CZ283325B6 - Prostředek proti tvorbě zubních povlaků pro orální aplikaci - Google Patents

Abstract

Prostředek proti tvorbě zubních povlaků pro orální aplikaci ve formě gelovitého nebo pastovitého zubního čistícího prostředku, kapalného zubního čistícího prostředku, ústní vody, pastilky nebo žvýkací gumy, který v podstatě neobsahuje pyrofosfátové činidlo proti tvorbě zubního kamene, obsahující vehikulum pro orální aplikaci a nekationtové antibakteriální činidlo v podstatě nerozpustné ve vodě, přičemž toto vehikulum rovněž obsahuje činidlo podporující antibakteriální účinek o průměrné molekulové hmotnosti 100 až 1 000 000, které obsahuje přinejmenším jednu acidickou funkční skupinu s podporovacím uvolňovacím účinkem pro podporování uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla na povrchy zubů a dásní v ústní dutině a přinejmenším jednu organickou skupinu obecného vzorce -O(X).sub.n.n.-R, kde substituenty mají specifické významy s podporovacím zadržovacím účinkem pro podporování zadržování antibakteriálního činidla na površích zubů a dásní v ústní dutině.ŕ

Description

Vynález se týká prostředku proti tvorbě zubních povlaků pro orální aplikaci ve formě gelovitého nebo pastovitého zubního čisticího prostředku, kapalného zubního čisticího prostředku, ústní vody, pastilky nebo žvýkací gumy, který v podstatě neobsahuje difosforečnanové činidlo proti tvorbě zubního kamene. Jedná se o prostředky na bázi nerozpustné antibakteriální látky nekationtové povahy, schopné účinně zabránit tvorbě zubních povlaků.

Dosavadní stav techniky

Zubní povlak představuje měkkou usazeninu, která se tvoří na zubech, na rozdíl od zubního kamene, který představuje tvrdou kalcifikovanou usazeninu. Na rozdíl od zubního kamene se zubní povlak může tvořit na kterékoliv části povrchu zubů, zejména se tvoří na hranici mezi zubem a dásní. Tato usazenina není sice viditelná, ale podporuje pravděpodobně vznik zánětu zubů.

Vzhledem k výše uvedenému je vysoce žádoucí použít ke snížení tvorby zubního povlaku v orálních zubních čisticích prostředcích antimikrobiální látky. K tomuto účelu se běžně podle dosavadního stavu techniky navrhuje použití kationtových antibakteriálních látek. V patentu Spojených států amerických č. 4 022 880 (autor Vinson a kol.) se popisuje použití směsi sloučeniny uvolňující zinečnaté ionty jako látky proti tvorbě zubního kamene a antibakteriální látky účinné při potlačování růstu bakterií v zubním povlaku. Podle dosavadního stavu techniky je známa celá řada antibakteriálních látek, které se používají v kombinaci s těmito zinečnatými sloučeninami, včetně kationtových látek, jako jsou například guanidy a kvartemí amonné sloučeniny, a rovněž tak je známo použití nekationtových látek, jako jsou například halogenované salicylanilidy a halogenované hydroxydifenylethery. Tyto nekationtové antibakteriální látky, jako je například halogenovaný hydroxydifenylether, neboli triclosan, v kombinaci s trihydrátem citronanu zinečnatého jsou popisovány v publikované evropské patentové přihlášce č. 161 899 (autor Saxton a další). Použití tohoto triclosanu jako složky zubní pasty, která kromě toho obsahovala solubilizační činidlo, bylo rovněž popsáno ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 0271 332 (autor Davis).

V poslední době byly jako antibakteriální látky, účinné proti tvorbě zubního povlaku, předmětem značného zájmu i kationtové antibakteriální látky, jako je například chlorhexidin, benzothoniumchlorid a cetylpyridiniumchlorid. Ovšem tyto látky nejsou obvykle účinné v případech, kdy jsou použity společně s aniontovými materiály. Na druhé straně jsou s aniontovými složkami v prostředcích pro orální použití kompatibilní nekationtové antibakteriální látky.

Ovšem orální prostředky obvykle představují směsi mnoha složek a dokonce i takové typické neutrální látky jako jsou rozpouštědla, resp. zvlhčovadla mohou ovlivnit účinnost těchto prostředků.

Avšak i nekationtové antibakteriální látky mohou mít omezenou účinnost proti tvorbě zubního povlaku jestliže se použití v kombinaci s některými běžně používanými materiály, jako jsou například polyfosforečnany, které jsou jako prostředky bránící tvorbě zubního kamene uvedeny v publikované patentové přihlášce Velké Británie č. 22 00551 (autor Gaffar a kol.) a v evropském patentu 251591 (autor Jackson a kol.). Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že účinnost proti tvorbě zubního povlaku je možno podstatně zvýšit tak, že se do tohoto prostředku přidává látka, která podporuje účinek antibakteriální látky (v dalším textu označovaná AEA), přičemž tato látka zlepšuje přísun antibakteriální látky k povrchu ústní dutiny a kromě

- 1 CZ 283325 B6 toho zadržení této látky na povrchu ústní dutiny, a rovněž je známo řešení podle kterého se optimalizuje množství polyfosforečnanu a AEA v tomto perorálním prostředku.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu bylo zcela neočekávatelné zjištěno, že výhodným spojením různých vlastností uvedených látek je možno připravit perorální prostředek, ve kterém se k inhibování tvorby zubního povlaku použije v podstatě ve vodě nerozpustné antibakteriální látky nekationtové povahy a sloučeniny typu AEA (činidlo podporující účinek antibakteriální látky), přičemž tento prostředek kapalné vehikulum pro perorální aplikaci, které umožňuje účinné rozpuštění uvedené antibakteriální látky v slinách v množství, které může účinným způsobem zabránit tvorbě zubního povlaku.

Vynález se tedy týká prostředku proti tvorbě zubních povlaků pro orální aplikaci ve formě gelovitého nebo pastovitého zubního čisticího prostředku, kapalného zubního čisticího prostředku, ústní vody, pastilky nebo žvýkací gumy, který v podstatě neobsahuje difosforečnanové (pyrofosfátové) činidlo proti tvorbě zubního kamene, obsahující vehikulum pro orální aplikaci a 0,01 až 5 % hmotnostních nekationtového antibakteriálního činidla v podstatě nerozpustného ve vodě, které je rozpuštěno v uvedeném vehikulu v účinném množství proti tvorbě zubních povlaků, jehož podstata spočívá v tom, že toto vehikulum rovněž obsahuje 0,005 až 4 % hmotnostní činidla podporujícího antibakteriální účinek o průměrné molekulové hmotnosti 100 až 1 000 000, které obsahuje přinejmenším jednu acidickou funkční skupinu s podporovacím uvolňovacím účinkem pro podporování uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla na povrchy zubů a dásní v ústní dutině a přinejmenším jednu organickou skupinu obecného vzorce:

-O(X)_n-R ve které:

X znamená kyslík, dusík, síru, skupinu SO, SO₂, fosfor, skupinu PO nebo křemík,

R je hydrofobní alkylová skupina, alkylenová skupina, acylová skupina, arylová skupina, alkarylová skupina a aralkylová skupina, které obsahují 1 až 12 atomů uhlíku, nebo jejich inertní substituované deriváty, a n je 1 nebo nula, s podporovacím zadržovacím účinkem pro podporování zadržování uvedeného antibakteriálního činidla na površích zubů a dásní v ústní dutině, přičemž činidlo AEA obsahuje přírodní a syntetické polymerizovatelné monomery, oligomery, homopolymery, kopolymery tvořené dvěma nebo více monomery, ionomery, blokovými kopolymery, roubovanými kopolymery nebo zesítěnými kopolymery nebo monomery obsahující polymery styrenfosfonové kyseliny, fosfonované polymerizované ethylenicky nenasycené sloučeniny, polymerizované ethylenicky nenasycené karboxylové kyseliny, karboxyvinylové polymery, polysiloxany, polyestery, polyurethany, přírodní nebo syntetické polyamidy.

Výhodně tento prostředek pro orální aplikaci dále případně obsahuje rozpouštěcí činidla a/nebo leštící činidla. Uvedená rozpouštěcí látka je přítomna v množství v rozmezí od 0,5 do 50 % 50 hmotnostních, přičemž je vybrána ze skupiny zahrnující propylenglykol, dipropylenglykol, hexylenglykol, methylcelosolv, ethylcelosolv, rostlinný olej a vosky obsahující přinejmenším 12 atomů uhlíku, amylacetát, ethylacetát, glyceryltristearát a benzylbenzoát. Rozpouštěcí látka může obsahovat propylenglykol, který je přítomen v množství 0,5 % hmotnostního.

-2CZ 283325 B6

Podle jedné z výhodných forem je tento prostředek podle vynálezu ve formě zubního čisticího prostředku a obsahuje 5 až 30 % hmotnostních leštícího prostředku na bázi oxidu křemičitého nebo křemičitanu hlinitého a uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství v rozmezí od 0,25 do 0,35 % hmotnostního, přičemž dále je přítomno povrchově aktivní činidlo a aromatizační olej.

Podle další z výhodných forem je tento prostředek ve formě zubního čisticího prostředku a obsahuje 5 až 30 % hmotnostních leštícího prostředku na bázi oxidu křemičitého nebo křemičitanu hlinitého, uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství od 0,01 do 5 % hmotnostních a tento prostředek pro orální aplikaci obsahuje rozpouštěcí činidlo k rozpuštění uvedeného antibakteriálního činidla ve slinách.

Uvedené antibakteriální činidlo je výhodně přítomno v množství od 0,05 % do 0,25 % hmotnostních, podle ještě výhodnějšího provedení v množství od 0,35 % do 5 % hmotnostních a podle nej výhodnějšího provedení v množství od 0,35 % do 0,5 % hmotnostních.

Tento prostředek pro orální aplikaci je výhodně ve formě krémového zubního čisticího prostředku, který obsahuje 30 až 75 % hmotnostních dentálně přijatelného leštícího prostředku nerozpustného ve vodě.

Podle dalšího výhodného provedení je tento prostředek ve formě ústní vody nebo kapalného zubního čisticího prostředku a uvedené orálně přijatelné vehikulum je vodné vehikulum, které obsahuje přinejmenším jedno povrchově aktivní činidlo, aromatizační olej nebo netoxický alkohol. Toto povrchově aktivní činidlo je výhodně přítomno v množství v rozmezí od 0,5 do 5 % hmotnostních a aromatizační olej v množství v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnostních.

Uvedený prostředek je výhodně ve formě ústní vody a uvedené vodné vehikulum obsahuje ethanol a hmotnostní poměr vody k ethanolu je v rozmezí od 1 : 1 do 20 : 1.

Prostředek podle vynálezu je výhodně ve formě kapalného zubního čisticího prostředku, který obsahuje 0,3 až 2,0 % hmotnostního polysacharidů o vysoké molekulové hmotnosti vyšší než 1 000 000 obsahujícího mannozu, glukózu, glukuronát draselný aacetylové skupiny v poměru 2:1:1:1 jako suspendačního a zahušťovacího prostředku a dále 10 až 20% hmotnostních leštící látky.

Uvedené antibakteriální činidlo může být zvoleno ze skupiny zahrnující halogenované difenylethery, halogenované salicylanilidy, estery kyseliny benzoové, halogenované karbanilidy a fenolové sloučeniny. Výhodně je uvedeným antibakteriálním činidlem halogenovaný difenylether, přičemž je nejvýhodněji uvedeným halogenovaným difenyletherem 2,4,4'-trichlor-2'hydroxyfenylether.

Použitá leštící látka může být vybrána ze skupiny zahrnující metafosforečnan sodný, fosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, pyrofosforečnan (difosforečnan) vápenatý, ortofosforečnan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, uhličitan vápenatý, křemičitan hlinitý, hydratovaný oxid hlinitý, oxid křemičitý, bentonit a směsi těchto látek a tento prostředek pro orální aplikaci je ve formě krémového zubního čisticího prostředku, výhodně je uvedenou leštící látkou dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého nebo hydratovaný oxid hlinitý.

Uvedená skupina s podporovacím uvolňovacím účinkem je výhodně vybrána ze skupiny zahrnující karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny a sulfonové kyseliny ajejich soli a směsi těchto látek.

- 3 CZ 283325 B6

Činidlem podporujícím antibakteriální účinek je ve výhodném provedení aniontový polymer obsahující řadu skupin s podporovacím uvolňovacím účinkem a skupin s podporovacím zadržovacím účinkem. Tento aniontový polymer obsahuje výhodně řetězec obsahující opakující se jednotky s přinejmenším jedním atomem uhlíku. Každá jednotka výhodně obsahuje přinejmenším jednu skupinu s podporujícím uvolňovacím účinkem připojenou na tentýž atom, sousední atom nebo na jiný atom v řetězci.

Nejvýhodněji je uvedeným činidlem podporujícím antibakteriální účinek kopolymer kyseliny maleinové nebo anhydridů této kyseliny s jiným inertním ethylenicky nenasyceným polymerizovatelným monomerem. Uvedeným druhým monomerem uvedeného kopolymeru je ve výhodném provedení methylvinylether, obsažený v molámím poměru v rozmezí od 4 : 1 do 1 : 4 vzhledem k množství kyseliny maleinové nebo anhydridů této kyseliny. Tento kopolymer má výhodně molekulovou hmotnost v rozmezí od 30 000 do 1 000 000, přičemž je přítomen v množství v rozmezí od 0,1 do 2% hmotnostních, nej výhodněji má průměrnou molekulovou hmotnost 70 000.

Konkrétně může být činidlem s podporujícím antibakteriálním účinkem polymer poly(betastyrenfosfonové kyseliny) nebo poly(alfa-styrenfosfonové kyseliny), nebo kopolymer libovolné z uvedených styrenfosfonových kyselin s jiným ethylenicky nenasyceným monomerem.

V konkrétním výhodném provedení obsahuje prostředek pro uvedené činidlo podporující antibakteriální účinek, které má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 1000 do 1 000 000 a v podstatě je prosté ve vodě rozpustné soli syntetických aniontových lineárních polymemích polykarboxylátů s alkalickým kovem nebo amoniakem s molekulovou hmotností v rozmezí od 1000 do 1 000 000, přičemž antibakteriální činidlo je obsaženo v množství v rozmezí od 0,25 % do 0,5 % hmotnostního, nejvýhodněji v množství v rozmezí od 0,25 % do 0,35 % hmotnostního. A dále tento prostředek výhodně obsahuje leštící činidlo na bázi oxidu křemičitého nebo křemičitanů hlinitého.

