DK175758B1

DK175758B1 - Antibakterielt antiplaque-antitandstens-mundplejemiddel

Info

Publication number: DK175758B1
Application number: DK198906712A
Authority: DK
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 2005-02-14
Also published as: FI896318A0; HU896807D0; FI97443B; MA21711A1; GB2263066B; LU87651A1; HU210575B; MY105878A; CN1049606A; DD291244A5; IT8948696A1; DE3942644B4; SE9703715L; TR28621A; NO179161C; BR8906854A; SE9703714L; FR2651124A1; PT92733A; NO895311D0

Description

DK 175758 B1

Den foreliggende opfindelse angår et antibakterielt antiplaque-antitandstens-mundple-jemiddel. Mere specielt angår den et mundplejemiddel indeholdende et polyphosphat-antitandstensmiddel og et dermed foreneligt antibakterielt middel, der er effektivt til at hindre plaque, hvori antiplaque-effektiviteten er optimeret ved tilstedeværelse af et an-5 tibakterielt-forstærkende middel, som forstærker afgivelsen af det antibakterielle middel til og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader.

I de amerikanske patenter nr. 4.627.977, 4.515.772 og 4.323.551 er beskrevet mundplejemidler, der indeholder forskellige polyphosphatforbindelser. I det førstnævn-10 te patent anvendes et lineært, molekylært dehydratiseret polyphosphatsalt sammen med en kilde til fluoridion og et syntetisk, lineært, polymert polycarboxylat til at hindre tandstensdannelse. I den samtidig verserende europæiske patentansøgning 89.200.710.5 optimeres antitandstens-effektivitet med en reduceret mængde af det lineære, molekylært dehydratiserede polyphosphat sammen med kilder til fluoridion og en forøget 15 mængde af det syntetiske, lineære, polymere polycarboxylat. I de to andre amerikanske patenter anvendes vandopløselig dialkalimetalpyrophosphat alene eller blandet med tetraalkalimetalpyrophosphat.

Mundplejemidler, som hæmmer eller hindrer tandstensdannelse på tandoverflader, er 20 meget ønskelige, idet tandsten er en af de faktorer, som forårsager periodontale tilstande. Reduktion deraf fremmer derfor mundhygiejnen.

Dental plaque er et forstadium til tandsten. Modsat tandsten kan plaque imidlertid dan- j nes på enhver del af tandoverfladen, specielt indbefattende tandkødskanten. Foruden at 25 være uskøn er den derfor impliceret i forekomsten af gingivitis.

Det ville derfor være meget ønskeligt at inkludere antimikrobielle midler, der er kendt for at reducere plaque, i mundplejemidler indeholdende antitandstensmidler. Dette er faktisk beskrevet i US-patent 4.022.550, hvori en forbindelse, der giver zinkioner som 30 antitandstensmiddel, er blandet med et anti-bakterielt middel, som er effektivt til at forhale væksten af plaquebakterier. Mange forskellige antibakterielle midler er beskrevet

I DK 175758 B1 I

I 2 I

I sammen med zinkforbindelseme, herunder kationiske materialer såsom guanider og I

I kvatemære ammoniumforbindelser samt ikke-kationiske forbindelser såsom halogene- I

I rede salicylanilider og halogenerede hydroxydiphenylethere. I

I S Hidtil har de kationiske, antibakterielle materialer såsom chlorhexidin, benzethonium- I

I chlorid og cetylpyridiniumchlorid været genstand for de største undersøgelser som an-

I tibakterielle antiplaquemidler. Til trods for deres anvendelse sammen med zink som I

antitandstensmiddel er de imidlertid ikke effektive, når de anvendes sammen med an-

I ioniske materialer såsom polyphosphat som antitandstensmiddel. Denne ineffektivitet I

I 10 anses for at være ganske overraskende, da polyphosphater er chelaterende midler, og

I den chelaterende virkning har tidligere været kendt at forøge effektiviteten af kationi- I

I ske, antibakterielle midler (se f.eks. Disinfection, Sterilization and Preservation, 2. ud- I

gave, Black, 1977, side 915, og Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, I

I 1971, side 215). Kvatemære ammoniumforbindelser findes faktisk i den plaqueregule- I

I 15 rende mundvaskevæske indeholdende pyrophosphat ifølge US-patent nr. 4.323.551, og I

I bis-biguanid-antiplaquemiddel foreslås i antitandstenspyrophosphat-mundplejemidlet I

I ifølge US-patent nr. 4.515.772. I

I I betragtning af den overraskende uforenelighed af kationiske, antibakterielle midler I

20 med polyphosphater, der findes som antitandstensmidler, var det ganske uventet, at an-

I dre antibakterielle midler ville være effektive. I

Det er en fordel ved den foreliggende opfindelse, at visse antibakterielle midler er ef- I

fektive i antitandstens-mundplejemidler indeholdende et lineært, molekylært I

I 25 dehydratiseret polyphosphatsalt, en kilde til fluoridion og det førnævnte antibakteriel- I

I forstærkende middel til at hindre plaquedannelse. I

I Det er en yderligere fordel ved opfindelsen, åt der er tilvejebragt et middel, som er ef- I

fektivt til at reducere tandstensdannelse og optimere reduktion af plaque. I

B 30 I

3 DK 175758 B1

Det er en yderligere fordel ved opfindelsen, at der tilvejebringes et antiplaque-antitand-stens-mundpl ejemiddel, som er effektivt til at reducere forekomsten af gingivitis.

Yderligere fordele ved opfindelsen vil fremgå af følgende beskrivelse.

5 I visse udførelsesformer angår opfindelsen et mundplejemiddel omfattende i en oralt acceptabel bærer en effektiv antitandstensmængde af materiale omfattende 0,1-3 vægt% af mindst ét lineært, molekylært dehydratiseret polyphosphatsalt som antitand-stensmiddel, en effektiv antiplaquemængde af et i hovedsagen vanduopløseligt, ikke-10 kationisk, antibakterielt middel og hensigtsmæssigt op til ca. 4 vægt% af et antibakteri-el-forstærkende middel, som forstærker afgivelsen af det antibakterielle middel til og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader, hvori typisk vægtforholdet mellem antibak-teriel-forstærkende middel og polyphosphation ligger fra mere end 0,72:1 til mindre end 4:1, f.eks. fra ca. 1:1 til ca. 3,5:1, især fra ca. 1,6:1 til ca. 2,7:1, fortrinsvis ca. 1,7:1 15 - ca. 2,3:1 og mest foretrukket ffa ca. 1,9:1 til ca. 2:1. Når f.eks. 2% tetranatriumpy- rophosphat (TSPP) anvendes (som giver ca. 1,3% pyrophosphation) sammen med 2,5% af det antibakteriel-forstærkende middel, fås et meget ønskeligt vægtforhold på ca.

1,9:1. 1 30

Typiske eksempler på antibakterielle midler, der er særligt ønskelige ud fra overvejelser om antiplaqueeffektivitet, sikkerhed og sammensætning er:

Halogenerede diphenylethere: 25 2',4,4'-trichlor-2-hydroxy-diphenylether (Triclosan), 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibrom-diphenylether.

I DK 175758 B1 I

I 4 I

I Halogenerede salicylanilider: I

I 4’,5-dibromsalicylanilid,

I 5 3,4',5-trichlorsalicylanilid, I

I 3,4',5-tribromsalicylanilid,

I 2,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid, I

I 3,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid, I

I 3,5-dibrom-3'-trifluormethylsalicylanilids I

10 5-n-octanoyl*3’-trifluormethylsalicylanilid, I

I 3,5-dibrom-4’-trifluormetbylsalicylanilid5 I

I 3,5-dibrom-3'-trifluormethylsalicylanilid (Flurophen). I

Benzoesyreestere: I

I 15 ----------------------- I

I Methyl-p-hydroxybenzoesyreester, I

I Ethyl-p-hydroxybenzoesyreester, I

I Propyl-p-hydroxybenzoesyreester, I

I 20 Butyl-p-hydroxybenzoesyreester. I

I Halogenerede carbanilider: I

I 25 3,4,4'-trichlorcarbanilid, I

I 3-trifluormethyl-4,4'-dichlorcarbanilid, I

I 3,3,4 '-trichlorcarbanilid. I

I 30 I

5 DK 175758 B1

Phenoliske forbindelser (herunder phenol og dens homologe, mono- og polyalkyl og aromatiske halogen (f.eks.

