DK176044B1 - Antibakterielt antiplaque-antistens-mundplejemiddel - Google Patents

Description

DK 176044 B1

Den foreliggende opfindelse angår et antibakterielt antiplaque-antitandstens-mundple-jemiddel. Mere specielt angår den et mundplejemiddel omfattende en oralt acceptabel bærer, et middel, som er effektivt til at forstærke den antibakterielle virkning af et antibakterielt middel, som har en gennemsnitsmolekylvægt på ca. 1.000 til ca. 1.000.000, 5 indeholder mindst en gruppe, som forstærker afgivelse af antibakteriel virkning, og mindst en organisk gruppe, der forstærker tilbageholdelse af antibakteriel virkning, hvilket middel indeholdende nævnte grupper er fri for eller i hovedsagen fri for vandopløseligt alkalimetal· eller ammoniumsalt af syntetisk, anionisk, lineær, polymer poly-carboxylsyre, med en molekylvægt på ca. 1.000 til ca. 1.000.000, samt polyphosphat 10 som antitandstensmiddel.

I de amerikanske patenter nr; 4.627.977,4.515.772 og 4.323.551 er beskrevet mundple-jemidler, der indeholder forskellige polyphosphatforbindelser. I det førstnævnte patent anvendes et lineært, molekylært dehydratiseret polyphosphatsalt sammen med en kilde 15 til fluoridion og et syntetisk, lineært, polymert polycarboxylat til at hindre tandstensdannelse. I den samtidig verserende europæiske patentansøgning 89.200.710.5 optimeres antitandstens-effektivitet med en reduceret mængde af det lineære, molekylært de-hydratiserede polyphosphat sammen med kilder til fluoridion og en forøget mængde af det syntetiske, lineære, polymere polycarboxylat. I de to andre amerikanske patenter 20 anvendes vandopløselig dialkalimetalpyrophosphat alene eller blandet med tetraalkali-metalpyrophosphat.

Mundplejemidler, som hæmmer eller hindrer tandstensdannelse på tandoverflader, er meget ønskelige, idet tandsten er en af de faktorer, som forårsager periodontale tilstan-25 de. Reduktion deraf fremmer derfor mundhygiejnen.

Dental plaque er et forstadium til tandsten. Modsat tandsten kan plaque imidlertid dannes på enhver del af tandoverfladen, specielt indbefattende tandkødskanten. Foruden at være uskøn er den derfor impliceret i forekomsten af gingivitis.

30 DK 176044 B1 2

Det ville derfor være meget ønskeligt at inkludere antimikrobielle midler, der er kendt i for at reducere plaque, i mundplejemidler indeholdende antitandstensmidler. Dette er faktisk beskrevet i US-patent 4.022.550, hvori en forbindelse, der giver zinkioner som antitandstensmiddel, er blandet med et anti-bakterielt middel, som er effektivt til at for-5 hale væksten af plaquebakterier. Mange forskellige antibakterielle midler er beskrevet sammen med zinkforbindelseme, herunder kationiske materialer såsom guanider og kvatemære ammoniumforbindelser samt ikke-kationiske forbindelser såsom halogenerede salicylanilider og halogenerede hydroxydiphenylethere.

10 Hidtil har de kationiske, antibakterielle materialer såsom chlorhexidin, benzethonium-chlorid og cetylpyridiniumchlorid været genstand for de største undersøgelser som antibakterielle antiplaquemidler. Til trods for deres anvendelse sammen med zink som antitandstensmiddel er de imidlertid ikke effektive, når de anvendes sammen med an-ioniske materialer såsom polyphosphat som antitandstensmiddel. Denne ineffektivitet 15 anses for at være ganske overraskende, da polyphosphater er chelaterende midler, og den chelaterende virkning har tidligere været kendt at forøge effektiviteten af kationiske, antibakterielle midler (se f.eks: Disinfection, Sterilization and Preservation, 2. udgave, Black, 1977, side 915, og Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, side 215). Kvatemære ammoniumforbindelser findes faktisk i den plaqueregule-20 rende mundvaskevæske indeholdende pyrophosphat ifølge US-patent nr. 4.323.551, og bis-biguanid-antiplaquemiddel foreslås i antitandstenspyrophosphat-mundplejemidlet ifølge US-patent nr. 4.515.772.

I betragtning af den overraskende uforenelighed af kationiske, antibakterielle midler 25 med polyphosphater, der findes som antitandstensmidler, var det ganske uventet, at andre antibakterielle midler ville være effektive.

Det er en fordel, at visse antibakterielle midler er effektive i antitandstens-mundpleje-midler indeholdende et lineært, molekylært dehydratiseret polyphosphatsalt, en kilde til 30 fluoridion og det førnævnte antibakteriel-forstærkende middel til at hindre plaquedan-nelse.

DK 176044 B1 3

Det er en yderligere fordel ved opfindelsen, at der er tilvejebragt et middel, som er effektivt til at reducere tandstensdannelse og optimere reduktion af plaque.

Det er en yderligere fordel ved opfindelsen, at der tilvejebringes et antiplaque-antitand-5 stens-mundplejemiddel, som er effektivt til at reducere forekomsten af gingivitis.

Yderligere fordele ved opfindelsen vil fremgå af følgende beskrivelse.

Foretrukne udførelsesformer for midlet er angivet i de til krav 1 afhængige krav.

10

Typiske eksempler på antibakterielle midler, der er særligt ønskelige ud fra overvejelser om antiplaqueeffektivitet, sikkerhed og sammensætning er:

Halogenerede diphenylethere: 15 ------------------------------------ 2',4,4'-trichlor-2-hydroxy-diphenylether (Triclosan), 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibrom-diphenylether.

20 Halogenerede salicylanilider: 4',5-dibromsalicylanilid, 3,4’,5-trichlorsalicylanilid, 25 3,4',5-tribromsalicylanilid, 2,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid, 3,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid, 3.5- dibrom-3'-trifluonnethylsalicylanilid, 5-n-octanoyl-3'-trifluormethylsalicylanilid, 30 3,5-dibrom-4’-trifhK>rmethylsalicylanilid, 3.5- dibrom-3'-trifluormethylsalicylanilid (Flurophen).

" --——ι DK 176044 B1 4

Benzoesyreestere:

Methyl -p-hydroxybenzoesyreester, 5 Ethyl-p-hydroxybenzoesyreester,

Propyl-p-hydroxybenzoesyreester,

Butyl-p-hydroxybenzoesyreester.

Halogenerede carbanilider: 10 ---------------------------------- 3,4,4’-trichlorcarbanilid, 3- trifluormethyl-4,4'-dichlorcarbanilid, 3, 3, 4 '-trichlorcarbanilid.

15

Phenoliske forbindelser (herunder phenol og dens homologe, mono- og polyalkyl og aromatiske halogen (f.eks.

20 F, Cl, Br, I)-phenoler, resorcin og pyrocatequin og deres derivater og bisphenoliske forbindelser).

Disse phenoliske forbindelser indbefatter blandt andet: 25 Phenol og dens homologe:

Phenol, 2-methyl-phenol, 30 3-methyl-phenol, 4- methyl-phenol, DK 176044 B1 5 4-ethyl-phenol, 2.4- dimethyl-phenol, 2.5- dimethyl-phenol, 3,4-dimethyl-phenol, 5 2,6-dimethyl-phenol, 4-n-propyl-phenol, 4-n-butyl-phenol, 4-n-amyl-phenol, 4-tert-amyl-phenol, 10 4-n-hexyl-phenol, 4-n-heptyl-phenol, 2-methoxy-4-(2-propenyl)phenol (Eugenol), 2-isopropyl-S-methyl-phenol (Thymol).