Velkou výhodou prostředku podle vynálezu je skutečnost, že AEA příznivě ovlivňuje jak přísun, tak retenci malého, avšak proti tvorbě zubního povlaku účinného množství antibakteriální látky, a to jak na zubech, tak i na měkkých tkáních vyskytujících se v ústní dutině.

Další výhoda předmětného vynálezu spočívá v tom, že se získá prostředek, který snižuje výskyt zánětu dásní.

V dalším budou uvedeny typické příklady ve vodě nerozpustných antibakteriálních látek nekationtové povahy, které jsou zvláště vhodné z hlediska potlačení tvorby zubního povlaku, účinnosti, bezpečnosti při použití a snadnosti formulování.

Halogenované difenylethery

2',4,4'-trichlor-2-hydroxydifenylether (triclosan), 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibromdifenylether,

Halogenované salicylanilidy 4',5-dibromsalicylanilid, 3,4',5-trichlorsalicylanilid, 3,4',5-tribromsalicylanilid, 2,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid, 3,3,3',5-tetrachlorsalicylanilid,

3.5- dibrom-3'-triluormethylsalicylanilid, 5-n-oktanoyl-3'-trifluormethylsalicylanilid,

3.5- dibrom-4'-trifluormethylsalicylanilid,

-4CZ 283325 B6

3,5-dibrom-3'-trifluormethylsalicylanilid (fluorophene).

Estery kyseliny benzoové methylester kyseliny p-hydroxybenzoové, ethylester kyseliny p-hydroxybenzoové, propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, a butylester kyseliny p-hydroxybenzoové,

Halogenované karbanilidy

3,4,4'-trichlorkarbanilid,

3-trifluormethyl—4,4'-dichlorkarbanilid,

3,3,4'-trichlorkarbanilid.

Fenolové sloučeniny (včetně fenolu a jeho homologů, mono- a polyalkylovaných a aromatických halogenovaných, to znamená fluorovaných, chlorovaných, hromovaných a jodovaných, fenolů, resorcinolu a katecholu ajejich derivátů a bisfenolických sloučenin): fenol,

2- methylfenol,

3- methylfenol,

4- methylfenol,

4-ethylfenol,

2.4- dimethylfenol,

2.5- dimethylfenol,

3,4-dimethylfenol,

2.6- dimethylfenol, 4-n-propylfenol,

4—n-butylfenol, 4-n-amylfenol, 4-terc-amylfenol,

4—n-hexylfenol,

4-n-heptylfenol,

2-methoxy—4-(2-propenyl)fenol (eugenol), 2-isopropyl-5-methylfenol (thymol).

Mono-a polyalkyl-a arylalkylhalogenfenoly methyl-p-chlorfenol, ethyl-p-chlorfenol, n-propyl-p-chlorfenol, n-butyl-p-chlorfenol, n-amyl-p-chlorfenol, sek-amyl-p-chlorfenol, n-hexyl-p-chlorfenol, cyklohexyl-p-chlorfenol, n-heptyl-p-chlorfenol, n-oktyl-p-chlorfenol, o-chlorfenol, methyl-o-chlorfenol, ethyl-o-chlorfenol, n-propyl-o-chlorfenol, n-butyl-o-chlorfenol, n-amyl-o-chlorfenol, ter-amyl-o-chlorfenol, n-hexyl-o-chlorfenol,

-5CZ 283325 B6 n-heptyl-o-chlorfenol, p-chlorfenol, o-benzy 1-p-chlorfenol, o-benzyl-m-methyl-p-chlorfenol, o-benzyl-m,m-dimethyl-p-chlorfenol, o-fenylethyl-p-chlorfenol, o-fenylethyl-m-methyl-p-chlorfenol,

3- methyl-p-chlorfenol,

3,5-dimethy 1-p-chlorfenol, 6-ethyl-3-methyl-p-chlorfenol, 6-n-propyl-3-methyl-p-chlorfenol, 6-isopropyl-3-methyl-p-chlorfenol, 2-ethy 1-3,5-dimethy 1-p-chlorfenol, 6-sek-butyl-3-methyl-p-chlorfenol, 2-isopropyl-3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 6-diethylmethyl-3-methyl-p-chlorfenol, 6-isopropyl-2-ethyl-3-methyl-p-chlorfenol, 2-sek-amy 1-3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 2-diethylmethyl—3,5-dimethyl-p-chlorfenol, 6-sek-oktyl-3-methyl-p-chlorfenol, p-bromfenol, methyl-p-bromfenol, ethyl-p-bromfenol, n-propyl-p-bromfenol, n-butyl-p-bromfenol, n-amyl-p-bromfenol, sek-amyl-p-bromfenol, n-hexyl-p-bromfenol, cyklohexyl-p-bromfenol, o-bromfenol, terc-amyl-o-bromfenol, n-hexyl-o-bromfenol, n-propyl-m,m-dimethyl-o-bromfenol, 2-fenylfenol,

4- chlor-2-methylfenol, 4-chlor-3-methylfenol,

4- chlor-3,5-dimethylfenol, 2,4-chlor-3,5-dimethylfenol,

3,4,5,6-tetrabrom-2-methy lfenol,

5- methyl-2-pentylfenol,

4— isopropyl-3-methylfenol,

5- chlor-2-hydroxydifenylmethan.

Resorcinol a jeho deriváty resorcinol, methylresorcinol, ethylresorcinol, n-propylresorcinol, n-butylresorcinol, n-amylresorcinol, n-hexylresorcinol, n-hepty 1 resorc inol, n-oktylresorcinol, n-nonylresorcinol,

-6CZ 283325 B6 fenylresorcinol, benzylresorcinol, fenylethylresorcinol, fenylpropylresorcinol, p-chlorbenylresorcinol, 5-chlor-2,4-dihydroxydifenylmethan, 4'-chlor-2,4-dihydroxydifenylmethan, 5-brom-2,4-dihydroxydifenylmethan, 4-brom-2,4-dihydroxydifenylmethan.

Bisfenolové sloučeniny bisfenol A,

2,2'-methylenbis(4-chlorfenol), 2,2'-methylenbis(3,4,6-trichlorfenol) (hexachlorophene), 2,2'-methy lenb is(4-ch lor-6-bromfenol), bis(2-hydroxy-3,5-dichlorfeny l)su lfid, bis(2-hydroxy-5-chlorbenzyl)sulfid.

Antibakteriální látka nekationtové povahy je v orálním prostředku podle vynálezu přítomna, jak již bylo uvedené, v množství, které je účinné proti tvorbě zubního povlaku, obvykle v množství v rozmezí od 0,01 % do 5 % hmotnostních, zejména 0,03 % až 1 % hmotnostní, výhodně od 0,25 % do 0,5 % hmotnostního a nejvýhodněji od 0,25 % do 0,5 % hmotnostního, přičemž nejvýhodnější je rozmezí od 0,25 % do 0,35 % hmotnostního, například 0,3 % hmotnostního v prostředku, který je určen pro čištění zubů nebo 0,03 % až 0,3 % hmotnostního, zejména 0,03 % až 0,1 % hmotnostního v prostředku používaném jako ústní voda nebo jako kapalný prostředek pro čištění zubů. Antibakteriální látka má být ve vodě v podstatě nerozpustná, což znamená, že její rozpustnost ve vodě má být nižší než přibližně 1 % hmotnostní při teplotě 25 °C, ovšem tato rozpustnost může být i nižší než 0,1 % hmotnostního.

Z halogenovaných difenyletherů je výhodnou sloučeninou triclosan. Z látek fenolové povahy jsou výhodnými sloučeninami zejména fenol, thymol, eugenol, hexylresorcinol a 2,2-methylenbis(4-chlor-6-bromfenol). Nejvýhodnějším antibakteriálním činidlem, účinným proti tvorbě zubního kamene je ovšem triclosan. Tento triclosan je popsán ve výše uvedeném patentu Spojených států amerických č. 4 022 880 jako antibakteriální látka, kterou je možno použít v kombinaci s činidlem proti tvorbě zubního kamene, které poskytuje zinečnaté ionty. Kromě toho je triclosan uváděn rovněž v DE 3 532 860 jako látka, kterou je možno kombinovat se sloučeninami, které obsahují měď. V evropském patentu 278 744 se popisuje použití triclosanu v kombinaci s látkami, které znecitlivují zuby a obsahují zdroj draselných iontů. Triclosan je rovněž uváděn jako látka bránící tvorbě zubního povlaku v prostředku pro čištění zubů, který obsahuje povrchově aktivní látku typu lamelámích tekutých krystalů, ve kterém mezery mezi jednotlivým lamelami jsou menší než 6,0 nm, přičemž tento prostředek může rovněž obsahovat zinečnatou sůl, přičemž tento prostředek je popisován v evropském patentu 161 988 (autor Lané a kol.). Triclosan byl rovněž použit v prostředku pro čištění zubů, který obsahoval trihydrát citronanu zinečnatého, přičemž tento prostředek je popsán v evropském patentu č. 161 899 (Saxton a kol.).

Látka podporující účinek antibakteriálního činidla (AEA), přičemž zlepšuje přivádění tohoto činidla k povrchu ústní dutiny a zadržování tohoto činidla na povrchu, se používá v množství dostatečném k dosažení tohoto účinku, což je obvykle množství v rozmezí od 0,05 % hmotnostních do 4 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 % hmotnostního do 3 % hmotnostních, zejména v rozsahu od 0,5 % hmotnostního do 2,5 % hmotnostního.

Touto látkou AEA může být jednoduchá sloučenina, ve výhodném provedení polymerovatelný monomer, ještě výhodněji polymer, přičemž tento termín je zcela obecný a zahrnuje například

-7 CZ 283325 B6 oligomery, homopolymery, kopolymery dvou nebo více monomerů ionomery, blokové kopolymery, roubované kopolymery, zesitěné polymery a kopolymery, a podobné další látky. Tato AEA látka může být přírodního nebo syntetického původu, může se jednat o látku, která je ve vodě nerozpustná nebo je výhodně ve vodě rozpustná (to znamená ve slinách) nebo se může jednat o látku bobtnatelnou (hydratovatelnou, tvořící hydrogel). Molekulová hmotnost těchto látek se může obecně pohybovat v rozmezí od 100 do 1 000 000, ve výhodném provedení od 1000 do 1 000 000, zejména výhodně v rozmezí od 2000 nebo 2500 až do 250 000 nebo 500 000.

Tyto látky AEA obvykle obsahují přinejmenším jednu skupinu podporující přivádění účinného činidla, která je acidické povahy, jako je například zbytek kyseliny sulfonové, fosfonové nebo ve výhodném provedení kyseliny fosfonové nebo karboxylové, nebo sůl této kyseliny, jako je například sůl s alkalickým kovem nebo amonná sůl, a alespoň jednu organickou skupinu podporující zadržení (neboli retenci) účinného činidla na povrchu sliznice, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje tato látka větší počet obou druhů výše uvedených skupin. Tyto skupiny podporující retenci účinných činidel je možno vyjádřit obecným vzorcem:

4X)n-R ve kterém:

X znamená, kyslík, dusík, síru, SO, SO₂, fosfor, PO nebo Si, a podobně,

R představuje hydrofobní alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo jejich inertně substituované deriváty, a n znamená 0, 1 nebo číslo vyšší.

Výše uvedeným termínem inertně substituované deriváty se míní substituenty na skupině R, které jsou obecně ne-hydrofilní a které neovlivňují podstatným způsobem požadované funkce látky AEA pokud se týče podporování dodávání antibakteriálního činidla k povrchu sliznice ústní dutiny a retenci tohoto činidla na povrchu sliznice ústní dutiny, přičemž tímto inertně substituovaným derivátem mohou být skupiny substituované atomem halogenu, jako je například chlor, brom, jod, nebo karboskupina a podobně. V dalším budou přehledně uvedeny příklady těchto skupin podporujících dodávání antibakteriálního činidla na povrch ústní dutiny a jeho retenci na povrchu ústní dutiny.

-(X)nR methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.-butylová skupina, cyklohexylová skupina, allylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, chlorfenylová skupina, xylylová skupina, pyridylová skupina, furanylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, butyrylová skupina, tereftaloylová skupina, atd.

ethoxyskupina, benzyloxyskupina, thioacetoxyskupina, fenoxyskupina, karbethoxyskupina, karbobenzyloxyskupina, atd.

-8CZ 283325 B6 pokračování

n	X	4X)nR
	N	ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, propylamidoskupina, benzylaminoskupina, benzoylaminoskupina, fenylacetamidová skupina, atd.
	S	thiobutylová skupina, thioisobutylová skupina, thioallylová skupina, thiobenzylová skupina, thiofenylová skupina, thiopropionylová skupina, fenylthioacetylová skupina, thiobenzoylová skupina, atd.
	so	butylsulfoxyskupina, allylsulfoxyskupina, benzylsulfoxyskupina, fenylsulfoxyskupina, atd.
1	so2	butylsulfonylová skupina, allylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, atd.
	P	diethylfosfinylová skupina, ethylvinyl fosfinylová skupina, ethylallylfosfinylová skupina, ethylbenzylfosfinylová skupina, ethylfenylfosfinylová skupina, atd.
	PO	diethylfosfmoxyskupina, ethylvinylfosfinoxy skupina, methylallylfosfinoxyskupina, methylbenzylfosfinoxyskupina, methylfenyl fosfinoxyskupina, atd.
	Si	trimethylsilylová skupina, dimethylbutylsilylová skupina, benzylsilylová skupina, dimethylvinylsilylová skupina, dimethylallylsilylová skupina, atd.

Při použití v orálním prostředku je skupinou podporující přívod antibakteriálního činidla k povrchu ústní dutiny, to znamená povrchu zubů a dásní, taková látka, která se spojuje adhezí, kohezí nebo jiným způsobem sAEA (obsahující antibakteriální činidlo), čímž se dosáhne přivádění antibakteriálního činidla k tomuto povrchu. Organickou skupinou, která podporuje retenci antibakteriálního činidla na tomto povrchu je obecně hydrofobní skupina, která se váže 45 nebo jiným způsobem připojuje antibakteriální činidla k AEA, čímž se dosahuje promotování retence aktibakteriálního činidla k AEA a tím nepřímo i na povrchu ústní dutiny. V některých případech se zachycení antibakteriálního činidla dosahuje prostřednictvím fyzikálního připojení této látky působením AEA, zejména v případech kdy je AEA látka zesítěný polymer, jehož struktura sama o sobě zvyšuje počet míst pro uskutečnění tohoto navázání, resp. připojení.

