KR0156549B1

KR0156549B1 - 항균성 항플라크, 항결석 구강 조성물

Info

Publication number: KR0156549B1
Application number: KR1019890020631A
Authority: KR
Inventors: 개퍼 압둘; 나비 누란; 아플리토우 존; 스트링어 오럼
Original assignee: 윌리엄 아아르 피터스; 콜 게이트-파아므올리브 캄파니
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1998-11-16
Also published as: SE8904181L; GR1000860B; HK70597A; PT92733B; IT1237484B; ATA296689A; ES2023295A6; FR2651124A1; SE9703715L; DK671289D0; HUT54486A; SK280834B6; ZM5089A1; FR2651124B1; MA21711A1; GB9305553D0; JP2506473B2; GB2235133B; PL163551B1; HU896807D0

Abstract

내용없음.

Description

항균성 항플라크, 항결석 구강 조성물

본 발명은 항균성 항플라크 항결석 구강 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 항균제의 구강 표면으로의 전달 및 구강 표면 상의 보유를 향상시키는 항균성-증진제의 존재로 항플라크 효과가 최적화되는, 폴리포스페이트 항결석(즉, 항치석)제 및 이와 상용가능한 플라크를 억제하는데 효과적인 항균제를 함유하는 구강 조성물에 관한 것이다.

가프파(Gaffar) 일행의 미국 특허 제 4,627,977 호; 파르란(Parran) 일행의 특허 제 4,515,772 호; 및 파르란 일행의 특허 제 4,323,551 호에는, 다양한 폴리포스페이트 화합물을 함유하는 구강 조성물이 있다. 가프파 일행의 특허에서, 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트염은 결석 형성을 억제시키기 위해 불화물 이온-제공 급원 및 합성 선형 폴리카르복실레이트 중합체와 함께 사용된다. 동시 계류중인 유럽 특허 출원 제 89 200 710.5 호에서, 불화물 이온-제공 급원과 함께 감소된 양의 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트 염 및 증가된 양의 합성 선형 폴리카르복실레이트 중합체를 이용하여, 항결석 효과가 최적화된다.

파르란 일행 및 파르란의 특허에서, 수용성 이알칼리 금속 피로포스페이트는 단독으로 또는 사알칼리 금속 피로포스페이트와 혼합되어 사용된다.

결석은 치근막 상태를 야기시키는 인자 중 하나이기 때문에, 치아 표면상에 결석 형성을 억제하는 구강 조성물은 매우 바람직하다. 따라서, 결석의 감소는 구강 위생을 증진시킨다.

치아 플라크는 결석의 선구 물질이다. 그러나, 결석과 달리, 플라크는 특히 치은 가장 자리를 포함하여 치아 표면의 어느 부분 상에도 형성될 수 있다. 따라서, 이는 눈에 거슬리 뿐 아니라, 치은염 발생과 관련된다.

따라서, 항결석제를 함유하는 구강 조성물 내에, 플라크를 감소시키는 것으로 공지되어 온 항미생물체를 포함시키는 것이 매우 바람직할 것이다. 실제로, 이는 빈슨(Vinson) 일행의 미국 특허 제 4,022,550 호에 기술되어 있고, 여기서 항결석제로서 아연 이온을 제공하는 화합물은 플라크 세균의 성장을 억제시키는데 효과적인 항균제와 함께 혼합된다. 할로겐화 살리실아닐리드 및 할로겐화 히드록시디페닐 에테르같은 비-양이온성 화합물 뿐 아니라 사차 암모늄 화합물 및 구아니드와 같은 양이온성 물질을 포함하는 아연 화합물과 함께 다양한 항균제가 기술된다.

이제까지, 클로르헥시딘, 염화벤제토늄 및 세틸 피리디늄 염화물 같은 양이온성 항균 물질이 항균성 항플라크제로서 대부분의 연구의 주제가 되어 왔다. 그러나, 그들은 아연 항결석제와 함께 사용됨에도 불구하고, 폴리포스페이트 항결석제와 같은 음이온성 물질과 함께 사용될 때는 효과적이지 못하다. 폴리포스페이트는 킬레이트화제이고, 킬레이트 효과는 양이온성 항균제 효능을 증가시키는 것으로 이미 공지되어 있기 때문에, 상기와 같은 비효율성은 상당히 놀라운 일이라 여겨진다. [예컨대, 소독 살균 및 보존 (Disinfection, sterilization and Preservation, 2nd Ed., Black, 1977, Page 915) 및 미생물 세포의 억제 및 파괴(Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, Page 215)참조] 사실상, 사차 암모늄 화합물은 파르란의 미국 특허 제 4,323,551 호의 피로포스페이트를 함유하는 플라크 조절 구세액 내에 존재하고, 비스-바이구아니드 항플라크제는 파르란 일행의 미국 특허 제 4,515,772 호의 항결석 피로포스페이트 구강 조성물 내에 제안된다.

항결석제로서 존재하는 폴리폴스페이트와 양이온성 항균제의 놀라운 비상용성의 관점에서 보면, 다른 항균제가 효과적일 것으로는 기대되지 않는다.

본 발명의 장점은, 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트염, 불화물 이온-제공 급원 및 상기 항균성-증진제를 함유하는 항결석 구강 조성물 내에 특정 항균제가 플라크 형성을 억제시키는데 효과적이라는 점이다.

본 발명의 다른 장점은 결석 형성을 감소시키고 플라크 감소를 최적화 시키는데 효과적인 조성물이 제공된다는 점이다.

본 발명의 또 다른 장점은 치은염 발생을 감소시키는데 효과적인 항플라크, 항결석 구강 조성물이 제공된다는 점이다.

본 발명의 부가적인 장점은 하기 명세서를 고찰함에 의하여 명백하여 질 것이다.

그의 특정 양상에 따르면, 본 발명은 경구적으로 허용 가능한 부형제 내에 항결석제로서의 하나 이상의 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트염 약 0.1 내지 3중량%를 포함하는 효과적인 항결석량의 물질, 효과적인 항플라크양의 실질적으로 수-불용성의 비양이온성 항균제, 및 상기 항균제의 구강 표면 상으로의 전달 및 보유를 향상시키는 항균성-증진제 바람직하게 약 4중량% 이하를 포함하는 구강 조성물에 관한 것으로, 여기서 항균성-증진제대 폴리포스페이트 이온의 중량비는 전형적으로 0.72:1 초과 내지 4:1 미만(예컨대, 약 1:1 내지 약 3.5:1), 특히 약 1.6:1 내지 약 2.7:1, 바람직하게 약 1.7:1 내지 약 2.3:1 이고, 가장 바람직하게 약 1.9:1 내지 약 2.1:1 이다. 예를 들어, 항균성-증진제 2.5%와 함께 2%의 사나트륨 피로포스페이트(TSPP)가 사용(피로포스페이트 이온 약 1.3%를 제공)될 때, 약 1.9:1의 매우 바람직한 중량비가 제공된다.

항플라크 효과, 안정성 및 배합을 고려할 때, 특히 바람직한 항균제의 전형적인 예는 하기와 같다.:

[할로겐화 디페닐에테르]

2',4,4'-트리클로로-2-히드록시-디페닐 에테르(트리클로산)

2,2'-디히드록시-5,5'-디브로모-디페닐 에테르.