5 F, Cl, Br, I)-phenoler, resorcin og pyrocatequin og deres derivater og bisphenoliske forbindelser).

Disse phenoliske forbindelser indbefatter blandt andet: 10 Phenol og dens homologe:

Phenol, 2-methyl-phenol, 15 3-methyl-phenol, 4-methyl-phenol, 4-ethyl-phenol, 2.4- dimethyl-phenol, 2.5- dimethyl-phenol, 20 3,4-dimethyl-phenol, 2.6- dimethyl-phenol, 4-n-propyl-phenol, 4-n-butyl-phenol, 4-n-amyl-phenol, 25 4-tert-amyl-phenol, 4-n-hexyl-phenol, 4-n-heptyl-phenol, 2-methoxy-4-(2-propenyl)phenol (Eugenol), 2-isopropyl-S-methyl-phenol (Thymol).

30

I DK 175758 B1 I

Mono- og polyalkyl- og aralkylhalogenphenoler: I

Methyl-p-chlorphenol, I

5 Ethyl-p-chlorphenol, I

n-propyl-p-chlorphenol, I

n-butyl-p-chlorphenol,

n-amyl-p-chlorphenol, I

sek-amyl-p-chlorphenol, I

10 n-hexyl-p-chlorphenol, I

Cyklohexyl-p-chlorphenol,

n-heptyl-p-chlorphenol, I

n-octyl-p-chlorphenol, I

o-chlorphenol, I

15 Methyl-o-chlorphenol, I

Ethyl-o-chlorphenol,

n-propyl-o-chlorphenol, I

n-butyl-o-chlorphenol, I

n-amyl-o-chlorphenol, I

20 tert-amyl-o-chlorphenol, I

n-hexyl-o-chlorphenol, I

n-heptyl-o-chlorphenol, I

p-chlorphenol, I

o-benzyl-p-chlorphenol, I

25 o-benzyl-m-methyl-p-chlorphenol, I

o-benzyl-m,m-dimethyl-p-ch]orphenol, I

o-phenylethyl-p-chlorphenol, I

o-phenylethyl-m-methyl-p-chlorphenol, I

3-methyl-p-chlorphenol, I

30 3,5-dimethyl-p-chlorphenol, I

6-ethyl-3-methyl-p-chlorphenol, I

7 DK 175758 B1 6-n-propyl -3 -methyl -p-chlorphenol, 6-isopropyl-3-methyl-p-chlorphenol, 2-ethyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 6-sek-butyl-3-methyl-p-chlorphenol, 5 2-isopropyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 6-diethylmethyl-3-methyl-p-chlorphenol, 6-isopropyl-2-ethyl-3-methyl-p-chlorphenol, 2-sek-amyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 2-diethylmethyl-3,5-dimethyl-p-chlorphenol, 10 6-sek-octy]-3-methyl-p-chl orphenol, p-bromphenol,

Methyl-p-bromphenol,

Ethyl-p-bromphenol, n-propyl-p-bromph enol, 15 n-butyl-p-bromphenol, n-amyl-p-bromphenol, sek-amyl-p-bromphenol, n-hexyl-p-bromphenol,

Cykl ohexyl-p-bromphenol, 20 o-bromphenol, tert-amyl-o-bromphenol, n-hexyl-o-bromphenol, n-propyl-m,m-dimethyl-o-bromphenol, 2-phenylphenol, 25 4-chlor-2-methylphenol, 4-chl or-3 -methylphenol, 4-chlor-3,5-dimethylphenol, 2,4-dichlor-3,5-dimethylphenol, 3,4,5,6-tetrabrom-2-methylphenol, 30 5-methyl-2-pentylphenol, 4-isopropyl-3-methylphenol,

DK 175758 B1 I

5-chIor-2-hydroxydiphenylmethan. B

Resorcin og dets derivater: B

Resorcin, B

Methyl-resorcin, B

Ethyl-resorcin, B

n-propyl-resorcin, B

10 n-butyl-resorcin, fl n-amyl-resorcin, fl n-hexyl-resorcin, fl

n-heptyl-resorcin, B

n-octyl-resorcin, B

15 n-nonyl-resorcin, B

phenyl-resorcin, B

benzyl-resorcin, fl

phenylethyl-resorcin, B

phenylpropyl-resorcin, B

20 p-chlorbenzyl-resorcin, B

5-chlor-2,4-dihydroxydiphenylmethan, B

4'-chlor-2,4-dihydroxydiphenylmethan, B

5-brom-2,4-dihydroxydiphenylmethan, B

4’-brom-2,4-dihydroxydiphenylmethan. B

25 I

Bisphenoliske forbindelser: B

Bisphenol A, B

30 2,2'-methylen-bis(4-chlorphenol), I

2,2'-methylen-bis(3,4,6-trichlorphenol) (Hexachlorophen), fl 9 DK 175758 B1 2,2'-methylen-bis(4-chlor-6-bromphenol), bis (2-hydroxy-3,5-dichlorphenyl) sulfid, bis (2-hydroxy-5-chlorbenzyl) sulfid.

5 Det antibakterielle middel findes i mundplejemidlet i en effektiv antiplaquemængde, typisk fra ca. 0,01 til 5 vægt%, fortrinsvis fra ca. 0,03 til 1% og meget foretrukket fra ca. 0,25 til 0,5% og mest foretrukket fra ca. 0,25 til 0,35%. Det antibakterielle middel er i hovedsagen vanduopløseligt, hvilket betyder, at dets opløselighed er mindre end ca.

1 vægt% i vand ved 25°C og kan være endog mindre end ca. 0,1%. Hvis en ioniserbar 10 gruppe er til stede, bestemmes opløselighed ved en pH-værdi, ved hvilken der ikke sker ionisering.

Den foretrukne halogenerede diphenylether er Triclosan. De foretrukne phenoliske forbindelser er phenol, 2,2'-methyIen-bis-(4-chlor-6-bromphenol), Thymol og Eugenol.

15 Den mest foretrukne antibakterielle antiplaqueforbindelse er Triclosan. Triclosan er beskrevet i førnævnte US-patent nr. 4.022.880 som et antibakterielt middel i kombination med et antitandstensmiddel, som giver zinkioner, og i tysk patent nr. 35 32 860 i kombination med en kobberforbindelse. Det er også beskrevet som antiplaquemiddel i et tandplejemiddel, der er sammensat således, at det indeholder en lamellar, flydende kry-20 stalfase af overfladeaktivt middel med et lamelmellemrum på mindre end 6,0 nm, og som eventuelt kan indeholde et zinksalt, i offentliggjort europæisk patentansøgning nr.

0.161.898, og i et tandplejemiddel indeholdende zinkcitrattrihydrat i offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 0.161.899.

25 De lineære, molekylært dehydratiserede polyphosphatsalte, som er virksomme til udførelse af opfindelsen som antitandstensmidler, er velkendt, og de anvendes i almindelighed i form af deres helt eller delvis neutraliserede, vandopløselige alkalimetalsalte (f.eks. kalium og fortrinsvis natrium) eller ammoniumsalte og blandinger deraf. Repræsentative eksempler indbefatter natriumhexametaphosphat, natri umtripolyphosphat, di-30 natriumdihydrogenpyrophosphat, trinatriummonohydrogenpyrophosphat og te-tranatri-umpyrophosphat, de tilsvarende kaliumsalte og lignende. Lineære polyphosphater sva- ^---

I DK 175758 B1 I

I 10 I

I rer til (NaP03)n, hvor n er ca. 2 - ca. 125. I den foreliggende opfindelse anvendes de i I

I mundplejemidleme i vægtmængder på ca. 0,1 - 3%, typisk fra 1 til 2,5% og mere typisk I

I fra 1,5 til 2%. Når n er mindst 3 i (NaP03)n, er polyphosphateme af glasagtig karakter. I

I 5 Særligt ønskelige antitandstensmidler er tetraalkalimetalpyrophosphater, herunder bian- I

I dinger deraf, såsom tetranatriumpyrophosphat, tetrakaliumpyrophosphat og blandinger I

I deraf. Mundplejemidlet kan således indeholde polyphosphat som antitandstensmiddel, I

I der er i hovedsagen fri for tetranatriumpyrophosphat eller i hovedsagen fri for en kom- I

I bination af tetrakaliumpyrophosphat og tetranatriumpyrophosphat, hvori forholdet mel- I

I 10 lem kalium- og natriumpyrophosphat er 3:1 eller større end 3:1. Et antitandstensmiddel I

I omfattende ca. 2 vægt% af mundplejemidleme af tetranatriumpyrophosphat er særligt

I effektivt. I

Det antibakteriel-forstærkende middel (AEA), som forstærker afgivelsen af det anti- I

15 bakterielle middel til og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader, anvendes i mæng- I

der, der er effektive til at opnå denne forstærkelse, i intervallet i mundplejemidlet på ca. I

I 0,05% til ca. 4%, fortrinsvis fra ca. 0,1% til ca. 3% og mere foretrukket fra ca. 0,5% til I