15 Mono- og polyalkyl- og aralkylhalogenphenoler:

Methyl-p-chlorphenol,

Ethyl-p-chlorphenol, 20 n-propyl-p-chlorphenol, n-butyl-p-chlorphenol, n-amyl-p-chlorphenol, sek-amyl-p-chlorphenol, n-hexyl-p-chlorphenol, 25 Cyklohexyl-p-chlorphenol, n-heptyl-p-chlorphenol, n-octy 1 -p-chl orphen ol, o-chlorphenol,

Methyl-o-chlorpheno!, 30 Ethyl-o-chlorphenol, n-propyl-o-chlorphenol, DK 176044 B1 6 n-butyl-o-chlorphenol, n-amyl-o-chlorphenol, tert-amyl-o-chlorphenol, n-hexyl-o-chlorphenol, 5 n-heptyl-o-chlorphenol, p-chlorphenol, o-benzyl-p-chlorphenol, o-benzyl-m-methyl-p-chlorphenol, o-benzyl-m,m-dimethyl-p-chlorphenol, 10 o-phenylethyl-p-chlorphenol, o-phenylethyl-m-methyl-p-chlorphenol, 3-methyl-p-chlorphenol, 3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 6-ethyl-3-methyl-p-chlorphenol, 15 6-n-propyl-3-methyl-p-chlorphenol, 6-isopropyl-3-methyl-p-chlorphenol, 2-ethyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 6-sek-butyl-3-methyl-p-chlorphenol, 2-isopropyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 20 6-diethylmethyl-3-methyl-p-chlorphenol, 6-isopropyl-2-ethyl-3-methyl*p-chlorphenol} 2-sek-amyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 2-diethylmethyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 6-sek-octyl-3-methyl-p-ch 1 orphenol, 25 p-bromphenol,

Methyl-p-bromphenol,

Ethyl-p-bromphenol, n-propyl-p-bromphenol, n-butyl-p-bromphenol, 30 n-amyl-p-bromphenol, sek-amyl-p-bromphenol, DK 176044 B1 7 n-hexyl-p-bromphenol,

Cyklohexyl-p-bromphenol, o-bromphenol, tert-amyl-o-bromphenol, 5 n-hexyl-o-bromphenol, n-propyl-m,m-dimethyl-o-bromphenol, 2-phenylphenol, 4-chlor-2-methylphenol, 4- chlor-3-methylphenol, 10 4-chIor-3,5-dimethylphenol, 2,4-dichlor-3,5-dimethylphenol, 3,4,5,6-tetrabrom-2-methylphenol, 5- methyl-2-pentylphenol, 4-isopropyl-3-methylphenol, 15 5 -chl or-2-hydroxydiphenylmethan.

Resorcin og dets derivater: 20 Resorcin,

Methyl-resorcin,

Ethyl-resorcin, n-propyl-resorcin, n-butyl-resorcin, 25 n-amyl-resorcin, n-hexyl-resorcin, n-heptyl-resorcin, n-octyl-resorcin, n-nonyl-resorcin, 30 phenyl-resorcin, benzyl-resorcin, DK 176044 B1 8 phenylethyl-resorcin, phenylpropyl-resorcin, p-chlorbenzyl-resorcin, 5-chlor-2,4-dihydroxydiphenylmethan, 5 4'-chlor-2,4-dihydroxydiphenylmethan, 5-brom-2,4-dihydroxydiphenylmethan, 4'-brom-2,4-dihydroxydiphenylmethan.

Bisphenoliske forbindelser: 10 ---------------------------------

Bisphenol A, 2,2'-methylen-bis(4-chlorphenol), 2,2,-methylen-bis(3,4,6-trichlorphenol) (Hexachlorophen), 15 2,2'-methylen-bis(4-chlor-6-bromphenol), bis (2-hydroxy-3,5-dichlorphenyl) sulfid, bis (2-hydroxy-5*chlorbenzyl) sulfid.

Det antibakterielle middel findes i mundplej emidlet i en effektiv antiplaquemængde, 20 typisk fra ca. 0,01 til 5 vægt%, fortrinsvis fra ca. 0,03 til 1% og meget foretrukket fra ca. 0,25 til 0,5% og mest foretrukket fra ca. 0,25 til 0,35%. Det antibakterielle middel er i hovedsagen vanduopløseligt, hvilket betyder, at dets opløselighed er mindre end ca.

1 vægt% i vand ved 25°C og kan være endog mindre end ca. 0,1%. Hvis en ioniserbar gruppe er til stede, bestemmes opløselighed ved en pH-værdi, ved hvilken der ikke sker 25 ionisering.

Den foretrukne halogenerede diphenylether er Triclosan. De foretrukne phenoliske forbindelser er phenol, 2,2'-methylen-bis-(4-chlor-6-bromphenol), Thymol og Eugenol.

Den mest foretrukne antibakterielle antiplaqueforbindelse er Triclosan. Triclosan er be-30 skrevet i førnævnte US-patent nr. 4.022.880 som et antibakterielt middel i kombination med et antitandstensmiddel, som giver zinkioner, og i tysk patent nr. 35 32 860 i kom- DK 176044 B1 9 bination med en kobberforbindelse. Det er også beskrevet som antiplaquemiddel i et tandplejemiddel, der er sammensat således, at det indeholder en lamellar, flydende krystalfase af overfladeaktivt middel med et lamelmellemrum på mindre end 6,0 nm, og som eventuelt kan indeholde et zinksalt, i offentliggjort europæisk patentansøgning nr.

5 0.161.898, og i et tandplejemiddel indeholdende zinkcitrattrihydrat i offentliggjort eu ropæisk patentansøgning nr. 0.161.899.

De lineære, molekylært dehydratiserede polyphosphatsalte, som er virksomme til udførelse af opfindelsen som antitandstensmidler, er velkendt, og de anvendes i almindelig-10 hed i form af deres helt eller delvis neutraliserede, vandopløselige alkalimetalsalte (f.eks. kalium og fortrinsvis natrium) eller ammoniumsalte og blandinger deraf. Repræsentative eksempler indbefatter natriumhexametaphosphat, natriumtripolyphosphat, di-natriumdihydrogenpyrophosphat, trinatriummonohydrogenpyrophosphat og tetranatri-umpyrophosphat, de tilsvarende kaliumsalte og lignende. Lineære polyphosphater sva-15 rer til (NaP03)n, hvor n er ca. 2 - ca. 125. I den foreliggende opfindelse anvendes de i mundplejemidleme i vægtmængder på ca. 0,1 - 3%, typisk ffa 1 til 2,5% og mere typisk fra 1,5 til 2%. Når n er mindst 3 i (NaP03)n, er polyphosphateme af glasagtig karakter.

Særligt ønskelige antitandstensmidler er tetraalkalimetalpyrophosphater, herunder blan-20 dinger deraf, såsom tetranatriumpyrophosphat, tetrakaliumpyrophosphat og blandinger deraf. Mundplejemidlet kan således indeholde polyphosphat som antitandstensmiddel, der er i hovedsagen fri for tetranatriumpyrophosphat eller i hovedsagen fri for en kombination af tetrakaliumpyrophosphat og tetranatriumpyrophosphat, hvori forholdet mellem kalium- og natriumpyrophosphat er 3:1 eller større end 3:1. Et antitandstensmiddel 25 omfattende ca. 2 vægt% af mundplejemidleme af tetranatriumpyrophosphat er særligt effektivt.

Det antibakteriel-forstærkende middel (AEA), som forstærker afgivelsen af det anti-bakterielle middel ti) og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader, anvendes i mæng-30 der, der er effektive til at opnå denne forstærkelse, i intervallet i mundplejemidlet på ca.

DK 176044 B1 10 0,05% til ca. 4%, fortrinsvis fra ca. 0,1% til ca. 3% og mere foretrukket fra ca. 0,5% til ca. 2,5 vægt%.

AEA kan være en simpel forbindelse, fortrinsvis en polymeriserbar monomer, mere fo-5 retrukket en polymer, hvilket sidstnævnte udtryk er helt generisk og indbefatter f.eks. oligomerer, homopolymerer, copolymerer af to eller flere monomerer, ionomerer, blok-copolymerer, podede copolymerer, tværbundne polymerer og copolymerer og lignende.

AEA kan være naturligt eller syntetisk og vanduopløseligt eller fortrinsvis vand(spyt)-opløseligt eller kvældbart (hydratiserbart, hydrogeldannende). Det har en gennem-10 snitsmolekylvægt efter vægt på ca. 100 til ca. 1.000.000, fortrinsvis fra ca. 1.000 til ca.

