HU210575B

HU210575B - Antibakterial antiplaque anticalculus dentifrical compositions

Info

Publication number: HU210575B
Application number: HU896807A
Authority: HU
Inventors: Nuran Nabi; Abdul Gaffar; John Afflitto; Orum Stringer
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1995-05-29
Also published as: DK175758B1; ZM5089A1; MY105878A; SE512333C2; CZ283162B6; GB2263066B; OA09254A; IT8948696A1; TW215056B; HK70697A; IT1237484B; AU5199993A; FR2651124B1; SE8904181L; HU896807D0; DE3942644B4; SE9703714D0; EG19386A; SK750989A3; KR0156549B1

Description

A találmány szerinti készítmény, orálisan elfogadható vivőanyagot, 0,01-51% vízben oldhatatlan nem-kationos antibakteriális antiplakk hatású szert (AAA), 0,13 t% mennyiségben legalább egy fogkő-képződést gátló lineáris, molekulárisán dehidratált polifoszfát sót, 0,05-4 t% mennyiségben legalább egy 10001 000 000 átlagos molekulatömegű antibakteriális hatást fokozó szert (AEA) tartalmaz, amely legalább egy, az AAA-t az orális felületre történő felvitelt fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszforsav-, foszfinsav- vagy szulfonsav- vagy sócsoportot vagy ezek elegyét tartalmazó szerves vegyületet és legalább egy az AAA-t a szerves felületen megtartó képességet fokozó -(X)_n-R általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO, vagy Si és R jelentése hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, alkenil-, vagy acil-, alkil-(6—12 szénatomos aril)-, 7-12 szénatomos aralkil-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje, ionomer, blokk kopolimer, ojtott (graft) kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polimerekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénesen vagy olefinesen telítetlen karbonsavakból, kaboxilvinil-polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer és ahol az AAA lehet halogénezett difenil-éter. Halogénezett szalicilanilid, benzoesav-észter halogénezett karbanilid, fenol és polifoszfát lehet alkáli fém és ammónium-tripolifoszfát, hexametafoszfát vagy pirofoszfát és az AEA és polifoszfát tömegaránya (1,6:1-2,7:1).

A leírás terjedelme: 12 oldal

HU 210 575 B

A találmány baktériumellenes antiplakk hatású, fogkőképződést gátló fogápoló készítményekre vonatkozik.

A találmány szerinti orális készítmények valamely fogkőképződést gátló (fogkőelleni) polifoszfátot és hatásos mennyiségű összeférhető baktériumellenes szert tartalmaznak plakk (folt) gátlására, amelyeknél az antiplakk hatást valamely baktériumellenes hatást növelő szer jelenlétével fokozzuk, amelyet ráviszünk az orális felületekre és megtartjuk rajtuk. Gaffar et el. a 4 627 977 szánú és Parran et al. a 4 515 772 számú és Parran a 4 323 551 számú USA-beli szabadalmi leírásokban olyan orális készítményeket ismertetnek, amelyek különböző polifoszfát vegyületeket tartalmaznak. Gaffar et al. lineáris, molekulárisán dehidratált polifoszfátsó fluoridiont szolgáltató forrással és szintetikus lineáris polimer polikarboxiláttal együtt történő használatát írték le a fogkőképződés elleni kedvező hatást lineáris, molekulárisán dehidratált polifoszfátsóval, nem-kationos baktériumellenes szerrel, fluoridiont szolgáltató forrással, valamint adott esetben kis mennyiségű szintetikus lineáris polimer polikarboxiláttal érték el.

Parran et el. az említett USA-beli szabadalmi leírások szerint vízoldható dialkálifém-pirofoszfátot egymagában vagy tetraalkálifém-pirofoszfáttal keverve alkalmaztak.

Orális készítményekre, amelyek gátolják a fogkőképződést a fogfelületeken továbbra is égetően szükség van, mivel a fogkő a fogbántalmak egyik okozója, így annak csökkentése javítja a szájhigiéniát.

A fogakon lévő plakk (folt) a fogkő prekurzora. A plakk a fogfelület bármely részén képződhet, különösen a fogínyszegélynél. Ezenkívül nem esztétikus és elősegíti a fogínygyulladás kialakulását.

Éppen ezért különösen szükség van olyan baktériumellenes szerek bevitelére, amelyekről tudott, hogy csökkentik a plakk kialakulását, az orális készítményekbe, amelyek fogkőképződést gátló anyagokat tartalmaznak. Vinson et el. leírták a 4 022 550. számú USA-beli szabadalmi leírásban, hogy amennyiben cinkionokat, mint fogkőképződést gátló szert kevernek baktériumellenes szerrel, akkor ténylegesen késleltethető a plakk-batériumok fejlődése. Leírtak már nagy számban baktériumellenes szereket, amelyek cinkvegyületeket tartalmaznak, és amelyek magukban foglalnak kationos anyagokat, így guanidineket és kvatemer ammóniumvegyületeket, valamint nem-kationos vegyületeket, így halogénezett szalicil-anilideket és halogénezett hidroxi-difenil-étereket.

Mostanáig a kationos baktériumellenes anyagokat, így a klórhexidint, benzalkonium-kloridot és a cetil-piridinium-kloridot, széles körben tanulmányozták, mint baktériumellenes antiplakk hatású szereket. Annak ellenére, hogy a cink fogkőellenes szerrel együtt alkalmazták ezeket, nem voltak hatásosak akkor, ha anionos anyagokkal, így polifoszfát fogkőellenes szerrel együtt alkalmazták azokat. Ezt a hatástalanságot egészen meglepőnek tartották, mivel a polifoszfátok kelátképző anyagok és a kelátképzőkről tudott, hogy növelik a baktériumellenes kationos szerek hatásosságát (Disinfection, Sterilization and Preservation, 2nd, Ed., Black,

1977, Page 915 and Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugó, 1971, Page 215), valójában a 4 323 551 számú USA-beli szabadalmi leírásban Parran olyan plakk-gátló szájvizet ír le, amely kvaterner ammóniumvegyület mellett pirofoszfátot tartalmaz. Parran et al. 4 515 772 számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan pirofoszfátot tartalmazó fogkőképződést gátló készítményt ismertetnek, amely bisz-biguanidin antiplakk hatóanyagot tartalmaz.

A kationos baktériumellenes anyagoknak a polifoszfátot fogkőképződést gátló anyagokkal való meglepő összeférhetetlenségét figyelembe véve, egyáltalán nem volt előre várható, hogy más baktériumellenes szerek hatásosak lehetnek.

A találmány előnye az, hogy bizonyos baktériumellenes szerek hatásosan gátolják a plakk képződését olyan fogkőképződést gátló orális készítményekben, amelyek lineáris, molekulárisán dehidratált polifoszfátsót, egy fluoridiont szolgáltató forrást és egy fent említett baktériumellenes hatásnövelő szert tartalmaznak.

A találmány további előnye, hogy olyan készítményt biztosít, amely hatásosan csökkenti a fogkőképződést és optimálisan gátolja a plakk kialakulását.

Ismét más előnye a találmánynak az, hogy olyan antiplakk, fogkőképződést gátló orális készítményt szolgáltat, amely hatásosan csökkenti a fogínygyulladás kialakulását.

A találmány egyéb előnyeit megismerhetjük a találmány leírásából és a példákból.

A találmány tárgya tehát olyan orális készítmény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 0,01-5 tömeg% lényegében vízoldhatatlan nem-kationos baktériumellenes szert, és 0,1-3 t%-ban legalább egy lineáris, molekulárisán dehidratált polifoszfátsó fogkőképződést gátló anyagot tartalmaz.

A készítmény 0,05-4 t% mennyiségben legalább egy, 1000 és 1 000 000 közötti átlagos molekulatömegű baktériumellenes hatást fokozó szert, melyben a felvitelt fokozó csoport a karbonsav, foszfonsav, foszfinsav és a szulfonsav, valamint sóik és elegyeik közül kerül ki, és a szerves, megtartást fokozó csoport egy (X)_n-R általános képletű csoport, amelyben X jelentése Ο, N, S, SO, SO₂, PO vagy Si és R jelentése hidrofób jellegű alkil-, aril-, alkenil-, acil-, alkaril-, aralkil- vagy heterociklusos csoport, míg n értéke 0 vagy 1, vagy e csoportok közömbös helyettesített származékai közül kerül ki, és a baktériumellenes hatást fokozó szer természetesen vagy szintetikus polimerizálható monomer vagy az oligomerek, homopolimerek, két vagy több monomer kopolimerjei, ionomerek, szakaszos kopolimerek, ojtott (graft) kopolimerek és térhálósított polimerek és monomerek közül választott polimer; baktériumellenes szerként halogénezett difenil-étert, halogénezett szalicil-anilidet, benzoesav-észtert, halogénezett karbanilidet vagy fenolvegyületet, és polifoszfátként alkálifém- vagy ammónium-tripolifoszfátot, hexametilfoszfátot vagy pirofoszfátot tartalmaz, és a baktériumellenes hatást fokozó anyag és a polifoszfátion aránya 1,6:1-2,7:1 tartományban van.