I ca. 2,5 vægt%. I

20 AEA kan være en simpel forbindelse, fortrinsvis en polymeriserbar monomer, mere fo- I

I retrukket en polymer, hvilket sidstnævnte udtryk er helt generisk og indbefatter f.eks. I

oligomerer, homopolymerer, copolymerer af to eller flere monomerer, ionomerer, blok- I

copolymerer, podede copolymerer, tværbundne polymerer og copolymerer og lignende. I

AEA kan være naturligt eller syntetisk og vanduopløseligt eller fortrinsvis vand(spyt)- I

25 opløseligt eller kvældbart (hydratiserbart, hydrogeldannende). Det har en gennem- I

snitsmolekylvægt efter vægt på ca. 100 til ca. 1.000.000, fortrinsvis fra ca. 1.000 til ca. I

I 1.000.000, mere foretrukket fra ca. 2.000 eller 2.500 til ca. 250.000 eller 500.000. I

AEA indeholder sædvanligvis mindst én afgivelses-forstærkende gruppe, der fortrins- I

30 vis er sur, såsom sulfonsyre, phospinsyre, eller mere foretrukket phosphonsyre eller I

carboxylsyre, eller et salt deraf, f.eks. alkalimetal eller ammonium, og mindst én orga- I

11 DK 175758 B1 nisk tilbageholdelses-forstærkende gruppe, fortrinsvis flere af både de afgivelses-forstærkende og de tilbageholdelsesforstærkende grupper, hvilke sidstnævnte grupper fortrinsvis har formlen -(X)„-R, hvori X er O, N, S, SO, S02, P, PO eller Si eller lignende, R er hydrofobt alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deres indif-5 ferent substituerede derivater, og n er O eller 1 eller mere. De førnævnte "indifferent substituerede derivater" skal forstås som indbefattende substituenter på R, som i almindelighed ikke er hydrofile og ikke i betydelig grad griber ind i de ønskede funktioner af AEA som forstærkende afgivelsen af det antibakterielle middel til og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader, såsom halogen, f.eks. Cl, Br, I og carbo og lignende. Illustra-10 tioner af sådanne tilbageholdelses-forstærkende grupper er vist i nedenstående tabel:

η X -(X)„-R

0 - Methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyklohexyl, ally], benzyl, 15 phenyl, chlorphenyl, xylyl, pyridyl, fiiranyl, acetyl, benzoyl, butyryl, terephthaloyl etc.

1 0 Ethoxy, benzyloxy, thioacetoxy, phenoxy, carboethoxy, carbobenzyloxy etc.

20 N Ethylamino, diethylamino, propylamido, benzylamino, benzoylamido, phenylacetamido etc.

S Thiobutyl, thioisobutyl, thioallyl, thiobenzyl, thiophenyl, thiopropionyl, phenylthioacetyl, thiobenzoyl etc.

25 SO Butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, phenylsulfoxy etc.

S02 Butylsulfonyl, allylsulfonyl, benzylsulfonyl, phenylsulfonyl etc.

30 P Diethylphosphinyl, ethylvinylphosphinyl, ethylallylphosphinyl, ethylben-zylphosphinyl, ethylphenylphosphinyl etc.

I DK 175758 B1 I

I 12 I

I PO Diethylphosphinoxy, ethylvinylphosphinoxy, methylallylphosphinoxy, me- I

I thylbenzylphosphinoxy, methylphenylphosphinoxy etc. I

I Si Trimethylsilyl, dimethylbutylsilyl, dimethylbenzylsilyl, dimethylvinylsilyl, I

I dimethylallylsilyl etc. I

I I

I Som anvendt i den foreliggende beskrivelse, refererer den afgivelses-forstærkende I

gruppe til en, som fastgør eller i hovedsagen adhæsivt, cohæsivt eller på anden måde

I binder AEA (som bærer det antibakterielle middel) til mundoverflader (f.eks. tand- el- I

10 ler tandkødsoverflader) og derved "afgiver" det anti-bakterielle middel til disse over- I

I flader. Den organiske tilbageholdelses-forstærkende gruppe, almindeligvis hydrofob, I

I fastgør eller på anden måde binder det antibakterielle middel til AEA og fremmer der- I

I ved tilbageholdelsen af det antibakterielle middel til AEA og indirekte på mundover- I

fladerne. I nogle tilfælde sker fastgørelse af det antibakterielle middel gennem fysisk I

I 15 indfangning deraf af AEA, især når AEA er en tværbundet polymer, hvis struktur i sig I

selv giver forøgede steder til sådan indfangning. Tilstedeværelse af en mere højmole- I

I kylær, mere hydrofob, tværbindende molekyldel i den tværbundne polymer fremmer I

yderligere den fysiske indfangning af det antibakterielle middel af den tværbundne I

AEA-polymer. I

20 I

Fortrinsvis er AEA en anionisk polymer omfattende en kæde eller et skelet indehol- I

dende gentagne enheder, der hver fortrinsvis indeholder mindst ét carbonatom og for- I

trinsvis mindst én direkte eller indirekte udragende, monovalent, afgivelsesforstærken- I

de gruppe og mindst én direkte eller indirekte udragende, monovalent, tilbageholdel- I

25 ses-forstærkende gruppe, geminalt, vicinalt eller, mindre foretrukket bundet på anden I

måde til atomer, fortrinsvis carbon, i kæden. Mindre foretrukket kan polymeren inde- I

holde afgivelses-forstærkende grupper og/eller tilbageholdelses-forstærkende grupper I

og/eller andre divalente atomer eller grupper som stedet for eller ved siden af carbona- I

tomer eller som tværbindende molekyldele. I

I 30 I

13 DK 175758 B1

Det vil forstås, at eksempler eller illustrationer af AEA'er, der er beskrevet heri, som ikke indeholder både afgivelses-forstærkende grupper og tilbageholdelses-forstærkende grupper, kan eller, fortrinsvis, skal være kemisk modificeret på kendt måde, for at man kan få de foretrukne AEA'er, der indeholder begge disse grupper, og fortrinsvis flere af 5 hver af sådanne grupper. I tilfældet med de foretrukne polymere af AEA'er er det ønskeligt, for at maksimere substantiviteten og afgivelsen af det antibakterielle middel til mundoverflader, at de gentagne enheder i den polymere kæde eller skelettet indeholdende de sure afgivelses-forstærkende grupper udgør mindst ca. 10%, fortrinsvis mindst ca. 50% og mere foretrukket mindst ca. 80% og op til 95% eller 100 vægt% af 10 polymeren.

I en foretrukken udførelsesform ifølge opfindelsen omfatter AEA en polymer indeholdende gentagne enheder, hvori en eller flere phosphonsyre-afgivelses-forstærkende grupper er bundet til et eller flere carbonatomer i den polymere kæde. Et eksempel på 15 en sådan AEA er poly(vinylphosphonsyre) indeholdende enheder med formlen I. -[CHa - CH]- P03H2 20 som imidlertid ikke indeholder en tilbageholdelses-forstærkende gruppe. En gruppe af sidstnævnte type vil imidlertid findes i poly-(l-phosphonopropen) indeholdende enheder med formlen 25 Π. -[CH-CH]-

I I

ch3 po3h2

En foretrukken phosphonsyreholdig AEA til brug ifølge opfindelsen er poly(j8-30 styrenphosphonsyre) indeholdende enheder med formlen III. -[CH - CH]-

I I

Ph P03H2

I DK 175758 B1 I

I 14 I

I hvori Ph er phenyl, og den afgivelses-forstærkende phosphonsyregruppe og den I

I tilbageholdelses-forstærkende phenylgruppe er bundet på vicinale carbonatomer i I

I kæden, eller en copolymer af /3-styrenphosphonsyre med vinylphosphonylchlorid, der I

I har enheder med formlen III, skiftevis med eller i tilfældig fordeling med enheder af I

I 5 formlen I ovenfor, eller poly(a-styrenphosphonsyre) indeholdende enheder med I

I formlen I

I IV. -[CH2-C--------]- : I

I 1 ' I

I Ph po2h2 I

I 10 I

I hvori afgivelses-forstærkende og tilbageholdelses-forstærkende grupper er geminalt I

I bundet til kæden. I

I Disse styrenphosphonsyrepolymerer og deres copolymerer med andre indifferente, I

I 15 ethylenisk umættede monomerer har i almindelighed molekylvægte i intervallet fra ca. I

I 2.000 til ca. 30.000, fortrinsvis fra ca. 2.500 til ca. 10.000. Sådanne "indifferente" mo- I

I nomerer generer ikke væsentligt den tilstræbte funktion af nogen copolymer anvendt I

I som AEA ifølge opfindelsen. I

I I

I 20 Andre phosphonsyreholdige polymerer indbefatter f.eks. phosphoneret ethylen, der har I

I enheder med formlen I

I v. -[(CH2)J4CHP03H2]n- I

I 25 hvori n f.eks. kan være et helt tal eller have en værdi, der giver polymeren en molekyl- I

I vægt på ca. 3.000, og natrium-poly(buten-4,4-diphosphonat), der har enheder med I

I formlen I

I VI. -[CH2-CH------]- I

30 I I

CH2 - CH < (P03Na2)2 I

og poly(allyl-bis-phosphonoethylamin), der har enheder med formlen I

DK 175758 B1 . 15 VII. -[CH2 - CH—] CH2 - N < (P03H2)2 5 Andre phosphonerede polymerer, f.eks. poly(allylphosphonoacetat), phosphoneret po-lymethacrylat etc., og de geminale diphosphonatpolymerer, der er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0.321.233, kan anvendes ifølge opfindelsen som AEA, forudsat naturligvis, at de indeholder eller er modificeret til at indeholde de ovenfor definerede organiske tilbageholdelses-forstærkende grupper.

