienne susmentionné.
Un autre avantage de la présente invention réside en ce qu'elle fournit une composition qui est efficace pour réduire la formation du tartre dentaire et optimaliser la réduction de la plaque dentaire.
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Un autre avantage de la présente invention réside en ce qu'elle fournit une composition antitartre antiplaque à usage buccal qui est efficace pour réduire l'apparition de gingivite.
D'autres avantages de la présente invention se dégageront de la description qui va suivre.
Sous certains de ses aspects, la présente invention concerne une composition à usage buccal comprenant, dans un véhicule acceptable en usage buccal, une quantité efficace contre le tartre dentaire d'une matière comprenant environ 0, 1 à 3 % en poids d'au moins un polyphosphate salin linéaire à déshydratation moléculaire comme agent antitartre, une quantité efficace contre la plaque dentaire d'un agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau et, avantageusement, jusqu'à environ 4 % en poids d'un agent de stimulation antibactérienne qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces de la cavité buccale, dans laquelle le rapport en poids de l'agent de stimulation antibacté-
EMI4.1
rienne aux ions polyphosphate étant de plus de 0, 72 : 1 à moins de 4 :
1, par exemple d'environ 1 : 1 à environ 3, 5 : 1, notamment d'environ 1, 6 : 1 à environ 2, 7 : 1, de préférence d'environ 1, 7 : 1 à environ 2, 3 : 1, et mieux encore d'environ 1, 9 : 1 à environ 2 : 1. Par exemple, lorsqu'on utilise du pyrophosphate tétrasodique (PPTS) (fournissant environ 1, 3 % d'ions pyrophosphate) avec 2, 5 % de l'agent de stimulation antibactérienne, on obtient un rapport en poids très avantageux d'environ 1, 9 : 1.
Des exemples représentatifs d'agents antibactériens qui sont particulièrement avantageux pour des considérations d'efficacité contre la plaque dentaire, de sûreté d'emploi et de formulation sont les suivants :
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Ethers de diphényle halogénés 2', 4, 4'-trichloro-2-hydroxy (éther de diphényle) (Triclosan) 2, 2'-dihydroxy-5, 5'-dibromo (éther de diphényle)
Salicylanilides halogénés 4', 5-dibromosalicylanilide 3, 4', 5-trichlorosalicylanilide
EMI5.1
3, 4', 5-tribromosalicylanilide 2, 3, 3', 5-tétrachlorosalicylanilide 3, 3, 3', 5-tétrachlorosalicylanilide 3, 5-dibromo-3'-trifluorométhyl-salicylanilide 5-n-octanoyl-3'-trifluorométhyl-salicylanilide 3, 5-dibromo-4'-trifluorométhyl-salicylanilide 3, 5-dibromo-3'-trifluorométhyl-salicylanilide (Flurophène)
Esters benzoïques p-hydroxybenzoate de méthyle p-hydroxybenzoate d'éthyle p-hydroxybenzoate de propyle p-hydroxybenzoate de butyle
Carbanilides halogénés 3, 4, 4'-trichlorocarbanilide
EMI5.2
3-trifluorométhyl-4, 4'-dichlorocarbanilide 3,3,4'-trichlorocarbanilide
Composés phénoliques (y compris le phénol et ses homologues, les mono-et polyalkyl-et aryl-phénols halogénés (par exemple par F, Cl, Br, I), le résorcinol, le pyrocatéchol et leurs dérivés, et les composés bisphénoliques).
Ces composés phénoliques comprennent entre autres :
Phénol et ses homologues Phénol 2-méthylphénol 3-méthylphénol 4-méthylphénol
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4-éthylphénol 2, 4-diméthylphénol 2, 5-diméthylphénol 3, 4-diméthylphénol 2, 6-diméthylphénol 4-n-propylphénol 4-n-butylphénol 4-n-amylphénol 4-tert.-amylphénol 4-n-hexylphénol 4-n-heptylphénol
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2-méthoxy-4- (2-propényl) phénol (eugénol) 2-isopropyl-5-méthylphénol (thymol)
Mono-et poly-alkyl-et aralkyl-halogénophénols Méthyl-p-chlorophénol Ethyl-p-chlorophénol n-propyl-p-chlorophénol n-butyl-p-chlorophénol n-amyl-p-chlorophénol sec.-amyl-p-chlorophénol n-hexyl-p-chlorophénol Cyclohexyl-p-chlorophénol n-heptyl-p-chlorophénol n-octyl-p-chlorophénol o-chlorophénol Méthyl-o-chlorophénol Ethyl-o-chlorophénol n-propyl-o-chlorophénol n-butyl-o-chlorophénol n-amyl-o-chlorophénol tert.-amyl-o-chlorophénol n-hexyl-o-chlorophénol n-heptyl-o-chlorophénol p-chlorophénol o-benzyl-p-chlorophénol
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o-benzyl-m-méthyl-p-chlorophénol o-benzyl-m,
m-diméthyl-p-chlorophénol o-phényléthyl-p-chlorophénol o-phényléthyl-m-méthyl-p-chlorophénol 3-méthyl-p-chlorophénol 3, 5-diméthyl-p-chlorophénol 6-éthyl-3-méthyl-p-chlorophénol 6-n-propyl-3-méthyl-p-chlorophénol 6-isopropyl-3-méthyl-p-chlorophénol 2-éthyl-3, 5-diméthyl-p-chlorophénol 6-sec. -butyl-3-méthyl-p-chlorophénol 2-isopropyl-3, 5-diméthyl-p-chlorophénol 6-diéthylméthyl-3-méthyl-p-chlorophénol 6-isopropyl-2-éthyl-3-méthyl-p-chlorophénol 2-sec. -amyl-3, S-diméthyl-p-chlorophénol 2-diéthylméthyl-3, 5-diméthyl-p-chlorophénol 6-sec. -octyl-3-méthyl-p-chlorophénol p-bizomophénol.
Méthyl-p-bromophénol Ethyl-p-bromophénol n-propyl-p-bromophénol n-butyl-p-bromophénol n-amyl-p-bromophénol sec.-amyl-p-bromophénol n-hexyl-p-bromophénol Cyclohexyl-p-bromophénol o-bromophénol tert.-amyl-o-bromophénol n-hexyl-o-bromophénol n-propyl-m, m-diméthyl-o-bromophénol 2-phénylphénol 4-chloro-2-méthylphénol 4-chloro-3-méthylphénol 4-chloro-3, 5-diméthylphénol 2, 4-dichloro-3, 5-diméthylphénol
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3, 4, S,
6-tétrabromo-2-méthylphénol 5-méthyl-2-pentylphénol 4-isopropyl-3-méthylphénol 5-chloro-2-hydroxydiphénylméthane
Résorcinol et ses dérivés Résorcinol Méthylrésorcinol Ethylrésorcinol n-propylrésorcinol n-butylrésorcinol n-amylrésorcinol n-hexylrésorcinol n-heptylrésorcinol
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n-octylrésorcinol n-nonylrésorcinol Phénylrésorcinol Benzylrésorcinol Phényléthyl-résorcinol Phénylpropyl-résorcinol p-chlorobenzyl-résorcinol 5-chloro-2, 4-dihydroxydiphénylméthane 4'-chloro-2, 4-dihydroxydiphénylméthane 5-bromo-2, 4-dihydroxydiphénylméthane 4'-bromo-2, 4-dihydroxydiphénylméthane
Composés bisphénoliques Bisphénol A 2, 2'-méthylène-bis (4-chlorophénol) 2, 2'-méthylène-bis (3, 4, 6-trichlorophénol) (hexachlorophène) 2,
2'-méthylène-bis (4-chloro-6-bromophénol) Sulfure de bis (2-hydroxy-3, 5-dichlorophényle) Sulfure de bis (2-hydroxy-5-chlorobenzyle)
L'agent antibactérien est présent dans la composition à usage buccal en une quantité efficace contre la plaque dentaire, généralement d'environ 0, 01
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à 5 % en poids, de préférence d'environ 0, 03 à 1 %, très avantageusement d'environ 0,25 à 0,5 % et, au mieux d'environ 0,25 à 0,35 %. L'agent antibactérien est sensiblement insoluble dans l'eau, ce qui signifie que sa solubilité est inférieure à environ 1 % en poids dans l'eau à 250C et peut même être inférieure à environ 0,1 %. Si un groupe ionisable est présent, la solubilité est déterminée à un pH auquel il ne se produit pas d'ionisation.