[할로겐화 살리실아닐리드]

4',5-디브로모살리실아닐리드

3,4',5-트리클로로살리실아닐리드

3,4',5-트리브로모살리실아닐리드

2,3,3',5-테트라클로로살리실아닐리드

3,3,3',5-테트라클로로살리실아닐리드

3,5-디브로모-3'-트리플루오로메틸 살리실아닐리드

5-n-옥타노일-3'-트리플루오로메틸 살리실아닐리드

3,5-디브로모-4'-트리플루오로메틸 살리실아닐리드

3,5-디브로모-3'-트리플루오로 메틸 살리실아닐리드(플루오로펜)

[벤조산 에스테르]

메틸-p-히드록시벤조산 에스테르

에틸-p-히드록시벤조산 에스테르

프로필-p-히드록시벤조산 에스테르

부틸-p-히드록시벤조산 에스테르

[할로겐화 카르바닐리드]

3,4,4'-트리클로로카르바닐리드

3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카르바닐리드

3,3,4'-트리클로로카르바닐리드

페놀성 화합물(페놀 및 그의 동족체, 모노- 및 폴리-알킬 및 방향족 할로(예컨대, F, Cl, Br, I)-페놀, 레조르시놀 및 카테콜 및 그의 유도체 및 비스페놀성 화합물을 포함함). 페놀성 화합물은 특히 하기 화합물을 포함한다:

[페놀 및 그의 동족체]

페놀

2 메틸 - 페놀

3 메틸 - 페놀

4 메틸 - 페놀

4 에틸 - 페놀

2, 4-디메틸-페놀

2, 5-디메틸-페놀

3, 4-디메틸-페놀

2, 6-디메틸-페놀

4-n 프로필-페놀

4-n 부틸-페놀

4-n 아밀-페놀

4-3급-아밀-페놀

4-n-헥실-페놀

4-n-헵틸-페놀

2-메톡시-4-(2-프로페닐)-페놀(유게놀)

2-이소프로필-5-메틸-페놀(티몰)

[모노 및 폴리-알킬 및 아르알킬 할로페놀]

메틸-p-클로로페놀

에틸-p-클로로페놀

n-프로필-p-클로로페놀

n-부틸-p-클로로페놀

n-아밀-p-클로로페놀

이차-아밀-p-클로로페놀

n-헥실-p-클로로페놀

시클로헥실-p-클로로페놀

n-헵틸-p-클로로페놀

n-옥틸-p-클로로페놀

o-클로로페놀

메틸-o-클로로페놀

에틸-o-클로로페놀

n-프로필-o-클로로페놀

n-부틸-o-클로로페놀

n-아밀-o-클로로페놀

삼급-아밀-o-클로로페놀

n-헥실-o-클로로페놀

n-헵틸-o-클로로페놀

p-클로로페놀

o-벤질-p-클로로페놀

o-벤질-m-메틸-p-클로로페놀

o-벤질-m,m-디메틸-p-클로로페놀

o-페닐에틸-p-클로로페놀

o-페닐에틸-m-메틸-p-클로로페놀

3-메틸-p-클로로페놀

3,5-디메틸-p-클로로페놀

6-에틸-3-메틸-p-클로로페놀

6-n-프로필-3-메틸-p-클로로페놀

6-이소-프로필-3-메틸-p-클로로페놀

2-에틸-3,5-디메틸-p-클로로페놀

6-이급 부틸-3-메틸-p-클로로페놀

2-이소-프로필-3,5-디메틸-p-클로로페놀

6-디에틸메틸-3-메틸-p-클로로페놀

6-이소-프로필-2-에틸-3-메틸-p-클로로페놀

2-이급 아밀-3,5-디메틸-p-클로로페놀

2-디에틸메틸-3,5-디메틸-p-클로로페놀

6-이급 옥틸-3-메틸-p-클로로페놀

p-브로모페놀

메틸-p-브로모페놀

에틸-p-브로모페놀

n-프로필-p-브로모페놀

n-부틸-p-브로모페놀

n-아밀-p-브로모페놀

이급-아밀-p-브로모페놀

n-헥실-p-브로모페놀

시클로헥실-p-브로모페놀

o-브로모페놀

삼급-아밀-o-브로모페놀

n-헥실-o-브로모페놀

n-프로필-m,m-디메틸-o-브로모페놀

2-페닐 페놀

4-클로로-2-메틸 페놀

4-클로로-3-메틸 페놀

4-클로로-3,5-디메틸 페놀

2,4-디클로로-3,5-디메틸 페놀

3,4,5,6-테트라브로모-2-메틸페놀

5-메틸-2-펜틸페놀

4-이소프로필-3-메틸페놀

5-클로로-2-히드록시디페닐 메탄

[레조르시놀 및 그의 유도체]

레조르시놀

메틸-레조르시놀

에틸-레조르시놀

n-프로필-레조르시놀

n-부틸-레조르시놀

n-아밀-레조르시놀

n-헥실-레조르시놀

n-헵틸-레조르시놀

n-옥틸-레조르시놀

n-노닐-레조르시놀

페닐-레조르시놀

벤질-레조르시놀

페닐에틸-레조르시놀

페닐프로필-레조르시놀

p-클로로벤질-레조르시놀

5-클로로-2,4-디히드록시디페닐 메탄

4'-클로로-2,4-디히드록시디페닐 메탄

5-브로모-2,4-디히드록시디페닐 메탄

4'-브로모-2,4-디히드록시디페닐 메탄

[비스페놀성 화합물]

비스페놀 A

2,2'-메틸렌 비스(4-클로로페놀)

2,2'-메틸렌 비스(3,4,6-트리클로로페놀)(헥사클로로펜)

2,2'-메틸렌 비스(4-클로로-6-브로모페놀)

비스(2-히드록시-3,5-디클로로페닐) 설파이드

비스(2-히드록시-5-클로로벤질) 설파이드

항균제는 구강 조성물 내에 효과적인 항플라크량, 전형적으로 약 0.01 내지 5중량%, 바람직하게 약 0.03 내지 1 중량%, 매우 바람직하게 약 0.25 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게 약 0.25 내지 0.35 중량%의 양으로 존재한다. 항균제는 실질적으로 수-불용성이고, 이는 그의 용해도가 25℃에서, 물내에 약 1 중량% 미만이고 심지어 약 0.1 중량% 미만일 수 있음을 의미한다. 만일 이온화 가능 기가 존재한다면, 용해도는 이온화가 일어나지 않는 pH에서 측정된다.

바람직한 할로겐화 디페닐 에테르는 트리클로산이다. 바람직한 페놀성 화합물은 페놀, 2,2'-메틸렌 비스(4-클로로-6-브로모페놀), 티몰 및 유게놀이다. 가장 바람직한 항균성 항플라크 화합물은 트리클로산이다. 트리클로산은 아연 이온을 제공하는 항결석제와 함꼐 항균제로서 상기 미국 특허 제 4,022,880 호에, 구리 화합물과 함께 독일 특허 명세서 35 32 860 에 개시되어 있다. 또한, 이는 6.0 nm 미만의 층상 공간거리를 가지는, 층상 액체 결정 계면활성상을 함유하도록 배합되고, 레인(Lane) 일행의 공개된 유럽 특허 출원 제0161898 호의 아연염을 임의로 함유할 수 있는 치약 및 삭스톤(Saxton)의 공개된 유럽 특허 출원 제 0161899 호의 시트르산아연 삼수화물을 함유하는 치약 내에, 항플라크제로서 개시되어 있다.

본원에서 항결석제로서 작용하는 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트 염은 공지되어 있고, 일반적으로 그 전체 또는 부분적으로 중화된 수용성 알칼리 금속(예컨대, 칼륨 및 바람직한 나트륨) 또는 암모늄 염 및 이들의 임의 혼합물의 형태로 사용된다. 대표적인 예는 나트륨 헥사메타포스페이트, 나트륨 트리폴리포스페이트, 이나트륨 이산, 삼나트륨 일산 및 사나트륨 피로포스페이트, 이에 상응하는 칼륨 염 등을 포함한다. 선형 폴리포스페이트는 (NaPO₃)_n(여기서, n은 약 2 내지 125 이다)에 해당한다. 본 발명에서, 그들은 구강 조성물 내에 약 0.1 내지 3 중량%, 전형적으로 1내지 25 중량%, 더욱 전형적으로 1.5 내지 2 중량%로 사용된다. (NaPO₃)_n에서 n이 3 이상일 때, 상기 폴리포스페이트는 유리질이다.