10 I en anden foretrukken udførelsesform omfatter AEA et syntetisk, anionisk, polymert polycarboxylat, som også er en inhibitor af alkalisk phosphataseenzym. Syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater og deres komplekser med forskellige kationiske germicider, zink og magnesium har tidligere været beskrevet som antitandstensmidler 15 som sådanne i f.eks. US-patent nr. 3.429.963, US-patent nr. 4.152.420, US-patént nr.

3.956.480, US-patent nr. 14.138.477 og US-patent nr. 4.183.914. Men i beskrivelser svarende i det væsentlige til US-patent nr. 4.627.977 er der beskrevet anvendelse af sådanne polycarboxylater til at hæmme spythydrolyse af pyrophosphat-antitandstensmid-ler i kombination med en forbindelse, der giver en kilde til fluoridion. Det skat forstås, 20 at når de syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater, der således er beskrevet i flere patenter, indeholder eller er modificeret til at indeholde de tilbageholdelses-forstærkende grupper, der er nævnt ovenfor, er de virksomme som AEA'er i midlerne og fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse, og i dette omfang kan der refereres til de ovennævnte patentskrifter.

25 i

Disse syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater anvendes ofte i form af deres frie syrer eller, fortrinsvis, delvis eller, mere foretrukket, helt neutraliserede, vandoplø- i j selige eller med vand kvældbare (hydratiserbare, geldannende) alkalimetalsalte (f.eks. kalium og fortrinsvis natrium) eller ammoniumsalte. Foretrukne er 1:4 til 4:1 copoly-30 merer af maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med en anden polymeriserbar, ethylenisk umættet monomer, fortrinsvis methylvinylether/maleinsyreanhydrid med en molekylvægt på ca. 30.000 til ca. 1.000.000. Disse copolymerer kan fås f.eks. som "Gantrez", - ---:_

I DK 175758 B1 I

I 16 I

I f.eks. AN 139 (molekylvægt 500.000), AN 119 (molekylvægt 250.000), og fortrinsvis I

I S-97 farmaceutisk kvalitet (molekylvægt 70.000) fra GAF Corporation. I

I i I

Andre AEA-virksomme, polymere polycarboxylater, der indeholder eller er modifice- I

I 5 ret til at indeholde tilbageholdelsesforstærkende grupper, indbefatter dem, der er be- I

I skrevet i US-patent nr. 3.956.480, såsom 1:1 copolymerer af maleinsyreanhydrid med I

ethylacrylat, hydroxyethylmethacrylat, N-vinyl-2-pyrrolidon eller ethylen, hvor sidst- I

I nævnte kan fås f.eks. som "Monsanto" EMA nr. 1103 (molekylvægt 10.000) og EMA I

kvalitet 61, samt 1:1 copolymerer af acrylsyre med methyl- eller hydroxyethyl- I

10 methacrylat, methyl- eller ethylacrylat, isobutylvinylether eller N-vinyl-2-pyrrolidon. I

Andre virksomme, polymere polycarboxylater, der er beskrevet i de ovennævnte US- I

I patenter nr. 4.138.477 og 4.183.914, og som indeholder eller er modificeret til at inde- I

I holde tilbageholdelses-forstærkende grupper, indbefatter copolymerer af maleinsyrean- I

I 15 hydrid med styren, isobutylen eller ethylvinylether, polyacrylsyre, polyitaconsyre og I

I polymaleinsyre og sulfoacrylsyreoligomerer med molekylvægte så lave som 1.000, der I

I kan fås som "Uniroyal" ND-2. I

I Egnede generelt er polymeriserede tilbageholdelses-forstærkende, gruppeholdige, ole- I

I 20 fmisk eller ethylenisk umættede carboxylsyrer indeholdende en aktiveret carbon-car- I

I bon olefinisk dobbeltbinding og mindst en carboxylgruppe, dvs. en syre indeholdende I

I en olefinisk dobbeltbinding, der let virker ved polymerisation på grund af dens tilstede- I

værelse i det monomere molekyle, enten i α-β stilling i forhold til en carboxylgruppe I

eller som en del af en endestillet methylengruppe. Illustrerende for sådanne syrer er I

25 acrylsyre, methacrylsyre, ethacrylsyre, a-chloracrylsyre, crotonsyre, β-acryloxypropi- I

onsyre, sorbinsyre, cr-chlorsorbinsyre, kanelsyre, j5-styiylacrylsyre, muconsyre, itacon- I

syre, citraconsyre, mesaconsyre, glutaconsyre, aconitsyre, α-phenylacrylsyre, 2-benzyl- I

acrylsyre, 2-cyclohexylacrylsyre, angelinsyre, umbellinsyre, fumarsyre, maleinsyre og I

-anhydrider. Andre forskellige olefiniske monomerer, som er copolymeriserbare med I

30 sådanne carboxylsyremonomerer, indbefatter vinylacetat, vinylchlorid, dimethylmaleat I

17 DK 175758 B1 og lignende. Copolymerer indeholder sædvanligvis tilstrækkeligt mange carboxylsyre* saltgrupper til at være vandopløselige.

Nyttige til opfindelsen er også såkaldte carboxyvinylpolymerer, der er beskrevet som 5 tandpastakomponenter i US-patent nr. 3.980.767, US-patent nr. 3.935.306, US-patent nr. 3.919.409, US-patent nr. 3.911.904 og US-patent nr. 3.711.604. De fås i handelen, f.eks. under varemærkerne "Carbopol" 934, 940 og 941 fra B.V. Goodrich, og disse produkter består i det væsentlige af en kolloidt vandopløselig polymer af polyacrylsyre tværbundet med fra ca. 0,75% til ca. 2,0% polyallylsaccharose eller polyallylpenta-10 erythrit som tværbindingsmiddel, idet de tværbundne strukturer og bindinger tilvejebringer den ønskede tilbageholdelses-forstærkelse i kraft af hydrofobicitet og/eller fysisk indfangning af det antibakterielle middel eller lignende. "Polycarbophil" er noget lignende, idet den er polyacrylsyre tværbundet med mindre end 0,2% divinylglycol, idet den lavere mængde, molekylvægt og/eller hydrofobicitet af dette tværbindings-15 middel er tilbøjelig til at give nedsat eller ingen tilbageholdelses-forstærkelse. 2,5-di-methyl-l,5-hexadien er et eksempel på et mere effektivt tilbageholdelses-forstærkende tværbindingsmiddel.

Den syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylatkomponent er oftest en hydrocar-20 bon med eventuelle halogen- og O-holdige substituenter og bindinger, der findes f.eks. i ester-, ether- og OH-grupper, og som, når de findes, i almindelighed anvendes i de foreliggende midler i vægtmængder op til ca. 4% (i almindelighed mindst ca. 0,05%).

AEA kan også omfatte naturlige, anioniske, polymere polycarboxylater indeholdende 25 tilbageholdelses-forstærkende grupper. Caiboxymethylcellulose og andre bindingsmidler, gummier og filmdannere, som mangler de ovennævnte afgivelses-forstærkende og/-eller tilbageholdelses-forstærkende grupper, er ineffektive som AEA.