L'éther diphénylique halogéné que l'on préfère est le Triclosan. Les composés phénoliques que l'on préfère sont le phénol-, le thymol, l'eugénol, et le 2, 2'-méthylène-bis (4-chloro-6-bromophénol). Le composé antibactérien antiplaque que l'on préfère avant tout est le Triclosan. Le Triclosan est proposé dans le brevet des E. U. A. NO 4 022 880 susmentionné en tant qu'agent antibactérien en association avec un agent antitartre qui fournit des ions zinc et dans le brevet de la R. F. A. NI 3 532 860 en association avec un composé du cuivre. Dans le brevet européen NI 0 278 744, il est proposé en association avec un agent de désensibilisation des dents contenant une source d'ions potassium.
Il est également proposé dans la demande de brevet européen publiée NI 0 161 898 comme agent antiplaque dans un dentifrice formulé de façon à contenir une phase lamellaire d'un agent tensio-actif de cristal liquide lamellaire dont l'espacement interlamellaire est inférieur à 6,0 nm et qui peut facultativement contenir un sel de zinc, ainsi que dans la demande de brevet européen publiée NO 0 161 899 dans un dentifrice contenant du citrate de zinc trihydraté.
Les polyphosphates salins linéaires à déshydratation moléculaire qui sont efficaces ici comme agents antitartre sont des composés bien connus, généralement employés sous leur forme de sels hydro-
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solubles, totalement ou partiellement neutralisés, de métaux alcalins (par exemple de potassium, et de préférence de sodium) ou d'ammonium, et de quelconques mélanges d'entre eux. Des exemples représentatifs comprennent l'hexamétaphosphate de sodium, le tripolyphosphate de sodium, les pyrophosphates diacide disodique, monoacide trisodique et tétrasodique, les sels de potassium correspondants, etc. Les polyphosphates linéaires répondent à la formule (Nap03) n où n est d'environ 2 à environ 125.
Dans la présente invention, on les emploie dans les compositions à usage buccal en des proportions pondérales due-0, 1 à 3 %, typiquement de 1 à 2, 5 %, et plus typiquement de 1,5 à 2 %. Lorsque n est égal ou supérieur à 3 dans (Nap03) n' ces polyphosphates sont de nature vitreuse.
Des agents antitartre particulièrement avantageux sont les pyrophosphates de tétra (métal alcalin), y compris leurs mélanges, tels que le pyrophosphate tétrasodique, le pyrophosphate tétrapotassique, et leurs mélanges. Ainsi, la composition à usage buccal peut contenir un agent antitartre du type polyphosphate qui est sensiblement exempt de pyrophosphate tétrasodique ou sensiblement exempt d'une association de pyrophosphate tétrapotassique et de pyrophosphate tétrasodique où le rapport du pyrophosphate de potassium au pyrophosphate de sodium est égal ou supérieur à 3 : 1.
Un agent antitartre comprenant environ 2 % en poids de pyrophosphate tétrasodique, par rapport au poids des compositions à usage buccal, est particulièrement efficace.
L'agent de stimulation antibactérienne (ASA) qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces buccales, est utilisé en des quantités efficaces pour réaliser cette amélioration qui se situent dans l'intervalle d'environ
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0,005 % à environ 4 %, de préférence d'environ 0,1 % à environ 3 % et mieux encore d'environ 0,5 % à environ 2,5 % en poids dans la composition à usage buccal.
L'ASA peut être un composé simple, de buccal rence un monomère polymérisable, mieux encore un polymère, ce dernier terme étant pris dans un sens tout à fait générique et incluant par exemple des oligomères, homopolymères, copolymères de deux ou plusieurs monomères, ionomères, copolymères séquences, copolymères greffés, polymères et copolymères réticulés, etc. L'ASA peut être naturel ou synthétique, et insoluble dans l'eau ou, de préférence, soluble ou gonflable (hydratable, formant un hydrogel) dans l'eau (salive). Il a un poids moléculaire moyen (en poids) d'environ 100 à environ 1 000 000, de préférence d'environ 1000 à environ 1 000 000 et mieux encore d'environ 2000 ou 2500 à environ 250 000 ou 500 000.
L'ASA contient ordinairement au moins un groupe améliorant la distribution, qui est de préférence acide, par exemple d'un acide sulfonique, phosphonique, ou mieux encore phosphinique ou carboxylique, ou un sel de celui-ci, par exemple de métal alcalin ou d'ammonium, et au moins un groupe organique améliorant la rétention, de préférence plusieurs de chacun des groupes améliorant la distribution et améliorant la rétention, ces derniers groupes répondant de préférence à la formule-(X)-R où X est 0, N, S, SO, SO, P, PO, Si, etc., R est un groupe hydrophobe alkyle, alcényle, acyle, aryle, alkaryl, aralkyle, hétérocyclique ou leurs dérivés à substituants inertes, et n est zéro ou 1 ou plus.
Les "dérivés à substituants inertes"susmentionnés comportent des substituants sur R qui sont généralement non hydrophiles et ne perturbent sensiblement pas les fonctions que doit remplir l'ASA pour améliorer la distribution et la rétention de l'agent antibactérien sur les
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surfaces buccales, par exemple des substituants halogénot notamment Cl, Br, Il et carboi etc.
Des exemples représentatifs de tels groupes améliorant la rétention sont présentés en un tableau ci-dessous.
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<tb>
<tb> n
<tb> 0 <SEP> --- <SEP> méthyle, <SEP> éthyle, <SEP> propyle, <SEP> butyle, <SEP> isobutyle,
<tb> t-butyle, <SEP> cyclohexyle, <SEP> allyle, <SEP> benzyle,
<tb> phényle, <SEP> chlorophényle, <SEP> xylyle, <SEP> pyridyle,
<tb> furannyle, <SEP> acétyle, <SEP> benzoyle, <SEP> butyryle,
<tb> téréphtaloyle, <SEP> etc.
<tb>
1 <SEP> 0 <SEP> éthoxy, <SEP> benzyloxy, <SEP> thioacétoxy, <SEP> phénoxy,
<tb> carbéthoxy, <SEP> carbobenzyloxy, <SEP> etc.
<tb>
N <SEP> éthylaminot <SEP> diéthylaminot <SEP> propylamido,
<tb> benzylamino, <SEP> benzoylamido, <SEP> phénylacétamido,
<tb> etc.
<tb>
5 <SEP> thiobutyle, <SEP> thio-isobutyle, <SEP> thioallyle,
<tb> thiobenzyle, <SEP> thiophényle, <SEP> thiopropionyle,
<tb> phénylthioacétyle, <SEP> thiobenzoyle, <SEP> etc.