HU '210 575 B

A baktériumellenes hatásnövelő anyag és a polifoszfátion aránya előnyösen 1,7:1-2,3:1 és elsősorban 1,9:1-2:1 tartományban van.

így például, ha 2% tetranátrium-pirofoszfátot (TSPP) alkalmazunk (amely 1,3% pirofoszfátiont szolgáltat) 2,5% baktériumellenes hatásnövelő szemel együtt, akkor nagy, 1,9:1 arány használatára van szükség.

Egyébként a százalékok, részek és arányok itt és a leírásban, a példákban és az igénypontokban egyaránt tömegszázalékokat, -részeket és -arányokat jelentenek, ha másként nem adjuk meg.

Jellegzetes baktériumellenes anyagok, amelyek antiplakk hatással rendelkeznek, biztonságosak és stabilis készítményt adnak, a következők lehetnek:

Halogénezett difenil-éterek

2',4,4'-triklór-2-hidroxi-difenil-éter (triklozán) 2,2'-dihidroxi-5,5'-dibróm-difenil-éter.

Halogénezett szalicil-anilidek

4',5-dibróm-szalicil-anilid

3,4',5-triklór-szalicil-anilid

3,4',5-tribróm-szalicil-anilid

2,3,3',5-tetraklór-szalicil anilid

3,3,3',5 tetraklór-szalicil-anilid

3.5- dibróm-3'-trifluor-metil-szalicil-anilid 5-n-oktanoil-3'-trifluor-metil-szalicil-anilid

3.5- dibróm-4'-trifluor-metil-szalicil-anilid

3.5- dibróm-3'-trifluor-metil-szalicil-anilid(flurofén).

Benzoesavészterek metil-p-hidroxi-benzoesavészter etil-p-hidroxi-benzoesavészter propil-p-hidroxi-benzoesavészter butil-p-hidroxi-benzoesavészter

Halogénezett karbanilidek

3,4,4'-triklór-karbanilid

3-trifluor-metil-4,4'-diklór-karbanilid

3,3,4'-triklór-karbanilid.

Fenolvegyiiletek

Ide számítjuk a fenolt és homológját, a mono- és polialkil- és aromás halogén- (például F, Cl, Br, J)-fenolokat és a katekolt, valamint ezek származékait és a biszfenol-vegyületeket. Ilyen fenolvegyületek többek között a következők:

Fenol és homológjai fenol

2- metil-fenol

3- metil-fenol

4- metil-fenol

4-etil-fenol

2.4- dimetil-fenol

2.5- dimetil-fenol

3,4-dimetil-fenol

2.6- dimetil-fenol 4-n-propil-fenol 4-n-butil-fenol

4-n-pentil-fenol

4-terc-amil-fenol

4-n-hexil-fenol

4-n-heptil-fenol

2-metoxi-4-(2-propenil)-fenol (eugenol)

2- izopropil-5-metil-fenol (timol).

Mono- és polialkil- és aralkil-halogén-fenolok metil-p-klór-fenol etil-p-klór-fenol n-propil-p-klór-fenol n-butil-p-klór-fenol n-pentil-p-klór-fenol szek-pentil-p-klór-fenol n-hexil-p-klór-fenol ciklohexil-p-klór-fenol n-heptil-p-klór-fenol n-oktil-p-klór-fenol o-klór-fenol metil-o-klór-fenol etil-o-klór-fenol n-propil-o-klór-fenol n-butil-o-klór-fenol n-pentil-o-klór-fenol terc-pentil-o-klór-fenol n-hexil-o-klór-fenol n-heptil-o-klór fenol p-klór-fenol o-benzil-p-klór-fenol o-benzil-m-metil-p-klór-fenol o-benzil-m,m-dimetil-p-klór-fenol o-fenil-etil-p-klór-fenol o-fenil-etil-m-metil-p-klór-fenol

3- metil-p-klór-fenol

3,5-dimetil-p-klór-fenol

6-etil-3-metil-p-klór-fenol

6-n-propil-3-metil-p-klór-fenol

6-izopropil-3-metil-p-klór-fenol

2-etil-3,5-dimetil-p-klór-fenol

6-szek-butil-3-metil-p-klór-fenol 2-izo-propil-3,5-dimetil-p-klór-fenol 6-dietil-metil-3-metil-p-klór-fenol 6-izo-propil-2-etil-3-metil-p-klór-fenol 2-szek-pentil-3,5-dimetil-p-klór-fenol

2-dimetil-metil-3,5-dimetil-p-klór-fenol 6-szek-oktil-3-metil-p-klór-fenol p-bróm-fenol metil-p-bróm-fenol etil-p-bróm-fenol n-propil-p-bróm-fenol n-butil-p-bróm-fenol n-pentil-p-bróm-fenol szek-pentil-p-bróm-fenol n-hexil-p-bróm-fenol ciklohexil-p-bróm-fenol o-bróm-fenol terc-pentil-o-bróm-fenol n-hexil-o-bróm-fenol n-propil-m,m-dimetil-o-bróm-fenol

2-fenil-fenol

HU 210 575 B

4-klór-2-metil-fenol

4-klór-3-metil-fenol

4- klór-3,5-dimetil-fenol

2,4-diklór-3,5-dimetil-fenol

3,4,5,6-tetrabróm-2-metil-fenol

5- metil-2-pentil-fenol

4- izopropil-3-metil-fenol

5- klór-2-hidroxi-difenil-metán.

Rezorcin és származékai rezorcin metil-rezorcin etil-rezorcin n-propil-rezorcin n-butil-rezorcin n-pentil-rezorcin n-hexil-rezorcin n-heptil-rezorcin n-oktil-rezorcin n-nonil-rezorcin fenil-rezorcin benzil-rezorcin fenil-etil-rezorcin fenil-propil-rezorcin p-klőr-benzil-rezorcin

5-klór-2,4-dihidroxi-difenil-metán

4'-klór-2,4-dihidroxi-difenil-metán

5-bróm-2,4-dihidroxi-difenil-metán

4'-bróm-2,4-dihidroxi-difenil-metán.

Biszfenol vegyületek biszfenol A

2,2'-metilén-bisz(4-klór-fenol)

2,2'-metilén-bisz(3,4,6-triklőr-fenol) (hexaklorofén) 2,2Tnetilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol) bisz(2-hidroxi-3,5-diklór-fenil)-szulfid bisz(2-hidroxi-5-klór-benzil)-szulfid.

A baktériumellenes szer hatásos antiplakk mennyiségben van jelen az orális készítményben. Ez a menynyiség 0,01-5%, előnyösen 0,03-1%, különösen 0,250,5% és elsősorban 0,25-0,35%. A baktériumellenes anyag lényegében vízoldhatatlan, ami azt jelenti, hogy körülbelül 1%-nál kevesebb oldódik vízben 25 °C-on és előnyösen körülbelül 0,1%-nál kevesebb az oldható mennyiség. Abban az esetben, ha ionizálható csoport van jelen, akkor az oldhatóságot olyan pH-η határozzuk meg, amelyen nem történik ionizálódás.

Az előnyös halogénezett difenil-éter a triklozán. Az előnyös fenolvegyület a fenol, a 2,2'-metilén-bisz(4klór-6-bróm-fenol), a timol és az eugenol. A legelőnyösebb baktériumellenes antiplakk hatású vegyület ezek közül a triklozán. A triklozánt az említett 4 022 880 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetik baktériumellenes anyagként fogkőképződést gátló szerrel kombinációban, amely cinkionokat szolgáltat, valamint a 3 532 860 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban írják le valamely rézvegyülettel kombinációban. A triklozánt leírják a 0 161 898 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, amely szerint antiplakk anyagként kerül alkalmazásra olyan fogápoló szerben, amelyet úgy formáltak, hogy folyadékkristályos felületaktív fázist tartalmaz, amely 0,6 nm-nél kisebb réteges térközzel rendelkezik és amely a legjobb esetben cinksót tartalmaz, megemlítik továbbá a 0 161 899 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, amely szerint olyan fogápoló szerben alkalmazzák, amely cink-citrát-trihidrátot foglal magában.