Přítomnost části s vyšší molekulovou hmotností a přítomnost více částí s hydrofobními zesítěnými částmi v zesítěném polymeru ještě dále zlepšuje možnost fyzikálního zachycení antibakteriálního činidla na tento zesítěný AEA polymer nebo tímto zesítěným polymerem.

-9CZ 283325 B6

Ve výhodném provedení je touto látkou AEA aniontový polymer, který je tvořen řetězcem nebo kostrou obsahující opakující se jednotky, přičemž každá ze těchto jednotek obsahuje přinejmenším jeden atom uhlíku a výhodně přinejmenším jednu přímo vázanou nebo nepřímo vázanou přívěsnou jednovaznou skupinu podporující přivádění účinného antibakteriálního činidla látky a přinejmenším jednu přímo nebo nepřímo vázanou přívěsnou jednovaznou skupinu podporující retenci účinného antibakteriálního činidla, a sice geminálně, vicinálně nebo méně výhodně jiným způsobem na atomy v řetězce, výhodně na atomy uhlíku. Méně výhodné je, jestliže polymer obsahuje skupiny podporující dodávání antibakteriálního činidla a/nebo skupiny podporující retenci antibakteriálního činidla a/nebo jiné dvojvazné atomy nebo skupiny jako spojovací části v polymemím řetězci místo atomů uhlíku nebo kromě těchto atomů uhlíku jako zesíťovací části.

Předpokládá se, že veškeré příklady AEA látek uvedené v tomto textu, které neobsahují jak skupiny podporující přívod antibakteriálního činidla, tak skupiny podporující retenci tohoto antibakteriálního činidla mohou být, ave výhodném provedení skutečně jsou chemicky modifikovatelné takovým způsobem, že se získají takové typy látek AEA, které výhodně obsahují obě tyto uvedené typy skupin aještě výhodněji celou řadu těchto uvedených typů skupin. V případě výhodných polymemích AEA látek je žádoucí za účelem maximalizace účinku a podporování přívodu antibakteriálního činidla k povrchu ústní dutiny, aby opakující se jednotky v polymemím řetězci nebo kostře polymeru, obsahující acidické skupiny podporující dodávání antibakteriálního činidla, tvořily přinejmenším asi 10% hmotnostních polymeru, výhodně přinejmenším asi 50 % hmotnostních, ještě výhodněji přinejmenším asi 80 % hmotnostních až asi 95 % hmotnostních nebo dokonce 100 % hmotnostních polymeru.

Výhodně obsahuje látka AEA polymer obsahující opakující se jednotky, ve kterých je jedna nebo více skupin na bázi kyseliny fosfonové podporujících přivádění antibakteriálního činidla vázáno na jeden nebo více uhlíkových atomů v polymemí molekule. Jako příklad těchto AEA látek je možno uvést poly(vinylfosfonovou) kyselinu obsahující jednotky vzorce I:

-[CHr-CHJI (I) po₃h₂

Tato skupina však neobsahuje skupinu podporující retenci antibakteriální látky na povrchu ústní dutiny. Skupina tohoto typuje ale přítomna v poly(l-fosfonpropenu), který má vzorec Π:

-[CH-CH]I I (II) ch₃ po₃h₂

Výhodným typem AEA látky obsahující kyselinu fosfonovou pro použití podle vynálezu je poly(P-styrenfosfonová) kyselina vzorce III:

-[CH-CH]I I (III)

Ph PO₃H₂ kde Ph je fenylová skupina, přičemž tato fosfonová skupina podporující přívod antibakteriálního činidla a fenylová skupina podporující retenci antibakteriálního činidla jsou vázány na vicinální uhlíkové atomy v řetězci, nebo kopolymer β-styrenfosfonové kyseliny s vinylfosfonylchloridem, který má jednotky vzorce III s jednotkami vzorce I, viz výše ve střídajícím se nebo statistickém uspořádání,

- 10CZ 283325 B6 nebo poly(a-styrenfosfonová) kyselina obsahující jednotky vzorce IV:

Ph _[CH₂-C---]- (IV) po₃h₂ ve kterém jsou skupiny podporující přívod i skupiny podporující retenci antibakteriální látky vázány na stejný uhlíkový atom v řetězci.

Tyto polymery kyseliny styrenfosfonové ajejich kopolymery s dalšími inertními, ethylenicky nenasycenými monomery mají, jak již bylo výše uvedeno, molekulovou hmotnost v rozmezí od 2000 do 30 000, přičemž ve výhodném provedení je jejich molekulová hmotnost v rozmezí od 2500 do 10 000. Tyto inertní monomery neovlivňují nepříznivým způsobem uvažovanou funkci jakéhokoliv polymeru použitého v látce AEA podle vynálezu.

Mezi další polymery obsahující zbytky fosfonové kyseliny je možno zařadit například fosfonované ethylenové sloučeniny, které mají jednotky vzorce V:

-[(CH₂)₁₄CHPO₃H₂]_n- (V) ve kterém n může například znamenat celé číslo takové hodnoty, že polymer obecného vzorce V má molekulovou hmotnost přibližně 3000, a sodnou sůl poly(buten-4,4-difosfonátu) s jednotkami vzorce VI:

-[CH₂-CH-]I (VI)

CH2-CH<(PO₃Na₂)₂ a poly(allyl-bis(fosfonethylamin)) s jednotkami vzorce VII:

-[CH₂-CH-]I (VII)

CH₂-N<(PO₃H₂)₂

Další fosfonované polymery, jako je například poly(allylfosfonacetát), fosfonovaný polymethakrylát, atd. a rovněž tak i geminální difosfonátové polymery uvedené v evropském patentu č. 321233, je možno použít jako AEA látky za předpokladu, že obsahují oba typy výše uvedených skupin nebo jsou modifikovány takovým způsobem, aby tyto oba typy uvedených skupin obsahovaly.

Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu obsahuje orální prostředek orálně přijatelné vehikulum, účinné množství v podstatě ve vodě nerozpustného nekationtového antibakteriálního činidla v účinném množství proti tvorbě zubního povlaku a činidlo podporující antibakteriální účinek, které má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 1000 do asi 1 000 000, obsahuje přinejmenším jednu funkční skupinu podporující přísun nebo uvolňování antibakteriální látky a přinejmenším jednu organickou skupinu s podporovacím zadržovacím účinkem (skupina podporující retenci), přičemž toto činidlo neobsahuje nebo v podstatě neobsahuje ve vodě rozpustnou syntetickou aniontovou polykarboxylátovou sůl lineárního polymeru s alkalickým kovem nebo amonnou sůl, mající molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 1000 do asi 1 000 000.

- 11 CZ 283325 B6

Podle dalšího výhodného provedení může AEA látka obsahovat některý ze syntetických aniontových polymemích polykarboxylátů. I když se podle uvedeného vynálezu dále uvedené látky nepoužívají ke společnému působení s polyfosfátovými činidly jako látkami proti tvorbě zubního kamene, je třeba poznamenat, že byly syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty s molekulovou hmotností přibližně v rozmezí od 1000 do 1 000 000, ve výhodném provedení v rozmezí přibližně od 30 000 do 500 000 použity jako inhibitory alkalického fosfatázového enzymu při optimalizaci účinnosti lineárních molekulárně dehydratovaných polyfosfátů proti tvorbě zubního kamene, jak je to například uvedeno v patentu Spojených států amerických č. 4 627 977 (autor Gaffar a kol.). V publikované patentové přihlášce Velké Británie č. 22 00551 se popisují polymemí polykarboxyláty jako případná složka orálních prostředků obsahujících lineární molekulárně dehydratované polyfosfátové soli a v podstatě ve vodě nerozpustná nekationtová antibakteriální činidla. V souvislosti s předmětným vynálezem bylo kromě výše uvedeného zjištěno, že tento polykarboxylát je značně účinnější pokud se týče přívodu a retence neiontového antibakteriálního činidla účinného proti tvorbě zubního plaku na povrchu zubů i v tom případě, kdy není přítomna další složka se kterou dochází ke společnému působení s uvedeným polymemím polykarboxylátem (to znamená molekulárně dehydratovaný polyfosfát), například v případech, kdy složkou, se kterou dochází ke společnému působení s polymemím polykarboxylátem, je zejména nekationtové antibakteriální činidlo.

Syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty ajejich komplexy s různými kationtovými dezinfekčními prostředky, zinkem a hořčíkem jsou známy z dosavadního stavu techniky jako činidla proti tvorbě zubního kamene jako taková, například je možno uvést patenty Spojených států amerických č. 3 429 963 (autor Shedlovsky), 4 152 420 (autor Gaffar), 3 956 480 (autor Dichter a kol.), 4 138 477 (autor Gaffar) a 4 183 914 (autor Gaffar akoL). Je ovšem třeba poznamenat, že syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty uváděné v těchto několika patentech, jestliže obsahují výše definované skupiny podporující retenci nebojsou modifikovány těmito skupinami, představují účinné látky, které je takto možno použít v orálních prostředcích a postupech přípravy podle vynálezu. Tyto výše uvedené publikace představují v kontextu předmětného vynálezu odkazové materiály.

Uvedené syntetické aniontové polymemí polykarboxyláty, používané v předmětném vynálezu, jsou z dosavadního stavu techniky všeobecně známé látky, které se mnohdy používají ve formě volných kyselin nebo s výhodou ve formě částečně neutralizovaných solí nebo ještě výhodně ve formě zcela zneutralizovaných solí, které jsou ve vodě rozpustné nebo ve vodě nabobtnatelné (hydratovatelná forma, gelotvomá forma), přičemž se jedná výhodně o alkalické soli (jako je například draselná sůl nebo výhodně sodná sůl) nebo amonné soli. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá kopolymerů anhydridu kyseliny maleinové nebo kyseliny maleinové s dalším polymerizovatelným ethylenicky nenasyceným monomerem v poměru 1 : 4 až 4 : 1, ve výhodném provedení se jedná a kopolymer methylvinylether/anhydrid kyseliny maleinové, o molekulové hmotnosti v rozmezí od přibližně 30 000 do přibližně 1 000 000, výhodně v rozmezí od asi 30 000 do asi 500 000. Tyto kopolymery jsou dostupné pod označením Gantrez, jako je například AN 139 (molekulová hmotnost 500 000), AN 119 (molekulová hmotnost 250 000) a výhodně S-97 o farmaceutické jakosti (molekulová hmotnost 70 000), výrobce GAF Corporation.

Mezi další AEA účinné polymemí polykarboxyláty, které obsahují skupiny podporující retenci nebo které jsou modifikovány těmito skupinami, je možno zahrnout například látky uváděné v patentu Spojených států amerických č. 3 956 480, uvedený výše, konkrétně se například jedná o kopolymery anhydridu kyseliny maleinové s ethylakrylátem v poměru 1:1, dále s hydroxyethylmethakrylátem, N-vinyl-2-pyrrolidonem nebo ethylenem, přičemž poslední uvedenou látkou je například běžně dostupný produkt Monsanto EMA č. 1103 o molekulové hmotnosti 10 000 a EMA Grade 61, a dále kopolymery kyseliny akrylové s methyl- nebo hydroxyethylmethakrylátem, methyl- nebo ethylakrylátem, isobutylvinyletherem nebo N-vinyl-2— pyrrolidonem v poměru 1:1.

- 12 CZ 283325 B6

Mezi další účinné polymemí polykarboxyláty patří například kopolymery anhydridu kyseliny maleinové se styrenem, isobutylenem nebo ethylvinyletherem, oligomery poiyakrylové kyseliny, polyitakonové kyseliny a polymaleinové kyseliny a sulfoakrylové oligomery, jejichž molekulová hmotnost je velice nízká, asi 1000, uvedené ve výše citovaných patentech Spojených států amerických č. 4 138 477 a 4 183 914 a běžně dostupné pod obchodním označením například Uniroyal ND-2, které obsahují skupiny podporující retenci antibakteriálního činidla nebo které jsou modifikovány těmito skupinami.

Obecně je možno uvést, že jsou pro účely uvedeného vynálezu vhodné takové skupiny podporující retenci, které obsahují polymerizovatelné olefinicky nebo ethylenicky nenasycené karboxylové kyseliny obsahující aktivovanou olefmickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která je snadno funkční při polymeraci vzhledem ke své přítomnosti v monomemí molekule buďto v poloze α-β vzhledem k poloze karboxylové skupiny, nebo jako část koncové methylenové skupiny. Jako příklad těchto kyselin je možno uvést kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou, kyselinu ethakrylovou, kyselinu α-chlorakrylovou, kyselinu krotonovou, kyselinu β-akryloxypropionovou, kyselinu sorbovou, kyselinu α-chlorsorbovou, kyselinu skořicovou, kyselinu β-styrylakiylovou, kyselinu mukonovou, kyselinu itakonovou, kyselinu citrakonovou, kyselinu mesakonovou, kyselinu glutakonovou, kyselinu aconitovou, kyselinu α-fenylakrylovou, kyselinu 2-benzylakrylovou, kyselinu 2-cyklohexylakrylovou, kyselinu angelovou, kyselinu umbelovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou a anhydridy těchto kyselin. Mezi jiné odlišné olefinické monomery kopolymerizovatelné s uvedenými karboxylovými monomery patří vinylacetát, vinylchlorid, dimethylmaleát a podobné další látky. Kopolymery obvykle obsahují dostatečné množství skupin solí karboxylových kyselin k dosažení rozpustnosti ve vodě těchto látek.

Pro výše uvedené účely jsou rovněž použitelné tak zvané karboxyvinylové polymery, uváděné jako složky zubní pasty v patentech Spojených států amerických č. 3 980 767 (autor Chown a kol.), 3 935 306 (autor Roberts a kol.), 3 919 409 (autor Perla a kol.), 3 911 904 (autor Harrison) a 3 711 604 (autor Colodney a kol.). Tyto látky se běžně dodávají například pod obchodními označeními Carbopol 934, 940 a 941 firmy B. F. Goodrich, přičemž tyto produkty sestávají v podstatě z koloidního ve vodě rozpustného polymeru kyseliny poiyakrylové zesítěné přídavkem 0,75 % až asi 2,0 % polyallylsacharozy nebo polyallylpentaerythritolu jako zesíťovacího činidla, přičemž tyto zesítěné struktury azesíťující vazby poskytují požadované posílení retence v důsledku hydrofobního charakteru těchto struktur a/nebo v důsledku fyzikálního zachycení antibakteriálního činidla a podobně. Polycarbophil představuje podobnou látku, přičemž se jedná o polyakrylovou kyselinu zesítěnou méně než 0,2 % divinylglykolu, přičemž nižší podíl, molekulová hmotnost a/nebo hydrofobnost tohoto zesíťujícího činidla poskytuje pouze malé nebo žádné zlepšení retence. Na rozdíl od výše uvedeného je možno uvést, že například 2,5-dimethyl-l,5-hexadien představuje účinnější zesíťovací činidlo podporující retenci antibakteriálního činidla.