1.000.000, mere foretrukket fra ca. 2.000 eller 2.500 til ca. 250.000 eller 500.000.

AEA indeholder sædvanligvis mindst én afgivelses-forstærkende gruppe, der fortrinsvis er sur, såsom sulfonsyre, phospinsyre, eller mere foretrukket phosphonsyre eller 15 carboxylsyre, eller et salt deraf, f.eks. alkalimetal eller ammonium, og mindst én organisk tilbageholdelses-forstærkende gruppe, fortrinsvis flere af både de afgivelses-forstærkende og de tilbageholdelsesforstærkende grupper, hvilke sidstnævnte grupper fortrinsvis har formlen -(X)„-R, hvori X er O, N, S, SO, S02, P, PO eller Si eller lignende, R er hydrofobt alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deres indif-20 ferent substituerede derivater, og n er O eller 1 eller mere. De førnævnte "indifferent substituerede derivater" skal forstås som indbefattende substituenter på R, som i almindelighed ikke er hydrofile og ikke i betydelig grad griber ind i de ønskede funktioner af AEA som forstærkende afgivelsen af det antibakterielle middel til og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader, såsom halogen, f.eks. Cl, Br, I og carbo og lignende. Illustra-25 tioner af sådanne tilbageholdelses-forstærkende grupper er vist i nedenstående tabel:

η X -(X)n- R

0 - Methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyklohexyl, allyl, benzyl, 30 phenyl, chlorphenyl, xylyl, pyridyl, furanyl, acetyl, benzoyl, butyryl, terephthaloyl etc.

DK 176044 B1 11 1 0 Ethoxy, benzyloxy, thioacetoxy, phenoxy, carboethoxy, carbobenzyloxy etc.

N Ethylamino, diethylamino, propylamido, benzylamino, benzoylamido, 5 phenylacetamido etc.

S Thiobutyl, thioisobutyl, thioallyl, thiobenzyl, thiophenyl, thiopropionyl, phenylthioacetyl, thiobenzoyl etc.

10 SO Butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, phenylsulfoxy etc.

S02 Butylsulfonyl, allylsulfonyl, benzylsulfonyl, phenylsulfonyl etc.

j P Diethylphosphinyl, ethylvinylphosphinyl, ethylallylphosphinyl, ethylben-15 zylphosphinyl, ethylphenylphosphinyl etc.

PO Diethylphosphinoxy, ethylvinylphosphinoxy, methylallylphosphinoxy, me-thylbenzylphosphinoxy, methylphenylphosphinoxy etc.

Si Trimethylsilyl, dimethylbutylsilyl, dimethylbenzylsilyl, dimethylvinylsilyl, 20 dimethylallylsilyl etc.

Som anvendt i den foreliggende beskrivelse, refererer den afgivelses-forstærkende gruppe til en, som fastgør eller i hovedsagen adhæsivt, cohæsivt eller på anden måde 25 binder AEA (som bærer det antibakterielle middel) til mundoverflader (f.eks. tand- eller tandkødsoverflader) og derved "afgiver" det anti-bakterielle middel til disse overflader. Den organiske tilbageholdelses-forstærkende gruppe, almindeligvis hydrofob, fastgør eller på anden måde binder det antibakterielle middel til AEA og fremmer derved tilbageholdelsen af det antibakterielle middel til AEA og indirekte på mundover-30 fladerne. I nogle tilfælde sker fastgørelse af det antibakterielle middel gennem fysisk indfangning deraf af AEA, især når AEA er en tværbundet polymer, hvis struktur i sig DK 176044 B1 12 selv giver forøgede steder til sådan indfangning. Tilstedeværelse af en mere højmolekylær, mere hydrofob, tværbindende molekyldel i den tværbundne polymer fremmer yderligere den fysiske indfangning af det antibakterielle middel af den tværbundne AJEA-polymer.

5

Fortrinsvis er AEA en anionisk polymer omfattende en kæde eller et skelet indeholdende gentagne enheder, der hver fortrinsvis indeholder mindst ét carbonatom og fortrinsvis mindst én direkte eller indirekte udragende, mono valent, afgivelsesforstærkende gruppe og mindst én direkte eller indirekte udragende, monovalent, tilbageholdel-10 ses-forstærkende gruppe, geminalt, vicinalt eller, mindre foretrukket bundet på anden måde til atomer, fortrinsvis carbon, i kæden. Mindre foretrukket kan polymeren indeholde afgivelses-forstærkende grupper og/eller tilbageholdelses-forstærkende grupper og/eller andre divalente atomer eller grupper som stedet for eller ved siden af carbona-tomer eller som tværbindende molekyldele.

15

Det vil forstås, at eksempler eller illustrationer af AEA'er, der er beskrevet heri, som • ikke indeholder både afgivelses-forstærkende grupper og tilbageholdelses-forstærkende grupper, kan eller, fortrinsvis, skal være kemisk modificeret på kendt måde, for at man kan få de foretrukne AEA'er, der indeholder begge disse grupper, og fortrinsvis flere af 20 hver af sådanne grupper. I tilfældet med de foretrukne polymere af AEA'er er det ønskeligt, for at maksimere substantiviteten og afgivelsen af det antibakterielle middel til mundoverflader, at de gentagne enheder i den polymere kæde eller skelettet indeholdende de sure afgivelses-forstærkende grupper udgør mindst ca. 10%, fortrinsvis mindst ca. 50% og mere foretrukket mindst ca. 80% og op til 95% eller 100 vægt% af 25 polymeren.

I en foretrukken udførelsesform ifølge opfindelsen omfatter AEA en polymer indeholdende gentagne enheder, hvori en eller flere phosphonsyre-afgivelses-forstærkende grupper er bundet til et eller flere carbonatomer i den polymere kæde. Et eksempel på 30 en sådan AEA er poly(vinylphosphonsyre) indeholdende enheder med formlen DK 176044 B1 13 I. -[CH2 - CH> po3h2 5 som imidlertid ikke indeholder en tilbageholdelses-forstærkende gruppe. En gruppe af sidstnævnte type vil imidlertid findes i poly-(l-phosphonopropen) indeholdende enheder med formlen II. -[CH - CH]-

10 I I

ch3 po3h2 i En foretrukken phosphonsyreholdig AEA til brug ifølge opfindelsen er poly(/3- styrenphosphonsyre) indeholdende enheder med formlen 15 III. -[CH - CH]-

I I

Ph P03H2 20 hvori Ph er phenyl, og den afgivelses-forstærkende phosphonsyregruppe og den tilbageholdelses-forstærkende phenylgruppe er bundet på vicinale carbonatomer i kæden, eller en copolymer af /3-styrenphosphonsyre med vinylphosphonylchlorid, der har enheder med formlen III, skiftevis med eller i tilfældig fordeling med enheder af formlen I ovenfor, eller poly(a-styrenphosphonsyre) indeholdende enheder med form-25 len IV. -[CH2 -C--------]- / \

Ph P02H2 30 hvori afgivelses-forstærkende og tilbageholdelses-forstærkende grupper er geminalt bundet til kæden.

Disse styrenphosphonsyrepolymerer og deres copolymerer med andre indifferente, ethylenisk umættede monomerer har i almindelighed molekylvægte i intervallet fra ca.

35 2.000 til ca. 30.000, fortrinsvis fra ca. 2.500 til ca. 10.000. Sådanne "indifferente" mo- DK 176044 B1 14 nomerer generer ikke væsentligt den tilstræbte funktion af nogen copolymer anvendt som AEA ifølge opfindelsen.

Andre phosphonsyreholdige polymerer indbefatter f.eks. phosphoneret ethyl en, der har 5 enheder med formlen V. -[(CH2)14CHP03H2]n- hvori n f.eks. kan være et helt tal eller have en værdi, der giver polymeren en molekyl-10 vægt på ca. 3.000, og natrium-poly(buten-4,4-diphosphonat), der har enheder med formlen VI. -[CH2 - CH-------] - 15 CH2 - CH < (P03Na2)2 og poly(allyl-bis-phosphonoethylamin), der har enheder med formlen VIL -[CH2 - CH—]

20 I

CH2-N<(P03H2)2

Andre phosphonerede polymerer, f.eks. poly(allylphosphonoacetat), phosphoneret po-lymethacrylat etc., og de geminale diphosphonatpolymerer, der er beskrevet i EP 25 offentliggørelsesskrift nr. 0.321.233, kan anvendes ifølge opfindelsen som AEA, forudsat naturligvis, at de indeholder eller er modificeret til at indeholde de ovenfor definerede organiske tilbageholdelses-forstærkende grupper.