A lineáris, molekulárisán dehidratált polifoszfátsók fogképződés-gátló szerekként hatnak és általában teljesen vagy részlegesen semlegesített vízoldható alkálifém- (például kálium és előnyösen nátrium-) vagy ammóniumsók vagy ezek bármilyen elegyeként kerülnek alkalmazásra. Ilyen vegyületnek például a nátrium-hexametafoszfát, a nátrium-tripolifoszfát, a dinátrium-dihidro-, trinátrium-monohidro- és a tetranátrium-pirofoszfátok, a megfelelő káliumsók és hasonlók. A lineáris polifoszfátok az (NaPO₃)_n képletnek felelnek meg, amelyben n értéke 2-125 szám. A találmány szerinti orális készítményekben ezeket a vegyületeket 0,1-3%, előnyösen 1-2,5% és különösen 1,5—2% mennyiségben alkalmazzuk. Abban az esetben, ha n értéke legalább 3 az (NaPO₃)_n képletben, akkor a polifoszfátok üveges jellegűek.

Különösen előnyös fogkőképződést gátló anyagok a tetraalkálifém-pirofoszfátok és ezek elegyei, így a tetranátrium-pirofoszfát, a tetrakálium-pirofoszfát és ezek elegyei. A fogkőképződést gátló szer az orális készítményekben, ha tetranátrium-pirofoszfát, akkor 2%-ban nagyon hatásos.

A baktériumellenes hatást növelő szert (AEA), amely fokozza a baktériumellenes szer felvitelét és megtartását az orális felületeken, a jó hatás elérése érdekében 0,05% és 4% közötti, előnyösen 0,1% és 3%, és elsősorban 0,5% és 2,5% közötti mennyiségben alkalmazzuk az orális készítményekben.

Az AEA lehet egyszerű vegyület, előnyösen polimerizálható monomer, különösen pedig valamely polimer, amely utóbbi megjelölés egészében véve általános és kiteljed például oligomerek, homopolimerek, két vagy több monomer, ionomer kopolimerjei, szakaszos kopolimerek, ojtott kopolimerek, térhálósított polimerek és kopolimerek, valamint hasonlók megjelölésére vonatkozik. Az AEA lehet természetes vagy szintetikus eredetű és vízoldhatatlan vagy előnyösen vízben (nyálban) oldható vagy duzzadó/hidratálható, hidrogéllé alakítható). Az átlagos molekulatömege 100 és 1 000 000, előnyösen 1 000 és 1 000 000, különösen 2 000 vagy 2 500 és 250 000 vagy 500 000 között van. Az AEA rendszerint tartalmaz legalább egy felvitelt fokozó csoportot, amely előnyösen savas, így szulfonsavas, foszfonsavas, különösen foszfonsavas vagy karbonsavas csoport vagy ezek sója, például alkálifém- vagy ammóniumsója, és tartalmaz legalább egy megtartás fokozó csoportot, különösen a felvitelt fokozó és a megtartást fokozó csoportok közül többet is magában foglal. Ez utóbbi csoportok előnyösen az -(X)_n-R általános képletben felelnek meg, amelyben X jelentése Ο, N, S, SO₂, P, PO vagy Si míg R jelentése hidrofób alkil-, alkenil-, acil-, aril-, alkaril-, aralkil-, heterociklusos

HU 210 575 B csoport vagy ezek közömbös-helyettesített származékai és n értéke nulla vagy 1 vagy ennél nagyobb szám. Az említett „közömbös-helyettesített származékok” megjelölés olyan helyettesítőket jelent az R szubsztituensen, amelyek általában nem hidrofilek és jelentős mértékben nem avatkoznak be az AEA kívánt feladataiba, így a baktériumellenes anyag felvitelének és az orális felületeken történő megtartásának a fokozásába, ezek halogénatomok, például Cl, Br, J atomok és szénatom, lehetnek. Ilyen megtartást fokozó csoportokat az alábbi táblázatban adunk meg.

n	X	-(X)„R
0	-	Metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terbutil-, ciklohexil-, allil-, benzil-, fenil-, klór-fenil-, xilil-, piridil-, furanil-, acetil-, benzoil-, butiril-, tetraftaloil-csoport;
1	0	etoxi-, benziloxi-, tioacetoxi-, fenoxi-, karbetoxi-, karbobenziloxi-csoport;
N	etil-amino-, dietil-amino-, propil-amino-, benzil-amino-, benzoil-amido-, fenil-acetamido-csoport;
s	tiobutil-, tioizobutil-, tioallil-, tiobenzil-, tiofenil-, tiopropionil-, feniltioacetil-, tiobenzoil-csoport;
so	butil-szulfoxi-, allil-szulfoxi-, benzil-szulfoxi-, fenil-szulfoxi-csoport;
so₂	butil-szulfonil-, allil-szulfonil-, benzilszulfonil-, fenil-szulfonil-csoport;
P	dietil-foszfinil-, etil-vinil-foszfinil-, etil-allil-foszfinil-, etil-benzil-foszfinil-, etil-fenil-foszfinil-csoport;
PO	dietil-foszfmoxi-, etil-vinil-foszfinoxi-, metil-allil-foszfinoxi-, metil-benzil-foszfinoxi-, metil-fenil-foszfinoxi-csoport;
Si	trimetil-szilil-, dimetil-butil-szilil-, dimetil-benzil-szilil-, dimetil- vinil-szilil-, dimetil-allil-szililcso port.

Ahogy említettük, a felvitelt fokozó csoport olyan csoport, amely vagy helyettesítőleg, adhéziósán, kohéziósán vagy más módon kapcsolódik és köti az AEA-t (amely a baktériumellenes szert hordozza) az orális felületekhez (például a fogakhoz és a fogínyhez) és így „adja le” a baktériumellenes szert az ilyen felületek-nek. A megtartást fokozó szerves csoport, amely általában hidrofób, az AEA-hoz kapcsolódik vagy más módon kötődik és így hozzáköti a baktériumellenes szert és így elősegíti a baktériumellenes szemek a megtartását az AEA-n és közvetve az orális felületeken. Bizonyos esetekben a baktérium-ellenes szer kötődése úgy megy végbe, hogy az AEA fizikailag befogja azt, különösen, ha az AEA térhálósított polimer, amelynek a szerkezete olyan, hogy vonzó pontokat szolgáltat ilyen befogásra. Nagyobb molekulatömegü, hidrofób keresztkötésű részek jelenléte a térhálósított polimerben még jobban elősegíti a baktériumellenes szer befogását vagy annak a térhálósított AEA polimerhez való kapcsolódását vagy az AEA térhálósított polimer által történő befogását fizikai erők útján.

Az AEA előnyösen olyan anionos polimer, amely egy láncot vagy gerincet foglal magában és a lánc olyan ismétlődő egységeket tartalmaz, amelyek mindegyike legalább egy szénatomot és előnyösen legalább egy közvetlenül vagy közvetve függő egyértékű felvitelt fokozó csoportot és legalább egy közvetlenül vagy közvetve függő egyértékű megtartást fokozó csoportok tartalmaz, amely geminálisan, vicinálisán vagy kevésbé előnyösen más módon kötődik a láncban lévő atomokhoz, előnyösen szénatomhoz. Kevésbé előnyösen a polimer tartalmazhat felvitelt fokozó csoportokat és/vagy megtartást fokozó csoportokat és/vagy más kétértékű atomokat vagy csopor-tokat kötésekként a polimer láncba szénatomok helyett vagy azokon kívül vagy mint keresztkötésű részeket.

Értelemszerűen bármely a találmány körébe tartozó AEA példa vagy képlet, amely nem tartalmaz sem felvitelt fokozó csoportokat, sem megtartást fokozó csoportokat, előnyösen módosítható kémiailag ismert módon olyan előnyös AEA előállítása érdekében, mely egy ilyen csoportot vagy számos ilyen csoportot tartalmaz. Az előnyös polimer AEA esetében a baktériumellenes szernek a lehető legnagyobb mennyiségben történő felviteléhez szükséges, hogy a polimer láncban vagy a gerincben lévő ismétlődő egységek, amelyek a savas, felvitelt fokozó csoportokat tartalmazzák, a polimer tömegének legalább 10%-át, előnyösen legalább 50%-át, különösen pedig legalább 80-95 vagy 100%-át alkossák. A találmány egy előnyös változata szerint az AEA olyan polimer, amely ismétlődő egységeket tartalmaz, amelyekben egy vagy több foszfonsav felvitelt fokozó csoportot tartalmaz a polimer láncban lévő egy vagy több szénatomhoz kötve. Egy ilyen AEA poli(vinil-foszfonsav) tartalmú egység példáját az (I) képlet ábrázolja:

-[CH₂-CH]~ (I) /

PO₃H₂ amely azonban nem tartalmaz megtartást fokozó csoportot. Az utóbbi típusú csoport azonban jelen lehet különösen valamely poli(l-foszfonopropén)-ben (Π) képletű egységekkel:

-[CH-CH]- (II) / / ch₃ po₃h₂

Egy előnyös foszforsavtartalmú AEA a találmány szempontjából a poli(béta-sztirol-foszfonsav), amely (ΙΠ) képletű egységeket tartalmaz:

-[CH-CH] (ΙΠ) / /

Ph PO₃H₂ amelyben Ph fenilcsoportot jelent. A foszfonsav felvitelt fokozó csoport és a megtartást fokozó fenilcsoport vicinális szénatomokhoz kötődnek a szénláncban, vagy béta-sztirol-foszfonsav vinil-foszfonil-kloriddal alkotott kopolimerje (III) képletű egységeket tartalmaz váltakozó vagy véletlen társulásban a fenti (I) képletű egységekkel, vagy poli(alfa-sztirol-foszfonsav) (IV) képletű egységeket tartalmaz,

HU 210 575 B

-CH₂-C-] (IV) /

Ph PO₃H₂ amelyekben a felvitelt és megtartást fokozó csoportok geminálisan kötődnek a lánchoz.