Syntetická aniontová polymemí polykarboxylátová složka představuje nejčastěji složku uhlovodíkového typu s případně přítomným halogenem a substituenty s O-vazbou a s vazbami přítomnými například v esterových, etherových a OH-skupinách, přičemž tyto složka je obsažena v prostředcích podle předmětného vynálezu v přibližném hmotnostním množství od 0,05 % do 4 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,05 % do 3 % hmotnostních nej výhodněji v rozmezí od 0,1 % do 2 % hmotnostních.

AEA může rovněž obsahovat přírodní aniontové polymemí polykarboxyláty s obsahem skupin podporujících retenci antibakteriálního činidla. Karboxymethylcelulóza a jiná pojivá afilmotvomá činidla, které neobsahují výše uvedené skupiny podporující přívod antibakteriálního

- 13 CZ 283325 B6 činidla a/nebo skupiny podporující retenci tohoto antibakteriálního činidla jsou neúčinné jako

AEA látky.

Jako ilustrativní příklad AEA látek obsahujících skupiny odvozené od fosfinové kyseliny a/nebo sulfonové kyseliny, které podporují přivádění antibakteriálního činidla, je možno uvést polymery a kopolymery obsahující jednotky nebo části pocházející z polymerace vinylfosfonové nebo allylfosfonové kyseliny a/nebo sulfonové kyseliny substituované podle potřeby na jednom nebo dvou (nebo třech) atomech uhlíku organickými skupinami podporující retenci, jako jsou například skupiny výše uvedeného vzorce -(X)_n-R definované výše. Rovněž je možno použít 10 směsi těchto monomerů a kopolymery těchto látek s jedním nebo více inertními polymerizovatelnými ethylenicky nenasycenými monomery, jako jsou například látky uváděné výše v souvislosti s účinnými syntetickými aniontovými polymemími polykarboxyláty. Jak ještě bude uvedeno, v těchto látkách a v dalších polymemích AEA látkách, vhodných pro účely uvedeného vynálezu, je obvykle pouze jedna acidická skupina podporující přivádění antibakteriální látky 15 vázána na libovolný uhlíkový atom nebo na jiný atom v polymemí kostře nebo na rozvětvení tohoto hlavního řetězce. Rovněž je možno jako AEA látek použít polysiloxanů obsahujících přívěsné skupiny podporující přivádění antibakteriálního činidla a retenci tohoto činidla nebo modifikovaných tak, aby obsahovaly tyto skupiny. Jako AEA látky jsou rovněž účinné ionomery obsahující uvedené skupiny podporující přivádění antibakteriálního činidla a retenci tohoto 20 antibakteriálního činidla nebo modifikované tak, aby obsahovaly tyto skupiny. Tyto ionomemí látky jsou popsány v publikaci Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, třetí vydání. Supplement Volume, John Wiley & Sons, lne. copyright, 1984, str. 546-573, přičemž tato publikace zde slouží jako odkazový materiál. Jako látky AEA jsou rovněž účinné polyestery, polyurethany a syntetické a přírodní polyamidy, včetně proteinů a proteinových materiálů, jako 25 je například kolagen, poly(arginin) a další polymerizovatelné aminokyseliny, pokud obsahují skupiny podporující retenci nebo byly modifikovány tak, aby tyto skupiny obsahovaly.

Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu látka AEA se střední molekulovou hmotnostní 1000 až 1 000 000 obsahuje alespoň jednu funkční skupinu s podporovacím uvolňovacím 30 účinkem a alespoň jednu organickou skupinu s podporovacím zadržovacím účinkem, přičemž tato látka neobsahuje nebo v podstatě neobsahuje ve vodě rozpustnou syntetickou aniontovou lineární polymemí polykarboxylátovou sůl s alkalickým kovem nebo amonnou sůl s molekulovou hmotností 1000 až 1 000 000.

Podle předmětného vynálezu je pro orální použití zejména vhodný prostředek pro čištění zubů, který obsahuje přibližně 0,3 % hmotnostního antibakteriální látky (například triclosanu) a přibližně 1,5 až 2 % hmotnostní polykarboxylátů jako AEA.

Aniž by bylo nutno se vázat na jakékoliv teoretické vysvětlení je pravděpodobné, že látka AEA, zejména polymemí AEA, představuje obecně aniontový filmotvomý materiál, přičemž se předpokládá, že se tento filmotvomý materiál váže na povrch zubů a vytváří na povrchu kontinuální film, čímž brání přístupu bakterií k povrchu zubů. Je možné, že nekationtové antibakteriální činidlo vytvoří komplex nebo jinou formu spojení s AEA, čímž se na povrchu zubů tvoří film tohoto komplexu nebo jiné formy spojení s AEA. Filmotvomá vlastnost AEA 45 a podporovací uvolňovací účinek a retence antibakteriální látky na povrchu zubů v důsledku účinku AEA zřejmě způsobuje, že povrch zubů se takto stává nepříznivou plochou pro usazování a hromadění bakterií vzhledem k tomu, že přímý bakteriostatický účinek antibakteriální látky brzdí růst bakterií. Z toho důvodu se kombinují tři typy účinku:

1) podporovací uvolňovací účinek,

2) prodloužená doba retence na povrchu zubů, a

3) prevence ulpívání bakterií na povrchu zubů, čímž se účinně brání vzniku zubního povlaku.

- 14CZ 283325 B6

Podobného účinku je možno dosáhnout i na měkkých tkáních dutiny ústní v blízkosti okraje dásní a na tomto okraji.

Podle vynálezu orálně přijatelné vehikulum umožňuje účinné rozpuštění v podstatě ve vodě nerozpustné nekationtové antibakteriální látky v účinném množství k zabránění tvorby plaku ve slinách.

V prostředku pro orální podání obsahuje použité vehikulum vodnou fázi s přísadou rozpouštědla.

V gelovém prostředku pro čištění zubů, který obvykle obsahuje 5 % až 30 % hmotnostních křemičitého leštícího prostředku je voda přítomna obvykle v množství 3 % až 35 % hmotnostních a rozpouštědlo, s výhodou glycerol a/nebo sorbitol, které jsou obsaženy obvykle v celkovém množství 6,5 % až 75 % hmotnostních nebo až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost orálního gelového zubního čisticího prostředku. Pokud byl uveden sorbitol, potom se jedná o materiál, který je běžně obchodně dostupný ve formě 70% vodného roztoku.

Gelové prostředky pro čištění zubů nevyžadují v případě, že obsah antibakteriální látky je 0,25 % až 0,35 % hmotnostního, další složku pro solubilizaci antibakteriální látky, přesto je ovšem možno takou složku do tohoto prostředku podle vynálezu případně přidat. V případě, že množství antibakteriální látky je nižší než 0,25 % hmotnostního, například 0,01 % až asi 0,25 % hmotnostního, je vhodné použít solubilizační činidlo, aby bylo možno zajistit dostatečné rozpouštění ve slinách pro dosažení potřebné účinnosti proti tvorbě zubního povlaku. V případě, že antibakteriální látka je přítomna v množství vyšším než 0,35 % hmotnostního, například 0,35 % až 0,5 % hmotnostního nebo v množství ještě vyšším, je rovněž zapotřebí použít solubilizačního činidla vzhledem ktomu, že jinak zůstane převážná část antibakteriální látky v nerozpuštěném stavu.

V případě, že prostředkem pro orální podání je prostředek pro čištění s obsahem 30 % až 75 % hmotnostních leštícího prostředku, je rovněž popřípadě možno přidat solubilizační činidlo.

V případě, že prostředkem pro orální podání je ústní voda nebo kapalný prostředek pro čištění zubů, potom perorální vehikulum obsahuje alespoň jedno povrchově aktivní činidlo, aromatizační olej nebo netoxický alkohol, přičemž každá z těchto látek pomáhá rozpustit antibakteriální látku, takže přítomnost solubilizačního činidla je pouze případná a není nezbytná.

V případě, že orální prostředek obsahuje solubilizační činidlo, pohybuje se jeho množství obvykle v rozmezí 0,5 % až 20 % hmotnostních. Množství 0,5 % hmotnostního je obvykle dostačující v případě, že množství ve vodě v podstatě nerozpustné nekationtové antibakteriální látky je nízké, například až 0,3 % hmotnostního. V případě, že se použije vyššího množství antibakteriální látky, například alespoň 0,5 % hmotnostního a zejména v případě, že je současně obsažen křemičitý leštící prostředek v množství 5 % až 30 % hmotnostních, je žádoucí užít alespoň 5 % hmotnostních, obvykle až dvacet nebo ještě více procent hmotnostních solubilizačního činidla. V případě, že množství solubilizačního činidla je vyšší než 5 % hmotnostních, může mít prostředek tendenci rozdělit se na pevný a kapalný podíl.

Činidlo, které má napomáhat rozpouštění antibakteriální látky ve slinách, může být obsaženo ve vehikulu s obsahem vody jako zvlhčovadlem. Těmito rozpouštěcími nebo zvlhčovacími činidly (nebo též stabilizátory vlhkosti) jsou například polyoly, jako propylenglykol, dipropylenglykol a hexylenglykol, methylcellosolv, ethylcellosolv, rostlinné oleje a vosky s obsahem alespoň 12 atomů uhlíku v přímém řetězci jako olivový olej, ricinový olej, petrolatum, a mimoto mohou být použity estery, jako amylacetát, ethylacetát a benzylbenzoát. Pod pojmem propylenglykol se rozumí 1,2-propylenglykol a 1,3-propylenglykol. Nemělo by být užito větší množství polyethylenglykolu, zejména s molekulovou hmotností 600 nebo vyšší z toho důvodu, že polyethylenglykol účinně snižuje antibakteriální působení nekationtové antibakteriální látky. Například v případě, že je polyethylenglykol (PEG) 600 obsažen s triclosanem v hmotnostním

- 15 CZ 283325 B6 poměru triclosanu: PEG 600 = 25 : 1, snižuje se antibakteriální účinnost triclosanu šestnáckrát ve srovnání s účinností v nepřítomnosti PEG.

Zubní čisticí prostředek pro orální podání může mít podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu povahu gelu, například gelového zubního čisticího prostředku. Tento prostředek může obsahovat křemičitý leštící materiál, s výhodou jde o krystalický křemičitý materiál s velikostí částic až 5 pm, střední velikostí částic až 1,1 pm a specifickým povrchem až asi 50 000 cm²/gram, přičemž může jít o silikagel nebo koloidní oxid křemičitý a komplexní amorfní hlinitokřemičitan alkalického kovu.

V případě, že se užívá čirého nebo opakního gelu, je zvláště vhodné použít koloidního oxidu křemičitého, jako například látky dodávané pod názvem Syloid 72 a Syloid 74 nebo Santocel 100 nebo může jít o hlinitokřemičitany alkalických kovů (to znamená oxid křemičitý s obsahem oxidu hlinitého inkorporovaným ve své matrici), neboť tyto látky odpovídají potřebám na dosažení gelovité struktury a mají index lomu blízký indexu lomu kapalných systémů gelovacích činidel (včetně vody a/nebo zvlhčovadel neboli rozpouštěcích látek), všeobecně používaných v zubních čisticích prostředcích.

Leštící materiál je v těchto prostředcích, například v zubních pastách nebo v gelových prostředcích, obvykle obsažen v rozmezí od asi 5 % do asi 30 % hmotnostních.

Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu, kdy je tento orální prostředek ve formě zubního čisticího prostředku, obsahuje obvykle orálně přijatelné vehikulum obsahující vodnou fází se zvlhčovadlem (nebo rozpouštědlem nebo stabilizátorem vlhkosti), kterou je s výhodou glycerol a/nebo sorbitol, přičemž voda je přítomna obvykle v množství v rozmezí od asi 15% hmotnostních do asi až 35 % nebo až do asi 40 % hmotnostních a glycerol a/nebo sorbitol je obvykle obsažen v celkovém množství v rozmezí od 20 % hmotnostních do asi 75 % hmotnostních, s výhodou od asi 25 % hmotnostních do asi až 60 % hmotnostních. V případě sorbitolu jde opět o běžné dodávaný materiál ve formě 70% vodného roztoku.

Orální prostředek pro čištění zubů podle vynálezu může mít v podstatě pastovitou povahu, může tedy jít o pastu na zuby, ačkoliv v případě přítomnosti křemičitého leštícího prostředku (což není obvy klé, protože takový materiál se obvykle neužívá v množství vyšším než 30 % hmotnostních), může mít prostředek povahu gelu. Vehikulum pro tento orální zubní čisticí prostředek obsahuje dentálně přijatelný leštící materiál, přičemž příkladem tohoto materiálu může být ve vodě nerozpustný metafosforečnan sodný nebo draselný, fosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, křemičitan hlinitý, hydratovaný oxid hlinitý, oxid křemičitý, bentonit a směsi těchto látek nebo jejich směsi s tvrdšími leštícími materiály, například kalcinovaným oxidem hlinitým a křemičitanem zirkoničitým, přičemž do skupiny těchto materiálů patří také pryskyřice, popsané v patentu Spojených států amerických č. 3 070 510 z 15. prosince 1962, jako jsou například melamin-, fenol- a močovino-formaldehydové pryskyřice a zesítěné polyepoxidy a polyestery. Výhodným leštícím materiálem je také nerozpustný metafosforečnan hlinitý.

Rada tak zvaných ve vodě nerozpustných leštících materiálů má aniontovou povahu a mimoto obsahuje malé množství rozpustného materiálu. Nerozpustný metafosforečnan sodný je možno získat jakýmkoliv vhodným způsobem, například podle publikace: Thorpe s Dictionary of Applied Chemistry, Vol. 9, 4th Edition, str. 510 - 511. Dalším příkladem vhodných materiálů jsou některé formy nerozpustného metafosforečnanu sodného, známé jako Madrellova sůl a Kurrolova sůl. Tyto soli mají jen nepatrnou rozpustnost ve vodě, takže se obvykle uvádějí jako nerozpustné metafosforečnany (1MP). Jako nečistoty jsou obvykle obsaženy malé podíly rozpustného fosforečnanového materiálu, obvykle v množství do 4 % hmotnostních. Množství rozpustného fosforečnanu, který zahrnuje pravděpodobně rozpustný trimetafosforečnan sodný je

- 16CZ 283325 B6 možno snížit nebo odstranit v případě potřeby promytím vodou. Nerozpustné metafosforečnany alkalických kovů se obvykle užívají ve formě prášků, jejich velikost částic je taková, že pouze maximálně 1 % materiálu má částice větší než 37 pm.