Som illustrerende for AEA'er, der indeholder phosphinsyre-og/eller sulfonsyre-afgivel-30 ses-forstærkende grupper, kan nævnes polymerer og copolymerer indeholdende enheder eller molekyldele afledt af polymerisationen af vinyl- eller allylphosphinsyre og/el-

I DK 175758 B1 I

I 18 I

ler sulfonsyre, substitueret som nødvendigt på 1 eller 2 (eller 3)-carbonatomet med en I

I organisk tilbageholdelses-forstærkende gruppe, f.eks. med formlen -(X)n-R, der er de- I

I fineret ovenfor. Blandinger af disse monomerer kan anvendes, samt copolymerer deraf I

I med en eller flere indifferente, polymeriserbare, ethylenisk umættede monomerer så- I

I 5 som de, der er beskrevet ovenfor under omtalen af de virksomme, syntetiske, an- I

I ioniske, polymerepolycarboxylater. I disse og andre polymere AEA'er, der er virksom- I

me til opfindelsen, er, som det vil bemærkes, i reglen kun en sur, afgivelses-forstærken- I

I de gruppe bundet til et givet carbonatom eller andet atom i det polymere grundskelet I

I eller forgrening herpå. Polysiloxaner, der indeholder eller er modificeret til at inde- I

10 holde udragende, afgivelses-forstærkende grupper og tilbageholdelses-forstærkende I

I grupper, kan også anvendes som AEA'er ifølge opfindelsen. Effektive som AEA'er til I

I opfindelsen er også ionomerer indeholdende eller modificeret til at indeholde afgivel- I

I ses-forstærkende og tilbageholdelsesforstærkende grupper. Ionomerer er beskrevet på I

I side 546 - 573 i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3.udgave, sup- I

I ve som AEA'er ifølge opfindelsen, forudsat at de indeholder eller er modificeret til at I

I indeholde tilbageholdelses-forstærkende grupper, er også polyestere, polyurethaner og I

I syntetiske og naturlige polyamider indeholdende proteiner og proteinagtige materialer I

H såsom collagen, poly(argenin) og andre polymeriserede aminosyrer. I

I 20 I

I Når mundplejemidlet fremstilles ved først at opløse polyphosphatet og det antibakteri- I

I elle middel i fugtbindende middel og overfladeaktivt middel og dertil sætte AEA, især I

I polycarboxylatet, portionsvis, bliver opløsningen klar og kan karakteriseres som en I

I "mikroemulsion". Efterhånden som mængden af polycarboxylatet vokser, således at det I

25 fuldstændige mundplejemiddel indeholder mindst ca. 2,2 vægt% deraf, bliver opløs- I

ningen uklar og kan karakteriseres som en "makroemulsion". I sådanne midler af ma- I

I kroemulsionstypen synes antiplaquevirkningen af det antibakterielle middel at være op- I

timeret. I

30 Et ønskeligt vægtforhold mellem det i hovedsagen vanduopløselige, ikke-kationiske, I

antibakterielle middel og polyphosphatantitandstensmidlet er fra ca. 1,6:1 til ca. 2,7:1. I

19 DK 175758 B1

For at optimere antitandstens-effektiviteten af mundplejemidlet er der hensigtsmæssigt inhibitorer af enzymatisk hydrolyse af polyphosphatet til stede. Sådanne midler er en mængde af en fluoridionkilde, der er tilstrækkelig til at give fra 25 ppm til 5.000 ppm fluoridioner, og op bil 3% eller mere af det syntetiske, anioniske, polymere polycarbo-5 xylat med en molekylvægt på ca. 1.000 til ca. 1.000.000, fortrinsvis fra ca. 30.000 til ca. 500.000.

Kilderne til fluoridioner eller fluorgivende komponent som inhibitorkomponent for sur phosphatase- og pyrophosphataseenzym er velkendt som anticariesmidler. Disse for-10 bindeiser kan være svagt opløselige i vand eller kan være helt vandopløselige. De er karakteristiske ved deres evne til at frigøre fluoridioner i vand og ved frihed for uønsket reaktion med andre forbindelser i mundplejemidlet. Blandt disse materialer er uorganiske fluoridsalte såsom opløselige alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calciumfluorid, et kobberfluorid såsom 15 cuprofluorid, zinkfluorid, natriumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirconat, ammoniumfluorzirconat, natriummonofluorphosphat, aluminiummono- og -difluorphosphat og fluoreret natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetal- og tinfluorider såsom natrium- og stannofluorid, natriummonofluorphosphat (MFP) og blandinger deraf foretrækkes.

20 Mængden af fluorgivende forbindelse afhasnger i et vist omfang af typen af forbindelsen, dens opløselighed og typen af mundplejemidlet, men det skal være en ugiftig mængde, i almindelighed fra ca. 0,005 til ca. 3,0% i præparatet. I et tandplejemiddel, f.eks. en tandgel, tandpasta (herunder creme), tandpulver eller tandtablet, anses en 25 mængde af en sådan forbindelse, der frigør op til ca. 5.000 ppm F-ion efter vægt, for tilfredsstillende. Enhver egnet minimumsmængde af en sådan forbindelse kan anvendes, men det foretrækkes at anvende tilstrækkelig meget forbindelse til at frigøre ca.

300 til 2.000 ppm, mere foretrukket fra ca. 800 til ca. 1.500 ppm fluoridion.

30 Typisk, hvor det drejer sig om alkalimetalfluorider, findes denne komponent i en mængde op til ca. 2 vægt%, beregnet på vægten af præparatet, og fortrinsvis i interval-

I DK 175758 B1 I

I 20 I

I let fra ca. 0,05% til 1%. Hvor det drejer sig om natriummonofluorphosphat, kan forbin- I

I delsen findes i en mængde på ca. 0,1 - 3%, mere typisk ca. 0,76%. I

I I mundplej emidler såsom mundvaskevæsker, sugetabletter og tyggegummi findes den I

I 5 fluorgivende forbindelse typisk i en mængde, der er tilstrækkelig til at frigøre op til ca. I

I 500 ppm, fortrinsvis ca. 25 - 300 ppm efter vægt, fluoridion. I almindelighed findes der I

I fra ca. 0,005 til ca. 1,0 vægt% af en sådan forbindelse. I

I I visse meget foretrukne udførelsesformer ifølge opfindelsen kan mundplejemidlet væ-

10 re i hovedsagen af flydende karakter, f.eks. en mundvaskevæske eller skyllevæske. I et I

sådant præparat er bæreren typisk en vand-alkohol blanding, der hensigtsmæssigt inde- I

I holder et fugtbindende middel som beskrevet nedenfor. I almindelighed er vægtforhol- I

I det mellem vand og alkohol i intervallet fra ca. 1:1 til ca. 20:1, fortrinsvis fra ca. 3:1 til I

I 10:1 og mere foretrukket fra ca. 4:1 til ca. 6:1. Den samlede mængde vand-alkohol I

15 blanding i denne type præparat er typisk i intervallet fra ca. 70 til ca. 99,9 vægt% af I

I præparatet. Alkoholen er typisk ethanol eller isopropanol. Ethanol foretrækkes. I

pH-værdien af et sådant flydende præparat eller andre præparater ifølge opfindelsen er I

I i almindelighed i intervallet fra ca. 4,5 til ca. 9 og typisk fra ca. 5,5 til 8. pH-værdien er I

I 20 fortrinsvis i intervallet fra ca. 6 til ca. 8,0. Det er værd at bemærke, at midlerne ifølge I

I opfindelsen kan anvendes oralt ved en pH-værdi under 5 uden væsentligt at afkalke el- I

I ler på anden måde skade tandemalje. pH-værdien kan reguleres med syre (f.eks. citron- I

I syre eller benzoesyre) eller base (f.eks. natriumhydroxid) eller med stødpude (såsom I

I med natriumcitrat, -benzoat, -carbonat eller -bicarbonat, dinatriumhydrogenphosphat, I

I 25 natriumdihydrogenphosphat etc.). I

I I visse andre ønskelige udførelsesformer ifølge opfindelsen kan mundplejemidlet være I

I i hovedsagen fast eller pastaagtig af karakter, såsom tandpulver, en tandtablet eller et H

I tandplejemiddel, dvs. en tandpasta (tandcreme) eller et geltandplejemiddel. Bæreren i I

I 30 et sådant fast eller pastaagtigt mundplej epræparat indeholder i almindelighed dentalt : I

I acceptabelt poleremateriale. Eksempler på polerematerialer er vanduopløseligt natrium- I

21 DK 175758 B1 metaphosphat, kaliummetaphosphat, tricalciumphosphat, dehydratiseret calciumphos-phat, vandfrit dicalciumphosphat, calciumpyrophosphat, magnesiumortophosphat, tri-magnesiumphosphat, calciumcarbonat, hydratiseret aluminiumoxid, calcineret aluminiumoxid, aluminiumsilikat, zirconsilikat, siliciumdioxid, bentonit og blandinger deraf.