I en udførelsesform ifølge opfindelsen omfatter mundplejemidlet et oralt acceptabelt 30 bærerstof, et middel, der er effektivt til at forstærke den antibakterielle virkning af et antibakterielt middel, som har en gennemsnitsmolekylvægt på ca. 1.000 til ca.

1.000.000, indeholder mindst en funktionel gruppe, der forstærker afgivelse af antibak-teriel virkning, og mindst en organisk gruppe, som forstærker tilbageholdelse af anti- DK 176044 B1 15 bakterielle virkninger, hvilket middel indeholdende de nævnte grupper er fri for eller i hovedsagen fri for vandopløseligt atkalimetal- eller ammoniumsalt af syntetisk, an-ionisk, lineær polymer polycarboxylsyre med en molekylvægt på ca. 1.000 til 1.000.000, og polyphosphat-antitandstensmiddel, såsom en blanding af kalium- og na-5 triumsalte, idet forholdet mellem kalium og natrium i midlet er i intervallet op til mindre end ca. 3:1, f.eks. fra ca. 0,37 til ca. 1,04:1.

I. en anden foretrukken udførelsesform omfatter AEA et syntetisk, anionisk, polymert polycarboxylat, som også er en inhibitor af alkalisk phosphataseenzym. Syntetiske, 10 anioniske, polymere polycarboxylater og deres komplekser med forskellige kationiske germicider, zink og magnesium har tidligere været beskrevet som antitandstensmidler som sådanne i f.eks. US-patent nr. 3.429.963, US-patent nr. 4.152.420, US-patent nr. 3.956.480, US-patent nr. 14.138.477 og US-patent nr. 4.183.914. Men i beskrivelser svarende i det væsentlige til US-patent nr. 4.627.977 er der beskrevet anvendelse af så-15 danne polycarboxylater til at hæmme spythydrolyse af pyrophosphat-antitandstensmid-ler i kombination med en forbindelse, der giver en kilde til fluoridion. Det skat forstås, at når de syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater, der således er beskrevet i flere patenter, indeholder eller er modificeret til at indeholde de tilbageholdelses-forstærkende grupper, der er nævnt ovenfor, er de virksomme som AEA’er i midlerne og 20 fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse, og i dette omfang kan der refereres til de ovennævnte patentskrifter.

Disse syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater anvendes ofte i form af deres frie syrer eller, fortrinsvis, delvis eller, mere foretrukket, helt neutraliserede, vandoplø-25 selige eller med vand kvældbare (hydratiserbare, geldannende) alkalimetalsalte (f.eks. kalium og fortrinsvis natrium) eller ammoniumsalte. Foretrukne er 1:4 til 4:1 copoly-merer af maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med en anden polymeriserbar, ethylenisk umættet monomer, fortrinsvis methylvinylether/maleinsyreanhydrid med en molekylvægt på ca. 30.000 til ca. 1.000.000. Disse copolymerer kan fås f.eks. som "Gantrez", 30 f.eks. AN 139 (molekylvægt 500.000), AN 119 (molekylvægt 250.000), og fortrinsvis S-97 farmaceutisk kvalitet (molekylvægt 70.000) fra GAF Corporation.

DK 176044 B1 16

Andre AEA-virksomme, polymere polycarboxylater, der indeholder eller er modificeret til at indeholde tilbageholdelsesforstærkende grupper, indbefatter dem, der er beskrevet i US-patent nr. 3.956.480, såsom 1:1 copolymerer af maleinsyreanhydrid med ethylacrylat, hydroxyethylmethacrylat, N-vinyl-2-pyrrolidon eller ethylen, hvor sidst-5 nævnte kan fås f.eks. som "Monsanto" EMA nr. 1103 (molekylvægt 10.000) og EMA kvalitet 61, samt 1:1 copolymerer af acrylsyre med methyl- eller hydroxyethylmethacrylat, methyl- eller ethylacrylat, isobutylvinylether eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

Andre virksomme, polymere polycarboxylater, der er beskrevet i de ovennævnte US-10 patenter nr. 4.138.477 og 4.183.914, og som indeholder eller er modificeret til at indeholde tilbageholdelses-forstærkende grupper, indbefatter copolymerer af maleinsyreanhydrid med styren, isobutylen eller ethylvinylether, polyacrylsyre, polyitaconsyre og polymaleinsyre og sulfoacrylsyreoligomerer med molekylvægte så lave som 1.000, der kan fås som "Uniroyal" ND-2.

15

Egnede generelt er polymeriserede tilbageholdelses-forstærkende, gruppeholdige, ole-finisk eller ethylenisk umættede carboxylsyrer indeholdende en aktiveret carbon-carbon olefinisk dobbeltbinding og mindst en carboxylgruppe, dvs. en syre indeholdende en olefinisk dobbeltbinding, der let virker ved polymerisation på grund af dens tilstede-20 værelse i det monomere molekyle, enten i α-β stilling i forhold til en carboxylgruppe eller som en del af en endestillet methylengruppe. Illustrerende for sådanne syrer er acrylsyre, methacrylsyre, ethacrylsyre, α-chloracrylsyre, crotonsyre, /5-aciyloxypro-pionsyre, sorbinsyre, ct-chlorsorbinsyre, kanelsyre, /3-styrylacrylsyre, muconsyre, ita-consyre, citraconsyre, mesaconsyre, glutaconsyre, aconitsyre, a-phenylacrylsyre, 2-25 benzylacrylsyre, 2-cyclohexylacrylsyre, angelinsyre, umbellinsyre, fumarsyre, malein-syre og -anhydrider. Andre forskellige olefiniske monomerer, som er copolymeriserba-re med sådanne carboxylsyremonomerer, indbefatter vinylacetat, vinylchlorid, dime-thylmaleat og lignende. Copolymerer indeholder sædvanligvis tilstrækkeligt mange carboxylsyresaltgrupper til at være vandopløselige.

30 DK 176044 B1 17

Nyttige til opfindelsen er også såkaldte carboxyvinylpolymerer, der er beskrevet som tandpastakomponenter i US-patent nr. 3.980.767, US-patent nr. 3.935.306, US-patent nr. 3.919.409, US-patent nr. 3.911.904 og US-patent nr. 3.711.604. De fås i handelen, f.eks. under varemærkerne "Carbopol" 934, 940 og 941 fra B.V. Goodrich, og disse 5 produkter består i det væsentlige af en kolloidt vandopløselig polymer af polyacrylsyre tværbundet med fra ca. 0,75% til ca. 2,0% polyallylsaccharose eller polyallylpenta-erythrit som tværbindingsmiddel, idet de tværbundne strukturer og bindinger tilvejebringer den ønskede tilbageholdelses-forstærkelse i kraft af hydrofobicitet og/eller fysisk indfangning af det antibakterielle middel eller lignende. "Polycarbophil" er noget 10 lignende, idet den er polyacrylsyre tværbundet med mindre end 0,2% divinylglycol, idet den lavere mængde, molekylvægt og/eller hydrofobicitet af dette tværbindingsmiddel er tilbøjelig til at give nedsat eller ingen tilbageholdelses-forstærkelse. 2,5-di-methyl-l,5-hexadien er et eksempel på et mere effektivt tilbageholdelses-forstærkende tværbindingsmiddel.

15

Den syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylatkomponent er oftest en hydrocarbon med eventuelle halogen- og O-holdige substituenter og bindinger, der findes f.eks. i ester-, ether- og OH-grupper, og som, når de findes, i almindelighed anvendes i de foreliggende midler i vægtmængder op til ca. 4% (i almindelighed mindst ca. 0,05%).