Příkladem leštícího prostředku neiontové povahy může být hydratovaný oxid hlinitý. Tato látka je obvykle ve formě malých částic, přičemž alespoň 85 % částic je menších než 20 pm, tento materiál je obvykle klasifikován jako trihydrát α-oxidu hlinitého (gibbsite) a obvykle se uvádí jeho chemický vzorec jako A1₂O₃.3H₂O nebo A1(OH)₃. Střední velikost částic tohoto materiálu je obvykle 6 až 9 pm. Velikost částic má obvykle následující distribuci:

mikrometry__________________procenta__________________________________________________

73094-99 <20 85 - 93 < 1056-67 <528-40

Leštící materiál je obsažen v prostředku ve formě pasty nebo gelu obvykle v množství 30 % až 75 % hmotnostních.

Zubní pasty nebo krémy nebo gelové prostředky pro čištění zubů obvykle obsahují přírodní nebo syntetické zahušťovadlo, nebo látku tvořící gel v množství 0,1% hmotnostního až 10% hmotnostních, s výhodou 0,5 % až 5 % hmotnostních. Vhodným zahušťovadlem je například koloidní hlinka na bázi komplexního křemičitanu hořečnatého s alkalickým kovem, který se dodává například jako Laponit (například produkty s označením CP, SP 2002 nebo D, Laporte Industries Limited). Analýza Laponitu D poskytuje složení (v % hmotnostních) 58,00 % SiO₂, 25,40 % MgO, 3,05 % Na₂O, 0,98 % Li₂O a malé množství vody a stopy kovu. Hustota tohoto materiálu je 2,53 g/cm³ a sypná hmotnost při obsahu vlhkosti 8 % hmotnostních je 1,0 g/ml.

Dalším vhodným zahušťovadlem nebo látkou pro tvorbu gelu je irský mech, karagen, iotacarageenan, tragakantová pryž, škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcelulóza, hydroxybutylmethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (například produkt pod označením Natrosol), sodná sůl karboxymethylcelulózy, přičemž zejména vhodný při použití křemičitého leštícího prostředku je vhodný také koloidní oxid křemičitý, například produkt, který je běžně na trhu pod označením jako Syloid 244 nebo Sylodent 15.

Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu je orálním prostředkem ústní voda nebo kapalný zubní čisticí prostředek, který má v podstatě kapalnou povahu, přičemž v tomto případě je použitým vehikulem obvykle směs vody a alkoholu. Hmotnostní poměr vody k alkoholu se pohybuje obvykle v rozmezí od 1 : 1 do 20 : 1, s výhodou v rozmezí od 3 : 1 do 10 : 1 a zvláště v rozmezí od 4 : 1 do 6 : 1. Celkové množství směsi vody a alkoholu v těchto prostředcích se pohybuje v rozmezí od 70 % hmotnostních do 99,9 % hmotnostních. Z alkoholů se užije netoxický alkohol, například ethanol nebo isopropanol. Jako zvlhčovači látky (neboli stabilizátory vlhkosti nebo rozpouštědla) je možno použít glycerol nebo sorbitol, přičemž tyto látky se používají v množství od 10% hmotnostních do 30% hmotnostních. Kapalné prostředky pro čištění zubů obvykle obsahují 50 % až 85 % hmotnostních vody, přičemž mohou obsahovat 0,5 % až 20 % hmotnostních netoxického alkoholu a také 10 až 40 % hmotnostních zvlhčovači látky (stabilizátoru vlhkosti nebo rozpouštědla) jako je například glycerol a/nebo sorbitol. V případě sorbitolu jde o běžně dodávaný materiál ve formě 70% vodného roztoku. Výhodným netoxickým alkoholem je ethanol. Alkohol pravděpodobně napomáhá rozpustit ve vodě nerozpustnou nekationtovou antibakteriální látku, přičemž se předpokládá, že tentýž účinek má pravděpodobně také aromatický olej.

- 17CZ 283325 B6

Jak již bylo uvedeno, nekationtovou antibakteriální látkou je látka, která je ve vodě v podstatě nerozpustná. Avšak v orálním prostředku podle vynálezu, obsahujícím AEA, například jako je například polykarboxylát, který je ve formě ústního výplachu nebo kapalného zubního čisticího prostředku, se předpokládá, že organické povrchově aktivní činidlo, aromatizační olej nebo netoxický alkohol napomáhají k rozpouštění této antibakteriální látky a tím přispívají k tomu, že se tato látka také snadněji dostává k měkkým tkáním ústní dutiny, zejména v blízkosti okraje dásní nebo na tomto okraji a také k povrchu zubů. Organické povrchově aktivní látky a/nebo aromatizační oleje mohou být rovněž současně pomocnými rozpouštědly pro rozpouštění antibakteriální látky a stejně tak i případných dalších přítomných složek v orálních zubních čisticích prostředcích.

Ke zvýšení profylaktického účinku se v prostředcích podle vynálezu užívají také organická povrchově aktivní činidla, která napomáhají úplnému dispergování antibakteriální látky působící proti tvorbě zubního plaku po celé ústní dutině, současně napomáhají tyto látky aby tento prostředek byl přijatelnější z kosmetického hlediska. Organický povrchově aktivní materiál má s výhodou aniontovou, neiontovou nebo amfolytickou povahu, přičemž v této souvislosti je výhodné použít smáčedlo, které má současně čisticí a pěnivý účinek. Vhodným příkladem aniontových povrchově aktivních látek jsou ve vodě rozpustné soli vyšších alifatických kyselin s monoglyceridmonosulfáty, například sodné soli monoglyceridmonosulfátů hydrogenovaných mastných kyselin z kokosového oleje, vyšší alkylsulfáty, například laurylsíran sodný, alkylarylsufonáty, jako je například dodecylbenzensulfonát sodný, vyšší alkylsulfoacetáty, estery vyšších mastných kyselin s 1,2-dihydroxypropansulfonátem a v podstatě nasycené vyšší alifatické acylamidy odvozené od nižších alifatických aminokarboxylových kyselin, například obsahujících 12 až 16 atomů uhlíku v mastné kyselině, alkylovém nebo acylovém zbytku, a podobné další látky. Příkladem uvedených amidů může být N-lauroyl-sarkosin a sodná nebo draselná sůl Ν-lauroyl-, N-myristoyl- nebo N-palmitoyl sarkosinu nebo sůl těchto látek s ethanolaminem, která by měla být v podstatě prostá mýdel nebo podobných materiálů s obsahem vyšších nasycených alifatických kyselin. Použití těchto sarkosinátových sloučenin je zvláště výhodné vzhledem ktomu, že tyto materiály mají dlouhotrvající a význačný účinek při inhibici tvorby kyselin v ústní dutině při rozpadu uhlohydrátů a mimoto poněkud snižují rozpustnost zubní skloviny v kyselých roztocích. Příkladem ve vodě rozpustných neiontových povrchově aktivních látek mohou být kondenzační produkty ethylenoxidu s různými reaktivními sloučeninami obsahujícími vodík s dlouhým hydrofobním řetězcem, například s alifatickým řetězcem obsahujícím 12 až 20 atomů uhlíku, přičemž tyto kondenzační produkty (ethoxamery) obsahují hydrofilní polyoxyethylenové části, jde například o kondenzační produkty polyethylenoxidu s mastnými kyselinami, mastnými alkoholy, mastnými amidy, vícesytnými alkoholy, například sorbitanmonostearátem a polypropylenoxidy (například produkt, který je k dispozici pod označením Pluronic.

Povrchově aktivní látka je obvykle obsažena v množství od asi 0,5 % hmotnostního do asi 5 % hmotnostních, s výhodou v rozmezí od 1 % do 25 % hmotnostních.

V případě, že tento prostředek pro orální podání je ve formě kapalného zubního čisticího prostředku, potom obsahuje obvykle přírodní nebo syntetické zahušťovadlo nebo látku tvořící gel, přičemž tyto látky byly definovány ve shora uvedeném textu, v množství v rozmezí od asi 0,1% hmotnostního do asi 10% hmotnostních, s výhodou v rozmezí od 0,5% až 5% hmotnostních.

Kapalné zubní čisticí prostředky obvykle neobsahují leštící činidlo. Avšak, jak bylo popsáno v patentu Spojených států amerických č. 3 506 757 (autor Salzmann) mohou tyto prostředky leštící činidlo obsahovat, přičemž tento prostředek podle uvedeného patentu obsahuje 0,3 % hmotnostního až 2,0 % hmotnostního polysacharidu s molekulovou hmotností vyšší než 1 000 000 s obsahem mannozových skupin, glukozových skupin, skupin glukuronátu draselného a acetylových skupin v přibližném poměru 2:1:1:1 jako suspendační a zahušťovací činidlo,

- 18 CZ 283325 B6 a popřípadě tento prostředek obsahuje ještě 10 % až 20 % hmotnostních leštícího materiálu, jako hydratovaného oxidu hlinitého, dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, pyrofosforečnanu vápenatého, nerozpustného metafosforečnanu sodného, bezvodého fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého, uhličitanu hořečnatého, oxidu hořečnatého, oxidu křemičitého nebo směsi těchto látek.

Aniž by bylo nutno se vázat na teoretické podklady, dochází pravděpodobně k tomu, že se vodné vehikulum (zvlhčovadlo nebo stabilizátor vlhkosti) běžným způsobem rozpustí v micelách povrchově aktivního materiálu v mobilní fázi (to znamená ve fázi, která nezahrnuje gelovací látku a leštící prostředek, jestliže jsou přítomny v zubním čisticím prostředku). Tato mobilní fáze tvořící roztok může být při použití zředěna slinami, čímž dojde kvysrážení triclosanu. To znamená, že i v nepřítomnosti zvláštního solubilizačního materiálu pro triclosan je při celkovém obsahu triclosanu v rozmezí 0,25 % hmotnostního až 0,35 % hmotnostního a AEA, jako je například polykarboxylát, přítomno dostatečné množství triclosanu k dosažení vynikajícího účinku proti tvorbě povlaků na měkkých tkáních a na okraji dásně. Totéž platí pro jiné, ve vodě nerozpustné výše uvedené nekationtové antibakteriální látky.

Orální prostředek může také obsahovat zdroj fluoridových iontů nebo složku uvolňující fluor jako činidlo proti zubnímu kazu v množství, dostatečném k dodání asi 25 ppm až 5000 ppm fluoridových iontů. Tyto látky jsou charakteristické svojí schopností uvolňovat do vody fluoridové ionty, přičemž nemají mít v podstatě nežádoucí vliv na účinek jiných složek prostředku. Do skupiny těchto látek je možno zařadit například anorganické fluoridy, například rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako fluorid sodný, fluorid draselný, fluorid amonný, fluorid vápenatý, fluorid mědi, jako je například fluorid měďný, fluorid zinečnatý, fluorid bamatý, dále fluorokřemičitan sodný nebo fluorokřemičitan amonný, fluorozirkoničitan sodný nebo fluorozirkoničitan amonný, monofluorfosforečnan sodný, monoa di-fluorfosforečnan hlinitý a difosforečnan sodnovápenatý. Fluoridy alkalických kovů a cínu, jako fluorid sodný a cínatý, dále monofluorfosforečnan sodný (MFP) a směsi těchto látek jsou nejvýhodnější.

Množství sloučeniny poskytujících fluor závisí do určité míry na typu této sloučeniny, na její rozpustnosti a typu konečného perorálního prostředku, musí však jít o netoxické množství, přičemž obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 0,0005 % hmotnostního do asi 3,0 % hmotnostních. V prostředku pro čištění zubů, například v zubním gelu, je přijatelné takové množství uvedené látky, které uvolňuje přibližně 5000 ppm fluoridového iontu, vztaženo na hmotnost prostředku. V daném případě je možno použít jakékoliv minimální množství této látky, je však výhodné užít takové množství, při kterém se uvolní asi 300 až asi 2000 ppm, s výhodou 800 ppm až 1500 ppm fluoridového iontu.

V případě fluoridů alkalických kovů je tato složka přítomna obvykle v množství až asi 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost celého prostředku, s výhodou v množství v rozmezí od asi 0,05 % hmotnostního do asi 1 % hmotnostního. V případě monofluorfosforečnanu sodného může být tato látka přítomna v množství v rozmezí od asi 0,1 % hmotnostního do asi 3 % hmotnostních, s výhodou je toto množství 0,76 % hmotnostního.

Je zřejmé, že prostředek pro orální podání se bude prodávat nebo jinak distribuovat, jak je to obvyklé, ve vhodně označeném balení. Například gel pro čištění zubů bude obvykle uložen do stlačitelné tuby obvykle z hliníku, olova opatřeného povlakem nebo z plastické hmoty nebo může být použito jiného zásobníku, z nějž lze stlačením, vyčerpáním nebo odměřením získat jeho obsah, přičemž tento zásobník bude vždy označen údajem o jaký prostředek jde.

Do orálních prostředků je možno inkorporovat ještě další materiály, například bělicí prostředky, konzervační prostředky, silikony, chlorofylové sloučeniny a/nebo látky, odvozené od amoniaku, jako jsou močovina, hydrogenfosforečnan amonný a směsi těchto látek. Tyto pomocné složky

- 19CZ 283325 B6 jsou v případě svého použití inkorporovány do prostředku v množství, které v podstatě neovlivňuje nepříznivým způsobem požadované vlastnosti a účinky prostředku. Nemělo by být použito většího množství solí zinku, hořčíku a jiných kovů, které jsou obvykle rozpustné a mohly by vytvořit komplex s účinnou složkou prostředku.

Je také možno užít vhodných chuťových nebo aromatizačních látek nebo sladidel. Jako příklad těchto chuťových nebo aromatizačních látek je možno uvést některé silice, například mátovou (spearmint, peppermint), mentolovou, sassafrasovou, hřebíčkovou, šalvějovou, eukalyptovou, majoránkovou, skořicovou, citrónovou nebo pomerančovou nebo methylsalicylátovou. Vhodným sladidlem je například sacharoza, laktóza, maltoza, xylitol, cyklamát sodný, perillartin. AMP (methylester asparylalaninu), sacharin a podobně. Chuťové nebo aromatizační látky a sladidla mohou jednotlivě nebo společně tvořit asi 0,1 % hmotnostní až asi 5 % hmotnostních tohoto prostředku. Stejně jako tomu je v případě povrchově aktivních látek, silice pravděpodobně napomáhají rozpouštění antibakteriální látky spolu s povrchově aktivní látkou nebo i v její nepřítomnosti.