5 Andre egnede polerematerialer indbefatter de partikelformede, termohærdende harpikser, der er beskrevet i US-patent nr. 3.070.510, såsom melamin-, phenol- og urinstofformaldehyder og tværbundne polyepoxider og polyestere. Foretrukne polerematerialer indbefatter krystallinsk siliciumdioxid, der har en partikelstørrelse op til ca. 5 mikron, en middelpartikelstørrelse op til ca. 1,1 mikron og et overfladeareal op til ca. 50.000 10 cm2 pr. gram, silicagel eller kolloidt siliciumdioxid og komplekse, amorfe alkalimetal-aluminiumsilikater.

Når der anvendes visuelt klare geler, er et poleremiddel af kolloidt siliciumdioxid, såsom de, der sælges under varemærket "Syloid" som "Syloid" 72 og "Syloid" 74, eller 15 under varemærket "Santocel" som "Santocel" 100, alkalimetalaluminiumsilikatkom-plekser, særligt nyttige, da de har brydningsindekser tæt ved brydningsindekseme af de systemer af geleringsmiddel og væske (herunder vand og/eller fugtbindende middel), der almindeligvis anvendes i tandplejemidler.

20 Mange af de såkaldte "vanduopløselige" polerematerialer er af anionisk karakter og indeholder også små mængder opløseligt materiale, uopløseligt natriummetaphosphat kan således dannes på enhver egnet måde, således som illustreret i Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, bind 9, 4. udgave, side 510 - 511. De former af uopløseligt natri-ummetaphosphat, der er kendt som Madrell's salt og Kurrol's salt, er andre eksempler 25 på egnede materialer. Disse metaphosphatsalte udviser kun en ganske lille opløselighed i vand og omtales derfor i almindelighed som uopløselige metaphosphater (IMP). Der findes deri en mindre mængde opløseligt phosphatmateriale som urenheder, i reglen nogle få procent, f.eks. op til 4 vægt%. Mængden af opløseligt phosphatmateriale, der antages at indbefatte et opløseligt natriumtrimetaphosphat, hvor det drejer sig om uop-30 løseligt metaphosphat, kan reduceres eller fjernes ved vask med vand, hvis det ønskes.

I DK 175758 B1 I

I 22 I

I Det uopløselige alkalimetalmetaphosphat anvendes typisk i pulverform med en parti- I

I kelstørrelse således, at ikke mere end 1% af materialet er større end 37 mikron. I

I Polerematerialet findes i almindelighed i faste eller pastaagtige midler i vægtkoncentra- I

I 5 tioner på ca. 10% til ca. 99%. Fortrinsvis findes det i mængder, der ligger fra ca. 10% I

I til ca. 75% i tandpasta, og fra ca. 70% til ca. 99% i tandpulver. Når polerematerialet er I

I siliciumholdigt af karakter i tandpastaer, findes det i almindelighed i mængder på ca. I

I 10-30 vægt%. Andre polerematerialer findes typisk i en mængde på ca. 30 - 75 I

I vægt%. I

I 10 I

I I en tandpasta kan den flydende bærer omfatte vand og fugtbindende middel, typisk i I

I en mængde, der ligger fra ca. 10% til ca. 60 vægt% af præparatet. Glycerin, propylen- I

glycol, sorbitol og polypropylenglycol er eksempler på egnede fugtbindende midler/- I

I bærerstoffer. Fordelagtige er også flydende blandinger af vand, glycerin og sorbitol. I I

I 15 klare geler, hvor brydningsindekset har betydning, anvendes fortrinsvis ca. 2,5 - 30 I

I vægt% vand, fra 0 til ca. 70 vægt% glycerin og ca. 20 - 80 vægt% sorbitol. I

I Tandpastaer, cremer og geler indeholder typisk et naturligt eller syntetisk fortyknings- I

middel eller geleringsmiddel i mængder på ca. 0,1 til ca. 10, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. I

20 5 vægt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hectorit, et syntetisk, kolloidt magne- I

I siumalkalimetalsilikatkompleks, der kan fås f.eks. som "Laponite" (f.eks. CP, SP 2002, I

D), forhandlet af Laporte Industries Limited. "Laponite" D-analyse viser efter vægt ca. I

58,00% Si02, 25,40% MgO, 3,05% Na20, 0,98% Li20 og noget vand og spormetaller. I

Dets sande vægtfylde er 2,53, og det har en tilsyneladende masserumvægt (g/ml ved I

I 25 8% fugtighed) på 1,0. I

I Andre egnede fortykningsmidler indbefatter irsk mos, iotacarragenan, tragant, stivelse,

I polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hy- I

droxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose (der f.eks. fås som "Natrosol"), na- I

30 triumcarboxymethylcellulose og kolloidt siliciumdioxid såsom fint formalet "Syloid"

(f.eks. 244). I nogle af de ifølge opfindelsen fremstillede tand-plejemidler, især når der I

23 DK 175758 B1 anvendes mere end ca. 0,35 vægt% af det vanduopløselige, antibakterielle middel, og der findes et siliciumholdigt poleremiddel i en mængde mindre end ca. 30 vægt%, kan det være ønskeligt at inkludere et middel, som opløser det antibakterielle middel. Sådanne opløseliggørende midler indbefatter fugtbindende polyoler såsom propylengly-5 col, dipropylenglycol og hexylenglycol, cellosolver såsom methylcellosolve og ethyl-cellosolve, vegetabilske olier og voksarter indeholdende mindst ca. 12 carbonatomer i en lige kæde såsom olivenolie, ricinusolie og petrolatum, og estere såsom amylacetat, ethylacetat og benzylbenzoat.

10 Det vil forstås, at mundpléjemidleme på sædvanlig måde skal forhandles eller på anden måde fordeles i egnede mærkede pakninger. Et glas med mundskyllevæske vil således have en etiket, der beskriver den som en mundskyllevæske eller mundvaskevæske, samt en brugsanvisning, og en tandpasta, creme eller gel vil i reglen være i en sammen-tiykkelig tube, typisk af aluminium, foret bly eller plast, eller andet klemdi-spense-15 ringsapparat, pumpe eller trykapparat til udmåling af indholdet, og med en etiket, der beskriver den som en tandpasta, gel eller tandcreme.

Organiske, overfladeaktive midler anvendes i midlerne ifølge opfindelsen til at opnå forøget profylaktisk virkning, hjælpe til at opnå grundig og fuldstændig fordeling af an-20 titandstensmidlet og antiplaquemidlet i mundhulen og til at gøre de foreliggende midler kosmetisk mere acceptable. Det organiske, overfladeaktive materiale er fortrinsvis an· ionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk af karakter, og det foretrækkes at anvende som overfladeaktivt middel et rensende materiale, som bibringer midlet rensende og skummende egenskaber. Egnede eksempler på anioniske, overfladeaktive stoffer er vandop-25 løselige salte af højere fedtsyremonoglyceridmonosul.fater, f.eks. natriumsaltet af mo-nosulfateret monoglycerid af hydrogeneret kokosoliefedtsyrer, højere alkylsulfater såsom natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater såsom natriumdodecylbenzensulfonat, højere alkylsulfoacetater, højere fedtsyreestere af 1,2-dihydroxypropansulfonat og de i hovedsagen mættede, højere alifatiske acylamider af lavere alifatiske aminocarboxylsy-30 reforbindelser, f.eks. de med 12-16 carbonatomer i fedtsyren, alkyl- eller acylradika-let, og lignende. Eksempler på sidstnævnte amider er N-lauroylsarcosin og natrium-,

I DK 175758 B1 I

I 24 I

I kalium- og ethanolaminsalte ne af N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoylsarcosin, I

I der skal være i hovedsagen fri for sæbe eller lignende højere fedtsyremateriale. Brugen I

af disse sarcosinatforbindelser i mundplejemidleme ifølge opfindelsen er særligt for- I

I delagtig, da disse materialer udviser en forlænget og udtalt virkning til hæmning af sy- I

I 5 redannelse i mundhulen som følge af nedbrydning af kulhydrater, foruden at de udøver I

I nogen reduktion i opløseligheden af tandemalje i sure opløsninger. Eksempler på vand- I

I opløselige, ikke-ioniske, overfladeaktive stoffer er kondensationsprodukter af ethylen- I

I oxid med forskellige forbindelser indeholdende reaktionsdygtigt hydrogen, som er re- I

I aktionsdygtige dermed, og som har lange, hydrofobe kæder (f.eks. alifatiske kæder med I

I 10 ca. 12 - 20 carbonatomer), hvilke kondensationsprodukter ("ethoxamerer") indeholder I

hydrofile polyoxyethylenmolekyldele, såsom kondensationsprodukter af poly(ethylen- I

I oxid) med fedtsyrer, fedtalkoholer, fede amider, polyvalente alkoholer (f.eks. sorbitan- I