특히 바람직한 항결석제는 사나트륨 피로포스페이트, 사칼륨 피로포스페이트 및 이들 혼합물과 같은, 그 혼합물을 포함하는 사알칼리 금속 피로포스페이트이다. 따라서, 구강 조성물은 실질적으로 사나트륨 피로포스페이트가 없거나, 사칼륨 피로포스페이트와 사나트륨 피로포스페이트의 결합(여기서, 칼륨 대 나트륨 피로포스페이트의 비는 3:1 또는 3:1 이상이다)이 없는 폴리포스페이트 항결석제를 포함할 수 있다. 경구 조성물의 약 2 중량%의 사나트륨 피로포스페이트를 포함하는 항결석제가 특히 효과적이다.

항균제의 구강 표면으로의 전달 및 보유를 증진시키는 항균성-증진제(AEA)는, 구강 조성물 내 약 0.05 중량% 내지 약 4 중량%, 바람직하게 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위 내에서 상기와 같은 증진을 얻는데 효율적인 양으로 사용된다.

AEA는 단순 화합물일 수 있고, 바람직하게는 중합성 단량체, 더욱 바람직하게는 중합체일 수 있다. 여기서 후자의 용어는 예컨대, 올리고머, 단일 중합체, 두 개 이상 단량체의 공중합체, 이오노머, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체, 가교된 중합체 및 공중합체 등을 포함하는 아주 포괄적인 용어이다. AEA는 천연 또는 합성 물질일 수 있고, 수-불용성이거나 바람직하게는 수(타액)용성 또는 수-팽창성(수화가능, 히드로겔 형성)일 수 있다. 이것의 (중량) 평균 분자량은 약 100 내지 약 1,000,000, 바람직하게 약 1,000 내지 약 1,000,000, 더욱 바람직하게 약 2,000 또는 2,500 내지 약 250,00 0 또는 500,000이다.

AEA는 대개 적어도 하나의 전달-증진기(이는 바람직하게 술폰산, 포스핀산 같은 산성이거나 더욱 바람직하게 포스폰산 또는 카르복실산이거나 알칼리금속 또는 암모늄과 같은 이들의 염이다) 및 적어도 하나의 유기 보유-증진기, 바람직하게는 전달-증진 및 보유-증진기(여기서, 후자의 기는 바람직하게 일반식-(X)_n-R을 갖고, 여기서 X는 O, N, S, SO, SO₂, P, PO 또는 Si등이고 R은 소수성 알킬, 알케닐, 아실, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 헤테로시클릭 또는 그들의 불활성-치환 유도체이고, n은 0 또는 1 또는 1이상이다) 모두를 포함한다. 상기한 불활성-치환 유도체는, 대개 비-친수성이고 항균제의 구강 표면으로의 전달 및 그 위로의 보유를 증진시키는 AEA의 요구되는 작용을 상당히 방해하지 않는 R 상의 치환체, 예컨대 할로(즉, Cl, Br, I) 및 카르보 등을 포함할 것이다. 상기 보유-증진기의 예를 하기 표에 나타낸다.

본원에 사용되는 전달-증진기는 (항균제를 운반하는) AEA를 구강 (예컨대, 치아 및 잇몸)표면에 부착시키거나, 상당히 점착성있게, 결합력있게 또는 달리 결합시킴으로써, 항균제를 상기 표면으로 전달시키는 것을 일컫는다. 일반적으로 소수성인 유기 보유-증진기는 항균제를 AEA에 부착시키거나 달리 결합시킴으로써 항균제의 AEA로의 보유 및 간접적으로 구강 표면상에서의 보유를 촉진시킨다. 몇 가지 경우에서, 항균제의 부착은 AEA에 의한 물리적 갇힘을 통하여 초래되고, 특히 AEA가 가교 중합체일 때, 이러한 구조는 본래 상기와 같은 갇힘을 위한 증가된 부위를 제공한다. 가교 중합체 내 고분자량, 더욱 소수성인 가교 부위의 존재는 가교 AEA 중합체로의 또는 가교 AEA 중합체에 의한 항균제의 물리적 갇힘을 더욱 촉진시킨다.

바람직하게, AEA는 사슬 내 원자, 바람직하게, 탄소에 겹치게, 근접하게 또는 덜 바람직하게 달리 결합된 적어도 한 개의 탄소원자 및 바람직하게 적어도 한 개의 직접 또는 간접적으로 늘어진 일가 전달-증진기 및 적어도 한 개의 직접 또는 간접적으로 늘어진 일가 보유-증진기를 각각 바람직하게 함유하는 반복 단위를 함유하는 사슬 또는 주쇄로 구성되는 음이온 중합체이다. 덜 바람직하게, 중합체는 탄소원자에 첨가되어 그 대신 중합체 사슬 내에 결합으로서 또는 가교되는 부분으로서 전달-증진기 및/또는 보유-증진기 및/또는 다른 이가 원자 또는 기를 포함할 수 있다.

전달-증진기 및 보유 증진기 모두를 포함하지 않는 본원에 개시된 AEA의 임의의 예는, 상기 기를 모두 함유하는, 바람직하게는 다수의 각각의 상기 기를 함유하는 바람직한 AEA를 얻기 위해, 공지 방법으로 화학적으로 개질될 수 있고, 바람직하게는 개질되어야 하는 것으로 이해될 것이다. 바람직한 중합 AEA의 경우에는, 항균제의 구강 표면으로의 전달 및 존재의 최대화를 위해, 산성 전달 증진기를 함유하는 중합체 사슬 또는 주쇄 내 반복 단위가 중합체의 적어도 약 10 중량%, 바람직하게 적어도 약 50 중량%, 더욱 바람직하게 적어도 80 중량% 내지 95 중량% 또는 100 중량% 이하를 구성하는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, AEA는 하나 이상의 포스폰산 전달-증진기가 중합체 사슬 내 하나 이상의 탄소 원자에 결합된 반복 단위를 함유하는 중합체로 구성된다. 상기 AEA의 예는 하기 일반식(I)의 단위를 함유하나, 보유-증진기를 포함하지 않는 폴리(비닐포스폰산)이다:

그러나, 후자 유형의 기는 하기 일반식(II)의 단위를 가지는 폴리(1-포스포노프로펜) 내에 존재할 것이다.

본원에서 사용하기 위한 바람직한 포스폰산 함유 AEA는 사슬 내 탄소 원자 근처에 페닐 보유-증진기와 포스폰산 전달-증진기가 결합되어 있는, Ph이 페닐인 일반식(III):

의 단위를 함유하는 폴리(베타스티렌포스폰산), 또는, 상기 일반식(I)의 단위와 함께 교호 또는 무작위로 결합되는 상기 일반식(III)의 단위를 가지는 염화 비닐 포스포닐과 베타스티렌 포스폰산의 공중합체, 또는, 전달- 및 보유-증진기가 사슬에 겹치게 결합되는, 일반식 (IV):

의 단위를 함유하는 폴리(알파스티렌포스폰산)이다.

이들 스티렌 포스폰산 중합체 및 이들의 다른 불활성 에틸렌형 불포화 단량체와의 공중합체는 대개 약 2,000 내지 약 30,000, 바람직하게 약 2,500 내지 약 10,000의 분자량을 가진다. 상기 불활성 단량체는 본원에서 AEA로서 사용되는 임의의 공중합체의 의도된 작용을 상당히 방해하지는 않는다.