Výhodný prostředek podle vynálezu pro orální podání se s výhodou nanáší pravidelně na zubní sklovinu a měkké tkáně dutiny ústní, zvláště na okraji dásně a v její blízkosti, například každý den nebo obden nebo každý třetí den, s výhodou 1 až 3x denně při asi pH 4,5 až asi 9 nebo 10, obvykle asi 5,5 až asi 8, s výhodou asi 6 až asi 8 a zvláště asi 6,5 až asi 7,5 alespoň dva týdny až 8 týdnů nebo déle až po celý život. I při nízkém pH asi 5 nebo ještě nižším nedochází k dekalcifikaci nebo jinému porušení skloviny. Hodnotu pH je možno kontrolovat kyselinou, například citrónovou nebo benzoovou nebo bazickou látkou (například hydroxidem sodným) nebo pufrem s obsahem citronanu, benzoanu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrogenfosforečnanu sodného a podobně.

Prostředek podle vynálezu může být inkorporován do formy pastilek, určených pro uložení pod jazyk, do žvýkací gumy nebo dalších podobných produktů tak, že se například vmíchá do teplého základu pro pryž nebo se nanáší na zevní povrch žvýkací gumy, k tomuto účelu je možno užít jelutong, pryžový latex, vinylitovou pryskyřici a podobně, s výhodou se tyto látky použijí spolu s běžnými plastifikátory nebo změkčovadly, cukrem nebo jinými sladidly nebo uhlohydráty, jako jsou glukóza, sorbitol a podobně.

Příklady provedení vynálezu

Prostředek proti tvorbě zubních povlaků pro orální aplikaci bude v dalším blíže popsán s pomocí následujících konkrétních provedení uvedených v příkladech, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny podíly a všechna množství, uvedená v příkladové části jsou hmotnostní, nebude-li výslovně uvedeno jinak.

Příklad 1

Podle tohoto příkladu byl připraven prostředek pro čištění zubů s následujícím složením:

složka	díly hmotnostní
A	B
glycerol	10,00
propylenglykol	-	10,00
sorbitol (70%)	25,00	25,00

-20CZ 283325 B6 díly hmotnostní

A B pokračování složka

iota carragenan	0,60	0,60
Gantrez S-97*	2,00	2,00
sodná sůl sacharinu	0,40	0,40
fluorid sodný	0,243	0,243
hydroxid sodný (50%)	1,00	1,00
oxid titaničitý	0,50	0,50
křemičitý leštící prostředek
(Zeodent113)	20,00	20,00
křemičitanové zahušťovadlo
(Sylox 15)	5,50	5,50
laurylsíran sodný	2,00	2,00
voda	31,507	31,507
Triclosan	0,30	0,30
aromatizační olej (silice)	0,95	0,95

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

Výše uvedený zubní čisticí prostředek A uvolňuje triclosan za zuby a na měkké tkáně dásní v podstatě stejně dobře jako zubní čisticí prostředek B obsahující zvláštní solubilizační činidlo pro triclosan. Z toho vyplývá, že není zapotřebí použití zvláštního solubilizačního činidla pro dosažení odpovídající účinnosti prostředku podle vynálezu. Odpovídající prostředek, v němž byl vynechán polykarboxylát (Gantrez) uvolňoval triclosan mnohem hůře.

Podle tohoto příkladu je možno dosáhnout velmi dobrých výsledků i v tom případě, že se triclosan nahradí jinou antibakteriální látkou uvedenou ve výše uvedeném popisu, jako je například fenol, thymol, eugenol a 2,2-methylen-bis(4-chlor-6-bromfenol) a/nebo tak, že se kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové (produkt Gantrez) nahradí jinou látkou typu AEA, jako je například polymer anhydridu kyseliny maleinové a ethylakrylátu v poměru 1:1, sulfoakrylátovým oligomerem, některým z prostředků Carbopol, což jsou v podstatě karboxyvinylové polymery, polymery kyseliny polyakrylové zesítěné polyallylsacharozou nebo polyallylpentaerythritolem (například produkt označovaný číslem 934), a polymery monomerů kyseliny a- nebo β-styrenfosfonové ajejich vzájemné kopolymery nebo kopolymery s jinými etylenicky nenasycenými polymerovatelnými monomery, jako je například kyselina vinylfosfonová.

Příklad 2

Podle tohoto příkladu byly testovány následující roztoky pro zubní čisticí prostředky ve formě kapalné fáze na přívod a retenci triclosanu na kotoučích HA, povlečených slinami, přičemž tento test byl proveden obdobným způsobem jako v příkladu 1. Složení prostředku je uvedeno v následující tabulce, v další tabulce je uveden výsledek testu.

-21 CZ 283325 B6 složka díly hmotnostní

	A	B	C	D
sorbitol (70%)	30,0	30,0	30,0	30,0
glycerol	9,5	9,5	9,5	9,5
propylenglykol	0,5	0,5	0,5	0,5
SLS	20,0	20,0	20,0	20,0
NaF	0,243	0,243	0,243	0,243
triclosan	0,3	0,3	0,3	0,3
silice	0,95	0,95	0,95	0,95
voda	56,507	56,507	56,507	56,507

složka	A	díly hmotnostní B C	D
kyselina poly- (β-styrenfosfonová) kyselina poly- (a-styrenfosfonová) polyvinylalkohol		2,0	2,0	2,0

Všechny prostředky byly upraveny na pH 6,5 přidáním hydroxidu sodného.

	A	B	C	D
přísun triclosanu v pg na disky, povlečené slinami	31,0	174,0	86,0	36,0
retence triclosanu na kotoučích HA, povlečených slinami na začátku testu		183,0
po 30 minutách		136,0
po 1 hodině		105,0
po 3 hodinách		83,0

Tyto výše uvedené výsledky ukazují, že roztok D, který obsahoval polyvinylalkohol, nespadající pod pojem AEA zajistil přísun triclosanu pouze 36,0 pm, obdobně jako kontrolní roztok A zcela bez přísady, pro nějž je příslušná hodnota 31,0 pm. Naproti tomu roztok C, který obsahuje kyselinu poly(a-styrenfosfonovou), zajišťuje přísun 86,0 pm, což je více než dvojnásobek ve srovnání s roztoky A a D a roztok B s obsahem kyseliny poly(P-styrenfosfonové) zajišťuje přibližně pětinásobný přísun ve srovnání s roztoky A a D, z čehož je tedy zřejmé, že vicinální

-22 CZ 283325 B6 substituce skupiny, podporující přísun antibakteriální látky, poskytuje velmi dobré výsledky v tomto směru. Výsledky také prokazují překvapivě dobrou retenci triclosanu na discích HA s roztokem B, který obsahoval kyselinu poly(P-styrenfosfonovou) s molekulovou hmotností v rozmezí 3000 až 10 000.

Příklad 3

Účinek syntetických aniontových lineárních polykarboxylátů na přísun, retenci a uvolňování ve vodě nerozpustné nekationtové antibakteriální látky z povrchu zubů byl podle tohoto příkladu testován in vitro na hydroxyapatitových kotoučích, povlečených slinami a na izolovaných buňkách epitelu sliznice tváře. Výsledky, které byly získány in vitro jsou srovnatelné s obdobnými hodnotami in vivo.

K testování přísunu antibakteriálního činidla na hydroxyapatitové disky povlečené slinami byl použit hydroxyapatit (HA), získaný od Monsato Co., který byl důkladně promyt destilovanou vodou, odfiltrovanou ve vakuu a pak byl sušen přes noc při teplotě 37 °C. Sušený hydroxyapatit byl rozemlet na prášek ve hmoždíři. Potom bylo 150 miligramů HA bylo vloženo do komory pro výrobu pelet bromidu draselného (Bames Analytical, Stanford, CT) a materiál byl lisován 6 minut tlakem přibližně 5000 kg v laboratorním lisu (Carver Laboratory). Výsledné kotouče s průměrem 13 mm byly sintrovány 4 hodiny při teplotě 800 °C v peci (Thermolyne). Sliny byly odebírány do skleněné nádobky, chlazené ledem, vyčeřeny odstřeďováním, prováděným po dobu 15 minut při 15 000 x g při teplotě 4 °C. Pak byly sterilizovány při téže teplotě 4 °C a za míchání ozařováním vzorku ultrafialovým světlem po dobu 1 hodiny.

Každý sintrovaný kotouč byl hydratován sterilní vodou v polyethylenové testovací trubici. Pak byla voda odstraněna a nahrazena 2,00 mililitry slin. Inkubováním disku po dobu přes noc při teplotě 37 °C a za kontinuálního protřepávání ve vodní lázni se vytvořil povlak slin. Pak byly sliny odstraněny a kotouče byly uloženy do 1,0 ml roztoku s obsahem antibakteriální látky (Triclosan) pro zubní čisticí prostředek v kapalné fázi a pak byly kotouče inkubovány při teplotě 37 °C za stálého míchání ve vodní lázni. Po 30 minutách byly kotouče přeneseny do nové zkumavky, bylo přidáno 5 ml vody a disk byl opatrně protřepáván (Vortex). Pak byl kotouč přenesen do nové zkumavky apromytí bylo ještě dvakrát opakováno. Nakonec byl kotouč opatrně přenesen do nové zkumavky tak, aby nedošlo k přenesení žádné kapaliny. Pak byl ke kotouči přidán 1 ml methanolu a kotouč byl energicky protřepáván (Vortex). Pak byl ponechán vzorek 30 minut při teplotě místnosti k extrakci absorbovaného triclosanu do methanolu. Pak byl methanol odsát a vyčeřen odstřeďováním po dobu 5 minut v mikroodstředivce (Backman Microfuge 11) při 10 000 otáčkách za minutu. Pak byl methanol přenesen do nádobek pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii ke stanovení obsahu antibakteriální látky. Každé stanovení ve všech pokusech bylo prováděno třikrát.

Při testu na retenci antibakteriální látky na kotoučích HA s povlakem slin byly tyto kotouče uvedeny do styku se suspenzí čistícího prostředku k čištění zubů svrchu uvedeným způsobem. Po inkubaci po dobu 30 minut při teplotě 37 °C byly kotouče vyjmuty, dvakrát omyty vodou a pak byly znovu inkubovány za použití slin, stimulovanými parafilmem po vyčeření odstředěním. Po inkubaci prováděné při teplotě 37 °C za stálého protřepávání byly kotouče vyjmuty, přičemž množství antibakteriální látky (triclosanu), která byla zadržena na kotoučích a potom se uvolňovala do slin bylo stanoveno za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Při testu na uvolňování a přísun antibakteriální látky k epitheliálním buňkám sliznice tváře byl měřen účinek PVM/MA na přísun antibakteriální látky (triclosanu) k měkkým tkáním dutiny ústní z prostředku pro čištění zubů. Buňky ze sliznice tváře byly odděleny dřevěnou tyčinkou, kterou byla opatrně otírána sliznice dutiny ústní. Buňky byly převedeny do suspenze v pufru,

-23 CZ 283325 B6 který obsahoval soli, obvykle přítomné ve slinách (pufr RSS), obsahující 50 nM NaCl, 1,1 nM CaCl₂ a 0,6 nM KH₂PO₄ o pH 7,0), pro každý test bylo použito 5 až 6 x 10⁵ buněk/ml při použití hemocytometru k odpočítání buněk, které byly udržovány v ledu až do použití. Potom bylo přidáno 0,5 ml suspenze buněk, předem inkubované při teplotě 37 °C na vodní lázni, současně s 0,5 ml zkoumaného roztoku antibakteriální látky a směs byla inkubována při teplotě 37 °C. Roztok antibakteriální látky (triclosan) byl v inkubační směsi zředěn desetkrát za účelem snížení koncentrace povrchově aktivní látky a zabránění destrukce buněčné membrány tímto činidlem. Po 30 minutách inkubace byly buňky odděleny odstřeďováním prováděným po dobu 5 minut při 5000 otáčkách/minutu v mikroodstředivce stejného typu jako bylo uvedeno výše. Buňky, vyjmuté ve formě pelety, byly třikrát promyty pufrem RSS a potom bylo přidáno 1,5 ml methanolu. Vzorek byl důkladně promísen a potom byl analyzován na obsah antibakteriální látky pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Dále byly připraveny prostředky pro čištění zubů s obsahem jednotlivých složek uvedených v následující tabulce:

složka	díly hmotnostní
A	B
propylenglykol (1,2)	10,00	10,00
jota karrageenan	0,75	0,75
Gantrez S-97*	-	2,00
oxid titaničitý	0,50	0,50
sorbitol (70%)	30,00	30,00
fluorid sodný	0,332	0,332
sodná sůl sacharinu	0,40	0,40
křemičitanové zahušťovadlo
(Sylodent 15)	3,00	3,00
křemičitanová leštící látka
(Zeodent 113)	20,00	20,00
Triclosan	0,20	0,20
laurylsulfát sodný	2,00	2,00
silice	0,95	0,95
ethylalkohol	1,00	1,00
voda	do 100,00	100,00

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

Přísun triclosanu na hydroxyapatitový disk, povlečený slinami a epitheliálními buňkami sliznice tváře za přítomnosti a v nepřítomnosti polymemího polykarboxylátu Gantrez S-97 je shrnut v následující tabulce 1.

-24CZ 283325 B6

Tabulka 1

prostředek	přísun triclosanu v pg
na disky s povlakem slin	x105 buněk sliznice tváře
A	25,0	38,0
B	54,0	96,0

Z uvedených výsledků je zřejmé, že prostředek Gantrez, obsažený v prostředku B velmi podporuje přísun triclosanu na hydroxyapatitové disky i k buňkám sliznice tváře.

Podobných výsledků bylo dosaženo i při obsahu 0,30 dílu hmotnostního triclosanu.

Příklad 4

Podle tohoto příkladu byly provedeny testy s hydroxyapatitovými disky povlečenými slinami a s oddělenými buňkami sliznice tváře, jinými než byly testy z příkladu 1, přičemž k provádění těchto testů byl použit prostředek B, který obsahoval 2,00 % hmotnostní prostředku Gantrez S-97 (což je kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000), 0,20% hmotnostního triclosanu, 10,00% hmotnostních propylenglykolu a 2,00% hmotnostní laurylsulfátu sodného, a ekvivalentní prostředek B' se stejným složením až na obsah triclosanu, který byl 0,30 % hmotnostního, přičemž tyto prostředky byly porovnávány s běžně dodávaným prostředkem C obsahující jako leštící činidlo hydratovaný oxid hlinitý a (a) 0,2 % hmotnostního triclosanu, (b) žádný prostředek Gantrez, (c) žádný propylenglykolu, (d) 0,5 % hmotnostního citronanu zinečnatého, (e) 2,5 % hmotnostního povrchově aktivního činidla, (f) monofluorfosforečnan sodný a hydratovaný oxid hlinitý jako leštící prostředek, a dále bylo použito pro porovnání prostředku O stejného jako prostředek C s výjimkou obsahu triclosanu, který byl v tomto případě 0,30 % hmotnostního. Složení prostředku C' je uvedeno v tabulce.