<tb>
SO <SEP> butylsulfoxy, <SEP> allylsulfoxy, <SEP> benzylsulfoxy,
<tb> phénylsulfoxy, <SEP> etc. <SEP>
<tb>
502 <SEP> butylsulfonyle, <SEP> allylsulfonyle, <SEP> benzylsulfonyle, <SEP> phénylsulfonyle, <SEP> etc.
<tb>
P <SEP> diéthylphosphinyle, <SEP> éthylvinylphosphinyle,
<tb> éthylallylphosphinyle, <SEP> éthylbenzylphosphinyle, <SEP> éthylphénylphosphinyle, <SEP> etc.
<tb>
PO <SEP> diéthylphophinoxy, <SEP> éthylvinylphosphinoxy,
<tb> méthylallylphosphinoxy, <SEP> méthylbenzylphosphinoxy, <SEP> méthylphénylphosphinoxy, <SEP> etc.
<tb>
Si <SEP> triméthylsilyle, <SEP> diméthylbutylsilyle,
<tb> diméthylbenzylsilyle, <SEP> diméthylvinylsilyle,
<tb> diméthylallylsilyle, <SEP> etc.
<tb>
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Comme on l'entend ici, l'expression"groupe améliorant la distribution"se rapporte à un groupe qui fixe ou lie substantivement, adhésivement ou cohésivement ou d'une autre façon l'ASA (transportant l'agent antibactérien) aux surfaces de la cavité buccale (par exemple des dents et les gencives), en"délivrant"ou "distribuant"ainsi l'agent antibactérien à ces surfaces. Le groupe organique améliorant la rétention, généralement hydrophobe, fixe ou lie d'une autre manière
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l'agent antibactérien à l'ASA, en améliorant ainsi la rétention de l'agent antibactérien à l'ASA et, indi- rectement, aux surfaces de'la cavité buccale.
Dans certains cas, la fixation de l'agent antibactérien s'effectue par son empiègement physique par l'ASA, en particulier lorsque l'ASA est un polymère réticulé, dont la structure offre par nature davantage de sites convenant à un tel empiègement. La présence d'un fragment réticulant plus hydrophobe, de plus haut poids moléculaire, dans le polymère réticulé favorise encore l'empiègement physique de l'agent antibactérien par le polymère réticulé formant l'ASA.
De préférence, l'ASA est un polymère anionique comprenant une chaîne ou squelette ayant des motifs récurrents qui contiennent chacun, de préférence, au moins un atome de carbone et, de préférence, au moins un groupe monovalent améliorant la distribution fixé latéralement directement ou indirectement et au moins un groupe monovalent améliorant la rétention fixé latéralement directement ou indirectement, qui sont liés en relation géminale, vicinale ou, moins préférablement, d'une autre manière à des atomes de la chaîne, de préférence des atomes de carbone.
Moins préférablement, le polymère peut contenir des groupes améliorant la distribution et/ou des groupes améliorant la rétention et/ou d'autres atomes ou groupes divalents comme mail-
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Ions de la chaîne polymère à la place ou en plus des atomes de carbone, ou comme fragments réticulants.
On comprendra que tous les exemples ou illustrations d'ASA présentés ici qui ne contiennent pas à la fois des groupes améliorant la distribution et des groupes améliorant la rétention peuvent, et de préférence doivent, être chimiquement modifiés d'une manière connue pour former les ASA préférés contenant ces deux types de groupes, et de préférence plusieurs de chaque type de ces groupes. Dans le cas des ASA polymères préférés, il est avantageux, pour maximaliser la substantivité et la distribution de l'agent antibactérien aux surfaces de la cavité buccale, que les motifs récurrents de la chaîne ou squelette polymère comportant les groupes acides améliorant la distribution constituent au moins 10 %, de préférence au moins environ 50 %, et mieux encore au moins environ 80 % à 95 % ou 100 % en poids du'polymère.
Selon une forme de réalisation préférée de la présente invention, l'ASA consiste en un polymère contenant des motifs récurrents dans lesquels un ou plusieurs groupes acide phosphonique améliorant la distribution sont liés à un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne polymère. Un exemple d'un tel ASA est un poly- (acide vinylphosphonique) ayant des motifs de formule :
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qui, cependant, ne contient pas de groupe améliorant la rétention.
Un groupe de ce dernier type est cependant présent dans un poly (l-phosphonopropène) ayant des motifs de formule :
EMI14.2
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Un ASA contenant de l'acide phosphonique que l'on préfère utiliser ici est un poly (acide bêta-styrènephosphonique) ayant des motifs de formule :
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où Ph est le groupe phényle, le groupe phosphonique améliorant la distribution et le groupe phényle améliorant la rétention étant liés à des atomes de carbone vicinaux de la chaîne, ou un copolymère d'acide bêtastyrène-phosphonique avec le chlorure de vinylphosphonyle contenant les motifs de formule III en alternance ou en association statistique avec des motifs de formule I ci-dessus, ou encore un poly (acide alphastyrène-phosphonique) ayant des motifs de formule :
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où les groupes améliorant la distribution et les groupes améliorant la rétention sont liés en relation géminale à la chaîne.
Ces polymères d'acides styrène-phosphoniques et leurs copolymères formés avec d'autres monomères inertes éthyléniquement insaturés ont généralement des poids moléculaires compris dans l'intervalle d'environ 2000 à environ 30 000, de préférence d'environ 2500 à environ 10 000. Ces monomères"inertes"ne perturbent pas notablement la fonction dévolue à tout copolymère employé ici comme ASA.
D'autres polymères contenant des groupes phosphoniques comprennent 1 par exemple, un polymère d'éthylène phosphoné ayant des motifs de formule :
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où n peut, par exemple, être un nombre entier ou avoir
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une valeur conférant au polymère un poids moléculaire d'environ 3000 ; et un poly (butène-4, 4-diphosphonate de sodium) ayant des motifs de formule :
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et une poly (allyl-bis (phosphonoéthyl) amine) ayant des motifs de formule :
EMI16.2
D'autres polymères phosphonés, par exemple un poly- (allyl-phosphono-acétate), un polyméthacrylate phosphoné, etc., et les polymères à deux groupements phosphonates géminaux décrits dans le brevet européen NO 0 321 233 peuvent être utilisés ici comme ASA, pourvu évidemment qu'ils contiennent ou soient modifiés pour contenir les groupes organiques améliorant la rétention définis ci-dessus.
Sous un aspect de la présente invention, la composition à usage buccal comprend un véhicule acceptable en usage buccal, un agent qui est efficace pour stimuler l'effet antibactérien d'un agent antibactérien, qui a un poids moléculaire moyen d'environ 1000 à environ 1 000 000, contient au moins un groupe fonctionnel améliorant la distribution de l'effet antibactérien et au moins un groupe organique améliorant la rétention de l'effet antibactérien, ledit agent contenant lesdits groupes étant exempt ou sensiblement exempt de polycarboxylate polymère linéaire anionique synthétique hydrosoluble de métal alcalin ou d'ammonium, ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à 1 000 000, et un agent antitartre du type polyphosphate, par exemple un mélange des sels de potassium et de sodium,
le rapport du potassium au sodium dans la-
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dite composition étant compris dans l'intervalle allant jusqu'à moins d'environ 3 : 1, par exemple d'environ 0,37 à environ 1, 04 : 1.
Sous une autre forme de réalisation préférée, l'ASA comprend un polycarboxylate polymère anionique synthétique qui est également un inhibiteur de phosphatase alcaline. Les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques et leurs complexes formés avec divers germicides cationiques, du zinc et du magnésium ont été antérieurement proposés comme agents antitartre par eux-mêmes, par exemple dans les brevets des E. U. A.