다른 포스폰산-함유 중합체는 예컨대, 일반식(V):

(여기서, n은 예컨대 정수이거나, 중합체가 약 3,000의 분자량을 제공할 정도의 값을 가진다)의 단위를 가지는 포스폰화 에틸렌; 및 일반식(VI):

의 단위를 가지는 나트륨 폴리(부텐-4,4-디포스포네이트) 및 일반식 (VII):

의 단위를 가지는 폴리(알릴 비스(포스포노 에틸아민)을 포함한다. 폴리(알릴포스포노 아세테이트), 포스폰화 폴리메타크릴레이트 등과 같은 다른 포스폰화 중합체 및 EP 특허 제 0321233 호에 개시된 겹쳐진 디포스포네이트 중합체가 상기-정의된 유기 보유-증진기를 함유하거나 함유하도록 개질된다면 본원에서 AEA로서 사용될 수 있다.

본 발명의 양상에서, 구강 조성물은 경구적으로 허용 가능한 부형제, 항균 효과의 전달을 증진시키는 적어도 한 개의 관능기와 항균 효과의 보유를 증진시키는 적어도 한 개의 유기기를 함유하고, 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 10,000,000인 항균제의 항균 효과를 증진시키는데 효과적인 약제 (이 때, 상기기를 함유하는 상기 약제는 분자량이 약 1,000 내지 1,000,000인 암모늄 합성 음이온 선형 중합체 폴리카르복실레이트염 또는 수용성 알칼리 금속이 없거나 실질적으로 없다), 및 구강 조성물 내 칼륨: 나트륨 비가 약 3:1 미만(예컨대, 약 0.37 내지 약 1.04:1)인 칼륨 및 나트륨 염의 혼합물 같은 폴리 포스페이트 항결석제로 구성된다.

다른 바람직한 실시양태에 따르면, AEA는 또한, 알칼리성 포스파타아제 효소의 억제제인 합성 음이온 중합 폴리카르복실레이트를 포함한다. 합성 음이온 중합 폴리카르복실레이트 및 이들의 다양한 양이온 살균제, 아연 및 마그네슘과의 항결석제 그 자체로서 예컨대, 쉐들롭스키(Shedlovsky)의 미국 특허 제 3,429,963 호; 가프파의 미국 특허 제 4,152,420 호; 디크터 일행의 미국 특허 제 3,956,480 호; 가프파의 미국 특허 제 4,138,477 호; 및 가프파 일행의 미국 특허 제 4,183,914 호에 이미 개시되어 있다. 그러나, 가프파 일행의 미국 특허 제 4,627,977 호의 개시에만, 피로포스페이트 항결석제의 타액 가수분해를 억제시키기 위한 불화물 이온 급원을 제공하는 화합물과 결합한 상기 폴리카르복실레이트의 사용에 대하여 기술되어 있다. 상기 특허에 개시된 합성 음이온 중합 폴리카르복실레이트는 상기 정의한 보유-증진기를 함유 또는 함유하도록 개질될 때 본 발명의 조성물 및 방법에서 AEA로서 작용하고, 상기 개시는 참고정도로 본원에 인용되는 것으로 이해되어야 한다.

이들 합성 음이온 중합 폴리카르복실레이트는 종종 그들 유리 산 또는 바람직하게는 부분적으로 또는 더 바람직하게는 완전히 중화된 수용성 또는 수-팽창성(수화가능, 겔/형성)알칼리 금속(예컨대, 칼륨 및 바람직하게 나트륨)또는 암모늄 염의 형태로 사용된다. 말레산 무수물 또는 산과 다른 중합성 에틸렌형 불포화 단량체, 바람직하게 분자량(M.W.)이 약 30,000 내지 약 1,000,000인 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물의 1:4 내지 4:1 공중합체가 바람직하다. 이들 공중합체는 예컨대, 간트레츠(Gantrez) 예컨대 AN 139(M.W. 500,000), AN 119(분자량 250,000); 및 바람직하게 GAF 코오퍼레이션의 S-97 제약등급(분자량 70,000)으로서 구입가능하다.

보유-증진기를 함유하거나 함유하도록 개질된 다른 AEA-작용 중합 폴리카르복실레이트는, 말레산 무수물과 에틸아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 또는 에틸렌(후자는 예컨대, 몬산토 EMA No. 1103(분자량 10,000) 및 EMA 등급 61로서 구입가능하다)의 1:1 공중합체 및, 아크릴산과 메틸 또는 히드록시에틸 메타크릴레이트, 메틸 또는 에틸아크릴레이트, 이소부틸 비닐 에테르 또는 N-비닐-2-피롤리돈의 1:1 공중합체와 같은 상기에서 언급한 미국 특허 제 3,956,480 호에 개시된 것들을 포함한다.

보유-증진기를 함유하거나 함유하도록 개질된 상기에서 언급한 미국 특허 제 4,138,477 호 및 제 4,183,914 호에 개시된 부가적인 작용성 중합 폴리카르복실레이트는, 말레산 무수물과 스티렌, 이소부틸렌 또는 에틸 비닐에테르, 폴리아크릴산, 폴리이타콘산 및 폴리말레산의 공중합체 및 우니로얄(Uniroyal) ND-2로서 구입가능한, 분자량이 1,000 정도로 낮은 설포아크릴 올리고머를 포함한다.

활성 탄소-대-탄소 올레핀형 이중 결합 및 적어도 하나의 카르복실기를 함유하는 보유-증진기-함유 올레피형 또는 에틸렌형 불포화 카르복실산 즉, 카르복실기에 대해 α-β 위치에 또는 말단 메틸렌기의 일부분으로서 단량체 분자 내에 존재하기 때문에 중합 반응에서 쉽게 작용하는 올레핀형 이중결합을 함유하는 산이 일반적으로 적절하다. 상기 산의 예는 아크릴산, 메타크릴산, 에타크릴산, α-클로로아크릴산, 크로톤산, β-아크릴옥시 프로피온산, 소르빈산, α-클로로소르빈산, 신남산, β-스티릴아크릴산, 무콘산, 이타콘산, 시트라콘산, 메사콘산, 글루타콘산, 아코니티산, α-페닐아크릴산, 2-벤질 아크릴산, 2-시클로헥실아크릴산, 안젤산, 움벨산, 푸마르산, 말레산 및 무수물이다. 상기 카르복실산 단량체와 공중합 가능한 다른 올레핀형 단량체들은 비닐아세테이트, 염화비닐, 디메틸 말리에이트 등을 포함한다. 공중합체는 수용성이 되기 위해 충분한 카르복실산 염 기를 대개 포함한다.

쵸운(Chown) 일행의 미국 특허 제 3,980,767 호; 로버트(Roberts) 일행의 미국 특허 제 3,935,306 호; 파르라(Parla) 일행의 미국 특허 제 3,919,409호; 해리슨(Harrison)의 미국 특허 제 3,911,904 호 및 콜로드니(Colodney) 일행의 미국 특허 제 3,711,604 호에서 치약 성분으로서 개시된 소위 카르복시비닐 중합체 또는 본원에서 유용하다. 이들은 에컨대 비이. 브이. 구드리치(B.V.Goodrich)의 상표 카르보폴(Carbopol) 934, 940 및 941로 상업적으로 구입가능하고, 이들 제품은 가교제로서의 폴리알릴 수크로즈 또는 폴리 알릴 펜타에리트리톨 약 0.75% 내지 약 2.0%로 가교된 폴리아크릴산의 콜로이드질의 수용성 중합체로 근본적으로 구성되며, 가교된 구조 및 결합은 항균제 등의 소수성 및/또는 물리적 갇힘으로 원하는 보유 증진을 제공한다. 폴리카르보필은 디비닐 글리콜(이들 가교제의 낮은 비율, 분자량 및/또는 소수성은 감소된 보유증진을 제공하거나 보유 증진을 제공하지 않는 경향이 있다) 0.2% 미만으로 가교된 폴리아크릴산과 다소 유사하다. 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔은 더욱 효과적은 보유-증진 가교제의 예이다.