Prostředek C’

složka	% hmotnostní
sorbitol (70%) sodná sůl karboxymethylcelulózy monofluorfosforečnan sodný citronan zinečnatý sodná sůl sacharinu voda leštící činidlo na bázi hydratovaného oxidu hlinitého ethanol laurylsíran sodný	27,00 0,80 0,85 0,50 0,18 16,47 50,00 0,20 1,875

-25 CZ 283325 B6

Prostředek C' (pokračování) složka % hmotnostní dodecylbenzensulfonát sodný triclosan chuťové látky

0,625

0,30

1,20

Vzhledem k tomu, že prostředky C a C' obsahují celkem 2,50 % hmotnostního povrchově aktivní látky, je k dispozici pro rozpouštění triclosanu větší množství tohoto činidla než v prostředcích B aB', které obsahují 2,00% hmotnostní této látky. Avšak propylenglykol, který je obsažen v křemičitém leštícím činidle (avšak není obsažen v leštícím činidle s obsahem hydratovaného oxidu hlinitého v prostředcích C a C') zajišťuje optimální rozpouštění triclosanu.

Výhoda prostředků B aB', obsahujících propylenglykol a prostředek Gantrez, ve srovnání s prostředky C a C' tedy spočívá ve zlepšeném přísunu triclosanu na hydroxyapatitové disky s povlakem slin i na izolované buňky sliznice tváře, jak je zřejmé z tabulky 2.

Tabulka 2 prostředek přívod triclosanu v pg na kotouče HA x 10⁶ buněk s povlakem slin sliznice tváře

B	41,1	101,6
B'	77,4	142,0
C	20,4	61,0
C'	42,6	100,0

Další pokusy s prostředkem B' (obsahujícího 0,3 % hmotnostního triclosanu. Gantrez, tj. kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, a propylenglykol) v 50 % suspenzi prostředku pro čištění zubů byly provedeny ke stanovení retence triclosanu na hydroxyapatitových kotoučích s povlakem slin v průběhu času V těchto pokusech byly prokázány velmi výhodné hodnoty pro triclosan, jak je zřejmé z tabulky 3.

Tabulka 3

Retence adsorbovaného triclosanu ze suspenze prostředku pro čištění zubů čas (minuty) retence triclosanu (pg/disk)

120

-26CZ 283325 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Retence adsorbovaného triclosanu ze suspenze prostředku pro čištění zubů
čas (minuty)	retence triclosanu (pg/disk)
180	57
240	59

Tyto výsledky prokazují, že prostředky pro čištění zubů s obsahem triclosanu, materiálu typu Gantrez a propylenglykolu zajišťují zlepšený přísun a zlepšenou retenci triclosanu na povrchu zubů a na měkkém povrchu dutiny ústní, čímž zaručují zlepšený účinek proti tvorbě povlaků a zlepšený antibakteriální účinek těchto prostředků.

Příklad 5

Podle tohoto příkladu byly připraveny dvě formulace a ab za účelem jejich vzájemného porovnání.

složka	obsah v % hmotnostních
a	b
glycerol	10,00
propylenglykol	-	10,00
jota carrageenan	0,60	0,60
sorbitol (70%)	25,00	25,00
sodná sůl sacharinu	0,40	0,40
fluorid sodný	0,243	0,243
oxid titaničitý	0,50	0,50
Gantrez S-97*	2,00	2,00
voda	29,157	29,157
hydroxid sodný (50%)	2,00	2,00
křemičitanové leštící činidlo (Zeodent 113)	20,00	20,00
křemičitanové zahušťovadlo
(Sylodent 15)	5,50	5,50
chuťová látka	1,10	1,10
triclosan	0,50	0,50
laurylsíran sodný	2,00	2,00
ethanol	1,00	1,00

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

Prostředek a představuje prostředek pro čištění zubů, kteiý obsahuje prostředek Gantrez na bázi polykarboxylátu, 0,5 % hmotnostního triclosanu jako antibakteriální látku a žádné solubilizační činidlo. Prostředek b, který je jinak stejného složení, obsahuje propylenglykol jako solubilizační činidlo.

Při testování těchto prostředků bylo zjištěno, že prostředek a nezajišťoval dostatečný přívod triclosanu, kdežto prostředek b zajišťoval dobrý přívod triclosanu k buňkám ústní sliznice.

-27CZ 283325 B6

Je tedy zřejmé, že všechny uvedené výsledky potvrzují výborný přísun triclosanu z prostředků pro čištění zubů.

Příklad 6

Podle tohoto příkladu byly provedeny pokusy se skupinou dobrovolníků, aby bylo možno stanovit účinek určitých prostředků pro čištění zubů na ovlivnění opakované tvorby zubního povlaku, přičemž bylo užito metody, popsané v publikaci: Addy, Wilis and Moran, J. Clin. Perio, 1983, Vol. 10, str. 89 až 99. Zkoušené prostředky zahrnovaly kontrolní placebo (i) bez obsahu triclosanu a zubní čisticí prostředek podle vynálezu (ii) s obsahem 0,3 % hmotnostního triclosanu, 10 % hmotnostních propylenglykolu (místo 3 % hmotnostních polyethylenglykolu 600) a 2 % hmotnostní prostředku Gantrez S-97, přičemž jako zvlhčovadlo (neboli rozpouštěcí činidlo) obsahoval prostředek propylenglykol asorbitol. Složení je uvedeno v následující tabulce.

složka	obsah složky v % hmotnostních
(i)	(ii)
polyethylenglykol 600	3,00
glycerol	25,00	-
propylenglykol	-	10,00
sorbitol (70%)	41,617	25,00
sodná sůl karboxymethylcelulózy	0,35	-
jota karrageeenan	-	0,60
benzoát sodný	0,50	-
sodná sůl sacharinu	0,20	0,40
fluorid sodný	0,243	0,243
křemičitý leštící prostředek (Zeodent 113)	18,00	20,00
křemičitanové zahušťovadlo (Sylox 15)	5,50	5,50
voda	3,00	28,757
Gantrez S-97*	-	2,00
triclosan	-	0,30
oxid titaničitý	0,50	0,50
laurylsíran sodný	1,20	2,50
chuťová látka	0,89	1,10
ethylalkohol	-	1,00
hydroxid sodný (50 %)	—	2,00

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

Pokud jde o snížení tvorby zubních povlaků na zubech dobrovolníků, bylo možno pro prostředek (ii) podle vynálezu prokázat statisticky významné 20 % snížení tvorby povlaků ve srovnání s účinkem prostředku (i).

Vzhledem k tomu, že obsah 0,3 % hmotnostního triclosanu v zubní pastě (ii) může být rozpuštěn menším množstvím propylenglykolu, je možno očekávat obdobné výsledky v případě, že se obsah propylenglykolu sníží na 0,5 % hmotnostního a množství sorbitolu se zvýší na 39,5 % hmotnostního. Stejným způsobem je možno použít jiná solubilizační činidla místo propylenglykolu, jako je například dipropylenglykol, hexylenglykol, methylcellosolv, ethylcellosolv, olivový olej, ricinový olej, amylacetát petrolatumu, ethylacetát, glyceryltristearát a benzylbenzoát pro účinný přívod triclosanu k měkkým tkáním ústní dutiny. Obdobné výsledky je

-28CZ 283325 B6 možno rovněž očekávat i v případě, že se v kompozici zubní pasty (ii), která obsahuje 0,3 % hmotnostního triclosanu nepoužije propylenglykol nebo jiné solubilizační činidlo.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu byly připraveny další prostředky pro čištění zubů podle vynálezu, jejichž složení je uvedeno v následující tabulce:

složka	díly hmotnostní
A	B
glycerol		20,00
propylenglykol	10,00	0,50
sorbitol (70%)	25,00	19,50
sodná sůl karboxymethylcelulózy	-	1,10
jota carrageenan	0,60	-
sodná sůl sacharinu	0,40	0,30
fluorid sodný	0,243	0,243
křemičitý leštící prostředek (Zeodent 113)	20,00	20,00
křemičitanové zahušťovadlo
(Sylox)	5,50	3,00
voda	28,757	28,757
Gantrez S-97*	2,00	2,00
triclosan	0,50	0,30
oxid titaničitý	0,50	0,50
laurylsíran sodný	2,50	2,00
chuťová přísada	1,10	0,95
ethanol	1,00	-
hydroxid sodný (50%)	2,00	1,60

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

V předchozích příkladech je možno dosáhnout obdobných výsledků také v případě, že se triclosan nahradí jinou svrchu uvedenou antibakteriální látkou, jako je fenol, thymol, eugenol a 2,2-methylenbis-4-chlor-6-bromfenol) a nebo v případě, že se prostředek Gantrez nahradí jiným typem AEA, jako je například kopolymer anhydridu kyseliny maleinové a ethylakrylátu v poměru 1:1, oligomery kyseliny sulfoakrylové, některý z prostředků Carbopol (což jsou v podstatě koloidní ve vodě rozpustné polymery kyseliny polyakrylové zesítěné přídavkem 0,75 % až asi 2,0 % polyallylsacharozy nebo polyallylpentaerythritolu), například produkt Carbopol 934, polymery monomemích alfa- nebo beta-tyrenfosfonových kyselin a vzájemné kopolymery těchto monomerů styrenfosfonových kyselin nebo kopolymery s jiným ethylenicky nenasyceným polymerovatelným monomerem, například kyselinou vinylfosfonovou.

-29 CZ 283325 B6

Příklad 8

Podle tohoto příkladu byly připraveny prostředky pro čištění zubů s následujícím složením:

složka	A	díly hmotnostní B	C
trihydrát α-oxidu hlinitého	48,00	48,00	48,00
propylenglykol	-	0,50	0,50
sorbitol (70%)	21,70	21,70	21,70
Gantrez S-97* (13% roztok)	15,00	15,00	-
Gantrez S-97 (prášek)	-	-	2,00
laurylsulfát sodný	2,00	2,13	2,13
sodná sůl sacharinu	0,30	0,30	0,30
hydroxid sodný (50%)	1,20	1,20	1,20
chuťová látka	0,95	0,95	0,95
karagen	1,00	-	-
sodná sůl karboxymethylcelulózy	-	1,00	1,00
monofluorfosfát sodný	0,76	0,76	0,76
oxid titaničitý	-	0,50	0,50
triclosan	0,30	0,30	0,30
voda	do 100,00	100,00	100,00

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

Všechny uvedené prostředky pro čištění zubů zajišťují podstatně lepší přísun triclosanu k povrchu zubů a k povrchu měkkých tkání ústní dutiny než odpovídající prostředky pro čištění zubů, které neobsahují prostředek Gantrez na bázi polykarboxylátu.

Příklad 9

Podle tohoto příkladu byly připraveny prostředky pro čištění zubů s následujícím složením:

složka díly hmotnostní

glycerol	22,00	10,00
sorbitol (70%)	-	17,00
sodná sůl karboxymethylcelulózy	1,00	1,00
Gantrez S-97*	2,00	2,00
sodná sůl sacharinu	0,20	0,20
benzoát sodný	0,50	0,50
monofluorfosfát sodný	0,76	0,76
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	48,76	48,76
triclosan	0,30	0,30
laurylsíran sodný	1,20	1,20
chuťová látka	0,89	0,89
voda	do 100,00	100,00

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

-30CZ 283325 B6

Oba výše uvedené prostředky pro čištění zubů zajišťují daleko lepší přísun triclosanu k hydroxyapatitovým kotoučům s povlakem slin než odpovídající prostředky pro čištění zubů, které neobsahují prostředek Gantrez typu polykarboxylátu.

Příklad 10

Prostředek pro čištění zubů s účinností proti tvorbě zubního kamene je možno připravit z následujících složek:

složka díly hmotnostní

glycerol	15,00
propylenglykol	2,00
sodná sůl karboxymethylcelulózy	1,50
voda	24,93
kopolymer vinylmethyletheru a anhydridu
kyseliny maleinové (42% roztok)	4,76
monofluorfosfát sodný	0,76
sodná sůl sacharidu	0,30
nerozpustný methafosfát sodný	47,00
oxid titaničitý	0,50
laurylsíran sodný	2,00
triclosan	0,30
chuťová látka	0,95

V předchozích příkladech je možno dosáhnout zlepšených výsledků i v těch případech, že se triclosan nahradí fenolem, 2,2'-methylen-bis(4-chlor-6-bromfenolem), eugenolem nebo thymolem a/nebo se Gantrez nahradí jiným typem AEA jako je například Carbopol (což jsou v podstatě koloidní ve vodě rozpustné polymery kyseliny polyakrylové zesítěné přídavkem 0,75 % až asi 2,0 % polyallylsacharozy nebo polyallylpentaerythritolu), například produkt označovaný 934, nebo polymery kyseliny styrenfosfonové s molekulovou hmotností v rozmezí od asi 3000 do 10 000, jako je například polymer kyseliny β-styrenfosfonové, kopolymery kyseliny vinylfosfonové s kyselinou β-styrenfosfonovou a polymery kyseliny α-styrenfosfonové, oligomery kyseliny sulfoakrylové nebo kopolymery anhydridu kyseliny maleinové s ethylakrylátem v poměru 1:1.

Příklad 11

Podle tohoto příkladu byly připraveny mobilní fáze prostředku pro čištění zubů s obsahem triclosanu, přičemž jejich celkové složení je uvedeno v následující tabulce:

složka obsah v % hmotnostních A B

sorbitol (70%)	53,33	40,00
voda	40,48	39,15
Gantrez S* (15%)	-	13,33
hydroxid sodný (50%)	-	1,33

-31 CZ 283325 B6 pokračování složka obsah v % hmotnostních

A B

sacharin	0,40	0,40
fluorid sodný	0,32	0,32
chuťová látka	1,47	1,47
laurylsíran sodný	3,33	3,33
triclosan	0,67	0,67

* syntetický aniontový produkt na bázi polykarboxylátů.

Koncentrace svrchu uvedených složek v zubním čisticím prostředku byla 1,33 % hmotnostního, mimoto obsahoval prostředek pro čistění zubů až 25 % hmotnostních abrasivní látky, která je nutná k doplnění čisticího prostředku.