I monostearat) og polypropylenoxid (f.eks. "Pluronic"-materialer). I

I 15 Det overfladeaktive middel findes typisk i en mængde på ca. 0,1-5 vægt%, fortrinsvis I

I ca. 1 - 2,5%. Det er værd at bemærke, at overfladeaktivt middel kan hjælpe til at opløse I

I det ikke-kationiske, antibakterielle middel og derved formindske mængden af nødven- I

I digt opløseliggørende, fugtbindende middel. I

I 20 Forskellige andre materialer kan inkorporeres i mundplejemidleme ifølge opfindelsen, I

såsom hvidgørende midler, konserveringsmidler, siliconer, chlorofylforbindelser og/el- I

ler ammonierede materialer såsom urinstof, diammoniumphosphat og blandinger deraf. I

Hvor disse tilsætninger er til stede, er de inkorporeret i præparaterne i mængder, som I

I ikke har nogen væsentlig skadelig virkning på de ønskede egenskaber. Betydelige I

25 mængder zink, magnesium og andre metalsalte og materialer, i almindelighed opløseli- ' I

I ge, der kunne danne kompleks med aktive komponenter ifølge opfindelsen, skal und- I

gås. I

I Ethvert egnet aromatiseret eller sødende materiale kan også anvendes. Eksempler på I

I 30 egnede aromatiserende bestanddele er etheriske olier, f.eks. olie af havemynte, peber- I

mynte, vintergrøn, sassafras, kryddemellike, salvie, eucalyptus, merian, kanel, citron I

DK 175758 B1 25 og appelsin, og methylsalicylat. Egnede sødemidler indbefatter saccharose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyklamat, perillartin, AMP (aspartylphenylalanin, methylester), saccharin og lignende. Hensigtsmæssigt kan aroma og sødemiddel, hver for sig eller tilsammen, udgøre ca. 0,1 % til 5% eller mere af præparatet. Desuden synes 5 etherisk olie at hjælpe til at opløse det antibaktielle middel.

I den foretrukne praktiske anvendelse af opfindelsen bliver et mundpléjemiddel ifølge opfindelsen, såsom en mundvaskevæske eller tandplejemiddel indeholdende sammensætningen ifølge opfindelsen, fortrinsvis anvendt regelmæssigt på tandemalje, såsom 10 hver dag eller hver anden eller hver tredje dag, eller fortrinsvis fra 1 til 3 gange om dagen, ved en pH-værdi på ca. 4,5 til ca. 9, i almindelighed ca. 5,5 - 8, fortrinsvis fra ca. 6 til 8, i mindst 2 uger og op til 8 uger eller mere eller gennem hele livet.

Midlerne ifølge opfindelsen kan inkorporeres i sugetabletter eller i tyggegummi eller 15 andre produkter, f.eks. ved indrøring i en varm gummigrundmasse eller ved at belægge ydersiden af en gummigrundmasse, og som eksempler herpå kan nævnes jelutong, kautsjuklatex, vinylitharpikser etc., hensigtsmæssigt sammen med sædvanlige plastifi-ceringsmidler eller blødgøringsmidler, sukker eller andre sødemidler såsom glucose, sorbitol og lignende.

20

De følgende eksempler illustrerer nærmere opfindelsens karakter, men det vil forstås, at opfindelsen ikke er begrænset hertil. Alle mængder i beskrivelsen og kravene er efter vægt, med mindre andet er anført.

25 I de følgende eksempler er midlet Triclosan, 2,4,4'-trichlor-2,-hydroxydiphenylether, betegnet "TCHE", natriumlaurylsulfat er betegnet "SLS", copolymeren af maleinsyre-anhydrid og methylvinylether, der kan fås fra GAF Corporation som "Gantrez" S-97, er betegnet "Gantrez", tetranatriumpyrophosphat er betegnet "pyrophosphat", og natriumfluorid er betegnet "NaF".

30

DK 175758 B1 I

EKSEMPEL 1. I

Adsorptionen til og frigørelsen fra tandmineraler for antiplaque/ antitandstens-effek- H

5 tivitet af midler bedømmes ved adsorption af antibakterielt middel til spytbelagte skiver H

af tandmineralet hydroxyapatit i nærværelse af pyrophosphat og forskellige mængder H

polycarboxylat. I

Sammensærningeme af de bedømte tandpastaer er: I

10 Vægtdele H

AB I

Glycerin 10,000 10,000 I

15 Iota-carragenan 0,750 0,750 I

Sorbitol (70% opløsning) 30,000 30,000 I

Propylenglycol 0,500 0,500 I

"Gantrez" (13,02% opløsning) 19,000 19,000 I

Titandioxid 0,500 0,500 I

20 Vand (afioniseret) 9,957 13,457 I

NaF 0,243 0,243 I

Natriumsaccharin 0,300 0,300 I

Pyrophosphat 2,000 2,000 I

Natriumhydroxid (50%) 1,000 1,000 I

25 Siliciumdioxid poleremiddel H

("Zeodent" 113) 20,000 20,000 I

Siliciumdioxid fortykningsmiddel I

("Sylodent"15) 2,500 2,500 I

Aromaolie 0,950 0,950 I

30 TCHE 0,300 0,300 I

SLS 2,000 2,000 I

27 DK 175758 B1 "Gantrez" findes som aktiv bestanddel i en mængde på 2,5 del i tandpasta A og 2,0 del i tandpasta B.

For at afprøve afgivelsen af antibakterielt middel til en spytbelagt hydroxyapatitskive 5 blev hydroxyapatit (HA) fra Monsanto Co. vasket grundigt med destilleret vand, opsamlet ved vakuumfiltrering og fik lov at tørre natten over ved 37°C. Det tørrede HA formales til et pulver med en morter. 150,00 mg HA anbringes i et kammer i en KBr pillematrice (Barnes Analytical, Stanford, CT) og sammen trykkes i 6 minutter ved 10.000 pounds i en Carver laboratoriepresse. De fremkomne 13 mm skiver sintres i 4 10 timer ved 800°C i en Thermolyne ovn. Fuldt spyt stimuleret med parafilm opsamles i et isafkølet bægerglas. Spyttet klargøres ved centrifugering ved 15.000 x g i 15 minutter ved 4°C. Sterilisering af det klarede spyt udføres ved 4°C under omrøring og bestråling af prøven med UV-lys i 1,0 time.

15 Hver sintret skive hydratiseres med sterilt vand i et polyethylen-reagensglas. Vandet fjernes så og erstattes med 2,00 ml spyt. En spythinde dannes ved at inkubere skiven natten over ved 37°C under stadig rystning i et vandbad. Efter denne behandling fjernes spyttet, og skiverne behandles med 1,00 ml af en opløsning indeholdende antibakterielt middel (Triclosan) i en flydende tandplejemiddelfase og inkuberes ved 37°C under sta-20 dig rystning i vandbadet. Efter 30 minutter overføres skiven til et nyt glas, og 5,00 ml vand tilsættes, efterfulgt af rystning af skiven forsigtigt med en vortex. Skiven overføres derpå til et nyt glas, og vaskeproceduren gentages to gange. Til sidst overføres skiven forsigtigt til et nyt glas for at undgå medoverføring af eventuel væske sammen med skiven. Derefter sættes 1,00 ml methanol til skiven, og der rystes kraftigt med en vor-25 tex. Prøven henstilles ved stuetemperatur i 30 minutter for at ekstrahere adsorberet Triclosan i methanolen. Methanolen udsuges så og klares ved centrifugering i en Beckman Microfuge 11 ved 10.000 omdrejninger pr. minut i 5 minutter. Efter denne behandling overføres methanolen til HPLC(højtydende væskechromatografi)-flasker for at bestemme koncentrationen af antibakterielt middel. Der tages tre prøver til alle for-30 søg.

DK 175758 B1 I

28 I

i Tabellen nedenfor opsummerer disse data: I

TABEL. I

Tandpasta Afgivelse af TCHE til spytbelagte I

hydroxyapatitskiver (mikrogram) I

10 A 130 I

B 30 1

Dataene viser, at med den stigende mængde "Gantrez" (tandpasta A) er der en meget I

stor stigning i afgivelsen af TCHE til spytbelagte tandmineraler. I

EKSEMPEL 2. I

Følgende tandpasta er effektiv som antiplaque- og antitandstensmiddel:

20 I

Vægtdele I

Sorbitol (70%) 22,00 . I

25 Irsk mos 1,00 I

Natriumhydroxid (50%) 1,00 I

"Gantrez" (13,02% opløsning) 19,00 I

Vand (afioniseret) 2,69 I

Natriummonofluorphosphat 0,76 I

30 Natriumsaccharin 0,30 I

Pyrophosphat 2,00 I

29 DK 175758 B1

Hydratiseret aluminiumoxid 48,00

Aromaolie 0,95 TCHE 0,30 SLS 2,00 5 EKSEMPEL 3.