NO 3 429 963,4 152 420,3 956 480,4 138 477 et 4 183 914. Cependant, c'est seulement dans une divulgation correspondant essentiellement au brevet des E. U. A.
NO 4 627 977 qu'il est décrit l'utilisation de ces polycarboxylates pour inhiber l'hydrolyse par la salive d'un agent antitartre du type pyrophosphate en association avec un composé fournissant des ions fluorure. On comprendra que les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques ainsi proposés dans ces divers brevets, lorsqu'ils contiennent ou sont modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention, sont utilisables dans les compositions et procédés de la présente invention et, dans cette mesure, les exposés pertinents de ces brevets sont incorporés ici par référence à ceux-ci.
Ces polycarboxylates polymères anioniques synthétiques sont souvent utilisés sous la forme de leurs acides libres ou, de préférence, de leurs sels de métaux alcalins (par exemple de potassium et de préférence de sodium) ou d'ammonium, partiellement ou, mieux encore, totalement neutralisés, hydrosolubles ou gonflables à l'eau (hydratables, formant un gel). On préfère les copolymères de 1 : 4 à 4 : 1 d'anhydride ou acide maléique avec un autre monomère polymérisable
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éthyléniquement insaturé, de préférence un copolymère éther de méthyle et de vinyle/anhydride maléique ayant un poids moléculaire (P. M. ) d'environ 30 000 à environ 1 000 000 et mieux encore d'environ 30 000 à environ 500 000.
Ces copolymères sont disponibles, par exemple, sous les désignations de produits Gantrez, par exemple AN 139 (P. M. 500 000), AN 119 (P. M. 250 000) et, de préférence, S-97 Pharmaceutical Grade (P. M. 70 000) de GAF Corporation.
D'autres polycarboxylates polymères utilisables comme ASA, contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention comprennent ceux proposés dans le brevet des E. U. A. NO 3 956 480 précité, tels que les copolymères à 1 : 1 d'anhydride maléique avec l'acrylate d'éthyle, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, la N-vinyl-2-pyrrolidone ou l'éthylène, ce dernier type de copolymère étant disponible, par exemple, sous les désignations EMA NO 1103, P. M.
10 000, et EMA Grade 61 de Monsanto, et les copolymères à 1 : 1 d'acide acrylique avec le méthacrylate de méthyle ou d'hydroxyéthyle, l'acrylate de méthyle ou d'éthyle, l'éther d'isobutyle et de vinyle ou la N-vinyl-2-pyrrolidone.
D'autres polycarboxylates polymères utilisables proposés dans les brevets des E. U. A. NO 4 138 477 et 4 183 914 précités, contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention, comprennent des copolymères d'anhydride maléique avec le styrène, l'isobutylène ou l'éther d'éthyle et de vinyle, des acides polyacryliques, polyitaconiques et polymaléiques, et des oligomères sulfoacryliques de P. M. aussi bas que 1000, disponibles sous la désignation ND-2 de Uniroyal.
Des monomères appropriés d'une façon générale sont les acides carboxyliques oléfiniquement ou éthylé-
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niquement insaturés contenant un groupe améliorant la rétention, qui comportent une double liaison oléfinique carbone-carbone activée opérant facilement une polymérisation du fait qu'elle est présente dans la molécule de monomère soit en position alpha-bêta par rapport à un groupe carboxyle, soit comme partie d'un groupement méthylène terminal.
Des exemples représentatifs de tels acides sont les acides acrylique, méthacrylique, éthacrylique, alpha-chloracrylique, crotonique, bêta-acryloxypropionique, sorbique, alpha-chlorosorbique, cinnamique, bêta-styrylacrylique, muconique, itaconique, citraconique, mésaconique, glutaconique, aconitique, alpha-phénylacrylique, 2-benzylacrylique, 2-cyclohexylacrylique, angélique, umbellique, fumarique, maléique et leurs anhydrides. D'autres monomères oléfiniques différents copolymérisables avec ces monomères carboxyliques comprennent l'acétate de vinyle, le chlorure de vinyle, le maléate de diméthyle, etc. Les copolymères contiennent suffisamment de groupes carboxyliques salifiés pour assurer leur solubilité dans l'eau.
Des substances également utiles ici sont des polymères dits carboxyvinyliques proposés comme composants de pâtes dentifrices dans les brevets des E. U. A.
NO 3 980 767,3 935 306,3 919 409,3 911 904 et 3 711 604. Ces polymères sont disponibles dans le commerce, par exemple sous les marques de fabrique Carbopol 934,940 et 941 de B. F. Goodrich, ces produits étant essentiellement constitués d'un polymère colloidalement hydrosoluble d'acide polyacrylique réticulé par environ 0,75 % à environ 2,0 % de polyallyl-saccharose ou de polyallyl-pentaérythritol comme agent réticulant, la structure réticulée et les liaisons de réticulation assurant l'amélioration de rétention désirée par hydrophobie et/ou empiègement physique de l'agent antibactérien, ou autre.
Un polymère carbophile est assez similaire)
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s'agissant d'un acide polyacrylique réticulé par moins de 0, 2 % de divinylglycol, la proportion, le poids moléculaire et/ou l'hydrophobie plus faibles de cet agent réticulant ayant tendance à n'offrir que peu sinon pas d'amélioration de la rétention. Le 2,5dimethyl-1, 5-hexadiène est un exemple d'agent réticulant améliorant la rétention qui est plus efficace.
Le composant polycarboxylate polymère anionique synthétique est le plus souvent un hydrocarbure portant des substituants et liaisons halogénés et oxygénés facultatifs, comme il en existe par exemple dans des groupes ester, éther et OH, et, lorsqu'il est présent, on l'utilise généralement dans les présentes compositions en des proportions approximatives en poids allant jusqu'à environ 4 % (généralement d'au moins environ 0, 05 %).
L'ASA peut également comprendre des polycarboxylates polymères anioniques naturels contenant des groupes améliorant la rétention. La carboxyméthylcellulose et autres agents liants, gommes et agents filmogènes dépourvus des groupes améliorant la distribution et/ou améliorant la rétention ci-dessus définis sont inefficaces en tant qu'ASA.
A titre d'exemples représentatifs de ASA contenant des groupes acide phosphinique et/ou acide sulfonique améliorant la distribution, on peut mentionner des polymères et copolymères contenant des motifs ou fragments provenant de la polymérisation d'acides vinyl-ou allyl-phosphiniques et/ou sulfoniques substitués, selon les besoins, sur l'atome de carbone en 1 ou 2 (ou 3) par un groupe organique améliorant la rétention, répondant par exemple à la formule- (X) n-R définie ci-dessus. On peut employer des mélanges de ces monomères et leurs copolymères formés avec un ou plusieurs monomères polymérisables inertes éthyléniquement
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insaturés tels que ceux décrits ci-dessus à propos des polycarboxylates polymères anioniques synthétiques uti- utilisables.
Comme on le remarquera, dans ces ASA polymères ainsi que d'autres utilisables ici, il n'y a en général qu'un seul groupe acide améliorant la distribution lié à un quelconque atome donné de carbone ou autre du squelette du polymère ou d'une ramification de celui-ci. On peut également utiliser ici comme ASA des polysiloxanes contenant ou modifiés pour contenir des groupes latéraux améliorant la distribution et des groupes latéraux améliorant la rétention. Des ionomères contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la distribution et la rétention sont également efficaces ici comme ASA. Ces ionomères sont décrits aux pages 546 à 573 du volume supplémentaire de"Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology", troisième édition, John Wiley & Sons, Inc., copyright 1984, dont la description est incorporée ici par référence.