합성 음이온 고분자 폴리카르복실레이트 성분은 대부분 예컨대, 에스테르, 에테르 및 OH기 내에 존재하는 할로겐 및 O-함유 치환체 및 결합을 가지는 탄화수소이고, 이는 본 조성물 내에 약 4% 이하(대개 적어도 약 0.05%)의 근사 중량으로 대개 적용된다.

또한 AEA는 보유-증진기를 함유하는 천연 음이온 중합 폴리카르복실레이트를 포함할 수 있다. 카르복시메틸 셀룰로즈 및 상기-정의된 전달-증진 및/또는 보유-증진기가 없는 다른 결합제, 검 및 필름-형성제는 AEA로서 비효율적이다. 포스핀 산 및/또는 설폰산 전달 증진기를 함유하는 AEA의 예로서, 예컨대 상기 일반식 -(X)_n-R을 갖는, 유기 보유-증진기에 의해 1 또는 2(또는 3) 탄소 원자 상에 요구되는 치환된 비닐 또는 알릴 포스핀 산 및/또는 설폰산의 중합으로부터 유도된 단위 또는 부분을 함유하는 중합체 및 공중합체가 언급될 수 있다. 이런 단량체들의 혼합물 및 이들의 작용성 합성 음이온 중합 폴리카르복실레이트에 대해 상기와 같은 하나 이상의 불활성 중합가능한 에틸렌형 불포화 단량체의 공중합체가 사용될 수 있다. 상기 및 다른 중합 AEA에 있어서, 통상 유일하게 하나의 산성 전달-증진기가 중합체 골격 또는 분지 내 임의의 주어진 탄소 또는 다른 원자에 결합된다. 펜던트 전달-증진기 및 보유 증진기를 함유하거나 함유하도록 개질된 폴리실록산 또한 본원에서 AEA로서 사용될 수 있다. 또한 본원에서 AEA로서 효과적인 것은 전달- 및 보유-증진기를 함유하도록 개질된 이오노머이다. 이오노머는 본원에서 참고로 인용하는 화학 기술의 카르크 오트머(Kirk Othmer) 백과사전, 3판, 부록, 존 윌리 손즈, Inc, 판권 1984의 페이지 546-573에 기술되어 있다. 또한, 본원에서 AEA로서 효과적인 것으로, 보유-증진기를 함유하거나 함유하도록 개질된 것을 조건으로, 콜라겐, 폴리(아르기닌) 및 다른 중합된 아미노산과 같은 단백질, 단백질성 물질을 포함하는 폴리에스테르, 폴리우레탄 및 합성 및 천연 폴리아미드이다.

보습제 및 계면 활성제 내에 항균제와 폴리포스페이트를 초기에 용해 시키고, 거기에 AEA 특히 폴리카르복실레이트를 점점 증가시켜 첨가하여 구강 제제를 제조할 때, 용액은 맑아지고, 마이크로에멀션으로 특징지워질 수 있다. 완전한 구강 제제의 적어도 약 2.2 중량%의 폴리카르복실레이트를 함유하도록 폴리카르복실레이트의 양을 증가시킴에 따라, 용액은 탁해지고, 매크로에멀션으로 특징지워질 수 있다. 상기 매크로에멀션형 조성물에서 , 항균제의 항플라크 효과는 최적화되는 것으로 보인다.

실질적으로 수-불용성인 비양이온성 항균제 대 폴리포스페이트 항결석제에 대한 약제의 바람직한 중량비는 약 0.72:1 초과 내지 약 4:1 미만(예컨대, 약 1:1 내지 약 3.5:1), 특히 약 1.6:1 내지 약 2.7:1이다.

구강 조성물의 항결석 효과를 최적화시키기 위해, 폴리포스페이트의 효소적 가수분해에 대한 억제제가 존재하는 것이 바람직하다. 상기 약제는 불화물이온 25ppm 내지 5,000 ppm을 제공하기에 충분한 양의 불화물 이온 급원, 및 분자량이 약 1,000 내지 약 1,000,000, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 500,000 인 합성 음이온 중합 폴리카르복실레이트 3% 또는 3% 이상의 이하이다.

산 포스파타아제 및 피로포스파타아제 효소 억제제 성분으로서 불화물이온 급원 또는 불소-제공 성분은 항 충치제로서 당분야에 공지되어 있다. 이들 화합물은 물에 약간 용해될 수 있거나 완전히 수용성일 수 있다. 이들은 물 내에 불화물 이온을 방출하는 그들의 능력 및 구강 제제의 다른 화합물과의 원하지 않는 반응으로부터의 자유를 특징으로 한다. 이들 물질은 불화나트륨, 불화칼륨, 불화암모늄, 불화 제일구리와 같은 불화 구리, 불화아연, 불화 바륨, 나트륨 플루오로실리케이트, 암모늄 플루오로실리케이트, 나트륨 플루오로지르코네이트, 암모늄 플루오로지르코네이트, 나트륨 모노플루오로포스페이트, 알루미늄 모노- 및 디-플루오로포스페이트, 및 불화 나트륨 칼슘 피로포스페이트와 같은 가용성 알칼리 금속, 알킬리 토금속 염과 같은 무기 불화물 염이다. 알칼리 금속 및 불화 나트륨 및 제일 주석같은 불화주석, 나트륨 모노플루오로포스페이트(MFP) 및 이들 혼합물이 바람직하다.

불소-제공 화합물의 양은 화합물의 형태, 그 용해도, 및 구강 제제의 형태에 어느 정도 의존하지만, 대개 제제 내 약 0.005 내지 약 3.0% 정도의 비-유독량이어야 한다. 치아용겔, 치약(크림을 포함하는), 가루치약 또는 치아용 정제와 같은 치약 제제 내에, 제제 중량의 약 5,000 ppm 이하의 F 이온을 방출하는 정도의 상기 화합물의 양이 만족스러운 것으로 간주된다. 상기 화합물의 적절한 최소량이 사용될 수 있지만, 불화물 이온을 약 300 내지 2,000 ppm, 더욱 바람직하게 약 800 내지 약 1,500 ppm 방출하기에 충분한 화합물이 사용되는 것이 바람직하다.

전형적으로, 알칼리 금속 불화물의 경우에는, 상기 성분이, 제제 중량 기준으로 약 2 중량% 이하로 존재하고, 바람직하게는 약 0.05% 내지 1%로 존재한다. 나트륨 모노플루오로포스페이트의 경우에는, 화합물은 약 0.1 내지 3%, 더욱 전형적으로 약 0.76%로 존재할 수 있다.

구세액, 함당정제 및 츄잉 검과 같은 구강 제제 내에, 불소-제공 화합물은 전형적으로, 약 500ppm 이하, 바람직하게는 25 내지 300ppm의 불화물 이온 중량을 방출하기에 충분한 정도로 존재한다. 일반적으로 약 0.005 내지 약 1.0 중량%의 상기 화합물이 존재한다.

본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 구강 조성물은 구세액 또는 수세액과 같은 실질적인 액체일 수 있다. 상기 제제에서, 부형제는 바람직하게 하기에 기술하는 바와 같은 보습제를 함유하는 전형적인 물-알콜 혼합물이다. 대개, 물 대 알콜의 중량비는 약 1:1 내지 약 20:1 이고, 바람직하게는 약 3:1 내지 10:1 이고, 더욱 바람직하게는 약 4:1 내지 약 6:1이다. 이러한 형태의 제제 내 물-알콜 혼합물의 총량은 전형적으로, 제제의 약 70 내지 약 99.9 중량%이다. 알콜은 전형적으로 에탄올 또는 이소프로판올이다. 에탄올이 바람직하다.