Ezeknek a sztirol foszfonsav-polimereknek és más közömbös telítetlen monomerekkel alkotott kopolimerjeiknek a molekulatömege általában 2000-30 000, előnyösen 2500-10 000. Ilyen „közömbös” monomerek nem zavarják meg egy AEA-ként alkalmazott bármely kopolimer célzott működését. Más foszfonsavtartalmú polimerek például az olyan foszfonált etilének, amelyek (V) képletű egységekkel rendelkeznek,

-[(CH₂)₁₄CHPO₃H₂]_n- (V) amelyben n például valamely egész szám vagy olyan érték, amely körülbelül 3000 molekulatömegű polimernek felel meg, a nátrium-poli(butén-4,4-difoszfonát), amely (VI) képletű egységekkel rendelkezik

-[CH₂-CH-]- (VI) /

CH₂-CH<(PO₃Na₂)₂ és poli[allil-bisz/foszfonoetil-amin, amely (VII) képletű egységekkel rendelkezik

-[CH₂-CH-]- (VH) /

CH₂-N<(PO₃H₂)₂

Más foszfonált polimerek, például poli(allil-foszfonoacetát), foszfonált polimetakrilátok és hasonlók, valamint geminális difoszfonát-polimerek az EP 0 321 233 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, mint AEA anyagok szerepelnek, azzal a feltétellel természetesen, hogy tartalmazzák a fentiekben megadott, megtartást fokozó szerves csoportokat, vagy ha nem, akkor úgy módosíthatók, hogy tartalmazzák azokat.

A találmány egy másik kiviteli alakja szerint az orális készítmény egy orálisan elfogadható vivőanyagot, egy olyan szert, amely hatásosan fokozza a baktériumellenes vegyület baktériumellenes hatását, molekulatömege 1000-1 000 000 tartományban van, és legalább egy olyan funkciós csoportja van, amely fokozza a baktériumellenes hatás felvitelét, valamint legalább egy olyan szerves csoportot tartalmaz, amely növeli a baktériumellenes hatás megtartását, és az ilyen csoportokat tartalmazó szer mentes vagy lényegében mentes az 1000-1 000 000 molekulatömegű, vízoldható alkálifém vagy ammónium-szintetikus anionos, lineáris polimer polikarboxilátsótól, tovább polifoszfát fogkőképződést gátló szert, előnyösen kálium- és nátriumsók elegyét tartalmazza, ahol a kálium és a nátrium aránya a készítményben legfeljebb 3:1, például 0,37-1,04:1.

Egy másik kiviteli alak szerint az AEA olyan szintetikus anionos polimer polikarboxilátot foglal magában, amely egyúttal a bázikus foszfatáz-enzim inhibitora is. Szintetikus anionos polimer polikarboxilátok és különböző kationos germicidekkel, cinkkel és magnéziummal alkotott komplexeik, amelyeket az előzőekben mint fogkőképződést gátló anyagokat tárgyaltunk, például a 3 429 963, a 4 152 420, a 3 956 480, a 4 138 477 és a 4 183 914 számú USA-beli szabadalmi leírásokban szerepelnek. Egyedül Gaffar et al. írták le a 4 627 977 számú USA-beli szabadalmi leírásban ilyen polikarboxilátok használatát pirofoszfát fogkőképződést gátló vegyületek nyállal való hidrolizálásának a gátlására olyan vegyületekkel kombinációban, amelyek fluoridionforrást szolgáltatnak. Azok a szintetikus anionos polimer polikarboxilátok, amelyeket ebben a néhány szabadalmi leírásban tárgyaltak, ha már eleve vagy módosítás után tartalmaznak olyan előzőekben megadott, fennmaradást fokozó csoportokat, akkor AEA-ként működnek a készítményekben.

Ezek a szintetikus anionos polimer polikarboxilátok gyakran kerülnek alkalmazásra szabad savak formájában vagy előnyösen részben vagy főként teljesen semlegesített vízoldható vagy vízzel duzzasztható (hidratálható, gélképző) alkálifém- (például kálium- és nátrium-) vagy ammóniumsók alakjában. Előnyösek a maleinsavanhidrid vagy a maleinsav más polimerizálható etilénesen telítetlen monomerrel, előnyösen metilvinil-éternek maleinsavanhidriddel alkotott 1:4-4:1 arányú kopolimerjei, amelyeknek a molekulatömege 30 000 és 1 000 000 között mozog. Ezek a kopolimerek kereskedelmi forgalomban vannak Gantrez AN 139 (molekulatömege 500 000), AN 119 (molekulatömege 250 000) és különösen az S-97 jelű gyógyszerészeti tisztaságú termék (molekulatömege 70 000), amelyek a GAF Corporation termékei.

Más AEA-ként működő polimer polikarboxilátok, amelyek már eleve vagy módosítás után tartalmaznak fennmaradást fokozó csoportokat, a 3 956 480 számú USA-beli szabadalmi leírásból ismertek; így a maleinsavanhidrid etil-akriláttal, hidroxi-etilmetakriláttal, N-vinil2-pirrolidonnal vagy etilénnel alkotott 1:1 arányú kopolimeijei, amely utóbbi a Monsanto EMA No 1103 (molekulatömeg 10 000) és EMA Grade 61 jelű terméke, és akrilsavnak metil- vagy etil-hidroxi-metakriláttal, metilvagy etil-akriláttal, izobutil-vinil-étemel vagy N-vinil-2pirrolidonnal alkotott 1:1 arányú kopolimerjei.

További hatásos polimer polikarboxilátok, amelyek a 4 138 477 és a 4 183 914 számú USA-beli szabadalmi leírásokban említésre kerülnek, és már eleve vagy módosítás után tartalmaznak fennmaradást fokozó csoportokat, a maleinsavanhidridnek sztirollal, izobutilénnel vagy etil-vinil-éterrel, poliakril-, poliitakon- és polimaleinsavakkal alkotott kopolimerjei és a szulfoakril oligomerek, amelyeknek a molekulatömeg 1000 és Uniroyal ND-2 néven van forgalomban.

Alkalmasak általában azok a polimerizált, megtartást fokozó csoportot tartalmazó etilénesen vagy olefinesen telítetlen karbonsavak, amelyek egy aktivált szén-szén olefmes kettőskötést tartalmaznak és legalább egy karboxicsoportot foglalnak magukban, és a sav olyan olefines kettőskötést tartalmaz, amely könynyen funkcionál a polimerizálásnál, mivel a monomer molekulában alfa-béta helyzetben van jelen a karboxicsoporthoz viszonyítva vagy a végső metiléncsoport része. Ilyen savak az akril-, metakril-, etakril-, alfaklór-akril-, kronoton, béta-akriloxi-propion-, szorbin-, alfa-klór-szorbin-, fahéj, béta-sztiril-akril-, műkön-, itakon-, citrakon-, mezakon-, glutakon-, akonit-, alfa6

HU 210 575 B fenil-akril-, 2-benzil-akril-, 2-ciklohexil-akril-, angelika-, umbellika-, furnér-, maleinsavak és anhidridek. Más olyan különféle olefinmonomerek, amely kopolimerizálhatók ilyen karbonsavmonomerekkel, a vinilacetát, vinil-klorid, dimetil-maleát és hasonlók lehetnek. A kopolimerek rendszerint elegendő karboxicsoportot tartalmaznak ahhoz, hogy vízoldhatók legyenek.

Szintén alkalmazhatók itt az úgynevezett karboxivinil-polimerek, amelyek fogpasztakomponensként vannak leírva a 3 980 767, a 3 935 306, a 3 919 409, a 3 911 904 és a 3 711 604 számú USA-beli szabadalmi leírásokban. Ezek Carbopol 934, 940 és 941 néven vannak forgalomban és a B. V. Goodrich cég termékei. Ezek a termékek lényegében poliakrilsavnak 0,752,0% poliallil-szukrózzal vagy poliallil-pentaeritritollal, mint térhálósító szerrel térhálósított, kolloidálisan vízoldható polimerjei. A térhálósított szerkezetek és kötések biztosítják a kívánt megtartás, illetve kötődés fokozását a baktériumellenes szer vagy hasonlók hirdofób volta és/vagy fizikai befogása útján. A polikarbofil jelleg lényegében hasonló, mivel poliakrilsav van térhálósítva 0,2%-nál kisebb mennyiségű divinil-glikollal, így a kisebb részarány, a molekulatömeg és/vagy ennek a térhálósító szemek a hidrofób volta hajlamos arra, hogy elősegítse a megtartás csökkenését vagy nem. A2,5-dimetil-l,5-hexadién hatásosabb megtartásfokozó térhálósító szernek bizonyult.