Des substances également efficaces ici comme ASA sont des polyesters, polyuréthannes et polyamides synthétiques et naturels, y compris des protéines et des matières protéiques telles que le collagène, une poly (arginine) et d'autres amino-acides polymérisés, pourvu qu'ils contiennent ou soient modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention.
Lorsque la composition à usage buccal est préparée en dissolvant tout d'abord le polyphosphate et l'agent antibactérien dans un humectant et un agent tensio-actif et en y ajoutant l'ASA, en particulier le polycarboxylate, par portions successives, la solution devient limpide et peut être caractérisée comme une "microémulsion". A mesure que la proportion de polycarboxylate augmente de sorte que la préparation terminée en contienne au moins environ 2,2 % en poids, la solution devient trouble et peut être caractérisée comme
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une"macroëmulsion". Dans ces compositions du type "macroémulsion", l'effet antiplaque de l'agent antibactérien s'avère être optimalisé.
Un rapport en poids avantageux de l'agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau à l'agent antitartre du type polyphosphate est compris entre plus d'environ 0,72 : 1 et moins d'environ 4 : 1, par exemple d'environ 1 : 1 à environ 3,5 : 1, notamment d'environ 1,6 : 1 à environ 2,7 : 1.
Afin d'optimaliser l'efficacité antitartre de la composition à usage buccal, il est souhaitable que soient présents des inhibiteurs empêchant l'hydrolyse enzymatique du polyphosphate. Ces agents consistent en une proportion d'une source d'ions fluorure suffisante pour fournir 25 à 5000 x 10-4 % d'ions fluorure, et . jusqu'à 3 % ou plus du polycarboxylate polymère anionique synthétique ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à environ 1 000 000, de préférence d'environ.
30 000 à environ 500 000.
Les sources d'ions fluorure, ou composés fournissant du fluor, utilisées comme composant inhibiteur de pyrophosphatase et de phosphatase acide, sont bien connues dans l'art en tant qu'agents anticarie.
Ces composés peuvent être légèrement solubles dans l'eau ou peuvent être totalement solubles dans l'eau.
Ils sont caractérisés par la faculté de libérer des ions fluorure dans l'eau et par leur absence de réaction indésirable avec les autres composés contenus dans la composition à usage buccal. Parmi ces substances, on compte des fluorures salins minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux comme, par exemple, le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, le fluorure de
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baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le fluorozirconate d'ammonium, le monofluorophosphate de sodium, les mono-et difluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré.
On préfère les fluorures de métaux alcalins et d'étain, tels que les fluorures sodique et stanneux, le monofluorophosphate de sodium (MFP) et leurs mélanges.
La proportion de composé fournissant du fluor dépend dans une certaine mesure du type de composé, de sa solubilité et du type de préparation à usage buccal, mais ce doit être une proportion non toxique, généralement d'environ 0,005 à environ 3,0 % dans la préparation. Dans une préparation de dentifrice, par exemple un gel dentifrice, une pâte dentifrice (y compris une crème), une poudre dentifrice ou un comprimé dentaire, on considère comme satisfaisante une proportion d'un tel composé qui libère un maximum d'environ 5000 x 10-4 % en poids d'ions F, par rapport au poids de la préparation. Toute proportion inférieure de ce composé peut être utilisée, mais il est préférable d'en employer
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suffisamment pour libérer environ 300 à 2000 x 10 %, et mieux encore environ 800 à environ 1500 x 10 %, d'ions fluorure.
Dans le cas des fluorures de métaux alcalins, ce composant est typiquement présent en une quantité limitée à environ 2 % en poids, par rapport au poids de la préparation, et de préférence dans l'intervalle d'environ 0,05 à 1 %. Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, ce composé peut être présent en une quantité d'environ 0, 1 à 3 %, plus spécifiquement d'environ 0,76 %.
Dans des préparations à usage buccal telles que les bains de bouche, les pastilles et les chewinggums, le composé fournissant du fluor est typiquement
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présent en une quantité suffisante pour libérer un maximum. d'environ 500 x 10-4 %/de préférence 25 à 300 x 10-4 % en poids d'ions fluorure. En général, ce composé est présent en une proportion de 0, 005 à 1, 0 % en poids.
Dans certaines formes de réalisation de l'invention que l'on préfère tout particulièrement, la composition à usage buccal peut être de nature sensiblement liquide, s'agissant par exemple d'un bain de lavage ou de rinçage de la bouche. Dans une telle préparation, le véhicule est typiquement un mélange eaualcool contenant avantageusement un humectant tel que décrit ci-après. En général, le rapport en poids de l'eau à l'alcool se situe dans l'intervalle d'environ 1 : 1 à environ 20 : 1, de préférence d'environ 3 : 1 à 10 : 1 et, mieux encore, d'environ 4 : 1 à environ 6 : 1. La quantité totale de mélange eau-alcool dans ce type de préparation se situe typiquement dans l'intervalle d'environ 70 à environ 99, 9 % en poids de la préparation.
L'alcool est typiquement l'éthanol ou l'isopropanol.
On préfère l'éthanol.
Le pH de ces préparations liquides et des autres préparations de l'invention se situe généralement dans l'intervalle d'environ 4, 5 à environ 9, et typiquement d'environ 5, 5 à 8. Le pH se situe de préférence dans l'intervalle d'environ 6 à environ 8, 0. Il est intéressant de remarquer que les compositions de l'invention peuvent être appliquées à la cavité buccale à un pH inférieur à 5 sans décalcifier sensiblement ou endommager d'une autre façon l'émail dentaire. Le pH peut être ajusté par un acide (par exemple l'acide
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citrique ou l'acide benzoique) ou par une base (par exemple l'hydroxyde de sodium), ou être tamponné (comme par le citrate, le benzoate, le carbonate ou le bicarbonate de sodium, l'hydrogénophosphate disodique, le dihydrogénophosphate de sodium, etc.).
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Dans certaines autres formes de réalisation intéressantes de la présente invention, la composition à usage buccal peut être de nature sensiblement solide ou pâteuse, s'agissant par exemple d'une poudre dentifrice, d'un comprimé dentaire ou d'un dentifrice, c'est- à-dire une pâte dentifrice (crème dentaire) ou un gel dentifrice. Le véhicule de ces préparations à usage buccal solides ou pâteuses contient généralement une matière de polissage acceptable pour les dents.
Des exemples de matières de polissage sont un métaphosphate de sodium insoluble dans l'eau, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le phosphate de calcium dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium le phosphate trimagnésique, le carbonate de calcium, l'alumine hydratée, l'alumine calcinée, le silicate d'aluminium, le silicate de zirconium, la silice, la bentonite, et leurs mélanges. D'autres matières de polissage appropriées comprennent les résines thermodurcissables particulaires décrites dans le brevet des E. U. A. No 3 070 510, telles que des résines de mélamine, phénoliques et urée-formaldéhyde, et des polyesters et polyépoxydes réticulés.
Des matières de polissage que l'on préfère comprennent une silice cristalline ayant une dimension granulométrique d'environ 5 micromètres au maximum, une dimension granulométrique moyenne d'environ 1,1 micromètre au maximum et une surface spécifique d'environ 50 000
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o cm2/g au maximum, un gel de silice ou une silice col- loidale, et un aluminosilicate complexe amorphe de métal alcalin.