본 발명의 다른 제제 및 상기 액체의 pH는 일반적으로 약 4.5 내지 약 9이고 전형적으로 약 5.5 내지 약 8이다. 바람직한 pH는 약 6내지 약 8.0이다. 치아 에나멜을 실질적으로 탈석회시키거나 달리 손상시키지 않고, pH 5이하에서 본 발명의 조성물이 경구적으로 적용될 수 있음은 주목할 만 하다. pH는 산(예컨대, 시트르산 또는 벤조산)으로 또는 염기(예컨대, 수산화나트륨)로 조절되거나, (시트르산나트륨, 벤조에이트, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 이수소포스페이트 등을 이용하여) 완충될 수 있다.

본 발명의 특정한 다른 바람직한 형태에서, 구강 조성물은 분말치약, 치아용 정제 또는 치약(즉, 크림치약(치아용 크림)또는 겔치약)과 같은 실질적인 고체 또는 페이스트와 같은 상태일 수 있다. 상기 고체 또는 페이스트와 같은 구강 제제의 부형제는 치아용으로 허용가능한 연마제를 대개 포함한다. 연마제의 예는 수-불용성 나트륨 메타포스페이트, 칼륨 메타포스페이트, 삼칼슘 포스페이트, 이수화칼슘 포스페이트, 무수 이칼슘 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 마그네슘 오르토포스페이트, 삼마그네슘 포스페이트, 탄산칼슘, 수산화 알루미나, 소성 알루미나, 알루미늄 실리케이트, 지르코늄 실리케이트, 실리카. 벤토나이트, 및 이들 혼합물이다. 다른 적절한 연마제는 1962년 12월 15일 발행된 미국 특허 제 3,070,510 호에 기술된 멜라민-, 페놀, 및 우레아-포름 알데히드 및 가교된 폴리에폭시드 및 폴리에스테르와 같은 미립자 열경화성 수지를 포함한다. 바람직한 연마제는 입자 크기가 약 5 미크론 이하고, 평균 입자크기가 약 1.1 미크론 이하이고, 표면적이 약 50,000㎠/gm 인 결정질 실리카, 실리카겔 또는 콜리이드질 실리카 및 복잡한 무정형 알칼리 금속 알루미노실리케이트를 포함한다.

가시적으로 투명한 겔이 사용되는 경우, 실로이드(Syloid) 72 및 실로이드 74와 같은 상표명 실로이드 또는 산토셀(Santocel) 100과 같은 상표명 산토셀로 판매되는 것과 같은, 콜로이드성 실리카의 연마제, 알칼리 금속 알루미노실리케이트 복합체가 특히 유용한데, 이는 상기 물질들이 치약에서 통상 사용되는 겔화제-액체(물 및/또는 보습제를 포함) 시스템의 굴절율에 가까운 굴절율을 갖기 때문이다.

많은 소위 수-불용성연마 물질은 음이온성이며 또한 소량의 가용성물질을 포함한다. 따라서, 불용성 나트륨 메타포스페이트는 응용 화학의 토르페 사전(Vol.9, 4판, p 510-511)에 의해 예시된 임의 적합한 방식으로 형성될 수 있다. 마드렐(Madrell's) 염 및 크롤(Kurrol's) 염으로서 공지된 불용성 나트륨 메타포스페이트 형태는 적합한 물질의 또 다른 예이다. 이런 메타포스페이트 염은 물 내에서 단지 미소한 용해도를 나타내며, 따라서 불용성 메타포스페이트(IMP)로서 통상 언급된다. 여기 불순물로서 일반적으로 4 중량%이하의 소량의 가용성 포스페이트 물질이 존재한다. 불용성 메타포스페이트의 경우에, 가용성 나트륨 트리메타포스페이트를 포함한다고 보여지는, 가용성 포스페이트 물질의 양은 원한다면 물로 세척함으로써 감소되거나 제거될 수 있다. 불용성 알칼리 금속 메타포스페이트는 단지 1%의 물질이 37μ 보다 큰 정도의 입자 크기의 분말 형태로 전형적으로 사용된다.

연마제는 약 10 내지 약 99 중량% 정도의 농도로 고체 또는 페이스트와 같은 조성물 내에 존재한다. 크림치약 내 약 10% 내지 약 75%, 분말치약내 약 70% 내지 약 99%로 존재하는 것이 바람직하다. 크림치약의 경우, 연마제가 실제로 규산일 때는 대개 약 10 내지 30 중량%로 존재한다. 다른 연마제는 전형적으로 약 30내지 75중량%로 존재한다.

크림치약의 경우에는, 액체 부형제는 전형적으로 제제의 약 10 내지 약 80 중량%의 양으로 물 및 보습제를 포함할 수 있다. 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 폴리프로필렌 글리콜이 적절한 보습제/담체의 예이다. 또한, 물, 글리세린 및 소트비톨의 액체 혼합물이 유리하다. 굴절율이 중요하게 고려되는 맑은 겔의 경우에는 약 2.5 내지 30 중량%의 물, 0 내지 약 70 중량%의 글리세린 및 약 20 내지 80중량%의 소르비톨이 바람직하게 사용된다.

치약, 크림 및 겔은 전형적으로 약 0.1 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5%의 비율로 천연 또는 합성 증점제 또는 겔화제를 함유한다. 적합한 증점제는 라포르테 인더스트리이즈 리미티트에 의해 판매되는 라포나이트(Laponite)(예컨대, CP, SP2002, D)로서 구입가능한 합성 콜로이드성 마그네슘 알카리 금속 실리케이트 복합체 점토 및 합성 헥토라이드이다. 라포나이트 D 분석은 대략 58.00 중량% SiO₂, 25.40 중량% MgO, 3.05 중량% Na₂O, 0.98 중량% Li₂O, 및 약간의 물 및 미량의 금속을 나타낸다. 그 실제 비중은 2.53이고, 겉보기 벌크 밀도(g/ml, 8% 수분에서) 1.0을 갖는다.

다른 적절한 증점제는 아이리쉬 모스, 이오타 카라게난, 검 트라가칸트, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸프로필셀룰로즈, 히드록시부틸 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈(예컨대, 나트로졸로서 구입가능하다), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 및 미세하게 분쇄시킨 실로이드(예컨대, 244)와 같은 콜로이드질 실리카를 포함한다. 특히, 수불용성 항균제 약 0.35 중량% 이상이 사용되고 규산 연마제가 약 30 중량% 미만으로 존재할 때, 본 발명에 따라 제조한 몇 가지 치약 내에, 항균제를 용해시키는 약제를 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 상기 가용화제는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 헥실렌 글리콜 같은 보습제 폴리올, 메틸 셀로솔브 및 에틸 셀로솔브 같은 셀로솔브, 올리브오일, 캐스터오일 및 석유같은 직쇄 내 적어도 약 12개의 탄소를 함유하는 식물성 오일 및 왁스, 및 아밀 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 벤질벤조에이트 같은 에스테르를 포함한다.

구강 제제가 적절하게 라벨링된 팩키지로 판매되거나 분배되어질 것이라는 것은 통상적으로 이해될 것이다. 그래서, 구세정액 단지는 실질적으로 구세정액 또는 구세액으로서 그것을 기술하고 그의 사용 방법을 지시하는 라벨이 붙여질 것이고; 크림치약, 크림 또는 겔은 실질적으로 크림치약, 겔 또는 치아용 크림으로서 그것을 기술하는 라벨이 붙여진, 내용물을 내보내기 위한 전형적으로 알루미늄, 라이닝된 납 또는 플라스틱인 접는식의 튜브, 또는 다른 스퀴즈 , 펌프 또는 가압 디스펜서 내에 넣어질 것이다.