A szintetikus anionos polimer polikarboxilát komponens a leggyakrabban egy szénhidrogén, amely adott esetben vagy O-tartalmú szubsztituensekkel és kötésekkel rendelkezik, amelyek például észter-, éter és OH-csoportokban vannak jelen, és ha jelen vannak, akkor általában legfeljebb 4%, általában legalább 0,05% mennyiségben.

Az AEA magában foglalhat anionos polimer polikarboxilátokat is, amelyek megtartást fokozó csoportokat tartalmaznak.

A karboxi-metil-cellulóz és más kötőanyagok, gumik és filmképzők mentesek a fent meghatározott felvitelt fokozó és/vagy megtartást növelő csoportoktól, ezért hatástalanok, mint AEA szerek.

Foszfinsavat és szulfonsavat tartalmazó felvitelt fokozó AEA szerek képviselőiként említhetjük azokat a polimereket, amelyek olyan egységeket és részeket tartalmaznak, amelyek olyan vinil- vagy allil-foszfinsav és/vagy -szulfonsav polimerizálásából származnak, amelyek szükség szerint helyettesítve vannak 1 vagy 2 (vagy 3) szénatomon szerves megtartást fokozó csoporttal, amelyek például az előzőekben megadott -(X)_n-R csoporttal rendelkeznek. Használhatók ezeknek a monomereknek az elegyei, és ezeknek egy vagy több közömbös polimerizálható, etilénes telítetlen monomerrel, így az előzőekben a működő szintetikus anionos polimer polikarboxilátokkal kapcsolatban leírt ilyen monomerekkel alkotott kopolimerjei. Megjegyezzük, hogy ezek és más működő AEA-k-ban szokásosan csupán egy savas felvitelt fokozó csoport kötődik bármely adott szénatomhoz vagy más atomhoz a polimer gerincben vagy a rajta lévő elágazásban.

A meglévő vagy módosítással kialakított, felvitelt fokozó és megtartást növelő csoportokat tartalmazó polisziloxánok szintén használhatók AEA szerekként. Hatásos és tényleges AEA szerek lehetnek olyan ionomerek is, amelyek eleve tartalmaznak vagy módosítással kialakíthatók rajtuk felvitelt és megtartást fokozó csoportok. Ilyen ionomereket írnak le a Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3th Edition, Supplement Volume, 546-573, John Wiley and Sons, Inc. 1984 irodalmi helyen. Ugyancsak hatásosak AEA szerként azok a poliészterek, poliuretánok, valamint természetes és szintetikus poliamidoid-vegyületek, így proteinek és proteinszerű anyagok, például kollagén, poli(arginin) és más polimerizált aminosavak, amelyek már eleve vagy módosítás után tartalmaznak megtartást fokozó csoportokat.

Abban az esetben, ha az orális készítményt úgy állítjuk elő, hogy először feloldjuk a polifoszfátot és a baktériumellenes szert nedvesítő szerben és felületaktív anyagban, majd hozzáadjuk az AEA-t, mégpedig a polikarboxilátot közvetlenül ezután, az oldat átlátszóvá válik és „mikroemulzió”-ként jellemezhető. Mihelyt a polikarboxilát mennyisége növekszik úgy, hogy a kész orális készítmény legalább 2,2%-ot tartalmaz belőle, akkor az oldat zavaros lesz és ekkor „makroemulzió”-nak nevezzük. Ilyen „makroemulzió” típusú készítményekben a baktériumellenes anyag antiplakk hatása optimálisnak tűnik.

Annak érdekében, hogy az orális készítmény fogkőképződés elleni hatását a legkedvezőbbé tegyük, előnyös, ha a polifoszfát enzimes hidrolízise ellen ható anyagok (inhibitorok) vannak jelen a készítményben. Ilyen anyagok az olyan fluoridion-források, amelyek 25 ppm5000 ppm fluoridiont szolgáltatnak, és legfeljebb 3% vagy több szintetikus anionos polimer polikarboxilát, amelynek a molekulatömege 1000-1 000 000, előnyösen 30 000 és 500 000 közötti tartományban van.

A fluoridionok forrásai vagy a fluort szolgáltató komponens, valamint a sav-foszfatáz és pirofoszfatáz enzim-inhibitor komponens jól ismertek a szakterületen fogkőképződést gátló szerekként. Ezek a vegyületek gyengén oldhatók lehetnek vízben vagy teljesen vízoldhatatlanok lehetnek. Ezekre jellemző, hogy képesek fluoridionokat felszabadítani vízben és mentesek az orális készítmény más vegyületeivel való reakcióba lépéstől. Ezek között az anyagok között vannak szervetlen fluoridsók, így oldható alkálifém- és alkáliföldfémsók, például nátrium-fluorid, kálium-fluorid, ammónium-fluorid, kalcium-fluorid, réz-fluorid, így a kupro-fluorid, cink-fluorid, bárium-fluorid, a nátriumfluoroszilikát, az ammónium-fluoroszilikát, a nátriumfluorcirkonát, a nátrium-monofluor-foszfát, az alumínium-mono és -difluor-foszfát és a fluorozott nátriumkalcium-pirofoszfát. Alkálifém és ónfluoridok, így a nátrium- és stanno-fluoridok, nátrium-monofluor-foszfát (MFP) és ezek elegyei előnyösek.

A fluort szolgáltató vegyület mennyisége számos körülménytől függ, így a vegyület típusától, oldhatóságától és a típustól vagy az orális készítménytől, de nem lehet toxikus mennyiségben jelen, és általában 0,0053,0%-ot tesz ki a készítményben. Valamely fogápoló szerben, például foggélben, fogpasztában (ide számítva a krémet is), a fogporban vagy a fogtablettában, az

HU 210 575 B ilyen vegyület mennyisége kielégítőnek mondható, amely 5000 ppm F-iont szolgáltat a készítmény tömegére számítva. Az ilyen vegyület bármilyen kis menynyisége használható, de előnyösen olyan mennyiségű vegyületet alkalmazunk, amely 300-2000 ppm, előnyösen 800-1500 ppm fluorid-iont ad le.

így például alkálifém-fluoridok esetén ez a komponens körülbelül 2%-ban van jelen a készítmény tömegére vonatkoztatva, az előnyös mennyiség azonban 0,05-1% tartományban van. A nátrium-monofluorfoszfát esetében a vegyület 0,1-3%-ban, előnyösen körülbelül 0,76%-ban van jelen.

Az orális készítményekben így a szájvizekben, pasztillákban és a rágógumiban, a fluoridot szolgáltató vegyület olyan mennyiségben van jelen, amely elegendő körülbelül 500 ppm, előnyösen 25-300 ppm fluorid-ion felszabadítására. Általában 0,005-1,0% ilyen vegyület jelenléte megfelelő.

A találmány bizonyos nagyon előnyös formáiban az orális készítmény lényegében folyadék jellegű és szájvíz vagy szájöblítő lehet. Egy ilyen készítményben a vivőanyag jellegzetesen víz-alkohol-elegy, amely nedvesítő szert foglal magában. Általában a tömegarány a víz és az alkohol között 1:1-től 20:1-ig terjed, előnyösen 3:1-10:1 és különösen 4:1-6:1 tartományban van. A víz-alkohol-elegy teljes mennyisége az ilyen típusú készítményben a készítménynek a 70-99,9%-át teszi ki. Az alkohol tipikus etanol vagy izopropanol, amelyek közül az etanol részesül előnyben.

Az ilyen folyékony és más típusú találmány szerinti készítmények pH-ja általában 4,5-től 9-ig terjedhet és rendszerint 5,5-8 tartományban van. Az előnyös pH-tartomány 6,0 és 8,0 között van. Figyelemre méltó az, hogy a találmány szerinti készítményeket használhatjuk 5 alatti pH-η is orálisan anélkül, hogy a fogzománc veszítene mésztartalmából vagy más módon károsodna. A pH szabályozható savval (például citromsavval vagy benzoesavval) vagy bázissal (így nátrium-hidroxiddal) vagy pufferrel (például nátrium-citráttal, -benzoáttal, -karbonáttal- vagy hidrogénkarbonáttal, dinátrium-hidrogénfoszfáttal, nátrium-dihidrogénfoszfáttal és hasonlókkal).