Lorsqu'on utilise des gels d'aspect transparent, des agents de polissage particulièrement utiles sont des silices colloidales, telles que les produits vendus sous la marque de fabrique SYLOID comme Syloid
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72 et Syloid 74 ou sous la marque de fabrique SANTOCEL comme Santocel 100, ou des aluminosilicates complexes de métaux alcalins, car leur indice de réfraction est proche de l'indice de réfraction des systèmes agent gélifiant-liquide (comprenant de l'eau et/ou un humectant) couramment utilisés dans les dentifrices.
Un grand nombre des matières de polissage dites"insolubles dans l'eau"sont de caractère anionique et renferment également de petites quantités de matière soluble. Ainsi, un métaphosphate de sodium insoluble peut être préparé par toute méthode appropriée comme expliqué, par exemple, dans l'ouvrage "Dictionary of Applied Chemistry"de Thorpe, Volume 9, 4ème édition, pages 510-511. Les formes de métaphosphate de sodium insoluble connues en tant que sel de Madrell et sel de Kurrol sont d'autres exemples de matières qui conviennent. Ces métaphosphates salins ne manifestent qu'une infime solubilité dans l'eau et sont par conséquent couramment appelés des métaphosphates insolubles (MPI).
On y rencontre, comme impuretés, une proportion mineure de matières phosphatées solubles, ordinairement de quelques pour cent, par exemple 4 % en poids tout au plus. La quantité de matières phosphatées solubles, qui sont supposées inclure un trimétaphosphate de sodium soluble dans le cas d'un métaphosphate insoluble, peut être éventuellement réduite ou éliminée par lavage à l'eau. Le métaphosphate insoluble de métal alcalin est typiquement utilisé sous forme d'une poudre dont la dimension granulométrique est telle qu'un maximum de 1 % de la matière soit plus grosse que 37 micromètres.
La matière de polissage est généralement présente dans les compositions solides ou pâteuses en des concentrations pondérales d'environ 10 à environ 99 %. De préférence, cette matière est présente en des pro-
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portions allant d'environ 10 % à environ 75 % dans une pâte dentifrice, et d'environ 70 % à environ 99 % dans une poudre dentifrice. Dans les pâtes dentifrices, lorsque la matière de polissage est de nature siliceuse, elle est généralement présente en une proportion d'environ 10 à 30 % en poids. Les autres matières de polissage sont typiquement présentes en une proportion d'environ 30 à 75 % en poids.
Dans une pâte dentifrice, le véhicule liquide peut comprendre de l'eau et un humectant, typiquement en une quantité d'environ 10 % à environ 80 % du poids de la préparation. Des exemples représentatifs de véhi- cules/humectants appropriés sont le glycérol, le propylène-glycol, le sorbitol et le polypropylène-glycol.
Les mélanges liquides d'eau, glycérol et sorbitol sont également avantageux. Dans des gels transparents où l'indice de réfraction est un critère important, on utilise de préférence entre environ 3 et 30 % en poids d'eau, 0 à environ 70 % en poids de glycérol et environ 20 à 80 % en poids de sorbitol.
Les pâtes, crèmes et gels dentifrices contiennent typiquement un agent gélifiant ou épaississant
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naturel ou synthétique en des proportions d'environ 0, 1 à environ 10 %, de préférence d'environ 0, 5 à environ 5 %, en poids. Un épaississant approprié est l'hectorite synthétique, une argile colloidale synthétique consistant en un complexe silicat de métaux alcalins et de magnésium, disponible dans le commerce sous la désignation Laponite (par exemple CP, SP, 2002, D), ces produits étant commercialisés par Laporte Industries Limited. L'analyse de la Laponite D indique, approximativement, en poids, 58,00 % de Si02'25, 40 % de MgO, 3, 05 % de Na20, 0,98 % de Li20 et des traces de métaux.
Sa densité réelle est de 2,53 et sa densité apparente (à 8 % d'humidité) de 1, 0.
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D'autres épaississants appropriés comprennent la mousse d'Irlande, la iota-carraghénine, la gomme adragante, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxy- éthylpropylcellulose, l'hydroxybutylméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose (disponible par exemple sous la désignation Natrosol, la carboxyméthylcellulose sodique et une silice colloidale telle que Syloid (par exemple 244) finement broyée. Dans certains dentifrices préparés selon la présente invention, en particulier lorsqu'on utilise plus d'environ 0, 35 % en poids de l'agent antibactérien insoluble dans l'eau et qu'un agent de polissage siliceux est présent en une quantité inférieure à environ 30 % en poids, il peut être avantageux d'inclure un agent qui dissout l'agent antibactérien.
De tels agents solubilisants comprennent des polyols humectants tels que le propylène-glycol, le dipropylène-glycol et l'hexylène-glycol, des produits du type Cellosolve tels que le Méthylcellosolve et l'Ethylcellosolve, des huiles végétales et des cires contenant au moins environ 12 atomes de carbone en une configuration de chaîne
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droite, telles que l'huile d'olive, l'huile de ricin et la vaseline et des esters tels que l'acétate d'amyle, l'acétate d'éthyle et le benzoate de benzyle.
On comprendra que, comme cela est habituel, les préparations à usage buccal doivent être vendues ou autrement distribuées dans des emballages convenablement étiquetés. Ainsi, un flacon de bain de bouche doit porter une étiquette qui le décrit essentiellement comme tel et donne des indications pour son emploi ; et une pâte dentifrice, un gel ou une crème dentaire est habituellement conditionné dans un tube compressible, typiquement en aluminium, en plomb revêtu ou en matière plastique, ou dans un autre distributeur compressible, à pompe ou sous pression, destiné à délivrer son contenu
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de manière dosée et portant une étiquette le décrivant essentiellement comme une pâte dentifrice, un gel ou une crème dentaire.
Des agents tensio-actifs organiques sont utilisés dans les compositions de la présente invention pour exercer une action prophylactique accrue, aider à réaliser une dispersion complète et uniforme de l'agent antitartre et de l'agent antiplaque dans toute la cavité buccale, et rendre les présentes compositions plus acceptables du point de vue cosmétique. La substance tensio-active organique est de préférence de caractère anionique, non ionique ou ampholytique, et l'on préfère employer comme agent tensio-actif une substance détersive qui confère à la composition des propriétés détersives et moussantes.
Des exemples de surfactifs anioniques appropriés sont les sels hydrosolubles de monosulfates de monoglycérides d'acides gras supérieurs, tels que le sel de sodium du monoglycéride monosulfaté d'acides gras d'huile de coprah hydrogénée, des alkylsulfates supérieurs tels que le laurylsulfate de sodium, des alkylarylsulfonates tels que le dodécylbenzène-sulfonate de sodium, les alkylsulfoacétates supérieurs, les esters d'acides gras supérieurs de 1, 2-dihydroxypropane-sulfonates, et les acylamides aliphatiques supérieurs sensiblement saturés formés avec des acides aminocarboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que ceux dont les radicaux acide gras, alkyle ou acyle comptent 12 à 16 atomes de carbone, etc.
Des exemples des amides mentionnés en dernier lieu sont la N-lauroylsarcosine, et les sels de sodium, de potassium et d'éthanolamine de N-lauroyl-, N-myristoylou N-palmitoyl-sarcosine qui doivent être sensiblement exempts de savon ou de dérivés similaires d'acides gras supérieurs. L'utilisation de ces sarcosinates dans les compositions à usage buccal de la présente invention
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est particulièrement avantageuse car ces substances exercent un effet marqué et prolongé d'inhibition de la formation d'acides par décomposition d'hydrates de carbone dans la cavité buccale, et exercent de plus une certaine réduction de la solubilité de l'émail dentaire dans les solutions acides.