유기 계면-활성제는, 증가된 예방 작용을 얻고, 구강을 통해 항플라크제 및 항균제의 철저하고 완전한 분산을 이루고, 본 조성물을 보다 표면적으로 허용 가능하게 만들기 위해, 본 발명의 조성물 내에 사용된다. 유기 계면-활성 물질은 바람직하게는 본질적으로 음이온, 비이온 또는 양성(兩性) 전해질이며, 조성물에 세정 및 기포 성질을 부여하는 세정 물질을 계면-활성제로서 사용하는 것이 바람직하다. 음이온 계면 활성제의 적합한 예로는 수소화된 코코넛 유 지방산의 모노설페이트화된 모노 글리세라이드의 나트륨 염과 같은, 고급 지방산 모노글리세라이드 모노설페이트의 수용성 염, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 고급 알킬 설페이트, 나트륨 도데실 벤질 설포네이트와 같은 알킬 아릴설포네이트, 고급 알킬 설포아세테이트, 1,2-디히드록시 프로판 설포네이트의 고급 지방산 에스테르, 및 지방산, 알킬 또는 아실 라디칼 내에 12 내지 16개의 탄소를 가지는 것과 같은, 저급 지방족 아미노 카르복실산 화합물의 상당히 포화된 고급 지방족 아실 아미드가 있다. 마지막에 언급된 아미드의 예로는 비누 또는 이와 유사한 고급 지방산 물질이 본질적으로 없어야만 하는 N-라우로일, N-미리스토일, 또는 N-팔미토일 사르코신의 나트륨, 칼륨 및 에탄올아민 염 및 N-라우로일 사르코신이 있다. 본 발명의 구강 조성물내 상기 사르코시네이트 화합물의 사용은 이런 물질들이 산 용액 내 치아 에나멜의 용해도를 약간 감소시킬 뿐 아니라 카르보히드레이트 분해에 기인한 구강 내 산 형성의 저해에 연장된 두드러진 효과를 나타내기 때문에 특히 유리하다. 수용성 비이온성 계면활성제의 예로는 긴 소수성 사슬 (예컨대, 약 12내지 20개의 탄소 원자의 지방족 사슬)을 갖는 다양한 반응성 수소-함유 화합물과 산화에틸렌의 축합 생성물이 있으며, 여기서 축합 생성물 (에톡사머(ethoxamers))은 지방산, 지방알콜, 지방 아미드, 다가 알콜(예컨대, 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리프로필렌옥사이드(예컨대, 플루로닉(Pluronic)물질)와 폴리(에틸렌옥사이드)와의 축합 생성물과 같은, 천수성 폴리옥시에틸렌 부분을 함유한다.

계면 활성제는 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 1 내지 2.5중량%의 양으로 전형적으로 존재한다. 계면 활성제가 비양이온성 항균제의 용해를 보조함으로써 요구되는 보습제의 용해량을 감소시킬 수 있다는 것은 주목할 만하다.

표백제, 보존제, 실리콘, 클로로필 화합물 및/또는 우레아, 디암모늄 포스페이트, 및 이들 혼합물과 같은 암모니아화된 물질과 같은 다양한 기타 물질이 본 발명의 구강용 제제 내에 함입될 수 있다. 존재하는 경우, 이들 보조제들은 바람직한 성질 및 특성에 본질적으로 악영향을 미치지 않는 양으로 제제 내에 함입된다. 일반적으로 가용성이고 본 발명의 활성 성분과 착화될, 상당량의 아연, 마그네슘 및 다른 금속 염 및 물질은 피해야 한다.

임의의 적합한 향미 또는 감미 물질 또한 사용될 수 있다. 적합한 향미 성분들의 예로는 향미오일, 예컨대, 스피아민트(spearmint), 페퍼민트(peppermint), 윈터그린(wintergreen), 삿사프라스(sassafras), 클로브, 세이지, 유클립터스(euclyptus), 메조람(majoram), 신나몬, 레몬, 및 오렌지 오일, 및 메틸 실리케이트가 있다. 적합한 감미제로는 수크로즈, 락토오즈, 말토오즈, 소트비톨, 크실리톨, 나트륨 시클라메이트, 페릴 라르틴, AMP(아스파르틸페닐알라닌, 메틸 에스테르), 사카린 등을 포함한다. 적합하게는, 향미 및 감미제는 각각 또는 함께 제제의 약 0.1 내지 5% 이상을 구성할 수 있다. 게다가, 향미 오일은 항균제의 용해를 보조하는 것으로 보인다.

본 발명의 바람직한 실행에서, 본 발명의 조성물을 함유하는 세정액 또는 치약과 같은 본 발명에 따르는 구강 조성물은 약 4.5 내지 약 9, 일반적으로 약 5.5 내지 약 8, 바람직하게는 약 6 내지 8의 pH에서, 적어도 2주 내지 8주 또는 그 이상 내지 일생 동안, 매일 또는 매이틀 마다 또는 삼일마다 또는 바람직하게는 하루에 1내지 3회와 같이 규칙적으로 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 예컨대, 바람직하게는 통상적인 가소제 또는 연화제, 당 또는 글루코즈, 소르비톨 등과 같은 기타 감미제로 검 베이스(대표적인 것으로는 젤루통(Jelutdong), 고무 라텍스, 비닐라이트 수지등을 언급할 수 있다.)의 외부 표면을 피복시키거나 뜨거운 검 베이스 내에 휘저어 섞음으로써 로젠지, 또는 검 또는 다른 생성물 내에 함입될 수 있다.

하기 실시에는 본 발명의 성질을 더 예증하지만, 거기에 제한되지 않는다는 것으로 이해된다. 본원 및 첨부된 특허청구 범위에서 언급하는 모든 양과 비율은 다른 지시가 없다면 중량 기준이다.

하기 실시예에서, 약제 트리글로산인 2,4,4-트리클로로-2'-히드록시디페닐 에테르는 TCHE로 지시되고; 나트륨 라우릴 설페이트는 SLS로 지시되고; 간트 레츠 S-97 로서 GAF 코오포레이션으로부터 구입가능한 말레산 무수물과 메틸 비닐 에테르의 공중합체는 간트 레츠로서 동일시되고; 사나트륨 피로포스페이트는 피로포스페이트로서 동일시되고; 불화나트륨은 NaF로서 동일시된다.

[실시예 1]

피로포스페이트 및 서로 다른 양의 폴리카르복실레이트의 존재 하에, 타액으로 피복된 치아 미네랄 히드록시아파티트 디스크로의 항균제 흡착에 의해, 항플라크/항치석 효과에 대해 시약의 치아 미네랄로부터의 방출 및 치아 미네랄로의 흡착을 분석했다.

평가한 크림 치약 배합물은 하기와 같다.:

간트 레츠는 크림치약 A 내에 2.5 부 크림치약 B 내에 2.0부의 양으로 A.I.로서 존재한다.

타액으로 피복된 히드록시아파티트 디스크로의 항균제의 전달을 시험하기 위해, 몬산토 컴퍼니로부터 얻은 히드록스타파티트(HA)를 증류수로 세척하고, 진공 여과로 수집하고, 37℃에서 밤새도록 건조시켰다. 막자사발과 빻는 기계로 건조된 HA를 분말로 분쇄시켰다. HA 150.00mg을 KBr 펠릿 다이(Barnes Analytical, Standford, CT)의 챔버 내에 놓고, 가르버 실험용 프레스내에서 10,000 파운드로 6분 동안 압축시켰다. 결과 생성되는 13mm 디스크를 터몰린 노(Thermolyne furance) 내에서 800℃에서 4시간 동안 소결시킨다. 파라필름 자극된 타액 전체를 얼음 냉각된 유리 비이커 내에 수집한다. 타액을 4℃에서 15분간 15,000 Xg(시간 중력)으로 원심분리시켜 맑게한다. 시료를 1.0시간 동안 UV선으로 방사하여 휘저어 섞으면서 4℃에서 맑게 한 타액을 살균시킨다.