20 AEA kan også omfatte naturlige, anioniske, polymere polycarboxylater indeholdende i tilbageholdelses-forstærkende grupper. Carboxymethylcellulose og andre bindingsmid-Ier, gummier og filmdannere, som mangler de ovennævnte afgivelses-forstærkende og/-eller tilbageholdelses-forstærkende grupper, er ineffektive som AEA.

25

Som illustrerende for AEA'er, der indeholder phosphinsyre-og/eller sulfonsyre-afgivel-ses-forstærkende grupper, kan nævnes polymerer og copolymerer indeholdende enheder eller molekyldele afledt af polymerisationen af vinyl- eller allylphosphinsyre og/eller sulfonsyre, substitueret som nødvendigt på 1 eller 2 (eller 3)-carbonatomet med en 30 organisk tilbageholdelses-forstærkende gruppe, f.eks. med formlen -(X)„-R, der er defineret ovenfor. Blandinger af disse monomerer kan anvendes, samt copolymerer deraf DK 176044 B1 18 med en eller flere indifferente, polymeriserbare, ethylenisk umættede monomerer såsom de, der er beskrevet ovenfor under omtalen af de virksomme, syntetiske, an-ioniske, polymerepolycarboxylater. I disse og andre polymere AEA'er, der er virksomme til opfindelsen, er, som det vil bemærkes, i reglen kun en sur, afgjvelses-forstærken-5 de gruppe bundet til et givet carbonatom eller andet atom i det polymere grundskelet eller forgrening herpå. Polysiloxaner, der indeholder eller er modificeret til at indeholde udragende, afgivelses-forstærkende grupper og tilbageholdelses-forstærkende grupper, kan også anvendes som AEA'er ifølge opfindelsen. Effektive som AEA'er til opfindelsen er også ionomerer indeholdende eller modificeret til at indeholde afgivel-10 ses-forstærkende og tilbageholdelsesforstærkende grupper. Ionomerer er beskrevet på side 546 - 573 i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3.udgave, supplementsbind, John Wiley and Sons, Inc., copyright 1984, hvortil der henvises. Effektive som AEA'er ifølge opfindelsen, forudsat at de indeholder eller er modificeret til at indeholde tilbageholdelses-forstærkende grupper, er også polyestere, polyurethaner og 15 syntetiske og naturlige polyamider indeholdende proteiner og proteinagtige materialer såsom collagen, poly(argenin) og andre polymeriserede aminosyrer.

Når mundplej emidlet fremstilles ved først at opløse polyphosphatet og det antibakteri-elle middel i fugtbindende middel og overfladeaktivt middel og dertil sætte AEA, især 20 polycarboxylatet, portionsvis, bliver opløsningen klar og kan karakteriseres som en "mikroemulsion". Efterhånden som mængden af polycarboxylatet vokser, således at det fuldstændige mundplejemiddel indeholder mindst ca. 2,2 vægt% deraf, bliver opløsningen uklar og kan karakteriseres som en "makroemulsion". I sådanne midler af ma-kroemulsionstypen synes antiplaquevirkningen af det antibakterielle middel at være op-25 timeret.

Et ønskeligt vægtforhold mellem det i hovedsagen vanduopløselige, ikke-kationiske, antibakterielle middel og polypbosphatantitandstensmidlet er fra ca. 1,6:1 til ca. 2,7:1.

30 For at optimere antitandstens-effektiviteten af mundplejemidlet er der hensigtsmæssigt inhibitorer af enzymatisk hydrolyse af polyphosphatet til stede. Sådanne midler er en DK 176044 B1 19 mængde af en fluoridionkilde, der er tilstrækkelig til at give fra 25 ppm til 5.000 ppm fluoridioner, og op bil 3% eller mere af det syntetiske, anioniske, polymere polycarbo-xylat med en molekylvægt på ca. 1.000 til ca. 1.000.000, fortrinsvis fra ca. 30.000 til ca. 500.000.

5

Kilderne til fluoridioner eller fluorgivende komponent som inhibitorkomponent for sur phosphatase- og pyrophosphataseenzym er velkendt som anticariesmidler. Disse forbindelser kan være svagt opløselige i vand eller kan være helt vandopløselige. De er karakteristiske ved deres evne til at frigøre fluoridioner i vand og ved frihed for uøn-10 sket reaktion med andre forbindelser i mundplejemidlet. Blandt disse materialer er uorganiske fluoridsalte såsom opløselige alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calciumfluorid, et kobberfluorid såsom cuprofluorid, zinkfluorid, natriumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirconat, ammoniumfluorzirconat, natriummonofluorphosphat, aluminium-15 mono- og -difluorphosphat og fluoreret natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetal- og tinfluorider såsom natrium- og stannofluorid, natriummonofluorphosphat (MFP) og blandinger deraf foretrækkes.

Mængden af fluorgivende forbindelse afhænger i et vist omfang af typen af forbindel-20 sen, dens opløselighed og typen af mundplejemidlet, men det skal være en ugiftig mængde, i almindelighed fra ca. 0,005 til ca. 3,0% i præparatet. I et tandplejemiddel, f.eks. en tandgel, tandpasta (herunder creme), tandpulver eller tandtablet, anses en mængde af en sådan forbindelse, der frigør op til ca. 5.000 ppm F-ion efter vægt, for tilfredsstillende. Enhver egnet minimumsmængde af en sådan forbindelse kan anven-25 des, men det foretrækkes at anvende tilstrækkelig meget forbindelse til at frigøre ca.

300 til 2.000 ppm, mere foretrukket fra ca. 800 til ca. 1.500 ppm fluoridion.

Typisk, hvor det drejer sig om alkalimetalfluorider, findes denne komponent i en mængde op til ca. 2 vægt%, beregnet på vægten af præparatet, og fortrinsvis i interval-30 let fra ca. 0,05% til 1%. Hvor det drejer sig om natriummonofluorphosphat, kan forbindelsen findes i en mængde på ca. 0,1 - 3%, mere typisk ca. 0,76%.

DK 176044 B1 20 I mundplejemidler såsom mundvaskevæsker, sugetabletter og tyggegummi findes den fluorgivende forbindelse typisk i en mængde, der er tilstrækkelig til at frigøre op til ca.

. 500 ppm, fortrinsvis ca. 25 - 300 ppm efter vægt, fluoridion. I almindelighed findes der fra ca. 0,005 til ca. 1,0 vægt% af en sådan forbindelse.

5 I visse meget foretrukne udførelsesformer ifølge opfindelsen kan mundplejemidlet være i hovedsagen af flydende karakter, f.eks. en mundvaskevæske eller skyllevæske. I et sådant præparat er bæreren typisk en vand-alkohol blanding, der hensigtsmæssigt indeholder et fugtbindende middel som beskrevet nedenfor. I almindelighed er vægtforhol-10 det mellem vand og alkohol i intervallet fra ca. 1:1 til ca. 20:1, fortrinsvis fra ca. 3:1 til 10:1 og mere foretrukket fra ca. 4:1 til ca. 6:1. Den samlede mængde vand-alkohol blanding i denne type præparat er typisk i intervallet fra ca. 70 til ca. 99,9 vægt% af præparatet. Alkoholen er typisk ethanol eller isopropanol. Ethanol foretrækkes.

15 pH-værdien af et sådant flydende præparat eller andre præparater ifølge opfindelsen er i almindelighed i intervallet fra ca. 4,5 til ca. 9 og typisk fra ca. 5,5 til 8. pH-værdien er fortrinsvis i intervallet fra ca. 6 til ca. 8,0. Det er værd at bemærke, at midlerne ifølge opfindelsen kan anvendes oralt ved en pH-værdi under 5 uden væsentligt at afkalke eller på anden måde skade tandemalje. pH-værdien kan reguleres med syre (f.eks. citron-20 syre eller benzoesyre) eller base (f.eks. natriumhydroxid) eller med stødpude (såsom med natriumcitrat, -benzoat, -carbonat eller -bicarbonat, dinatriumhydrogenphosphat, natriumdihydrogenphosphat etc.).