Des exemples de surfactifs non ioniques hydrosolubles sont des produits de condensation de 1 1 oxyde d'éthylène avec divers composés à hydrogène labile réactifs avec l'oxyde d'éthylène qui possèdent de longues chaînes hydrophobes (par exemple des chaînes aliphatiques d'environ 12 à 20 atomes de carbone), ces produits de condensation ("éthoxamères") contenant des fragments polyoxyéthylène hydrophiles, par exemple les produits de condensation de poly (oxyde d'éthylène) avec des acides gras, des alcools gras, des amides gras, des polyalcools (par exemple le monostéarate de sorbitanne) et le poly (oxyde de propylène) (par exemple les produits de la série Pluronic).
L'agent tensio-actif est généralement présent en une proportion d'environ 0, 1 à 5 % en poids, de préférence d'environ 1 à 2,5 %. Il est intéressant de remarquer que l'agent tensio-actif peut favoriser la dissolution de l'agent antibactérien non cationique et diminuer ainsi la quantité d'humectant solubilisant nécessaire.
Diverses autres substances peuvent être incorporées dans les préparations à usage buccal de la présente invention, telles que des agents de blanchiement, des conservateurs, des silicones, des composés chlorophylles et/ou des substances ammoniées telles que l'urée et le phosphate diammonique, et leurs mélanges. Ces adjuvants, s'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des quantités qui ne nuisent sensiblement pas aux propriétés et caractéristiques désirées. Il faut éviter d'importantes pro-
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portions de sels et substances, généralement solubles, contenant du zinc, du magnésium et d'autres métaux, qui formeraient des complexes avec les composants actifs des préparations de la présente invention.
Toute substance aromatisante ou édulcorante convenable peut également être utilisée. Des exemples de constituants aromatisants appropriés sont des huiles essentielles aromatisantes, par exemple les essences de menthe verte, menthe poivrée, wintergreen, sassafras, girofle, sauge, eucalyptus, marjolaine, cannelle, citron et orange, et le salicylate de méthyle. Des agents édulcorants appropriés comprennent le saccharose, le lactose, le maltose, le xylitol, le cyclamate de sodium, la périllartine, AMP (ester méthylique d'aspartyl-phényl-alanine), la saccharine, etc. Les agents aromatisants et édulcorants peuvent convenablement constituer ensemble environ 0, 1 % à 5 % ou plus de la préparation. En outre, l'essence aromatisante s'avère faciliter la dissolution de l'agent antibactérien.
Dans l'application pratique préférée de la présente invention, une composition à usage buccal selon l'invention, par exemple un bain de bouche ou un dentifrice contenant la composition de la présente invention, est de préférence appliquée à intervalles réguliers sur l'émail dentaire, par exemple tous les jours ou tous les deux ou trois jours, ou de préférence 1 à 3 fois par jour, à un pH d'environ 4,5 à environ 9, en général d'environ 5,5 à environ 8 et de préférence d'environ 6 à 8, pendant au moins 2 à 8 semaines ou davantage, voire à vie.
Les compositions de la présente invention peuvent être incorporées dans des pastilles ou dans des chewing-gums ou d'autres produits, par exemple en les agitant dans une base de gomme chaude ou en les appliquant sur la surface extérieure d'une base de gomme
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dont des exemples représentatifs que l'on peut mentionner sont le jelutong, le latex de caoutchouc, des résines Vinylite, etc., avantageusement associée à des plastifiants ou amollissants classiques, du sucre ou d'autres édulcorants ou des hydrates de carbone, tels que le glucose, le sorbitol, etc.
Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans toutefois la limiter. Toutes les quantités et proportions qui y sont mentionnées sont exprimées en poids.
Dans les exemples qui suivent, l'agent anti-
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bactérien Triclosan, c'est-à-dire le 2, 4, 4'-trichloro- 2'-hydroxy (éther de diphényle) est désigné par "TCHE" 7 le laurylsulfate de sodium est désigné par "L88" : le copolymère d'anhydride maléique et d'éther de méthyle et de vinyle disponible auprès de GAF Corporation
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sous la désignation"Gantrez S-97"est identifié par "Gantrez" 7 le pyrophosphate tétrasodique est identifié par "pyrophosphate" : et le fluorure de sodium est identifié par"NaF".
Exemple 1
On évalue l'adsorption et la libération par les constituants minéraux des dents pour déterminer l'efficacité antiplaque/antitartre des agents en. procédant par adsorption de l'agent antibactérien sur un disque d'hydroxyapatite minérale dentaire, enduit de salive, en présence de pyrophosphate et de diverses quantités de polycarboxylate.
Les formulations des pâtes dentifrices évaluées sont les suivantes :
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Parties en poids
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<tb>
<tb> A <SEP> B
<tb> Glycérol <SEP> 10,000 <SEP> 10,000
<tb> Iota-carraghénine <SEP> 0,750 <SEP> 0,750
<tb> Sorbitol <SEP> (solution <SEP> à <SEP> 70 <SEP> %) <SEP> 30, <SEP> 000 <SEP> 30,000
<tb> Propylène-glycol <SEP> 0,500 <SEP> 0, <SEP> 500
<tb> Gantrez <SEP> (solution <SEP> à <SEP> 13,02 <SEP> %) <SEP> 19,000 <SEP> 15,500
<tb> Bioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 0,500
<tb> Eau <SEP> (désionisée) <SEP> 9, <SEP> 957 <SEP> 13,457
<tb> NaF <SEP> 0, <SEP> 243 <SEP> 0,243
<tb> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,300 <SEP> 0,300
<tb> Pyrophosphate <SEP> 2,000 <SEP> 2, <SEP> 000
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (50 <SEP> % <SEP> 1, <SEP> 000 <SEP> 1,
<SEP> 000
<tb> Agent <SEP> de <SEP> polissage <SEP> (silice)
<tb> (Zeodent <SEP> 113) <SEP> 20,000 <SEP> 20, <SEP> 000
<tb> Epaississant <SEP> (silice) <SEP> (Sylodent <SEP> 15) <SEP> 2,500 <SEP> 2, <SEP> 500
<tb> Essence <SEP> aromatisante <SEP> 0, <SEP> 950 <SEP> 0, <SEP> 950
<tb> TCHE <SEP> 0,300 <SEP> 0, <SEP> 300
<tb> LSS <SEP> 2,000 <SEP> 2,000
<tb>
Le produit Gantrez est présent à titre
EMI33.3
d'ingrédient actif en une quantité de 2, 5 parties dans la pâte dentifrice A et 2, 0 parties dans la pâte denti- frice B.
Pour l'essai de distribution de l'agent antibactérien sur un disque d'hydroxyapatite enduit de salive, on lave abondamment à l'eau distillée de l'hydroxyapatite (HA) fournie par Monsanto Co., la recueille par filtration sous vide et la met à sécher durant une nuit à 37 C. On broie en poudre la HA séchée à l'aide d'un mortier et d'un pilon. On place 150,00 mg de HA dans la cavité d'une matrice à pastille de KBr (Barnes Analytical, Stanford, CT. ) et l'on comprime pendant 6 minutes sous une pression de 4540 kg dans une presse de laboratoire de Carver. Les disques de 13 mm résultants sont frittés pendant 4 heures à 800 C dans
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un four Thermolyne. On recueille de la salive entière produite par stimulation au parafilm dans un bécher en
EMI34.1
verre refroidi à la glace.
On clarifie la salive par centrifugation à 15 000 x g pendant 15 minutes à 4 C.