A találmány szerinti készítmény bizonyos más kívánt formában is létezhet, így az orális készítmény lehet lényegében szilárd vagy paszta jellegű, így fogpor, fogtabletta vagy valamely fogápoló szer, ilyen a fogpaszta (fogkrém) vagy a gél fogápoló szer. A vivőanyag az ilyen szilárd vagy paszta alakú orális készítményekben általában tartalmaz dentálisan elfogadható tisztító anyagot. Ilyen fényesítő anyag például a vízoldhatatlan nátriummetafoszfát, a kálium-metafoszfát, a trikalcium-foszfát, a dihidratált kalcium-foszfát, a vízmentes dikalcium-foszfát, a dihidratált kalcium-foszfát, a vízmentes dikalciumfoszfát, a kalcium-pirofoszfát, a magnézium-ortofoszfát, a trimagnézium-foszfát, a kalcium-karbonát, a hidratált alumínium-oxid, a kalcinált alumínium-oxid, az alumínium-szilikát, a cirkónium-szilikát, a szilícium-dioxid, a bentonit és ezek elegyei. Más alkalmas tisztító anyagok a szemcsézett hőre keményedő gyanták, amelyek a 3 070 510 számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva, így a melamin-, fenol- és karbamid-formaldehidgyanták, a térhálósított poliepoxidok és a poliészterek. Előnyös fényesítő anyagok az olyan kristályos szilíciumdioxidok, amelyeknek a részecskemérete legfeljebb 5 mikron és az átlagos részecskemérete legfeljebb 1,1 mikron és a felülete legfeljebb 50 000 cm²/gramm, továbbá a szilikagél vagy a kolloid szilícium-dioxid és a komplex amorf alkálifém-alumínium-szilikátok.

Abban az esetben, ha átlátszó géleket használunk, akkor célszerű valamely kolloid szilícium-dioxid fényesítő szer alkalmazása, (például amely SYLOID márkanéven van forgalomban, ilyen a Syloid 72 és a Syloid 74, vagy SANTOCEL márkanevű anyagok, így a Santocel 100, amelyek alkálifém-alumino-szilikát komplexek), mivel ezek olyan törési indexekkel rendelkeznek, amelyek általában megközelítik az olyan gélesítő szerfolyadék-rendszerek törési indexét (ide számítva a víz) vagy nedvesítő szert, amelyeket általában alkalmaznak a fogápoló szerekben.

Az úgynevezett „vízoldhatatlan” fényesítő anyagok legtöbbje anionos jellegű és magában foglal az ilyen anyag kis mennyiségű vízoldható anyagot is. így oldhatatlan nátrium-metafoszfátot bármilyen alkalmas módon képezhetünk, ahogy a Thorpe’s Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4th Edition, pp 510-511. irodalomban leírták. Az oldhatatlan nátrium-metafoszfát formái Madrell-sóként és Kurrol-sóként ismert további példái az alkalmas anyagoknak. Ezek a metafoszfátsók csupán percnyi oldhatóságot mutatnak vízben és ezért általában, mint oldhatatlan metafoszfátokat említjük ezeket (IMP). Ezekben jelen van kis mennyiségű néhány százalék, így legfeljebb 4%-ot tesz ki. Az oldható foszfátanyag mennyiségét, amely nézetünk szerint oldható nátrium-trimetafoszfátot foglal magában az oldhatatlan metafoszfát esetében, redukálhatjuk és teljesen eltávolíthatjuk vízzel való mosással kívánt esetben. Az oldhatatlan alkálifém-metafoszfátot célszerűen olyan por formában használjuk, amelynek legfeljebb 1%-a haladja meg a 37 mikron szemcseméretet.

A fényesítő anyag mennyisége a szilárd vagy paszta alakú készítményekben általában 10%-tól 99%-ig terjed. A jelenlévő mennyiség általában 10-75% a fogpasztában és 70-99% a fogporban. A fogpasztákban lévő fényesítő anyag mennyisége, ha az szilikon-alapú, akkor általában 10-30%-ban van jelen. Más fényesítő anyagok mennyisége általában 35-75%.

Fogpasztában a folyékony vivőanyag víz és nedvesítőanyag lehet, és a mennyisége 10%-tól 80%-ig terjed a készítmény tömegére számítva. A glicerin, propilén-glikol, szorbitol és polipropilén-glikol használható például alkalmas nedvesítő/vivőanyagként. Előnyösek a víz, glicerin és szorbitol folyékony elegyei is. Átlátszó gélekben, ahol a törési index fontos tényező, 2,530% vizet, legfeljebb 70% glicerint és 20-80% szorbitolt használunk előnyösen.

Fogpaszták, krémek és gélek általában természetes vagy szintetikus sűrítő vagy gélesítő szereket tartalmaznak 0,1-10%, előnyösen 0,5-5% mennyiségben. Alkalmas sűrítő anyagok a szintetikus hektoritok, amelyek szintetikus kolloid magnézium-alkálifém szilikátkomplex-kréták és LAPONITE (például CP, SP 2002,

HU 210 575 B

D) márkanéven ismertek. A Laponite D elemzése azt mutatja, hogy 58,00% SiO₂-t, 25,40% MgO-t, 3,05% Na₂O-t, 0,98% Li₂O-t, kevés vizet és nyomokban fémeket tartalmaz. A tényleges fajsúlya 2,53 és térfogatsörösége 8% nedvességtartalomnál 1,0.

Más alkalmas sűrítőanyagok az Irish moos, a iota karragenan, gumitragant, keményítő, polivinil-pirrolidon, hidroxi-etil-propil-cellulóz, hidroxi-butil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz (amely Natrosol-ként van forgalomban), nátrium-karboxi-metil-cellulóz és a kolloid szilícium-dioxid, mint finomra őrölt Syloid (például 244). Olyan találmány szerinti fogápoló szerekben, különösen abban az esetben, ha körülbelül 0,35%-nál több vízoldhatatlan baktériumellenes szert tartalmaz és a szilíciumtartalmú tisztító szer körülbelül 30%-nál kisebb mennyiségben van jelen, akkor szükséges lehet olyan anyag bevitelére, amely oldja a baktériumellenes szert. Ilyen szolubilizáló szerek a nedvesítő poliolok, így a propilén-glikol, dipropilén-glikol és hexilén-glikol, a celloszolvok, így a metil-celloszolv és az etil-celloszolv, a növényi olajok és viaszok, amelyek legalább 12 szénatomot tartalmaznak egyenes láncban, így az olívaolaj, ricinusolaj és a petrolátum, valamint az észterek, így az amil-acetát, etil-acetát és a benzil-benzoát.

Szerves felületaktív anyagokat használunk a találmány szerinti készítményekben annak érdekében, hogy a profilaktikus hatást növeljük, segítsük a fogkőellenes és antiplakk készítmény tökéletes eloszlását a szájüregben és a pillanatkészítményeket abban, hogy kozmetikailag elfogadhatók legyenek. A szerves felületaktív anyag előnyösen anionos, nemionos vagy amfoter jellegű és előnyösen a felületaktív anyagként detergens anyagot használunk, amely hozzájárul a készítmény tisztító és habzási tulajdonságainak a javításához. Alkalmas anionos felületaktív anyagok például a nagyobb szénatomszámú zsírsav-monoglicerid-monoszulfátok vízoldható sói, így a hidrogénezett kókuszdióolaj-zsírsav monoszulfatált monogliceridjének a nátriumsója, nagyobb szénatomszámú alkilszulfátok, így a nátrium-laurilszulfát, alkil-arilszulfonátok, így a nátrium-dodecil-benzolszulfonát, nagyobb szénatomszámú alkil-szulfoacetátok, 1,2-dihidroxi-propánszulfonát nagyobb szénatomszámú zsírsavészterei és a rövidszénláncú alifás aminokarbonsav-vegyületek lényegében telített nagyobb szénatomszámú savamidjai, így azok, amelyek 12-16 szénatomot tartalmaznak a zsírsavban, az alkil- vagy acilcsoportokban és hasonlókban. Az utóbb említett amidok például az N-lauroil-szarkozin, és az N-lauroil-, N-mirisztoil- vagy N-palmitoil-szarkozin-nátrium-, kálium- és -etanolaminsók, amelyek lényegében mentesek szappantól és hasonló nagy szénatomszámú szírsavanyagoktól. Ezeknek a szarkozinát vegyületeknek a használata a találmány szerinti orális készítményekben különösen előnyös, mivel ezek az anyagok nyújtott hatást gyakorolnak a savképződés gátlásában a szájüregben a szénhidrátok bomlásának köszönhetően és ezenkívül csökkentik a fogzománc oldódását a savas oldatokban.

A vízoldható nemionos felületaktív anyagok példaként megemlítjük az etilénoxidnak különböző reakcióképes hidrogéntartalmú vegyületekkel alkotott kondenzációs termékeit, amelyek hosszú hidrofób szénlánccal (például 12-20 szénatomos alifás szénlánccal) rendelkeznek, és ezek a kondenzációs termékek („etoxamerek”) hidrofil polioxietilén részeket tartalmaznak, így pol(etilénoxid) zsírsavakkal, zsíralkoholokkal zsírsavamidokkal, polihidrogén-alkoholokkal (például szorbitán-monosztearát) és polipropilénoxiddal alkotott (például Pluronic anyagok) kondenzációs termékek.