I visse andre ønskelige udførelsesformer ifølge opfindelsen kan mundplejemidlet være 25 i hovedsagen fast eller pastaagtig af karakter, såsom tandpulver, en tandtablet eller et tandplejemiddel, dvs. en tandpasta (tandcreme) eller et geltandplejemiddel. Bæreren i et sådant fast eller pastaagtigt mundplejepræparat indeholder i almindelighed dentalt acceptabelt poleremateriale. Eksempler på polerematerialer er vanduopløseligt natrium-metaphosphat, kaliummetaphosphat, tricalciumphosphat, dehydratiseret calciumphos-30 phat, vandfrit dicalciumphosphat, calciumpyrophosphat, magnesiumortophosphat, tri-magnesiumphosphat, calciumcarbonat, hydratiseret aluminiumoxid, calcineret alumini- DK 176044 B1 21 umoxid, aluminiumsilikat, zirconsilikat, siliciumdioxid, bentonit og blandinger deraf.

Andre egnede polerematerialer indbefatter de partikelformede, termohærdende harpikser, der er beskrevet i US-patent nr. 3.070.510, såsom melamin-, phenol- og urinstof-formaldehyder og tværbundne polyepoxider og polyestere. Foretrukne polerematerialer 5 indbefatter krystallinsk siliciumdioxid, der har en partikelstørrelse op til ca. 5 mikron, en middelpartikelstørrelse op til ca. 1,1 mikron og et overfladeareal op til ca. 50.000 cm2 pr. gram, silicagel eller kolloidt siliciumdioxid og komplekse, amorfe alkalimetal-aluminiumsilikater.

10 Når der anvendes visuelt klare geler, er et poleremiddel af kolloidt siliciumdioxid, såsom de, der sælges under varemærket "Syloid" som "Syloid" 72 og "Syloid" 74, eller under varemærket "Santocel'' som "Santocel" 100, alkalimetalaluminiumsilikatkom-plekser, særligt nyttige, da de har brydningsindekser tæt ved brydningsindekseme af de systemer af geleringsmiddel og væske (herunder vand og/eller fugtbindende middel), 15 der almindeligvis anvendes i tandplejemidler.

Mange af de såkaldte "vanduopløselige" polerematerialer er af anionisk karakter og indeholder også små mængder opløseligt materiale, uopløseligt natriummetaphosphat kan således dannes på enhver egnet måde, således som illustreret i Thorpe's Dictionary of 20 Applied Chemistry, bind 9, 4. udgave, side 510 - 511. De former af uopløseligt natriummetaphosphat, der er kendt som Madrell's salt og Kurrol's salt, er andre eksempler på egnede materialer. Disse metaphosphatsalte udviser kun en ganske lille opløselighed i vand og omtales derfor i almindelighed som uopløselige metaphosphater (IMP). Der _ findes deri en mindre mængde opløseligt phosphatmateriale som urenheder, i reglen 25 nogle få procent, f.eks. op til 4 vægt%. Mængden af opløseligt phosphatmateriale, der antages at indbefatte et opløseligt natriumtrimetaphosphat, hvor det drejer sig om uopløseligt metaphosphat, kan reduceres eller fjernes ved vask med vand, hvis det ønskes.

Det uopløselige alkalimetalmetaphosphat anvendes typisk i pulverform med en partikelstørrelse således, at ikke mere end 1% af materialet er større end 37 mikron.

30 DK 176044 B1 22

Polerematerialet findes i almindelighed i faste eller pastaagtige midler i vægtkoncentra-tioner på ca. 10% til ca. 99%. Fortrinsvis findes det i mængder, der ligger fra ca. 10% til ca. 75% i tandpasta, og fra ca. 70% til ca. 99% i tandpulver. Når polerematerialet er siliciumholdigt af karakter i tandpastaer, findes det i almindelighed i mængder på ca.

5 10-30 vægt%. Andre polerematerialer findes typisk i en mængde på ca. 30 - 75 vægt%.

I en tandpasta kan den flydende bærer omfatte vand og fugtbindende middel, typisk i en mængde, der ligger fra ca. 10% til ca. 60 vægt% af præparatet. Glycerin, propylen-10 glycol, sorbitol og polypropylenglycol er eksempler på egnede fugtbindende midler/-bærerstoffer. Fordelagtige er også flydende blandinger af vand, glycerin og sorbitol. I klare geler, hvor brydningsindekset har betydning, anvendes fortrinsvis ca. 2,5 - 30 vægt% vand, fra 0 til ca. 70 vægt% glycerin og ca. 20 - 80 vægt% sorbitol. ' 15 Tandpastaer, cremer og geler indeholder typisk et naturligt eller syntetisk fortykningsmiddel eller geleringsmiddel i mængder på ca. 0,1 til ca. 10, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca.

5 vægt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hectorit, et syntetisk, kolloidt magne-siumalkalimetalsilikatkompleks, der kan fås f.eks. som "Laponite" (f.eks. CP, SP 2002, D), forhandlet af Laporte Industries Limited. "Laponite" D-analyse viser efter vægt ca.

20 58,00% Si02, 25,40% MgO, 3,05% Na20, 0,98% Li20 og noget vand og spormetaller.

Dets sande vægtfylde er 2,53, og det har en tilsyneladende masserumvægt (g/ml ved 8% fugtighed) på 1,0.

Andre egnede fortykningsmidler indbefatter irsk mos, iotacarragenan, tragant, stivelse, 25 polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hy-droxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose (der f.eks. fås som "Natrosol"), na-triumcarboxymethylcellulose og kolloidt siliciumdioxid såsom fint formalet "Syloid" (f.eks. 244). I nogle af de ifølge opfindelsen fremstillede tand-plejemidler, især når der anvendes mere end ca. 0,35 vægt% af det vanduopløselige, antibakterielle middel, og 30 der findes et siliciumholdigt poleremiddel i en mængde mindre end ca. 30 vægt%, kan det være ønskeligt at inkludere et middel, som opløser det antibakterielle middel. Så- DK 176044 B1 23 danne opløseliggørende midler indbefatter fugtbindende polyoler såsom propylengly-col, dipropylenglycol og hexylenglycol, cellosolver såsom methylcellosolve og ethyl-cellosolve, vegetabilske olier og voksarter indeholdende mindst ca. 12 carbonatomer i en lige kæde såsom olivenolie, ricinusolie og petrolatum, og estere såsom amylacetat, 5 ethyl acetat og benzylbenzoat.

Det vil forstås, at mundplejemidleme på sædvanlig måde skal forhandles eller på anden måde fordeles i egnede mærkede pakninger. Et glas med mundskyllevæske vil således have en etiket, der beskriver den som en mundskyllevæske eller mundvaskevæske, 10 samt en brugsanvisning, og en tandpasta, creme eller gel vil i reglen være i en sammen-trykkelig tube, typisk af aluminium, foret bly eller plast, eller andet klemdispenserings-apparat, pumpe eller trykapparat til udmåling af indholdet, og med en etiket, der beskriver den som en tandpasta, gel eller tandcreme.