On effectue une stérilisation de la salive clarifiée, sous agitation à 4 C, par irradiation de l'échantillon avec une lampe UV pendant 1, 0 heure.
On hydrate chaque disque fritté avec de l'eau stérile dans un tube à essai en polyéthylène. On retire ensuite l'eau est et la remplace par 2, 00 ml de salive. Une pellicule de salive est formée par incubation du disque pendant une nuit à 370C dans un bain-marie sous agitation continue par secousses. Après ce traitement, on retire la salive et traite les disques avec 1, 00 ml d'une solution contenant contenant l'agent antibactérien (Triclosan) dans une solution en phase liquide de dentifrice et les met à incuber à 370C dans le bainmarie sous agitation continue par secousses. Au bout de 30 minutes, on transfère le disque dans un nouveau tube et l'on ajoute 5, 00 ml d'eau, puis on secoue doucement le disque avec un appareil Vortex.
On transfère ensuite le disque dans un nouveau tube et répète deux fois l'opération de lavage. Enfin, on transfère le disque dans un nouveau tube avec précaution pour éviter un transfert simultané de tout liquide avec le disque.
Ensuite, on ajoute 1,00 ml de méthanol au disque et l'on secoue énergiquement avec un appareil Vortex. On laisse l'échantillon à la température ambiante pendant 30 minutes pour extraire le Triclosan adsorbé en le faisant passer dans le méthanol. On retire ensuite le méthanol par aspiration et le clarifie par centrifugation dans un appareil Beckman Microfuge 11 à 10 000 tr/min pendant-5 minutes. Après ce traitement, on transvase le méthanol dans des flacons de CLHP (chromatographie en phase liquide à haute performance) pour le
<Desc/Clms Page number 35>
dosage de l'agent antibactérien. Des échantillons en triple exemplaire sont utilisés dans toutes les expériences.
Le Tableau ci-dessous résume les résultats :
Tableau
EMI35.1
<tb>
<tb> Distribution <SEP> de <SEP> TCHE <SEP> sur <SEP> un
<tb> disque <SEP> d'hydroxyapatite
<tb> enduit <SEP> de <SEP> salive
<tb> Pâte <SEP> dentifrice <SEP> (microgrammes)
<tb> A <SEP> 130
<tb> B <SEP> 30
<tb>
Les résultats montrent qu'avec l'augmentation de la quantité de Gantrez (Pâte dentifrice A), il y a un très grand accroissement de la distribution de TCHE sur des minéraux dentaires enduits de salive.
Exemple 2
La pâte dentifrice suivante est efficace comme composition antiplaque et antitartre :
EMI35.2
<tb>
<tb> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Sorbitol <SEP> (70 <SEP> %) <SEP> 22,00
<tb> Mousse <SEP> d'Irlande <SEP> 1, <SEP> 00
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (50 <SEP> %)'""'- <SEP> 1, <SEP> 00
<tb> Gantrez <SEP> (solution <SEP> à <SEP> 13, <SEP> 02 <SEP> %) <SEP> 19, <SEP> 00
<tb> Eau <SEP> (désionisée) <SEP> 2, <SEP> 69
<tb> Monofluorophosphate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 76
<tb> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 30
<tb> Pyrophosphate <SEP> 2, <SEP> 00
<tb> Alumine <SEP> hydratée <SEP> 48, <SEP> 00
<tb> Essence <SEP> aromatisante <SEP> 0, <SEP> 95
<tb> TCHE <SEP> 0, <SEP> 30
<tb> LSS <SEP> 2,
<SEP> 00
<tb>
<Desc/Clms Page number 36>
Exemple 3
EMI36.1
<tb>
<tb> Bain <SEP> de <SEP> bouche <SEP> Parties
<tb> Pyrophosphate <SEP> tétrasodique <SEP> 2, <SEP> 00
<tb> Gantrez <SEP> S-97 <SEP> 2, <SEP> 50
<tb> Glycérol <SEP> 10, <SEP> 00
<tb> Fluorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 20
<tb> TCHE <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> Essence <SEP> aromatisante <SEP> 0, <SEP> 40
<tb> Eau, <SEP> q. <SEP> s.
<SEP> pour <SEP> 100, <SEP> 00
<tb>
Exemple 4
EMI36.2
<tb>
<tb> Pastilles <SEP> Pour <SEP> cent
<tb> Sucre <SEP> 75-80
<tb> Sirop <SEP> de <SEP> glucose <SEP> 1-20
<tb> Essence <SEP> aromatisante <SEP> 0, <SEP> 1-1, <SEP> 0
<tb> Pyrophosphate <SEP> tétrasodique <SEP> 2
<tb> Gantrez <SEP> S-97 <SEP> 2,50
<tb> NaF <SEP> 0, <SEP> 01-0, <SEP> 05
<tb> TCHE <SEP> 0, <SEP> 01-0, <SEP> 1
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> (lubrifiant) <SEP> 1-5
<tb> Eau <SEP> 0, <SEP> 01-0, <SEP> 2
<tb>
Exemple 5
EMI36.3
<tb>
<tb> Chewing-gum <SEP> Parties
<tb> Base <SEP> de <SEP> gomme <SEP> 25, <SEP> 00
<tb> Sorbitol <SEP> (70 <SEP> %) <SEP> 17,00
<tb> TCHE <SEP> 0, <SEP> 50-0, <SEP> 10
<tb> Pyrophosphate <SEP> tétrasodique <SEP> 2,00
<tb> Gantrez <SEP> S-97 <SEP> 2,50
<tb>
Dans une variante de l'Exemple ci-dessus, on peut omettre Gantrez S-97.
<Desc/Clms Page number 37>
Exemple 6
EMI37.1
<tb>
<tb> Chewing-gum <SEP> Parties
<tb> Base <SEP> de <SEP> gomme <SEP> 30, <SEP> 00
<tb> TCHE <SEP> 0,50
<tb> Gantrez <SEP> 2,00
<tb> NaF <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Glycérol <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> Sorbitol <SEP> cristallin <SEP> 53,00
<tb> Pyrophosphate <SEP> tétrasodique <SEP> 2, <SEP> 00
<tb> Essence <SEP> aromatisante <SEP> et <SEP> eau, <SEP> q. <SEP> s.
<SEP> pour <SEP> 100,00
<tb>
Dans les exemples ci-dessus, on peut également parvenir aux meilleurs résultats lorsque TCHE est remplacé par l'un ou l'autre du phénol, du 2,2'-méthylène-bis (4-chloro-6-bromophénol), de l'eugénol et du thymol, et/ou lorsque Gantrez est remplacé par d'autres ASA tels que des produits Carbopol (par exemple 934), ou des polymères d'acide styrène-phosphonique ayant des poids moléculaires s'inscrivant dans l'intervalle d'environ 3000 à 10 000, tels qu'un poly (acide bêta-styrène-phosphonique), des copolymères d'acide vinylphosphonique et d'acide bêta-styrène-phosphonique et un poly (acide alpha-styrène-phosphonique), ou des oligomères sulfoacryliques, ou un copolymère à 1 : 1 d'anhydride maléique et d'acrylate d'éthyle.
On obtient également des résultats similaires en remplaçant le pyrophosphate (pyrophosphate tétrasodique) par du pyrophosphate tétrasodique et du pyrophosphate tétrapotassique, le rapport en poids du potassium au sodium étant de a) 0, 37 : 1, b) 1,04 : 1, c) 3 : 1, et d) 3,5 : 1.
Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et qu'on peut y apporter diverses variantes et modifications sans sortir de son cadre.