Mundskyl le væske: Dele 10 --------

Tetranatriumpyrophosphat 2,00 "Gantrez" S-97 2,50

Glycerin 10,00

Natriumfluorid 0,05 15 Natriumlaurylsulfat 0,20 TCHE 0,06

Aromaolie 0,40

Vand q.s. til 100,00 20 EKSEMPEL 4.

, Sugetablet: 25 75-80% sukker 1-20% majssirup 0,1-1,0% aromaolie 2% tetranatriumpyrophosphat 2,50% "Gantrez" S-97

30 0,01-0,05% NaF

0,01-0,1% TCHE

DK 175758 B1 I

30 I

1-5% magnesiumstearat smøremiddel I

0,01-0,2% vand I

EKSEMPEL 5. I

5 ------------------- I

Tyggegummi: Dele I

Gummigrundmasse 25,00 H

10 Sorbitol (70%) 17,00 I

TCHE 0,50 - 0,10 I

Tetranatriumpyrophosphat 2,00 H

"Gantrez" S-97 2,50 I

15 I et variant-eksempel af foregående eksempel kan "Gantrez'1 S-97 udelades. I

EKSEMPEL 6. I

20 Tyggegummi: Dele I

Gummigrundmasse 30,00 H

TCHE 0,50 I

"Gantrez" 2,00

25 NaF 0,05 . I

Glycerin 0,50 I

Krystallinsk sorbitol 53,00 I

Tetranatriumpyrophosphat 2,00 H

Aromaolie og vand q.s. til 100,00 I

31 DK 175758 B1 I de foregående eksempler kan forbedrede resultater også opnås, når TCHE erstattes med hver af phenol, 2,2'-methylen-bis(4-chlor-6-bromphenol), Eugenol og Thymol, og/eller når "Gantrez” erstattes med andre AEA'er såsom "Carbopol" (f.eks. 934) eller styrenphosphonsyrepolymerer, der har molekylvægte i intervallet fra ca. 3.000 til 5 10.000, såsom poly(/3-styrenphosphonsyre), copolymerer af vinylphosphonsyre med β· styrenphosphonsyre og poly(a-styrenphosphonsyre) eller sulfoacrylsyreoligomerer, eller en 1:1 copolymer af maleinsyreanhydrid med ethylacrylat.

Ligeledes kan lignende resultater opnås, når pyrophosphat (tetranatriumpyrophosphat) 10 erstattes med tetranatriumpyrophosphat og tetrakaliumpyrophosphat, idet vægtforholdet mellem kalium og natrium er a) 0,37:1, b) 1,04:1, c) 3:1 og 3,5:1.

Opfindelsen er således beskrevet under henvisning til visse foretrukne udførelsesformer, og det vil forstås, at modifikationer og variationer deraf, der er indlysende for fag-15 folk, vil være indbefattet og ligge inden for rammerne af de følgende krav.

Claims

1. Mundplejemiddel, kendetegnet ved, omfattende i en oralt acceptabel bærer en ef- H I 5 fektiv antitandstensmængde af et materiale omfattende ca. 0,1-3 vægt% af mindst et li- H I neært, molekylært, dehydratiseret polyphosphatsalt som antitandstensmiddel, en effek- H I tiv antiplaquemængde af et i hovedsagen vanduopløseligt, ikke-kationisk, antibakteri- H elt middel og op til ca. 4 vægt% af et antibakteriel-forstærkende middel, som forstærker H I afgivelsen af det antibakterielle middel til og tilbageholdelsen deraf på mundoverflader, H I 10 idet vægtforholdet mellem antibakteriel-forstærkende og polyphosphation middel lig- H I ger fra ca. 1,6:1 til ca. 2,7:1. I

2. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det antibakterielle middel er H I valgt af gruppen bestående af halogenerede diphenylethere, halogenerede salicylanili- H I 15 der, benzoesyreestere, halogenerede carbanilider og phenoliske forbindelser. H

3. Mundplejemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den halogenerede diphenyl- H ether er 2,4,4'-trichlor-2'-hydroxyphenylether. H

4. Mundplejemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den phenoliske forbindelse er H valgt af gruppen bestående af phenol, Thymol, Eugenol og 2,2'-methylen-bis(4-chlor- H 6-bromphenol). H

5. Mundplejemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det antibakterielle middel - I I 25 findes i en mængde på ca. 0,01-5 vægt%. I

6. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det lineære, molekylært de- H I hydratiserede polyphosphatsalt er et alkalimetalpyrophosphat, som findes i en mængde H I på ca. 1 - 2,5 vægt%. I I 30 I DK 175758 B1

7. Mundplejemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at alkalimetalpyrophosphatet er tetranatri umpyrophosphat.

8. Mundplejemiddel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem poly-5 phosphation og antibakteriel-forstærkende middel og er ca. 1,7:1 til ca. 2,3:1.

9. Mundplejemiddel ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at bæreren omfatter vand, fugtbindende middel og et geleringsmiddel, hvilket mundplejemiddel indeholder et dentalt acceptabelt, vanduopløseligt poleremiddel og er et tandplejemiddel. 10

10. Mundplejemiddel ifølge krav 1 - 8, kendetegnet ved, at bæreren omfatter vand og en ugiftig alkohol, og at mundpi ejemidlet er en mundvaskevæske.

11. Mundplejemiddel ifølge krav 1-10, kendetegnet ved, at det antibakteriel-for-15 stærkende middel har en gennemsnitsmolekylvægt på ca. 100 til ca. 1.000.000.

12. Mundplejemiddel ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det antibakteriel-forstærkende middel indeholder mindst en afgivelses-forstærkende, funktionel gruppe og mindst én organisk, tilbageholdelses-forstærkende gruppe. 20

13. Mundplejemiddel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at den afgivelses-forstærkende gruppe er valgt af gruppen bestående af carboxylsyre, phosphonsyre, phosphinsyre og sul fonsyre og deres salte og blandinger deraf.

14. Mundplejemiddel ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den organiske tilbagehol delses-forstærkende gruppe omfatter formlen -(X)n-R, hvori X er O, N, S, SO, S02, PO eller Si, R er hydrofobt alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyklisk eller deres indifferent substituerede derivater, og n er 1 eller 0. I DK 175758 B1 I I 34 I

15. Mundplejemiddel ifølge krav 13, kendetegnet ved, at det antibakteriel- I I forstærkende middel er en anionisk polymer indeholdende en kæde indeholdende gen- I I tagne enheder, der hver indeholder mindst et carbonatom. I I 5

16. Mundplejemiddel ifølge krav 15, kendetegnet ved, at hver enhed indeholder I I mindst en afgivelses-forstærkende gruppe og mindst en organisk, tilbageholdelses-for- * I I stærkende gruppe bundet til samme eller vicinale eller andre atomer i kæden. I

17. Mundplejemiddel ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den afgivelses-forstærkende I I 10 gruppe omfatter en carboxylgruppe eller et salt deraf. I

18. Mundplejemiddel ifølge krav 17, kendetegnet ved, at det antibakteriel-forstær- I I kende middel er en copolymer af maleinsyre eller -anhydrid med en anden ethylenisk I I umættet, polymeriserbar monomer eller et salt deraf. I I I

19. Mundplejemiddel ifølge krav 18, kendetegnet ved, at den anden monomer er me- I thylvinylether i et 4:1 til 1:4 molært forhold med maleinsyren eller -anhydridet. I

20. Mundplejemiddel ifølge krav 19, kendetegnet ved, at copolymeren har en mole- I I 20 kylvægt på ca. 30.000 til 1.000.000. I

21. Mundplejemiddel ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den afgivelses-forstærkende I I gruppe omfatter en phosphonsyregruppe eller et salt deraf. I I 25

22. Mundplejemiddel ifølge krav 21, kendetegnet ved, at det antibakteriel-forstær- I I kende middel er polγ(β-styrenphosphonsyre), poly (of-styrenphosphonsyre) eller en co- I I polymer af enten styrenphosphonsyre med den anden eller med en anden indifferent I polymeriserbar, ethylenisk umættet monomer eller saltene deraf. I

23. Mundplejemiddel ifølge krav 22, kendetegnet ved, at det antibakteriel-forstær- I I kende middel har en molekylvægt på ca. 1.000 til ca. 30.000. I DK 175758 B1

24. Mundplejemiddel ifølge krav 1-23, kendetegnet ved, at det indeholder en kilde, der giver fluoridion. 5 i »