Uvedené mobilní fáze byly zkoušeny na přísun a retenci triclosanu na discích HA s povlakem slin. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Přísun triclosanu na disk HA s povlakem slin ze zředěné a nezředěné mobilní fáze čisticího prostředku

	A	B
% hmotnostní triclosanu	0,67	0,67
vypočítaná iontová síla (M/L)	0,375	-
PH	8,7	7,6
přísun nezředěného triclosanu
(pg/disk)	55	122

Z výše uvedených výsledků je patrné více než dvojnásobné zvýšení přísunu triclosanu z prostředku B s obsahem prostředku Gantrez ve srovnání s účinkem prostředku A bez obsahu prostředku Gantrez.

Příklad 12

Podle tohoto příkladu byl zkoumán přísun triclosanu na disky HA pro ze supematantu suspenze zubního čisticího prostředku a vody v poměru 1:1, přičemž tento zubní čisticí prostředek obsahoval 0,5 % hmotnostního triclosanu a 2,5 % hmotnostního laurylsíranu sodného. Další složky jsou uvedeny v tabulce stejně jako získané výsledky:

-32CZ 283325 B6

další složka	obsah triclosanu	přísun
zubního čisticího	v supematantu	triclosanu
prostředku	suspenze 1 : 1 (pg/ml)	(pg/disk)

% hmotnostních hydratovaného

SiO₂ + 1,5 % hmotnostního Gantrez* 1,650 % hmotnostních oxidu hlinitého + 1,5 % hmotnostního Gantrez* 1,905 * syntetický aniontový produkt na bázi polykarboxylátu.

Supematanty svrchu uvedené suspenze čisticího prostředku a vody v poměru 1 : 1 byly zkoumány na koncentraci triclosanu a na jeho přísun na disky HA s povlakem slin. Výsledky ukazují, že při použití 50 % oxidu hlinitého jako abrasivní látky se podstatně zvyšuje koncentrace triclosanu za velkého zředění, to znamená z hodnoty 1,650 na 1,905 a tím se také se zvyšuje přísun triclosanu z hodnoty 52 na 74.

Příklad 13

Podle tohoto příkladu byly připraveny ústní vody dále uvedeného složení, které účinným způsobem snižovaly tvorby zubního povlaku tím, že účinně zvyšovaly příjem a retenci triclosanu na povrchu ústní dutiny.

složka díly hmotnostní

	A	B	c	D	E
Gantrez S-97*	0,24	0,25	0,25	0,25	0,25
glycerol	15,00	10,00	15,00	10,00	15,00
ethanol	-	-	12,50	12,50	-
propylenglykol	-	5,00	-	5,00	-
blokový kopolymer
polyoxyethylenu a
polyoxypropylenu
(Pluronic F108)	-	2,00	-	-	-
laurylsíran sodný	-	-	0,20	0,20	0,20
triclosan	0,10	0,10	0,06	0,06	0,03
chuťová látka	0,40	0,40	0,40	0,40	0,40
voda do	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

-33 CZ 283325 B6

Příklad 14

Podle tohoto příkladu byly připraveny následující kapalné prostředky pro čištění zubů, které rovněž účinně snižovaly tvorbu zubních povlaků tím, že zvyšovaly příjem a retenci triclosanu na povrchu ústní dutiny.

složka	A	díly hmotnostní B	c
glycerol	20,00	20,00
Gantrez S-97*	0,3	0,3	0,3
vysokomolekulámí polysacharid s obsahem mannosy, glukosy, glukuronátu draselného a acetylových skupin v přibližném molámím poměru 2:1:1:1	0,8		1,0
benzoát sodný	0,5	0,5	0,5
sodná sůl sacharinu	0,5	0,5	0,5
voda	61,3	73,1	71,6
laurylsíran sodný	3,0	3,0	3,0
nerozpustný metafosfát sodný	10,0	-	10,0
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý	1,0	-	2,5
chuťová látka	2,5	2,5	2,5
ethylalkohol	-	-	10,0
triclosan	0,1	0,1	0,1

* kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové o molekulové hmotnosti 70 000.

V provedeních podle předchozích příkladů je možno dosáhnout zlepšených výsledků také v případě, že se triclosan nahradí fenolem, 2,2-methylen-bis(4-chlor-6-bromfenolem), eugenolem nebo thymolem a/nebo jestliže se produkt Gantrez nahradí jiným typem AEA, jako je například produkt Carbopol označení 934 (což je v podstatě produkt sestávající zkoloidního ve vodě rozpustného polymeru kyseliny polyakrylové zesítěné přídavkem 0,75 % až asi 2,0 % polyallylsacharozy nebo polyallylpentaerythritolu jako zesíťovacího činidla), nebo polymery kyseliny styrenfosfonové s molekulovou hmotností v rozmezí 3000 až 10 000, jako jsou polymery kyseliny β-styrenfosfonové, kopolymery kyseliny vinylfosfonové a β-styrenfosfonové, polymery kyseliny α-styrenfosfonové nebo oligomery kyseliny sulfoakrylové nebo také kopolymery anhydridu kyseliny maleinové s ethylakrylátem v poměru 1:1.

Vynález byl popsán v souvislosti s několika výhodnými provedeními, je však zřejmé, že je možno navrhnout ještě řadu modifikací, které zcela zřejmě budou zahrnuty v rozsahu vynálezu a budou tedy rovněž tvořit jeho součást. Vynález tedy není omezen na uvedená provedení.

Claims (35)

1. Prostředek proti tvorbě zubních povlaků pro orální aplikaci ve formě gelovitého nebo pastovitého zubního čisticího prostředku, kapalného zubního čisticího prostředku, ústní vody, pastilky nebo žvýkací gumy, který v podstatě neobsahuje pyrofosfátové činidlo proti tvorbě zubního kamene, obsahující vehikulum pro orální aplikaci a 0,01 až 5 % hmotnostních nekationtového antibakteriálního činidla v podstatě nerozpustného ve vodě, které je rozpuštěno v uvedeném vehikulu v účinném množství proti tvorbě zubních povlaků, vyznačující se t í m , že toto vehikulum rovněž obsahuje 0,005 až 4 % hmotnostní činidla podporujícího antibakteriální účinek o průměrné molekulové hmotnosti 100 až 1 000 000, které obsahuje přinejmenším jednu acidickou funkční skupinu s podporovacím uvolňovacím účinkem pro podporování uvolňování uvedeného antibakteriálního činidla na povrchy zubů a dásní v ústní dutině a přinejmenším jednu organickou skupinu obecného vzorce:

-O(X)„-R ve které:

X znamená kyslík, dusík, síru, skupinu SO, SO₂, fosfor, skupinu PO nebo křemík,

R je hydrofobní alkylová skupina, alkylenová skupina, acylová skupina, arylová skupina, alkarylová skupina a aralkylová skupina, které obsahují 1 až 12 atomů uhlíku, nebo jejich inertní substituované deriváty, a n je 1 nebo nula, s podporovacím zadržovacím účinkem pro podporování zadržování uvedeného antibakteriálního činidla na površích zubů a dásní v ústní dutině, přičemž činidlo AEA obsahuje přírodní a syntetické polymerizovatelné monomery, oligomery, homopolymery, kopolymery tvořené dvěma nebo více monomery, ionomery, blokovými kopolymery, roubovanými kopolymery nebo zesítěnými kopolymery nebo monomery obsahující polymery styrenfosfonové kyseliny, fosfonované polymerizované ethylenicky nenasycené sloučeniny, polymerizované ethylenicky nenasycené karboxylové kyseliny, karboxyvinylové polymery, polysiloxany, polyestery, polyurethany, přírodní nebo syntetické polyamidy.

2. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje rozpouštěcí činidla a/nebo leštící činidla.

3. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě zubního čisticího prostředku a obsahuje 5 až 30 % hmotnostních leštícího prostředku na bázi oxidu křemičitého nebo křemičitanu hlinitého a uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství v rozmezí od 0,25 do 0,35 % hmotnostního, přičemž dále je přítomno povrchově aktivní činidlo a aromatizační olej.

4. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě zubního čisticího prostředku a obsahuje 5 až 30 % hmotnostních leštícího prostředku na bázi oxidu křemičitého nebo křemičitanu hlinitého, uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství od 0,01 do 5% hmotnostních a tento prostředek pro orální aplikaci obsahuje rozpouštěcí činidlo k rozpuštění uvedeného antibakteriálního činidla ve slinách.

-35 CZ 283325 B6

5. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství od 0,05 % do 0,25 % hmotnostních.

6. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství od 0,35 % do 5 % hmotnostních.

7. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené antibakteriální činidlo je přítomno v množství od 0,35 % do 0,5 % hmotnostních.

8. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento prostředek pro orální aplikaci je ve formě krémového zubního čisticího prostředku, který obsahuje 30 až 75 % hmotnostních dentálně přijatelného leštícího prostředku nerozpustného ve vodě.

9. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě ústní vody nebo kapalného zubního čisticího prostředku a uvedené orálně přijatelné vehikulum je vodné vehikulum, které obsahuje přinejmenším jedno povrchově aktivní činidlo, aromatizační olej nebo netoxický alkohol.

10. Prostředek pro orální aplikaci ve formě zubního čistícího prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje povrchově aktivní činidlo v množství v rozmezí od 0,5 do 5 % hmotnostních.

11. Prostředek pro orální aplikaci ve formě zubního čisticího prostředku podle nároků 1 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje aromatizační olej v množství v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnostních.

12. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 9, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě ústní vody a uvedené vodné vehikulum obsahuje ethanol a hmotnostní poměr vody k ethanolu je v rozmezí od 1 : 1 do 20 : 1.

13. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 9, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě kapalného zubního čisticího prostředku, který obsahuje 0,3 áž 2,0 % hmotnostního polysacharidů o vysoké molekulové hmotnosti vyšší než 1 000 000 obsahujícího mannozu, glukózu, glukuronát draselný a acetylové skupiny v poměru 2:1:1:1 jako suspendačního a zahušťovacího prostředku a dále 10 až 20 % hmotnostních leštící látky.

14. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené antibakteriální činidlo se vybere ze skupiny zahrnující halogenované difenylethery, halogenované salicylanilidy, estery kyseliny benzoové, halogenované karbanilidy a fenolové sloučeniny.

15. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedeným antibakteriálním činidlem je halogenovaný difenylether.

16. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedeným halogenovaným difenyletherem je 2,4,4'-trichlor-2'-hydroxyfenylether.

17. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená rozpouštěcí látka je přítomna v množství v rozmezí od 0,5 do 50 % hmotnostních, přičemž je vybrána ze skupiny zahrnující propylenglykol, dipropylenglykol, hexylenglykol,

-36CZ 283325 B6 methylcelosolv, ethylcelosolv, rostlinné oleje a vosky obsahující přinejmenším 12 atomů uhlíku, amylacetát, ethylacetát, glyceryltristearát a benzylbenzoát.

18. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 17 ve formě zubního čisticího prostředku, vyznačující se tím, že uvedená rozpouštěcí látka obsahuje propylenglykol, který je přítomen v množství 0,5 % hmotnostního.

19. Prostředek pro orální aplikaci podle nároků 1 nebo 17, vyznačující se tím, že obsahuje leštící látku, která je vybrána ze skupiny zahrnující metafosfát sodný, fosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, pyrofosforečnan vápenatý, ortofosforečnan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, uhličitan vápenatý, křemičitan hlinitý, hydratovaný oxid hlinitý, oxid křemičitý, bentonit a směsi těchto látek a tento prostředek pro orální aplikaci je ve formě krémového zubního čisticího prostředku.

20. Prostředek pro orální aplikaci ve formě zubního čisticího prostředku podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedenou leštící látkou je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého nebo hydratovaný oxid hlinitý.

21. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená skupina s podporovacím uvolňovacím účinkem je vybrána ze skupiny zahrnující karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny asulfonové kyseliny a jejich soli a směsi těchto látek.

22. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným činidlem podporujícím antibakteriální účinek je aniontový polymer obsahující řadu skupin s podporovacím uvolňovacím účinkem a skupin s podporovacím zadržovacím účinkem.

23. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 22, vyznačující se tím , že uvedený aniontový polymer obsahuje řetězec obsahující opakující se jednotky s přinejmenším jedním atomem uhlíku.

24. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 23, vyznačující se tím, že každá jednotka obsahuje přinejmenším jednu skupinu s podporujícím uvolňovacím účinkem připojenou na tentýž atom, sousední atom nebo na jiný atom v řetězci.

25. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 21, vyznačující se tím, že skupinou s podporujícím uvolňovacím účinkem je karboxylová skupina nebo sůl odvozená od této skupiny.

26. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 25, vyznačující se tím, že činidlem podporujícím antibakteriální účinek je kopolymer kyseliny maleinové nebo anhydridu této kyseliny s jiným inertním ethylenicky nenasyceným polymerizovatelným monomerem.

27. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedeným druhým monomerem uvedeného kopolymeru je methylvinylether, obsažený v molámím poměru v rozmezí od 4 : 1 do 1 : 4 vzhledem k množství kyseliny maleinové nebo anhydridu této kyseliny.

28. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 27, vyznačující se tím, že uvedený kopolymer má molekulovou hmotnost v rozmezí od 30 000 do 1 000 000, přičemž je přítomen v množství v rozmezí od 0,1 do 2 % hmotnostních.

-37CZ 283325 B6

29. Prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedený polymer má průměrnou molekulovou hmotnost 70 000.

30. Prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedenou skupinou s podporujícím uvolňovacím účinkem je skupina odvozená od fosfonové kyseliny nebo od její soli.

31. Prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m , že činidlem s podporujícím antibakteriálním účinkem je polymer poly(beta-styrenfosfonové kyseliny) nebo poly(alfastyrenfosfonové kyseliny), nebo kopolymer libovolné z uvedených styrenfosfonových kyselin s jiným ethylenicky nenasyceným monomerem.

32. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedené činidlo podporující antibakteriální účinek má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 1000 do 1 000 000 a v podstatě je prosté ve vodě rozpustné soli syntetických aniontových lineárních polymemích polykarboxylátů s alkalickým kovem nebo amoniakem s molekulovou hmotností v rozmezí od 1000 do 1 000 000.

33. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedené antibakteriální činidlo je obsaženo v množství v rozmezí od 0,25 % do 0,5 % hmotnostního.

34. Prostředek pro orální aplikaci podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedené antibakteriální činidlo je obsaženo v množství v rozmezí od 0,25 % do 0,35 % hmotnostního.

35. Prostředek pro orální aplikaci podle nároků 33 nebo 34, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje leštící činidlo na bázi oxidu křemičitého nebo křemičitanu hlinitého.