각각의 소결된 디스크를 폴리에틸렌 시험관 내에서 살균수로 수화시킨다. 그리고 나서 물을 제거하고, 타액 2.00ml으로 대체한다. 수욕 내에서 계속 휘저어 섞으면서 37℃에서 밤새도록 디스크를 배양하여 타액 얇은 막을 형성시킨다. 상기 처리를 한 후, 타액을 제거하고, 치약 액상 용액 내에 항균제를 함유하는 용액(트리클로산) 1.00ml로 디스크를 처리하고, 수욕 내에서 계속 휘저어 섞으면서 37℃에서 배양시킨다. 30분후, 디스크를 새로운 관으로 옮기고, 물 5.00ml를 첨가하고, 보텍스로 디스크를 온화하게 휘저어 섞는다. 그리고 나서, 디스크를 새로운 관으로 옮기고, 세척 과정을 두 번 반복한다. 최종적으로, 디스크를 따라 임의의 액체가 동시-전이되지 않도록 디스크를 조심스럽게 새로운 관으로 옮긴다. 그리고 나서, 메탄올 1.00ml를 디스크에 첨가하고, 보텍스로 활발하게 흔든다. 30분 동안 실온에서 시료를 놓아 메탄올 내에서 흡수된 트리클로산을 추출한다. 그리고 나서, 메탄올을 흡인시키고, 베크만 마이크로퓨즈 내에서 5분간 10,000rpm으로 원심분리시켜 맑게 한다. 상기 처리를 한 후, 항균제 농도를 측정하기 위해 HPLC(고 성능 액체 크로마토그래피)유리병으로 메탄올을 옮긴다. 세 개의 시료를 모든 시험에 사용한다.

데이터를 하기표에 요약한다.

간트 레츠 (크림 치약 A)의 양의 증가와 함께, 타액 피복된 치아 미네랄로의 TCHE 전달에 매우 큰 증가가 생긴다는 것을 데이터는 보여준다.

[실시예 2]

하기 크림치약은 항플라크 및 항결석 조성물로서 효과적이다:

[실시예 3]

[실시예 4]

[실시예 5]

[실시예 6]

상기 실시예에서, TCHE를 각각 페놀, 2,2'-메틸렌 비스 (4-클로로-6-브로모페놀), 유게놀 및 티몰로 대치하고/하거나 간트 레즈를 카르보폴(예컨대 934), 또는 폴리(베타-스티렌포스폰 산)과 같은 약 3,000 내지 10,000 범위의 분자량을 갖는 스티렌 포스폰산 중합체, 비닐 포스폰 산과 베타-스티렌 포스폰 산과의 공중합체, 및 폴리(알파-스티렌포스폰산), 또는 설포아크릴 산 올리고머 또는 말레산 무수물과 에틸 아크릴레이트와의 1 : 1 공중합체와 같은 다른 AEA로 대치시키는 경우, 향상된 결과를 또한 얻을 수 있다.

마찬가지로, 칼륨 대 나트륨의 중량비가 a) 0.37 : 1 b) 1.04 : 1; c: 3 : 1; 및 3.5 : 1인, 사나트륨 피로포스페이트와 사칼륨 피로포스페이트로 피로포스페이트 (사나트륨 피로포스페이트)를 대치할 때 유사한 결과가 얻어진다.

본 발명은 특정한 바람직한 실시양태에 대해 기술된 것으로, 당업자들에게 자명한 그 변형 및 변화가 본 출원의 범위 및 첨부된 청구범위의 영역내에 포함된다고 이해될 것이다.

Claims

경구적으로 허용가능한 부형제 내에, 항결석제로서 하나 이상의 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트 염 0.1 내지 3 중량%, 실질적으로 수-불용성인 비양이온성 항균제 0.01 내지 5 중량%, 및 상기 항균제의 구강 표면으로의 전달 및 그 표면 상에서의 보유를 향상시키며 하나 이상의 전달-증진 관능기 및 하나 이상의 유기 보유-증진기를 함유하는 항균성-증진제 4 중량% 이하를 포함하여 구성되고, 항균성 증진제 대 폴리포스페이트 이온의 중량비가 1.6:1 내지 2.7:1인 구강 조성물.
제1항에 있어서, 항균제가 할로겐화 디페닐 에테르, 할로겐화 살리실아닐리드, 벤조산 에스테르, 할로겐화 카르브아닐리드 및 페놀성 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 구강 조성물.
제1항에 있어서, 항균제가 할로겐화 디페닐에테르인 구강 조성물.
제3항에 있어서, 할로겐화 디페닐 에테르가 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시페닐 에테르인 구강 조성물.
제2항에 있어서, 항균제 양이 0.25 내지 0.5 중량%인 구강 조성물.
제1항에 있어서, 선형의 분자적으로 탈수된 폴리포스페이트 염이 1내지 2.5 중량%의 양으로 존재하는 알칼리 금속 피로포스페이트인 구강 조성물.
제6항에 있어서, 알칼리 금속 피로포스페이트가 사나트륨 피로포스페이트인 구강 조성물.
제1항에 있어서, 항균성 증진제 대 폴리포스페이트이온의 중량비가 1.7:1 내지 2.3:1 인 구강 조성물.
제1항에 있어서, 부형제가 물, 보습제 및 겔화제로 구성되고, 구강 조성물이 치아용으로 허용가능한 수-불용성 연마제를 포함하는 치약인 구강 조성물.
제1항에 있어서, 부형제가 물 및 무-독성 알콜로 구성되고, 구강 조성물이 구세액인 구강 조성물.
제1항에 있어서, 항균성-증진제의 평균 분자량이 1000 내지 1,000,000인 구강 조성물.
제4항에 있어서, 전달-증진기가 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산 및 술폰산 및 그들의 염 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고, 유기 보유-증진기가 일반식(X)_n-R (여기서, X는 O, N, S, SO, SO₂, PO 또는 Si이고, R은 소수성 알킬, 아릴, 알케닐,아실, 알카릴, 아르알킬, 헤테로시클릭 또는 그들의 불활성-치환 유도체이고, n은 1또는 0이다.) 로 구성되는 구강 조성물.
제12항에 있어서, 항균성-증진제가 다수의 전달-증진기 및 유기 보유-증진기를 함유하는 음이온 중합체인 구강 조성물.
제13항에 있어서, 음이온 중합체가 하나 이상의 탄소원자를 각각 함유하는 반복 단위를 함유하는 사슬로 구성되는 구강 조성물.
제14항에 있어서, 각 단위가, 사슬 내에 동일한 또는 근접한 또는 다른 원자에 결합된 하나 이상의 유기 보유-증진기와 하나이상의 전달-증진기를 함유하는 구강 조성물.
제12항에 있어서, 전달-증진기가 카르복실산기 또는 그들의 염으로 구성되는 구강 조성물.
제16항에 있어서, 항균성-증진제가 말레산 또는 말레산 무수물과 다른 에틸렌형 불포화 중합성 단량체 또는 그들의 염과의 공중합체인 구강 조성물.
제17항에 있어서, 다른 단량체가, 말레산 또는 말레산 무수물과의 몰비가 4:1 내지 1:4인 메틸 비닐에테르인 구강 조성물.
제18항에 있어서, 공중합체의 분자량이 30,000 내지 1,000,000인 구강 조성물.
제19항에 있어서, 공중합체의 평균 분자량이 70,000인 조성물.
제12항에 있어서, 전달-증진기가 포스폰산기 또는 그들의 염으로 구성되는 조성물.
제21항에 있어서, 항균성-증진제가 폴리(β-스티렌포스폰산), 폴리(α-스티렌포스폰산) 또는, 스티렌포스폰산과, 나머지 또는 다른 불활성 중합성 에틸렌형 불포화 단량체 또는 그들의 염과의 공중합체인 조성물.
제22항에 있어서, 상기 항균성-증진제의 분자량이 1,000 내지 30,000인 조성물.
제1항 내지 제23항중 어느 한 항에 있어서, 불화물 이온-제공 급원을 함유하는 구강 조성물.