A felületaktív anyag rendszerint 0,1-5%-ban, előnyösen 1-2,5%-ban van jelen a készítményben. Megjegyezzük, hogy a felületaktív anyag hozzájárulhat a nem-kationos baktériumellenes szernek az oldódásához és így csökkenti a szükséges szolubilizáló nedvesítőszer mennyiségét.

Különböző más anyagok is lehetnek a találmány szerint orális készítményekben, így fehérítő szerek, tartósító szerek, szilikonok, klorofillvegyületek és/vagy ammóniumvegyületek, így karbamid, diammónium-foszfát és ezek elegyei. Ezeket az adalékanyagokat, amennyiben alkalmazzuk ezeket, olyan mennyiségben visszük be a készítményekbe, amelyek nem gyakorolnak lényeges ellentétes hatást a készítmények megkívánt tulajdonoságaira és jellemzőire. Cink, magnézium és más fémek sóinak és olyan anyagoknak nagyobb mennyiségben való használatát, amelyek általában oldhatók és komplexet alkotnának a találmány szerinti készítmények aktív alkotóival, ajánlatos kerülni.

Bármely alkalmas ízesítő vagy édesítő anyag szintén használható a találmány szerinti készítményekben. Alkalmas ízesítő alkotóanyagok az ízesítő olajok, például a mentaolaj, a borsmenta, a gaultéria, babér, szegfűszeg, eukaliptusz, majoránna, fahéj, citrom és narancs, valamint a metil-szalicilát kivonatai. Megfelelő édesítő szerek a szukróz, laktóz, maltóz, szorbitol, xilitol, nátrium-ciklamát, perillartin, AMP (aszpartil-fenil-alanin-metil-észter), szacharin és hasonlók. Az ízesítő és édesítő szerek mindegyik különkülön vagy együtt a készítménynek 01-5%-át alkotja. Ezenkívül az ízesítő olajok elősegítik a baktériumellenes anyag oldódását is.

Az előnyös találmány szerinti orális készítményeket, így a szájvizet vagy a fogápoló szereket, amelyek a találmány szerinti készítményt tartalmazzák előnyösen rendszeresen alkalmazzuk a fogzománcra, így minden nap vagy minden második vagy harmadik nap vagy előnyösen naponta 1-3 alkalommal, 4,5-9 pH-η, általában 5,5-8 pH-η és előnyösen 6-8 pH-η legalább 2-8 hétig vagy egy életen keresztül.

A találmány szerinti készítményeket beágyazhatjuk pasztillákba, rágógumiba vagy más termékekbe, például keveréssel bedolgozhatjuk meleg gumilapba vagy bevonhatjuk velük a gumilapot. Ilyen gumikként megemlíthetjük például a jelutongot, a gumilatexet, a vinilgyantákat és hasonlókat, amelyeket kívánt esetben hagyományos plasztifikáló vagy lágyító anyagokkal, cukorral vagy más édesítő anyagokkal, így glukózzal, szorbitollal és hasonlókkal kezelünk.

HU 210 575 B

A következő példák a találmány szerinti készítmények további bemutatására szolgálnak, de nem korlátozzák a találmány körét. Ahogy már említettük a mennyiségek, arányok és a százalékok tömegre vonatkoznak amennyiben másként nem jelöljük.

A következő példákban a triklozánt, amely a 2,4,4'triklór-2'-hidroxi-difenil-éter, „TCHE”-vel, a nátriumlaurilszulfátot „SLS”-sel, a maleinsavanhidrid és metilvinil-éter kopolimerjét „Gantrez S-97”-tel (GAF Corporation terméke) vagy „Gantrez”-zel, a tetranátriumpirofoszfátot „pyrophosphat”-tal (adott esetben) és a nátrium-fluoridot „NaF”-el jelöljük.

1. példa

A szereknek az antiplakk/antitartar (folt- és kőképződésellenes)hatásosságát a fogásványokhoz való kötődésre és felszabadulásra vonatkozóan a baktériumellenes szernek nyállal bevont ásványi hidroxiapatit-koronghoz való adszorpciójával állapítjuk meg pirofoszfát és különböző mennyiségű polikarboxilát jelenlétében.

Az értékelt fogpaszták összetételét a következőkben adjuk meg:

Alkotóanyagok	Mennyiségek tömegben
A	B
glicerin	10,000	10,000
iota-karragenan	0,750	0,750
szorbitol (70%-os oldat)	30,000	30,000
propilén-glikol	0,500	0,500
Ganterz (13,02%-os oldat)	19,000	15,000
titán-dioxid	0,500	0,500
víz (ionmentesített)	9,957	13,457
NaF	0,243	0,243
nátrium-szacharin	0,300	0,300
pirofoszfát	2,000	2,000
nátrium-hidroxid (50%-os)	1,000	1,000
szilícium-dioxid tisztítószer (Zeodent 113)	20,000	20,000
szilícium-dioxid sűrítőanyag (Sylodent 15)	2,500	2,500
ízesítő olaj	0,950	0,950
TCHE	0,300	0,300
SLS (nátrium-lauril-szulfát)	2,000	2,000

Ganterz 2,5 résznyi mennyiségben van jelen az A fogpasztában és 2,0 résznyi mennyiségben a B fogpasztában. A baktériumellenes szernek a nyállal bevont hidroxiapatit korongra való felvitelére vonatkozva vizsgálathoz a Monsanto Co. által előállított hidroxiapatitot kiadósán mossuk desztillált vízzel, utána vákuumszűréssel összegyűjtjük és éjszakán át száradni hagyjuk 37 °C-on. A szárított HA-t porrá őröljük mozsárban kézi törő segítségével. Ezután 150,00 mg HA-t teszünk egy KBr pelletező szerszám kamrájába (Barnes Analytical, Stanford, CT) és 6 percig sajtoljuk

4536 kg nyomással egy Carver Laboratory présben. A keletkező 13 mm vastag korongokat 4 óra hosszat szintereljük 800 °C-on Thermolyne kemencében. Paraffinnal stimulált egészséges nyálat gyűjtünk össze egy jéggel hűtött üvegpohárban. A nyálat centrifugálással tisztítjuk 15 OOOxg (g = gravitáció) erővel 15 percig 4 °Con. A tisztított nyálat 4 °C-on sterilizáljuk keverés közben UV fénnyel való 1,0 óra hosszat tartó besugárzással.

Mindegyik színtereit korongot steril vízzel hidratáljuk egy polietilén kémcsőben. A vizet ezután eltávolítjuk és 2,00 ml nyállal helyettesítjük. Nyálkafilmet alakítunk ki a korongokon úgy, hogy a korongokat éjszakán át inkubáljuk 37 °C-on folytonos rázás közben vízfürdőben. Ezután a kezelés után a nyálkát eltávolítjuk és a korongokat 1,00 ml olyan oldattal kezeljük, amely baktériumellenes szert (triklozánt) tartalmaz fogápoló szer folyadékfázisú oldatban és 37 °C-on folytonos rázás közben vízfürdőn inkubáljuk. A korongokat 30 perc múlva új kémcsőbe visszük és 5,00 ml vizet adunk hozzá, majd a korongokat óvatosan rázzuk Vortex segítségével. A korongokat átvisszük új kémcsőbe és a mosási folyamatot kétszer megismételjük. Végül az egyes korongokat átvisszük új csövekbe és ügyelünk arra, hogy a korongokkal együtt ne vigyünk át folyadékot, Ezután 1,00 ml metanolt adunk a korongokhoz és erőteljesen rázzuk Vortex segítségével. Ügyeljünk arra, hogy mindegyik korongot külön próbacsőben kezeljük az egész folyamat alatt. A mintát 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk annak érdekében, hogy extraháljuk a metanollal az adszorbeált triklozánt. A metanolt ezután leszívatjuk és Beckman Microfuge 11 segítségével centrifugáljuk 10 000 ford/perc sebességgel 5 percig. E kezelés után a metanolt átvisszük HPLC nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás ampullába a baktériumellenes szer koncentrációjának a meghatározására. Minden vizsgálathoz három párhuzamos mintát használunk.

A kapott adatokat a következő táblázatban adjuk meg.

Táblázat

Fogpaszta	A nyállal bevont hidroxiapatit korongra felvitt TCHE mikrogrammban
A	130
B	30

Az adatok azt mutatják, hogy a Gantrez (A fogpaszta) mennyiségének a növelésével nagyon megnő a TCHE felvitele a nyállal bevont fogásványokra.

2. példa

A következő összetételű fogpaszta antiplakk és fogkőképződést gátló készítmény.