15 Organiske, overfladeaktive midler anvendes i midlerne ifølge opfindelsen til at opnå forøget profylaktisk virkning, hjælpe til at opnå grundig og fuldstændig fordeling af an-titandstensmidlet og antiplaquemidlet i mundhulen og til at gøre de foreliggende midler kosmetisk mere acceptable. Det organiske, overfladeaktive materiale er fortrinsvis an-ionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk af karakter, og det foretrækkes at anvende som 20 overfladeaktivt middel et rensende materiale, som bibringer midlet rensende og skummende egenskaber. Egnede eksempler på anioniske, overfladeaktive stoffer er vandopløselige salte af højere fedtsyremonoglyceridmonosul.fater, f.eks. natriumsaltet af mo-nosulfateret monoglycerid af hydrogeneret kokosoliefedtsyrer, højere alkylsulfater såsom natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater såsom natriumdodecylbenzensulfonat, hø-25 jere alkylsulfoacetater, højere fedtsyreestere af 1,2-dihydroxypropansulfonat og de i hovedsagen mættede, højere alifatiske acylamider af lavere alifatiske aminocarboxylsy-reforbindelser, f.eks. de med 12-16 carbonatomer i fedtsyren, alkyl- eller acylradika-let, og lignende. Eksempler på sidstnævnte amider er N-lauroylsarcosin og natrium-, kalium- og ethanolaminsalte ne af N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoylsarcosin, 30 der skal være i hovedsagen fri for sæbe eller lignende højere fedtsyremateriale. Brugen af disse sarcosinatforbindelser i mundplejemidleme ifølge opfindelsen er særligt for- DK 176044 B1 24 delagtig, da disse materialer udviser en forlænget og udtalt virkning til hæmning af syredannelse i mundhulen som følge af nedbrydning af kulhydrater, foruden at de udøver nogen reduktion i opløseligheden af tandemalje i sure opløsninger. Eksempler på vandopløselige, ikke-ioniske, overfladeaktive stoffer er kondensationsprodukter af ethylen-5 oxid med forskellige forbindelser indeholdende reaktionsdygtigt hydrogen, som er reaktionsdygtige dermed, og som har lange, hydrofobe kæder (f.eks. alifatiske kæder med ca. 12 - 20 carbonatomer), hvilke kondensationsprodukter ("ethoxamerer") indeholder hydrofile polyoxyethylenmolekyldele, såsom kondensationsprodukter af poly(ethylen-oxid) med fedtsyrer, fedtalkoholer, fede amider, polyvalente alkoholer (f.eks. sorbitan-10 monostearat) og polypropylenoxid (f.eks. "Pluronic"-materialer).

Det overfladeaktive middel findes typisk i en mængde på ca. 0,1-5 vægt%, fortrinsvis ca. 1 - 2,5%. Det er værd at bemærke, at overfladeaktivt middel kan hjælpe til at opløse det ikke-kationiske, antibakterielle middel og derved formindske mængden af nødven-15 digt opløseliggørende, fugtbindende middel.

Forskellige andre materialer kan inkorporeres i mundplejemidleme ifølge opfindelsen, såsom hvidgørende midler, konserveringsmidler, siliconer, chlorofylforbindelser og/el-ler ammonierede materialer såsom urinstof, diammoniumphosphat og blandinger deraf.

20 Hvor disse tilsætninger er til stede, er de inkorporeret i præparaterne i mængder, som ikke har nogen væsentlig skadelig virkning på de ønskede egenskaber. Betydelige mængder zink, magnesium og andre metalsalte og materialer, i almindelighed opløselige, der kunne danne kompleks med aktive komponenter ifølge opfindelsen, skal undgås.

25

Ethvert egnet aromatiseret eller sødende materiale kan også anvendes. Eksempler på egnede aromatiserende bestanddele er etheriske olier, f.eks. olie af havemynte, pebermynte, vintergrøn, sassafras, kryddemellike, salvie, eucalyptus, merian, kanel, citron og appelsin, og methylsalicylat. Egnede sødemidler indbefatter saccharose, lactose, 30 maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyklamat, perillartin, AMP (aspartylphenylalanin, methyl ester), saccharin og lignende. Hensigtsmæssigt kan aroma og sødemiddel, hver DK 176044 B1 25 for sig eller tilsammen, udgøre ca. 0,1% til 5% eller mere af præparatet. Desuden synes etherisk olie at hjælpe til at opløse det antibaktielle middel.

I den foretrukne praktiske anvendelse af opfindelsen bliver et mundplejemiddel ifølge 5 opfindelsen, såsom en mundvaskevæske eller tandplejemiddel indeholdende sammensætningen ifølge opfindelsen, fortrinsvis anvendt regelmæssigt på tandemalje, såsom hver dag eller hver anden eller hver tredje dag, eller fortrinsvis fra 1 til 3 gange om dagen, ved en pH-værdi på ca. 4,5 til ca. 9, i almindelighed ca. 5,5 - 8, fortrinsvis fra ca. 6 til 8, i mindst 2 uger og op til 8 uger eller mere eller gennem hele livet.

10

Midlerne ifølge opfindelsen kan inkorporeres i sugetabletter eller i tyggegummi eller andre produkter, f.eks. ved indrøring i en varm gummigrundmasse eller ved at belægge ydersiden af en gummigrundmasse, og som eksempler herpå kan nævnes jelutong, kautsjuklatex, vinylitharpikser etc., hensigtsmæssigt sammen med sædvanlige plastifi-15 ceringsmidler eller blødgøringsmidler, sukker eller andre sødemidler såsom glucose, sorbitol og lignende.

De følgende eksempler illustrerer nærmere opfindelsens karakter, men det vil forstås, at opfindelsen ikke er begrænset hertil. Alle mængder i beskrivelsen og kravene er efter 20 vægt, med mindre andet er anført.

I de følgende eksempler er midlet Triclosan, 2,4,4'-trichlor-2,-hydroxydiphenylether, betegnet "TCHE", natriumlaurylsulfat er betegnet "SLS", copolymeren af maleinsyre-anhydrid og methylvinylether, der kan fås fra GAF Corporation som "Gantrez" S-97, er 25 betegnet "Gantrez”, tetranatriumpyrophosphat er betegnet "pyrophosphat", og natriumfluorid er betegnet "NaF".

30 DK 176044 B1 26 EKSEMPEL l.

Adsorptionen til og frigørelsen fra tandmineraler for antiplaque/ antitandstens-effek-5 tivitet af midler bedømmes ved adsorption af antibakterielt middel til spytbelagte skiver af tandmineralet hydroxyapatit i nærværelse af pyrophosphat og forskellige mængder polycarboxylat.

Sammensætningerne af de bedømte tandpastaer er: 10

Vægtdele A B

15 Glycerin 10,000 10,000 lota-carragenan 0,750 0,750

Sorbitol (70% opløsning) 30,000 30,000

Propylenglycol 0,500 0,500 "Gantrez" (13,02% opløsning) 19,000 19,000 20 Titandioxid 0,500 0,500

Vand (afioniseret) 9,957 13,457

NaF 0,243 0,243

Natriumsaccharin 0,300 0,300

Pyrophosphat 2,000 2,000 25 Natriumhydroxid (50%) 1,000 1,000

Siliciumdioxid poleremiddel ("Zeodent" 113) 20,000 20,000

Siliciumdioxid fortykningsmiddel (,,Sylodent”15) 2,500 2,500 30 Aromaolie 0,950 0,950 TCHE , 0,300 0,300 DK 176044 B1 27 SLS 2,000 2,000 "Gantrez" findes som aktiv bestanddel i en mængde på 2,5 del i tandpasta A og 2,0 del i tandpasta B.

5

For at afprøve afgivelsen af antibakterielt middel til en spytbelagt hydroxyapatitskive blev hydroxyapatit (HA) fra Monsanto Co. vasket grundigt med destilleret vand, opsamlet ved vakuumfiltrering og fik lov at tørre natten over ved 37°C. Det tørrede HA formales til et pulver med en morter. 150,00 mg HA anbringes i et kammer i en KBr 10 pillematrice (Bames Analytical, Stanford, CT) og sammen trykkes i 6 minutter ved 10.000 pounds i en Carver laboratoriepresse. De fremkomne 13 mm skiver sintres i 4 timer ved 800°C i en Thermolyne ovn. Fuldt spyt stimuleret med parafilm opsamles i et isafkølet bægerglas. Spyttet klargøres ved centrifugering ved 15.000 x g i 15 minutter ved 4°C. Sterilisering af det klarede spyt udføres ved 4°C under omrøring og bestråling 15 af prøven med UV-lys i 1,0 time.

Hver sintret skive hydratiseres med sterilt vand i et polyethylen-reagensglas. Vandet fernes så og erstattes med 2,00 ml spyt. En spythinde dannes ved at inkubere skiven natten over ved 37°C under stadig rystning i et vandbad. Efter denne behandling fjernes 20 spyttet, og skiverne behandles med 1,00 ml af en opløsning indeholdende antibakterielt middel (Triclosan) i en flydende tandplejemiddelfase og inkuberes ved 37°C under stadig rystning i vandbadet. Efter 30 minutter overføres skiven til et nyt glas, og 5,00 ml vand tilsættes, efterfulgt af rystning af skiven forsigtigt med en vortex. Skiven overføres derpå til et nyt glas, og vaskeproceduren gentages to gange. Til sidst overføres ski-25 ven forsigtigt til et nyt glas for at undgå medoverføring af eventuel væske sammen med skiven. Derefter sættes 1,00 ml methanol til skiven, og der rystes kraftigt med en vortex. Prøven henstilles ved stuetemperatur i 30 minutter for at ekstrahere adsorberet Triclosan i methanolen. Methanolen udsuges så og klares ved centrifugering i en Beckman Microfuge 11 ved 10.000 omdrejninger pr. minut i 5 minutter. Efter denne be-30 handling overføres methanolen til HPLC(højtydende væskechromatografi)-flasker for DK 176044 B1 28 at bestemme koncentrationen af antibakterielt middel. Der tages tre prøver til alle forsøg.

Tabellen nedenfor opsummerer disse data: 5 TABEL.

Tandpasta Afgivelse af TCHE til spytbelagte 10 hydroxyapatitskiver (mikrogram) A 130 B 30 15

Dataene viser, at med den stigende mængde "Gantrez" (tandpasta A) er der en meget stor stigning i afgivelsen af TCHE til spytbelagte tandmineraler.

EKSEMPEL 2.

20 ------------------ Følgende tandpasta er effektiv som antiplaque- og antitandstensmiddel: Vægtdele 25 ------------

Sorbitol (70%) 22,00

Irsk mos 1,00

Natriumhydroxid (50%) 1,00 30 "Gantrez” (13,02% opløsning) 19,00

Vand (afioniseret) 2,69 DK 176044 B1 29

Natriummonofluorphosphat 0,76

Natriumsaccharin 0,30

Pyrophosphat 2,00

Hydratiseret aluminiumoxid 48,00 5 Aromaolie 0,95 TCHE 0,30 SLS 2,00 EKSEMPEL 3.

10 -------------------

Mundskyllevæske: Dele

Tetranatriumpyrophosphat 2,00 15 "Gantrez" S-97 2,50

Glycerin 10,00

Natriumfluorid 0,05

Natriumlaurylsulfat 0,20 TCHE 0,06 20 Aromaolie 0,40

Vand q.s. til 100,00 EKSEMPEL 4.

25

Sugetablet: 75-80% sukker 1-20% majssirup 30 0,1-1,0% aromaolie 2% tetranatriumpyrophosphat DK 176044 B1 30 2,50% "Gantrez" S-97

0,01-0,05% NaF 0,01-0,1% TCHE

1-5% magnesiumstearat smøremiddel 5 0,01-0,2% vand EKSEMPEL 5.

10 Tyggegummi: Dele

Gummi grundmasse 25,00

Sorbitol (70%) 17,00 TCHE 0,50 - 0,10 15 Tetranatriumpyrophosphat 2,00 "Gantrez'' S-97 2,50 I et variant-eksempel af foregående eksempel kan "Gantrez" S-97 udelades.

20 EKSEMPEL 6.

Tyggegummi: Dele 25 Gummi grundmasse 30,00 TCHE 0,50 "Gantrez" 2,00

NaF 0,05

Glycerin 0,50 30 Krystallinsk sorbitol 53,00

Tetranatriumpyrophosphat 2,00 DK 176044 B1 31

Aromaolie og vand q.s. til 100,00 I de foregående eksempler kan forbedrede resultater også opnås, når TCHE erstattes med hver af phenol, 2,2'-methylen-bis(4-chlor-6-bromphenol), Eugenol og Thymol, 5 og/eller når "Gantrez" erstattes med andre AEA'er såsom ’'Carbopol" (f.eks. 934) eller styrenphosphonsyrepolymerer, der har molekylvægte i intervallet fra ca. 3.000 til 10.000, såsom poly(/3-styrenphosphonsyre), copolymerer af vinylphosphonsyre med β-styrenphosphonsyre og poly(a-styrenphosphonsyre) eller sulfoacrylsyreoligomerer, eller en 1:1 copolymer af maleinsyreanhydrid med ethylacrylat.

10

Ligeledes kan lignende resultater opnås, når pyrophosphat (tetranatriumpyrophosphat) erstattes med tetranatriumpyrophosphat og tetrakaliumpyrophosphat, idet vægtforholdet mellem kalium og natrium er a) 0,37:1, b) 1,04:1, c) 3:1 og 3,5:1.

15 Opfindelsen er således beskrevet under henvisning til visse foretrukne udførelsesformer, og det vil forstås, at modifikationer og variationer deraf, der er indlysende for fagfolk, vil være indbefattet og ligge inden for rammerne af de følgende krav.

Claims (17)

1. Mundplejemiddel omfattende en oralt acceptabel bærer, et middel, som er effektivt 5 til at forstærke den antibakterielle virkning af et antibakterielt middel, som har en gennemsnitsmolekylvægt på ca. 1.000 til ca. 1.000.000, indeholder mindst en gruppe, som forstærker afgivelse af antibakteriel virkning, og mindst en organisk gruppe, der forstærker tilbageholdelse af antibakteriel virkning, hvilket middel indeholdende nævnte grupper er fri for eller i hovedsagen fri for vandopløseligt alkalimetal- eller ammoni- 10 umsalt af syntetisk, anionisk, lineær, polymer polycarboxylsyre, med en molekylvægt på ca. 1.000 til ca. 1.000.000, samt polyphosphat som antitandstensmiddel.

2. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polyphosphatet er en blanding af kalium og natriumsalte, idet forholdet mellem kalium og natrium i midlet er i inter- 15 vallet op til mindre end ca. 3:1.

3. Mundplejemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forholdet mellem kalium og natrium er fra ca. 0,37:1 til ca. 1,04:1.

4. Mundplejemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at gruppen, som forstærker afgi velsen, er valgt af gruppen bestående of phosphonsyre, phosphinsyre og sulfonsyre og deres salte og blandinger deraf.

5. Mundplejemiddel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den organiske gruppe, som 25 forstærker tilbageholdelse, omfatter formlen -(X)n-R, hvori X er O, N, S, SO, S02, PO eller Si, R er hydrofobt alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deres indifferent substituerede derivater, og n er 1 eller 0.

6. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den afgivelses-forstærkende 30 gruppe er valgt af gruppen bestående of phosphonsyre, phosphinsyre og sulfonsyre og deres salte og blandinger deraf. DK 176044 B1

7. Mundplejemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den organiske, tilbageholdelses-forstærkende gruppe omfatter formlen -(X)„-R, hvori X er O, N, S, SO, SO2, PO eller Si, R er hydrofobt alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deres indifferent substituerede derivater, og n er 1 eller 0. 5

8. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved det yderligere omfatter en effektiv antiplaquemængde af et i hovedsagen vanduopløseligt, ikke-kationisk, antibakterielt middel.

9. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem poly- phosphatet fra antitandstensmidlet og det antibakterielle middel ligger fra mere end 0,72:1 til mindre end 4:1.

10. Mundplejemiddel ifølge krav 9, kendetegnet ved, at vægtforholdet er fra ca. 1:1 15 til ca. 3,5:1.

11. Mundplejemiddel ifølge krav 9, kendetegnet ved, at vægtforholdet er fra 1,6:1 til ca. 2,7:1.

12. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at midlet er fri for eller i ho vedsagen fri for tetranatriumpyrophosphat.

13. Mundplejemiddel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter en effektiv antiplaquemængde af et i hovedsagen vanduopløseligt, ikke-kationisk, antibak- 25 terielt middel.

14. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at midlet er fri for eller i hovedsagen fri for kombination af tetrakaliumpyrophosphat og tetranatriumpyrophosphat, hvor forholdet mellem kalium- og natriumpyrophosphat er 3:1 eller mere end 3:1. 30 DK 176044 B1

15. Mundplejemiddel ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter en effektiv antiplaquemængde af et i hovedsagen vanduopløseligt, ikke-kationisk, anti-bakterielt middel.

16. Mundplejemiddel ifølge krav 15, kendetegnet ved, at forholdet mellem kalium og natrium er fra ca. 0,37:1 til ca. 1,04:1.

17. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder kalium- og natriumsalte eller -ioner, idet forholdet mellem kalium og natrium i midlet er i interval-10 let op til mindre end 3:1.