Alkotóanyagok	Mennyiség tömegben
szorbitol (70%-os)	22,00
irlandi moha	1,00
nátrium-hidroxid (50%-os)	1,00

HU 210 575 Β

Alkotóanyagok	Mennyiség tömegben
Ganterz (13,02%-os oldat)	19,00
víz (ionmentesített)	2,69
nátrium-monofluor-foszfát	0,76
nátrium-szacharin	0,30
pirofoszfát	2,00
hidratált alumínium-oxid	48,00
ízesítő olaj	0,95
TCHE	0,30
SLS	2,00

6. példa

Rágógumi	Mennyiség tömegben
gumialap	0,50
TCHE	0,50
Gantrez	2,00
NaF	0,05
glicerin	0,50
kristályos szorbitol	53,00
tetranátrium-pirofoszfát	2,00
ízesítő olaj és víz szükséges mennyiség	100,00-ra kiegészítve

3. példa

Szájöblítő	Mennyiség tömegben
tetranátrium-pirofoszfát	2,00
Grantez S-97	2,50
glicerin	10,00
nátrium-fluorid	0,05
nátrium-laurilszulfát	0,20
TCHE	0,06
ízesítő olaj	0,40
VÍZ	szükséges mennyiség 100,00-ra kiegészítve

4. példa

Pasztilla	Százalék
cukor	75-80
kukoricaszirup	1-20
ízesítő olaj	0,1-1,0
tetranátrium-pirofoszfát	2,00
Gantrez S-97	2,50
NaF	0,01-0,05
TCHE	0,01-0,10
magnézium-sztearát csúsztatóanyag	1,00-5,00
VÍZ	0,01-0,2

5. példa

Rágógumi	Mennyiség tömegben
gumialap	30,00
szorbitol (70%-os)	17,00
TCHE	0,50-0,10
tetranátrium-pirofoszfát	2,00
Grantez S-97	2,50

Az előző példa egy változatában a Grantez S-97-et elhagyhatjuk.

Az előző példákban megadott megjavult eredményeket kapjuk akkor is, ha a TCHE-t 2,2'-metilén-bisz(4klór-6-bróm-fenil) vegyülettel, eugenollal és timollal helyettesítjük és/vagy ha a Gantrezt kicseréljük már AEAval, így Carbopolokkal (például 934-el), vagy olyan foszfonsav-polimerekkel, amelyeknek a molekulatömege 3000-től 10 000-ig terjed, így poli(béta-sztirol-foszfonsav) polimerrel, vinil-foszfonsav béta-sztirol-foszfonsavval alkotott kopolimerével, és poli(alfa-sztirol-foszfonsav) vegyülettel vagy szulfoakrilsav oligomerekkel vagy maleinsavanhidrid-etilakrilát 1:1 arányú kopolimerrel.

Hasonló eredményeket kapunk, ha pirofoszfátot (tetranátrium-pirofoszfát)-ot tetranátrium-pirofoszfát és tetrakálium-pirofoszfát elegyeivel helyettesítjük, amelyekben a kálium:nátrium arány a) 0,37:1; b) 1,04:1: c) 3:1; és d) 3,5:1.

A találmány nem korlátozódik a példákban leírtakra és az oltalmi körön belül a szakember értelem szerint változtatásokat végezhet.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Antibakteriális antiplakk hatású fogápoló készítmény, amely orálisan elfogadható vivőanyagot, 0,0151% vízben oldhatatlan nem-kationos antibakteriális antiplakk hatású szert (AAA), 0,1-31% mennyiségben legalább egy fogkő-képződést gátló lineáris molekulárisán dehidratált polifoszfát sót tartalmaz azzal jellemezve, hogy a készítmény 0,05-4 t% mennyiségben legalább egy 1000-1 000 000 átlagos molekula tömegű antibakteriális hatást fokozó szert (AEA) tartalmaz, amely legalább egy, az AAA-t az orális felületre történő felvitelt fokozó szerves csoportként karbonsav-, foszfonsav-, foszfinsavvagy szulfonsav- vagy sócsoportot vagy ezek elegyét tartalmazó szerves vegyületet és legalább egy az AAA-t a szerves felületen megtartó képességet fokozó -(X)_n-R általános képletű szerves csoportot vagy inért szubsztituált származékát tartalmazza, ahol X jelentése O, S, SO, N, SO₂, P, PO, vagy Si és R jelentése 1-12 szénatomos hidrofób alkil-, 6-12 szénatomos aril-, 2-12 szénatomos alkenil-, vagy acil-, (1-12 szénatomos alkil)—(6—12 szénatomos aril)-, 7-12 szénatomos aralkil-, vagy heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1, ahol az AEA természetes vagy szintetikus polimerizálható monomer, oligomer, homopolimer, 2 vagy több monomer kopolimerje,

HU 210 575 B ionomer, blokk kopolimer, ojtott kopolimer, vagy sztirol foszfonsav polierekből, foszfonált polimerizált etilénesen telítetlen vegyületekből, polimerizált etilénes vagy olefínes telítetlen karbonsavakból, karboxivinil polimerekből, polisziloxánokból, poliészterekből, poliuretánokból vagy szintetikus poliamidokból álló térhálós kopolimer vagy monomer és ahol az AAA lehet halogénezett difenil-éter, halogénezett szalicilanilid, benzoesav-észter, halogénezett kaibanilid, fenol és a polifoszfát lehet alkálifém és ammónium-tripolifoszfát, hexametafoszfát vagy pirofoszfát és az AEA, és polifoszfát aránya 1,6:1-2,7:1.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes szerként halogénezett difenil-étert tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy halogénezett difenil-éterként 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-fenil-étert tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes szerként fenol-vegyületet tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fenol-vegyületként fenolt, timolt, eugenolt vagy 2,2'-metilén-bisz(4-klór-6-bróm-fenol)-t tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a baktériumellenes szer 0,25-0,5 %-ban van jelen.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polifoszfátsóként alkálifém-pirofoszfátot tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy alkálifém-pirofoszfátként tetranátrium-pirofoszfátot tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polifoszfátot 1-2,5 t%ban tartalmazza.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a baktériumellenes hatást növelő szert és a polifoszfátiont (1,7:1)-(2,3:1) tömegarányban tartalmazza.
11. Az 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a baktériumellenes hatást növelő szert és az alkálifém-pirofoszfátot (1,9:1)-(2,3:1) tömegarányban tartalmazza.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vivőanyag vizet, nedvesítő szert és gélképző anyagot foglal magában, az orális készítmény valamely dentálisan elfogadható vízoldhatatlan tisztítószert tartalmaz, és fogtisztítószerként van kiszerelve.
13. All. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vivőanyag vizet és nem-toxikus alkoholt foglal magában, és szájvízként van kiszerelve.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz, amelyben a felvitelt fokozó csoport savas csoport.
15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként olyan anionos polimert tartalmaz, amely több leadást fokozó és szerves megtartást, illetve kötődést növelő csoportot tartalmaz.
16. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan anionos polimert tartalmaz, amely olyan láncot foglal magában, amely ismétlődő egységeket tartalmaz, és ezek mindegyike legalább egy szénatommal rendelkezik.
17. A 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan anionos polimert tartalmaz, melyben legalább egy felvitelt fokozó csoportot és legalább egy szerves, kötődést fokozó csoportot tartalmaz, melyek a láncban ugyanahhoz, vagy a vicinális, vagy más atomokhoz kapcsolódnak.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felvitelt fokozó csoportként egy karboxi-csoportot vagy ennek sóját tartalmazza.
19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz, amely maleinsavnak vagy maleinsavanhidridnek más, etilénesen telítetlen polimerizálható monomerrel alkotott kopolimerje.
20. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan kopolimert tartalmaz, melyben a más monomer metil-vinil-éter, amelynek mólaránya a maleinsavval vagy a maleinsavanhidriddel (4:1)-(1:4) közötti tartományban van.
21. A 20. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan kopolimert tartalmaz, melynek molekulatömege 30 000-1 000 000 tartományban van.
22. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan kopolimert tartalmaz, melynek átlagos molekulatömege 70 000.
23. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz, melyben a felvitelt fokozó csoport foszfoncsoportot vagy ennek sóját tartalmazza.
24. A 23. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy baktériumellenes hatást fokozó szerként poli-(béta-sztiro-foszfonsav)-at, poli(alfa-sztirol-foszfonsav)at vagy bármelyik sztirol-foszfonsavnak a másikkal vagy más, közömbös, polimerizálható etilénes telítetlen monomerrel vagy ezek sóival alkotott kopolimeijét tartalmazza.
25. A 24. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan baktériumellenes hatást fokozó szert tartalmaz, melynek molekulatömege 100030 000 tartományban van.
26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fogszuvasodást gátló mennyiségben fluoridiont szolgáltató forrást tartalmaz.

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető