NL8903185A - Antibacterieel anti-plaque, anti-tandsteen preparaat. - Google Patents

Description

Titel: Antibacterieel anti-plaque, anti-tandsteen preparaat. BESCHRIJVING

Deze uitvinding heeft betrekking op een oraal antibacterieel anti-plaque, anti-tandsteen preparaat. Meer in het bijzonder heeft deze betrekking op een oraal preparaat bevattend een polyfosfaat anti-tandsteenmiddel (dat is anti-calculusmiddel) en een compatibel antibacterieel middel dat effectief plaque remt, waarin anti-plaque-werking geoptimaliseerd wordt door de aanwezigheid van een antibacte-riële werking-vergrotend middel dat de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en retentie daarvan aan oppervlakken in de mond vergroot.

In Amerikaanse octrooien 4.627.977 van Gaffar et al.; 4.515.772 van Parran et al.; en 4.323.551 van Parran worden orale preparaten beschreven die verschillende polyfosfaatverbindingen omvatten. In het octrooi van Gaffar et al. wordt een lineair moleculair gedehydra-teerd polyfosfaatzout gebruikt in samenwerking met een fluoride-ionen leverende bron en een synthetisch lineair polymeer polycarboxylaat om tandsteenvorming te remmen. In de eveneens aanhangige Europese octrooiaanvrage 89 200 710.5 wordt de anti-tandsteen-effectiviteit geoptimaliseerd met een verminderde hoeveelheid van het lineaire moleculaire gedehydrateerde polyfosfaatzout in samenwerking met de fluoride-ionen leverende bron en een vergrote hoeveelheid van het synthetische lineaire polymere polycarboxylaat.

In de octrooien van Parran et al. en van Parran, wordt water-oplosbaar dialkalimetaalpyrosfosfaat alleen of gemengd met tetra-alkalimetaal-pyrofosfaat gebruikt.

Orale preparaten die tandsteenvorming remmen op tandoppervlak-ken zijn hoogst wenselijk omdat tandsteen één van de veroorzakende factoren van periodontale omstandigheden is. Derhalve bevordert de vermindering hiervan de hygiëne in de mond.

Tandplaque is een voorloper van tandsteen. In tegenstelling tot tandsteen echter kan plaque zich op elk deel van het tandoppervlak in het bijzonder inclusief bij de rand van het tandvlees vormen.

Naast het feit dat het er lelijk uitziet, wordt het derhalve betrokken in het optreden van tandvleesontsteking.

Overeenkomstig zou het hoogst wenselijk zijn antimicrobiële middelen waarvan bekend is dat ze plaque verminderen in orale prepa-raten-bevattende anti-tandsteenmiddelen in te sluiten. Dit is inderdaad beschreven in Amerikaans octrooi 4.022.550 van Vinson et al., waarin een verbinding die voorziet in zinkionen als een anti-tandsteenmiddel gemengd wordt met een antibacterieel middel dat effectief de groei van plaque bacteria vertraagt. Een grote variëteit van antibacteriële middelen wordt beschreven met de zinkverbindingen inclusief kationo-gene materialen zoals guaniden en quaternaire ammoniumverbindingen evenals niet-kationogene verbindingen zoals gehalogeneerde salicylani-liden en gehalogeneerde hydroxydifenylethers.

Tot nog toe zijn de kationogene antibacteriële materialen zoals chloorhexidine, benzethoniumchloride en cetylpyridiniumchloride het onderwerp van de belangrijkste onderzoeking geweest als antibacteriële anti-plaque-middelen. Ondanks echter hun gebruik in samenwerking met zink-antitandsteenmiddel, zijn zij niet effectief wanneer ze gebruikt worden met anionogene materialen zoals polyfosfaat anti-tandsteenmiddel. Deze niet-werkzaamheid wordt nogal verrassend geacht omdat polyfosfaten chelaterende middelen zijn en het van tevoren bekend was dat het chelaterende effect de werkzaamheid van kationogene antibacteriële middelen vergroten. (Zie b.v. Disinfection, sterili-zation and Preservation, 2e editie, Black, 1977, pag. 915 en Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, pag. 215. Inderdaad is een quaternaire ammoniumverbinding aanwezig in het plaque-controle-rend mondwasmiddel-bevattende pyrofosfaat van Amerikaans octrooi 4.323.551 van Parran en wordt bis-biguanide anti-plaque-middel gesuggereerd in het anti-tandsteen pyrofosfaat orale preparaat van Amerikaans octrooi 4.515.772 van Parran et al.

In het licht van de verrassende incompatibiliteit van kationogene antibacteriële middelen met polyfosfaten aanwezig als anti-tandsteenmiddelen, was het nogal onverwacht dat andere antibacteriële middelen effectief zouden zijn.

Het is een voordeel van deze uitvinding dat bepaalde antibacteriële middelen effectief zijn in anti-tandsteen orale preparaten bevattende een lineair moleculair gedehydrateerd polyfosfaatzout, een fluoride-ionen leverende bron en het voornoemde anti-bacteriële werking-vergrotende middel om plaque-vorming te remmen.

Het is een verder voordeel van deze uitvinding dat voorzien wordt in een preparaat dat effectief de tandsteenvorming vermindert en plaque-reductie optimaliseert.

Het is nog een verder voordeel van deze uitvinding dat een anti-plaque, anti-tandsteen oraal preparaat geleverd wordt dat effectief is in de reductie van het optreden van tandvleesontsteking.

Aanvullende voordelen van deze uitvinding zullen blijken na beschouwing van de volgende beschrijving.

Overeenkomstig sommige van zijn aspecten heeft deze uitvinding betrekking'op een oraal preparaat omvattende in een oraal aanvaardbare drager een effectieve anti-tandsteenhoeveelheid van materiaal omvattende ongeveer 0,1-3 gew.% van ten minste één lineair moleculair gedehy-drateerd polyfosfaatzout als anti-tandsteenmiddel, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een vrijwel water-onoplosbaar niet-kationo-geen antibacterieel middel en bij voorkeur tot ongeveer 4 gew.% van een anti-bacteriële werking-vergrotend middel dat de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en retentie daarvan aan orale oppervlakken vergroot waarin typerend de gewichtsverhouding van polyfosfaationen tot antibacteriële werking-vergrotend middel varieert van een overmaat van 0,72:1 tot minder dan 4:1, b.v. van ongeveer 1:1 tot ongeveer 3,5:1, in het bijzonder van ongeveer 1,6:1 tot ongeveer 2,7:1, bij voorkeur ongeveer 1,7:1 tot ongeveer 2,3:1 en het liefst ongeveer 1,9:1 tot ongeveer 2:1 . Wanneer bijvoorbeeld 2% tetranatriumpyrofosfaat (TSPP) gebruikt wordt (ongeveer 1,3% van pyrofosfaationen leverend) met 2,5% van het antibacteriële werking-vergrotende middel, wordt een hoogst wenselijke gewichtsverhouding van ongeveer 1,9:1 verkregen.

Typerende voorbeelden van antibacteriële middelen die in het bijzonder wenselijk zijn vanuit beschouwingen van anti-plaque-effec-tiviteit, veiligheid en formulering zijn:

Gehalogeneerde difenylethers: 2',4,4'-trichloor-2-hydroxydifenylether (Triclosan) 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibroom-difenylether.

Gehalogeneerde salicylaniliden: 4',5-dibroomsalicylanilide 3,4',5-trichloorsalicylanilide 3,4',5-tribroomsalicylanilide 2,3,3'/5-tetrachloorsalicylanilide 3.3.31.5- tetrachloorsalicylanilide 3.5- dibroom-3'-trifluormethyl-salicylanilide 5-n-octanoyl-31-trifluormethyl-salicylanilide 3.5- dibroom-41-trifluormethyl-salicylanilide 3.5- dibroom-31-trifluormethyl-salicylanilide (Flurophene).

Benzoëzuuresters: methyl-p-hydroxybenzoêzuurester ethyl-p-hydroxybenzoëzuurester propyl-p-hydroxybenzoëzuurester buty1-p-hydroxybenzoëzuurester.

Gehalogeneerde carbaniliden; 3,4,4'-trichloorcarbanilide 3-trifluormethyl-4,4'-dichloorcarbanilide 3,3,4'-trichloorcarbanilide.

Fenolverbindingen {waaronder fenol en zijn homologen, mono- en poly-alkyl en aromatische halogeen- (b.v. F, Cl, Br, J) -fenolen, re-sorcinol en catechol en hun derivaten en bisfenolverbindingen.

Dergelijke fenolische verbindingen omvatten o.a.:-Fenol en zijn homologen: fenol 2- methylfenol 3- methylfenol 4- methylfenol 4-ethylfenol 2.4- dimethylfenol 2.5- dimethylfenol 3,4-dimethylfenol 2.6- dimethylfenol 4-n-propylfenol 4-n-butylfenol 4-n-amylfenol 4-tert-amylfenol 4-n-hexylfenol 4-n-heptylfenol 2-methoxy-4-(2-propenyl)-fenol (Eugenol) 2-isopropyl-5-methylfenyl (Thymol).

Mono- en poly-alkyl en aralkylhalogeenfenolen; methyl-p-chloorfenol ethyl-p-chloorfenol n-propyl-p-chloorfenol n-butyl-p-chloorfenol n-amyl-p-chloorfenol sec-amyl-p-chloorfenol n-hexyl-p-chloorfenol cyclohexyl-p-chloorfenol n-heptyl-p-chloorfenol n-octyl-p-chloorfenol o-chloorfenol methyl-o-chioorfenol ethyl-o-chloorfenol n-propyl-o-chloorfenol n-butyl-o-chloorfenol n-amyl-o-chloorfenol tert-amyl-o-chloorfenol n-hexyl-o-chloorfenol n-heptyl-o-chloorfenol p-chloorfenol o-benzyl-p-chloorfenol o-benzyl-m-methyl-p-chloorfenol o-benzyl-m,m-diraethyl-p-chloorfenol o-fenylethyl-p-chloorfenol o-fenylethyl-m-rtiethyl-p-chloor fenol 3-methyl-p-chloorfenol 3,5-dimethyl-p-chloorfenol 6-ethyl-3-methyl-p-chloorfenol 6-n-propyl-3-methyl-p-chloorfenol 6-isopropyl-3-methyl-p-chloorfenol 2-ethyl-3,5-dimethyl-p-chloorfenol 6-sec.butyl-3-methyl-p-chloorfenol 2-isopropyl-3,5-dimethyl-p-chloorfenol 6-diêthylmethyl-3-inethyl-p-chloorfenol 6-isopropyl-2-ethyl-3-methyl-p-chloorfenol 2-sec.amyl-3,5-dimethyl-p-chloorfenol 2-diëthylmethyl-3,5-dimethyl-p-chloorfenol 6-sec.octyl-3-methyl-p-chloorfenol p-broomfenol methyl-p-broomfenol ethyl-p-broomfenol n-propyl-p-broomfenol n-butyl-p-broomfenol n-amyl-p-broomfenol sec-amyl-p-broomfenol n-hexyl-p-broomfenol cyclohexyl-p-broomfenol o-broomfenol tert-amyl-o-broomfenol n-hexyl-o-broomfenol n-propyl-m,m-dimethyl-o-broomfenol 2-fenylfenol 4-chloor-2-methylfenol 4-chloor-3-methylfenol 4- chloor-3,5-dimethylfenoi 2,4-dichloor-3,5-dimethylfenol 3,4,5,6-tetrabroom-2-methylfenol 5- methyl-2-pentylfenol 4- isopropyl-3-methylfenol 5- chioor-2-hyaroxydifenylmethaan.

Resorcinol en zijn derivaten; resorcinol methylresorcinol ethylresorcinol n-propylresorcinol n-butylresorcinol n-amylresorcinol n-'nexylresorcinol n-heptylresorcinol n-octylresorcinol n-nonylresorcinol fenylresorcinol benzyiresorcinol fenylethylresorcinol fenylpropylresorcinol p-chloorbenzylresorcinol 5-chloor-2,4-dihydroxydifenylmethaan 4'-chloor-2,4-dihydroxydifenylmethaan 5-broom-2,4-dihydroxydifenylmethaan 4"-broom-2,4-dihydroxydifenylmethaan.

Bisfenolverbindingen:

Bisfenol-A

2,2'-methyleen-bis-(4-chloorfenol) 2,2'-methyleen-bis-(3,4,6-trichloorfenol) (hexachlorofeen) 2,2'-methyleen-bis-(4-chloor-6-broomfenol) bis-(2-hydroxy-3,5-dichloorfenyl)-sulfide bis-(2-hydroxy-5-chloorbenzyl)-sulfide.

Het antibacteriële middel is aanwezig in het orale preparaat in een effectieve anti-plaque-hoeveelheid, typerend ongeveer 0,01-5 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,03-1 gew.%, het liefst ongeveer 0,25-0,5 gew.% en het allerliefst ongeveer 0,25-0,35 gew.%.

Het antibacteriële middel is in hoofdzaak in water onoplosbaar, hetgeen betekent, dat zijn oplosbaarheid minder is dan ongeveer 1 gew.% in water bij 25°C en zelfs minder dan ongeveer 0,1% kan bedragen. Wanneer een ioniseerbare groep aanwezig is wordt, oplosbaarheid bepaald bij een pH waarbij ionisatie niet optreedt.

De gehalogeneerde difenylether die de voorkeur heeft, is triclo-san. De geprefereerde fenolverbindingen zijn fenol, thymol, eugenol, he-xylresorcinol en 2,21-methyleen-bis(4-chloor-6-broomfenol). De antibacteriële anti-plaque-verbinding met de grootste voorkeur is triclosan. Triclosan is beschreven in het eerder genoemde Amerikaanse octrooi-schrift 4.022.880 als een antibacterieel middel in combinatie met een anti-tandsteenmiddel dat zinkionen verschaft en in de Duitse octrooipu-blikatie 3.532.860, in combinatie met een koperverbinding. In de Europese octrooipublikatie 0.278.744 wordt hij geopenbaard in combinatie met een tanden desensibiliserend middel, dat een bron van kaliumionen bevat. Het wordt ook beschreven als een anti-plaque-middel in een tand-behandelingsmiddel met een formulering waarin een lamellair vloeibaar kristalsurfactantfase aanwezig is met een lamelafstand van minder dan 6,0 nm en dat optioneel een zinkzout kan bevatten, in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.161.898 van Lane et al. en in een tandbehan-delingsmiddel dat zinkcitraattrihydraat bevat, in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.161.899 van Saxton et al.

De lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzouten die hierin werkzaam zijn als anti-tandsteenmiddelen zijn welbekend, over het algemeen gebruikt wordend in de vorm van een volledig of gedeeltelijk geneutraliseerd waterig oplosbaar alkalimetaal- (b.v. kalium en bij voorkeur natrium) en ammoniumzouten, en alle mengsels daarvan. Representatieve voorbeelden omvatten natriumhexametafosfaat, natriumtripolyfosfaat, dinatriumdizuur, trinatriummonozuur en tetrana-triumpyrofosfaten, de overeenkomstige kaliumzouten en dergelijke. Lineaire polyfosfaten komen overeen met (NaPC>3)n waar n ongeveer 2 tot ongeveer 125 is. In de onderhavige uitvinding worden zij gebruikt in de orale preparaten in gewichtshoeveelheden van bij benadering 0,1-3%, typerend 1-2,5% en nog typerender 1,5-2%. Wanneer n ten minste 3 is in (NaP03)n, zijn genoemde polyfosfaten glasachtig van aard.

In het bijzonder wenselijke anti-tandsteenmiddelen zijn tetra-alkalimetaalpyrofosfaten, inclusief mengsels daarvan, zoals tetrana-triumpyrofosfaat, tetrakaliumpyrofosfaat en mengsels daarvan. Derhalve kan het orale preparaat polyfosfaat anti-tandsteenmiddel bevatten dat voor het grootste gedeelte vrij van tetranatriumpyrofosfaat of in hoofdzaak vrij van combinaties van tetrakaliumpyrosfosfaat en tetranatriumpyrofosfaat is waarin de verhouding van kalium tot natriumpyrofosfaat is 3:1 of in overmaat van 3:1. Een anti-tandsteenmiddel omvattende tetranatriumpyrofosfaat in ongeveer 2 gew.% van het orale preparaat is in het bijzonder effectief.

Het antibacteriële eigenschappen verbeterend middel (AEA) dat de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en het vasthouden daarvan op orale oppervlakken verbetert, wordt gebruikt in voor het realiseren van een dergelijke verbetering effectieve hoeveelheden binnen het bereik in het orale preparaat van ongeveer 0,005 tot ongeveer 4 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 3 gew.%, liefst ongeveer 0,5 tot ongeveer 2,5 gew. %.

Het AEA kan een eenvoudige verbinding, bij voorkeur een polymeri-seerbaar monomeer, liever een polymeer zijn, waarbij laatstgenoemde term in zijn volledig generieke betekenis wordt gebruikt, en b.v. oligo-meren, homopolymeren, copolymeren van twee of meer monomeren, ionomeren, blokcopolymeren, entcopolymeren, verknoopte polymeren en copolymeren, en dergelijke omvat. Het AEA kan een natuurlijk of synthetisch materiaal zijn, en kan in water onoplosbaar of bij voorkeur in water (speeksel) oplosbaar of zwelbaar (hydrateerbaar, hydrogelvormend) zijn. Het heeft een (gewichts)gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 100 tot ongeveer 1.000.000, bij voorkeur ongeveer 1000 tot ongeveer 1.000.000, en liefst ongeveer 2.000 of 2500 tot ongeveer 250.000 of 500.000.

Het AEA bevat gewoonlijk tenminste één afgifte verbeterende groep, die bij voorkeur een zure groep is, zoals sulfon-, fosfon-, of liever fosfon- of carboxyl-, of een zout daarvan, b.v. alkalimetaal of ammonium, en tenminste één organische retentie bevorderende groep, bij voorkeur een veelvoud van zowel de afgifte verbeterende als de retentie verbeterende groepen, waarbij de laatstgenoemde groepen bij voorkeur de formule -(X) -R hebben, waarin X is 0, N, S, SO, SO , P, PO of Si of Π έ dergelijke, R is hydrofoob alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl, heterocyclische of inert-gesubstitueerde derivaten daarvan, en n gelijk is aan 0 of 1 of meer. De hierboven genoemde "inert-gesubstitueerde derivaten" beogen substituenten aan R te omvatten die in het algemeen niet hydrofiel zijn en de gewenste functies van het AEA als middel ter verbetering van de afgifte van het antibacteriële middel aan en het vasthouden daarvan op orale oppervlakken niet significant storen, zoals halogeen, b.v. Cl, Br, J, en carbo en dergelijke.

Voorbeelden van dergelijke retentie verbeterende groepen zijn hieronder in tabelvorm samengebracht: η X _- (X) R_ Ο --- methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyclohe- xyl, allyl, benzyl, fenyl, chloorfenyl, xylyl, pyridyl, furanyl, acetyl, benzoyl, butyryl, tereftaloyl, enz.

1 O ethoxy, benzyloxy, thioacetoxy, fenoxy, carboëthoxy, carbo- benzyloxy, enz.

N ethylamino, diëthylamino, propylamido, benzylamino, benzoyl- amido, fenylaceetamido, enz.

S thiobutyl, thio-isobutyl, thioallyl, thiobenzyl, thiofenyl, thiopropionyl, fenylthioacetyl, thiobenzoyl, enz.

SO butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, fenylsulfoxy, enz.

50 butylsulfonyl, allylsulfonyl, benzylsulfonyl, fenylsulfo-nyl, enz.

P diëthylfosfinyl, ethylvinylfosfinyl, ethylallylfosfinyl, ethylbenzylfosfinyl, ethylfenylfosfinyl, enz.

PO aiëthylfosfienoxy, ethylvinylfosfienoxy, methylallylfosfien- oxy, methylbenzylfosfienoxy, methylfenylfosfienoxy, enz.

51 trimethylsilyl, dimethylbutylsilyl, dimethylbenzylsilyl, . dimethylvinylsilyl, dimethylallylsilyl, enz.

De afgifte verbeterende groep zoals hierin gebruikt, duidt op een groep die het AEA (dat het antibacteriële middel draagt) bevestigt of substantief, adhesief, cohesief of anderszins bindt aan orale (b.v. tand en tandvlees) oppervlakken, waarbij het antibacteriële middel aan dergelijke oppervlakken wordt "afgegeven". Door de organische retentie verbeterende groep, die in het algemeen hydrofoob is, werd het antibacteriële middel bevestigd of anderszins gebonden aan het AEA, waardoor retentie van het antibacteriële middel aan het AEA en indirect aan de orale oppervlakken, wordt bevorderd. In sommige gevallen vindt bevestiging van het antibacteriële middel plaats door middel van een fysische invanging daarvan door het AEA, in het bijzonder wanneer het AEA een verknoopt polymeer is, waarvan de structuur inherent extra plaatsen voor een dergelijk invangen levert. De aanwezigheid van een hoger moleculair-gewicht, hydrofober verknopend deel in het verknoopte polymeer, bevordert de fysische invanging van het antibacteriële middel in of door het verknoopte AEA-polymeer nog verder.

Het AEA is bij voorkeur een anionogeen polymeer dat een keten of ruggegraat omvat met repeterende' eenheden, die elk bij voorkeur tenminste één koolstofatoom en bij voorkeur tenminste één direct of indirect aanhangende, monovalente afgifte verbeterende groep, en tenminste één direct of indirect aanhangende nonovalente retentie verbeterende groep ge-minaal, vicinaal of minder geprefereerd, op andere wijze gebonden aan atomen, bij voorkeur koolstof, in de keten bevatten. Het polymeer kan, hoewel dat minder geprefereerd wordt, afgifte verbeterende groepen en/of retentie verbeterende groepen en/of andere divalente atomen of groepen als schakels in de polymeerketen in plaats van of naast koolstofatomen, of als verknopende delen bevatten.

Opgemerkt wordt dat eventuele hierin gegeven voorbeelden of illustraties van AEA's, die niet zowel afgifte verbeterende groepen als retentie verbeterende groepen bevatten, op een bekende wijze chemisch gemodificeerd kunnen worden en dat ook bij voorkeur worden, teneinde de geprefereerde AEA's te verkrijgen die beide typen groepen bevatten en bij voorkeur een veelvoud van elk van deze groepen bevatten. In het geval van de geprefereerde polymere AEA's, is het ten behoeve van maximale substantiviteit en afgifte van het antibacteriële middel aan orale oppervlakken gewenst, dat de repeterende eenheden in de polymeerketen of ruggegraat, welke de zure afgifte verbeterende groepen bevatten, tenminste ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur tenminste ongeveer 50 gew.%, liever tenminste ongeveer 60 gew.%, tot 95 of 100 gew.% van het polymeer uitnaken.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat het AEA een polymeer met repeterende eenheden, waarin één of meerdere fosfon-zure afgifte verbeterende groepen gebonden zijn aan één of meerdere kool-stofatomen in de polymeerketen. Een voorbeeld van een dergelijk AEA is poly(vinylfosfonzuur) met eenheden met de formule:

dat echter geen retentie verbeterende groep bevat. Een groep van het laatstgenoemde type zou echter aanwezig zijn in poly(1-fosfonopropeen) met eenheden met de formule:

II

Een geprefereerd fosfonzuur bevattende AEA voor gebruik in de uitvinding, is poly(beta-styreenfosfonzuur) met eenheden met de formule:

III

waarin Ph fenyl voorstelt, waarbij de fosfonzuur afgifte verbeterende groep en de fenyl retentie verbeterende groep gebonden zijn aan vicinale koolstofatomen in de keten, of een copolymeer van beta-styreenfosfonzuur met vinylfosfonylchloride, waarbij de eenheden met formule III alterneren of soms verbonden zijn met eenheden met formule I, of poly(alfa-styreenfosfonzuur) met eenheden met formule

IV

waarin de afgifte en retentie verbeterende groepen geminaal aan de keten gebonden zijn.

Deze styreenfosfonzuurpolymeren en hun copolymeren met andere inerte ethylenisch onverzadigde monomeren, hebben in het algemeen molecuul-gewichten in het bereik van ongeveer 2000 tot ongeveer 30.000, bij voorkeur ongeveer 2500 tot ongeveer 10.000. Dergelijke "inerte" monomeren verstoren niet significant de beoogde functie van hierin als een AEA toegepaste copolymeren.

Andere fosfon bevattende polymeren omvatten b.v. gefosfoneerde ethyleen met eenheden met de formule:

V

waarin n b.v. een geheel getal kan zijn of een waarde kan hebben, waardoor het polymeer een molecuulgewicht van ongeveer 3000 heeft? en natri-umpoly(buteen-4,4-difosfonaat) met eenheden met de formule:

VI

en poly(allyl-bis(fosfonoëthylaroine) met eenheden met de formule:

VII

Andere gefosfoneerde polymeren, b.v. poly(allylfosfonoacetaat), gefosfoneerd polymethacrylaat, enz., en de in de Europese octrooipubli- katie 0.321.233 beschreven geminale difosfonaatpolymeren kunnen hierin als AEA's worden gebruikt, mits ze uiteraard de hierboven gedefinieerde organische retentie-verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten.

In een aspect van deze uitvinding omvat het orale preparaat een oraal aanvaardbare drager, een middel dat effectief het antibacte-riële effect van een antibacterieel middel dat een gemiddeld molecuul-gewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 bezit vergroot, bevat het orale preparaat ten minste één functionele groep die de afgifte van het antibac-teriële effect vergroot en ten minste één organische groep welke de retentie van antibacteriële effecten vergroot, waarbij genoemd middel bevattende genoemde groepen vrij is van of vrijwel vrij is van water-oplosbare alkalimetaal- of ammonium synthetisch antionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuul-gewicht van ongeveer 1.000 tot 1.000.000, en polyfosfaat anti-tandsteen-middel, zoals een mengsel van kalium- en natriumzouten, waarbij de verhouding van kalium tot natrium in het genoemde preparaat in het gebied ligt van tot minder dan ongeveer 3:1, b.v. van ongeveer 0,37 tot ongeveer 1,04:1.

Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm omvat het AEA een synthetische anionogene polymere polycarboxylaat welke eveneens een remmer van alkalisch fosfatase enzym is.

Synthetische anionogene polymere polycarboxylaten en hun complexen met verschillende kationogene germiciden, zink en magnesium, zijn eerder beschreven als anti-tandsteenmiddelen als zodanig, in b.v. het Amerikaanse octrooischrift 3.429.963 van Shedlovsky; het Amerikaanse oc-trooischrift 4.152.420 van Gaffar; het Amerikaanse octrooischrift 3.956.480 van Dichter et al.; het Amerikaanse octrooischrift 4.138.477 van Gaffar; en het Amerikaanse octrooischrift 4.183.914 van Gaffar et al. Opgemerkt wordt dat de synthetische anionogene polymere polycarboxylaten, die in deze octrooischriften worden beschreven, in het geval dat ze retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, gebruikt kunnen worden in de samenstellingen en methoden volgens deze uitvinding en in zover moeten de geciteerde publikaties hierin door verwijzing opgenomen worden geacht.

Deze synthetische anionogene polymere polycarboxylaten worden vaak gebruikt in de vorm van hun vrije zuren of bij voorkeur gedeeltelijk of nog liever volledig geneutraliseerde water-oplosbare of water-zwelbare (hydrateerbare, gelvormende) alkalimetaal- (b.v, kalium en bij voorkeur natrium) of ammoniumzouten. De voorkeur hebben 1:4 tot 4 : 1 copolymeren van maleïnezuuranhydride of maleïnezuur met een ander polymeriseerbaar ethylenisch onverzadigd monomeer, bij voorkeur methylvmylether/malelnezuuranhydride met een molecuulgewicht (M.W.) van ongeveer 30.000 tot ongeveer 1.000.000, liefst ongeveer 30.000 tot ongeveer 500.000. Deze copolymeren zijn b.v. verkrijgbaar als Gantrez b.v. AN 139 (M.W. 500.000), AN 119 (M.W. 250.000); en bij voorkeur S-97 farmaceutische kwaliteit (M.W. 70.000) van de GAF Corporation.

Andere als AEA bruikbare polymere polycarboxylaten die retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, omvatten de in het bovenstaand genoemde Amerikaanse octrooischrift 3.956.480 beschreven stoffen, zoals de 1 : 1 copolymeren van malelnezuuranhydride met ethylacrylaat, hydroxyethylmethacrylaat, N-vinyl-2-pyrrolidon, of etheen, welk laatstgenoemde copolymeer b.v. verkrijgbaar is als Monsanto EMA No.1103, M.W. 10.000, en EMA kwaliteit 61, en 1 : 1 copolymeren van acrylzuur met methyl- of hydroxyethylmethacrylaat, methyl- of ethylacrylaat, isobutyl-, isobutylvinylether of N-vinyl-2-pyrrolidon.

Verdere werkzame polymere polycarboxylaten, beschreven in de hierboven genoemde Amerikaanse octrooischriften 4.138.477 en 4.183.914, welke retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, omvatten copolymeren van maleïnezuuranhydride met styreen, isobuty-leen of ethylvinylether, polyacryl-, polyitacon- en polymaleïnezuren, en sulfoacryloligomeren met een molecuulgewicht van b.v. slechts 1000, verkrijgbaar als Uniroyal ND-2.

Algemeen geschikt zijn retentie verbeterende groepen bevattende gepolymeriseerde olefinisch of ethylenisch onverzadigde carbonzuren met een geactiveerde olefinische dubbele koolstof-koolstofbinding die gemakkelijk in polymerisatie functioneert dank zij zijn aanwezigheid in het monomeermolecuul in de alfa-beta-positie ten opzichte van een carboxyl-groep of een deel van een eindstandige methyleengroep. Illustratief voor dergelijke zuren zijn acryl-, methacryl-, ethacryl-, alfa-chlooracryl-, croton-, beta-acryloxypropion-, sorbine-, alfa-chloorsorbine-, kaneel-, beta-styrylacryl-, mucon-, itacon-, citracon-, mesacon-, glutacon-, aconitine-, alfa-fenylacryl-, 2-benzylacryl-, 2-cyclohexylacryl-, ange-line-, umbelline-, fumaar-, malelnezuren en anhydriden. Andere olefinische monomeren die met dergelijke carboxylmonomeren kunnen worden geco-polymeriseerd, omvatten vinylacetaat, vinylchloride, dimethylmaleaat en dergelijke. Copolymeren bevatten voldoende carboxylzoutgroepen voor oplosbaarheid in water.

Ook bruikbaar in de uitvinding zijn zogenaamde carboxyvinylpoly-meren die als tandpastacomponenten worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3,980.767 van Chown et al., het Amerikaanse octrooi-schrift 3.935.306 van Roberts et al·., het Amerikaanse octrooischrift 3.919.409 van Perla et al·., het Amerikaanse octrooischrift 3.911.904 van Harrison, en het Amerikaanse octrooischrift 3.711.604 van Colodney et al. Ze zijn b.v. commercieel verkrijgbaar onder de merknamen Carbopol 934, 940 en 941 van B.F.Goodrich, waarbij deze produkten in essentie bestaan uit een colloïdaal in water oplosbaar polymeer van polyacrylzuur, verknoopt met ongeveer 0,75 tot ongeveer 2,0% polyallylsucrose of poly-allylpentaerythritol als verknopingsmiddel, waarbij de verknoopte structuur en verknopingen de gewenste verbetering van de retentie door hydro-fobiciteit en/of fysisch invangen van het antibacteriële middel en der- gelijke leveren. Polycarbophil is daarmee enigszins vergelijkbaar, doordat het een polyacrylzuur is dat verknoopt is met minder dan 0,2% divi-nylglycol, waarbij de geringere hoeveelheid, lagere molecuulgewicht en/of geringere hydrofobiciteit van dit verknopingsmiddel weinig of geen verbetering van de retentie neigt te verschaffen. Een voorbeeld van een effectiever retentie-verbeterend verknopingsmiddel is 2,5-dimethyl-l,5-hexadieen.

De synthetische anionogene polymere polycarboxylaatcomponent is het vaakst een koolwaterstof met optionele halogeen of O-bevattende substituenten en bindingen zoals aanwezig in bijvoorbeeld ester-, ether-en OH-groepen, en indien aanwezig wordt het in het algemeen gebruikt in de onderhavige preparaten in gewichtshoeveelheden van bij benadering tot ongeveer 4% (over het algemeen ten minste ongeveer 005%).

Het AEA kan ook natuurlijke anionogene polymere polycarboxylaten, die retentie verbeterende groepen bevatten, omvatten. Carboxymethylcellu-lose en andere bindingsmiddelen, gommen en filmvormers, die de bovenstaand gedefinieerde afgifte verbeterende en/of retentie verbeterende groepen missen, zijn niet werkzaam als AEA's.

Als illustratief voor AEA's die fosfinezuur en/of sulfonzuur afgifte verbeterende groepen bevatten, kunnen polymeren en copolymeren worden genoemd, die eenheden of delen bevatten afgeleid van de polymerisatie van vinyl- of allylfosfine- en/of -sulfonzuren, die naar behoefte aan het 1 of 2 (of 3) koolstofatoom gesubstitueerd zijn door een organische retentie verbeterende groep, b.v. met de hierboven gedefinieerde formule -(X) -R. Mengsels van deze monomeren kunnen worden gebruikt, en copolymeren van met één of meerdere inerte polymeriseerbare ethylenisch onverzadigde monomeren, zoals die welke hierboven beschreven zijn met betrekking tot de bruikbare synthetische anionogene polymere polycarboxylaten, kunnen worden gebruikt. Opgemerkt wordt, dat in deze en andere hierin bruikbare polymere AEA's gewoonlijk slechts één zure afgifte verbeterende groep aan een bepaald koolstofatoom of ander atoom in de polymeerrugge-graat of aftakking daarvan gebonden is. Polysiloxanen die aanhangende afgifte verbeterende groepen en retentie verbeterende groepen bevatten, of door modificatie bevatten, kunnen eveneens hierin als AEA's worden gebruikt. Ook effectief hierin als AEA's zijn ionomeren, die afgifte en retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten. Ionomeren worden beschreven op blz.546 - 573 van de Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3e editie, Supplement Volume,

John Wiley & Sons, Ine., copyright 1984, waarvan de beschrijving hier door verwijzing opgenomen moet worden geacht. Ook effectief als AEA's hierin, mits ze retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, zijn polyesters, polyurethanen en synthetische en natuurlijke polyamiden met inbegrip van proteïnen en eiwitachtige materialen, zoals collageen, poly(arginine) en andere gepolymeriseerde aminozuren.

Wanneer het orale preparaat gemaakt wordt door eerst het polyfosfaat en het antibacteriële middel op te lossen in een bevochti-gingsmiddel en oppervlakteactieve stof en hieraan het AEA, in het bijzonder het polycarboxylaat stapsgewijs toe te voegen wordt de oplossing helder en kan getypeerd worden als een "micro-emulsie".

Wanneer de hoeveelheid van het polycarboxylaat toeneemt zodat het volledige orale preparaat tenminste ongeveer 2,2 gew.% daarvan bevat wordt de oplossing troebel en kan getypeerd worden als een "macro-emulsie". In dergelijke macro-emulsie soort preparaten lijkt het anti-plaque-effeet van het antibacteriële middel geoptimaliseerd te zijn.

Een wenselijke gewichtsverhouding van het vrijwel water-onoplos-bare niet-kationogene antibacteriële middel tot het polyfosfaat anti-tandsteenmiddel is in overmaat van ongeveer 0,72:1 tot minder dan ongeveer 4:1, b.v. van ongeveer 1:1 tot ongeveer 3,5:1, in het bijzonder van ongeveer 1,6:1 tot ongeveer 2,7:1.

Met het doel de anti-tandsteenwerking van het orale preparaat te optimaliseren zijn bij voorkeur remmers van enzymatische hydrolyse van het polyfosfaat aanwezig. Dergelijke middelen bestaan uit een hoeveelheid fluoride-ionenbron voldoende om 25 ppm tot 5.000 ppm fluoride-ionen aan.te leveren, en 3% of meer van het synthetisch anionogene polymere polycarboxylaat met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000, bij voorkeur ongeveer 30.000 tot ongeveer 500.000.

De bronnen van fluoride-ionen, of de fluor leverende component, als zuurfosfatase en pyrofosfatase enzym-remmende component zijn welbekend in de stand van de techniek als anti-cariësmiddelen.

Deze verbindingen kunnen licht oplosbaar in water zijn of kunnen volledig water-oplosbaar zijn. Zij worden gekarakteriseerd door hun mogelijkheid fluoride-ionen in water vrij te maken en door vrijheid van ongewenste reactie met andere verbindingen van het orale preparaat. Onder deze materialen zijn anorganische fluoridezouten, zoals oplosbaar alkalimetaal-, aardalkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluo-ride zoals koper(I)fluoride, zinkfluoride, bariumfluoride, natriumfluoro-silicaat, ammoniumfluorosilicaat, natriumfluorozirconaat, ammoniumfluoro-zirconaat, natriummonofluorofosfaat, aluminiummono- en difluorofos-faat, en gefluorineerd natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal-en tinfluoriden, zoals natrium- en tin(II)fluoriden, natriummonofluorofosfaat (MFP) en mengsels daarvan worden geprefereerd.

De hoeveelheid van een fluor-leverende verbinding is afhankelijk in enigermate van het type verbinding, zijn oplosbaarheid, en het soort orale preparaat, maar het moet een niet-toxische hoeveelheid zijn, over het algemeen ongeveer 0,005 tot ongeveer 3,0% in het preparaat. In een tandmiddelpreparaat, b.v. tandgel, tandpasta (inclusief crème), tandpoeder of tandtabletten wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding welke tot ongeveer 5.000 ppm fluoride-ionen ten opzichte van het gewicht van het preparaat vrijmaakt voldoende geacht. Elke geschikte minimale hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan gebruikt worden maar het verdient de voorkeur om voldoende verbinding te gebruiken om ongeveer 300 tot 2.000 ppm, liever ongeveer 800 tot ongeveer 1.500 ppm fluoride-ionen vrij te maken.

Typerend is deze component in de gevallen van alkalimetaalfluo-riden aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 2 gew.%, gebaseerd op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur in het gebied van ongeveer 0,05-1 gew.%. In het geval van natriummonofluorfosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,1-3 gew.%, meer typerend ongeveer 0,76%.

In orale preparaten zoals mondwasmiddelen, lozenges en kauwgum is de fluor-leverende verbinding typerend aanwezig in een hoeveelheid voldoende om tot ongeveer 500 ppm, bij voorkeur ongeveer 25 tot 300 ppm ten opzichte van het gewicht fluoride-ionen vrij te maken.

Over het algemeen is ongeveer 0,005 tot ongeveer 1,0 gew.% van een dergelijke verbinding aanwezig.

In bepaalde hoofdvoorkeursvormen van de uitvinding kan het orale preparaat vrijwel vloeibaar van aard zijn, zoals een mondwasmiddel of mondspoelwater. In een dergelijk preparaat is de drager typerend een water-alcoholmengsel bij voorkeur inclusief een bevochtigingsmid-del als hieronder beschreven. Over het algemeen ligt de gewichtsverhouding van water tot alcohol in het gebied van ongeveer lil tot ongeveer 20:1, bij voorkeur ongeveer 3:1 tot 10:1 en het liefst ongeveer 4:1 tot ongeveer 6:1. De totale hoeveelheid van het water-alcoholmengsel van dit type preparaat ligt typerend in het gebied van ongeveer 70 tot ongeveer 99,9 gew.% van het preparaat. De alcohol is typerend ethanol of isopropanol. Ethanol wordt geprefereerd.

De pH van een dergelijke vloeistof en andere preparaten volgens de uitvinding ligt over het algemeen in het gebied van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9 en typerend van ongeveer 5,5 tot 8. De pH ligt bij voorkeur in het gebied van ongeveer 6 tot ongeveer 8,0. Het is opmerkenswaardig dat de preparaten volgens de uitvinding oraal toegepast kunnen worden bij een pH beneden 5 zonder in hoge mate ontkalking of op andere wijze beschadiging van tandglazuur tot gevolg te hebben. De pH kan gecontroleerd worden met zuur (b.v. citroenzuur of benzoëzuur) of base (b.v. natriumhydroxide) of gebufferd (zoals met natriumcitraat, benzoaat, carbonaat, of bicarbonaat, dinatriumwater-stoffosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat, etc.).

In een bepaalde andere voorkeursvorm van deze uitvinding kan het orale preparaat in essentie vast of pasta-achtig van aard zijn, zoals tandpoeder, een tandtablet of een tandmiddel, dat is een tandpasta (tandcrème) of geltandmiddel. De drager van dergelijke vaste of pasta-achtige orale preparaten bevat over het algemeen dentaal aanvaardbaar polijstend materiaal. Voorbeelden van polijstende materialen zijn water-onoplosbaar natr-iummetafosfaat, kaliummetafos-faat, tricalciumfosfaat, gedihydrateerd calciumfosfaat, watervrij dicalciumfosfaat, calciumpyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagne-siumfosfaat, calciumcarbonaat, gehydrateerd alumina, gecalcineerd alumina, aluminiumsilicaat, zirconiumsilicaat, silica, bentoniet, en mengsels daarvan. Ander geschikt polijstend materiaal omvat de bijzondere thermohardende harsen beschreven in Amerikaans octrooi 3.070.510, verleend 15 december 1962, zoals melamine-, fenolische, en ureum-formaldehyden, en onderling verbonden polyepoxiden en polyesters. Voorkeurspolijstende materialen omvatten kristallijne silica met een deeltjesgrootte van tot ongeveer 5 micrometer, een gemiddelde deeltjesgrootte tot ongeveer 1,1 micrometer, en een oppervlaktegebied van tot ongeveer 50.000 cm^/gm, silicagel of colloldale silica, en complex amorf alkalimetaalaluminiumsilicaat.

Wanneer op het gezicht heldere gels gebruikt worden, is een polijstmiddel van colloidaal silica, zoals deze verkocht onder de handelsnaam SYLOID als Syloid 72 en Syloid 74 of onder de handelsnaam SANTOCEL als Santocel 100,' alkalimetaalaluminiumsilicaatcomplexen in het bijzonder bruikbaar, omdat zij brekingsindices hebben dichtbij de brekingsindices van systemen van gelerend middel-vloeistof (inclusief water en/of bevochtigingsmiddel) die vaak in tandmiddelen gebruikt worden.

Vele van de zogenaamde "in water onoplosbare" polijstmaterialen zijn anionogeen van aard en omvatten tevens kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Onoplosbaar natriummetafosfaat b.v. kan op elke geschikte wijze worden gevormd zoals beschreven door Thorpe's Dictionary of Applied Cnemistry, Vol.9, 4e editie, blz. 510 - 511. De vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, die bekend staan als Madrell's zout, en Kurrol's zout, zijn verdere voorbeelden van geschikte materialen. Deze metafos-faatzouten vertonen slechts een zeer geringe oplosbaarheid in water en worden daarom algemeen aangeduid als onoplosbare metafosfaten (IMP). Daarin is een ondergeschikte hoeveelheid van oplosbaar fosfaatmateriaal aanwezig als verontreinigingen, gewoonlijk een paar procent zoals tot aan 4 gew.%. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, waarvan wordt aangenomen dat daartoe een oplosbaar natriumtrimetafosfaat behoort in het geval van onoplosbaar metafosfaat, kan worden verminderd of verwijderd door te wassen met water, indien zulks gewenst is. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt normaal gebruikt in de vorm van een poeder met zodanige deeltjesafmetingen dat niet meer dan 1% van het materiaal groter is dan 37 yum.

Het polijstend materiaal is over het algemeen aanwezig in vaste of pasta-achtige preparaten in gewichtsconcentraties van ongeveer 10% tot ongeveer 99%. Bij voorkeur is het aanwezig in hoeveelheden variërend van ongeveer 10% tot ongeveer 75% in tandpasta, en van ongeveer 70 tot ongeveer 99% in tandpoeder. In tandpasta's is het, wanneer het polijstende materiaal siliceus van aard is, over het algemeen aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 10-30 gew.%. Andere polijstende materialen zijn typerend aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 30-75 gew.%.

In een tandpasta kan de vloeibare drager water en bevochtigings-middel omvatten typerend in een hoeveelheid variërend van ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 80 gew.% gebaseerd op het gewicht van het preparaat. Glycerine, propyleenglycol, sorbitol en polypropyleenglycol zijn voorbeelden van geschikte bevochtigingsmiddelen/dragers. Eveneens bezitten vloeibare mengsels van water, glycerine en sorbitol voordelen. In heldere gels waar de brekingsindex een belangrijke overweging is, worden ongeveer 2,5-30 gew.% water, 0 tot ongeveer 70% glycerine en ongeveer 20-80 gew.% sorbitol bij voorkeur gebruikt.

Tandpasta's, crèmes en gels bevatten typerend een natuurlijk of synthetisch verdikkingsmiddel of geleringsmiddel in hoeveelheden van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 5 gew.%. Een geschikt verdikkingsmiddel is synthetisch hectoriet, een synthetisch colloïdaal magnesiumalkalimetaalsilicaat-complexklei beschikbaar als bijvoorbeeld Laponiet (b.v. CP, SP 2002, D) op de markt gebracht door Laport Industries Limited. Laponiet D analyse toont in een benadering op grond van het gewicht, 58,00%

Si02f 25,40% MgO, 3,05% Na2Ü, 0,98% L12O, en een beetje water en sporen metalen. Zijn ware specifieke gewicht is 2,53 en het bezit een duidelijke bulkdichtheid (g/ml bij 8% damp) van 1,0.

Andere geschikte verdikkingsmiddelen omvatten Iers mos, jota-carrageen, gumtragacant, zetmeel polyvinylpyrrolidon, hydroxyethyl-propylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, hydroxyethylcellulose (b.v. als Natrosol), natriumcarboxymethyl-cellulose, en colloidaal silica zoals fijn vermalen Syloid (b.v.

244). in sommige tandmiddelen bereid volgens de onderhavige uitvinding, in het bijzonder wanneer meer dan ongeveer 0,35 gew.% van het water-onoplosbare antibacteriële middel gebruikt wordt en een siliceus polijstend middel aanwezig is in een hoeveelheid van minder dan ongeveer 30 gew.%, kan het wenselijk zijn om een middel toe te voegen dat het antibacteriële middel oplost. Dergelijke oplosbaar-makende middelen omvatten bevochtigingsmiddelpolyolen zoals propyleen-glycol, öipropyleenglycol en hexyleenglycol, cellosolves zoals methyl-cellosolve en ethylcellosolve, plantaardige oliën en wassen bevattende tenminste ongeveer 12 koolstofatomen in een rechte keten zoals olijfolie, risinusolie en petrolaten en esters zoals amylacetaat, ethylace-taat en benzylbenzoaat.

Er kan opgemerkt worden dat, zoals gebruikelijk, de orale preparaten verkocht moeten worden of op andere wijze gedistribueerd moeten worden in geschikte gelabelde verpakkingen. Derhalve mondspoelwater een label hebben dat het beschrijft, in stof, als een mondspoelwater of mondwasmiddel en met gebruiksaanwijzingen; en een tandpasta, crème of gel zal meestal in een inknijp-bare tube, typerend aluminium, gevoerd lood of plastic, of andere knijp-of pompdoseerders of doseerders onder druk voor het afpassen van de hoeveelheden, met een label dat het beschrijft, in stof, als een tandpastagel of tandcrème, zitten.

Organische oppervlakteactieve stoffen worden gebruikt in de preparaten van de onderhavige uitvinding om vergrote profilactische werking te verkrijgen, mee te helpen in het verkrijgen van een gehele en volledige dispersie van het anti-tandsteenmiddel en anti-plaque-middel door de mondholte, en om de onderhavige preparaten meer cosmetisch aanvaardbaar te maken. Het organische oppervlakteactieve materiaal is bij voorkeur anionogeen, niet-ionogeen of amfolytisch van karakter en het heeft voorkeur dat als oppervlakteactief middel een deterge-rend materiaal wordt gebruikt, dat aan het preparaat detergerende en schuimende eigenschappen geeft. Geschikte voorbeelden van anionogene oppervlakteactieve stoffen zijn in water oplosbare zouten van hogere vet-zuurmonoglyceridemonosulfaten, zoals het natriumzout van het monoglyce-ridemonosulfaat van gehydrogeneerde kokosolievetzuren, hogere alkylsul-faten zoals natriumlaurylsulfaat, alkylarylsulfonaten zoals natriumdode-cylbenzeensulfonaat, hogere alkylsulfoacetaten, hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaat, en de voornamelijk verzadigde hogere alifatische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuurverbindin-gen, zoals die met 12 - 16 koolstofatomen in de vetzuur-, alkyl- of acyl-groepen, en dergelijke. Voorbeelden van de laatstgenoemde amiden zijn N-lauroylsarcosine, en de natrium-, kalium-, en ethanolaminezouten van N-lauroyl-, N-myristoyl-, of N-palmitoylsarcosine, die in essentie vrij dienen te zijn van zeep of soortgelijk hoger vetzuurmateriaal. Het gebruik van deze sarcosinaatverbindingen in de orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding, is bijzonder voordelig omdat deze materialen een langdurig en uitgesproken effect vertonen in het remmen van de zuurvorming in de mondholte tengevolge van koolhydraatafbraak, naast het feit, dat ze de oplosbaarheid van tandglazuur in zure oplossingen enigszins verminderen. Voorbeelden van in water oplosbare niet-ionogene sur-factanten zijn condensatieprodukten van ethyleenoxyde met verschillende reactieve waterstof bevattende verbindingen die daarmee kunnen reageren en lange hydrofobe ketens bezitten (b.v. alifatische ketens met ongeveer 12 - 20 koolstof atomen). , welke condensatieprodukten ("ethoxameren") hydrofiele polyoxyethyleenstukken bevatten, zoals condensatieprodukten van poly(ethyleenoxyde) met vetzuren, vetalcoholen, vetamiden, polyhydrische alcoholen (b.v. sorbitanmonostearaat) en polypropyleenoxyde (b.v. Pluronic-materialen).

Oppervlakteactief middel is typerend aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,1-5 gew.%, bij voorkeur ongeveer 1-2,5%. Het is opmerkenswaardig, dat oppervlakteactieve middelen mee kunnen werken in het oplossen van niet-kationogeen antibacterieel middel en daarbij ie hoeveelheid van het oplosbaarmakend bevochtigingsmiddel dat nodig is te verminderen.

Verschillende andere materialen kunnen in de orale preparaten volgens de uitvinding worden opgenomen zoals witmakers, conserveringsmiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen en/of geammoniateerd materiaal, zoals ureum, diammoniumfosfaat, en mengsels daarvan. Deze adjuvantia worden, indien ze aanwezig zijn, in de preparaten opgenomen in hoeveelheden die de gewenste eigenschappen en karakteristieken niet wezenlijk nadelig beïnvloeden. Significante hoeveelheden zink-, magnesium- en andere metaal-zouten en materialen, die in het algemeen oplosbaar zijn en complexen zouden vormen met actieve componenten volgens de onderhavige uitvinding, dienen te worden vermeden.

Verder kan ook elk geschikt smaakgevend of zoetmakend materiaal worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte smaakgevende bestanddelen zijn smaakgevende oliën, b.v. olie van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassefras, kruidnagel, sago, eucalyptus, marjolein, kaneel, limoen, en sinaasappel, en methylsalicylaat. Geschikte zoetmakende middelen omvatten sucrose, lactose, maltose, xylitol, natriumcyclamaat, perillartine, AMP (aspartylfenylalanine, methylester), saccharine en dergelijke. Smaakgevende en zoetmakende middelen kunnen elk of tezamen bij voorkeur ongeveer 0,1 - 5% of meer van het preparaat vormen. Bovendien lijkt smaakstof olie te helpen met het oplossen van antibacterieel middel.

In het voorkeursgebruik van deze uitvinding wordt bij voorkeur een oraal preparaat volgens deze uitvinding, zoals een mondwasmiddel, of tandmiddel bevattende het preparaat van de onderhavige uitvinding, regelmatig aangebracht op tandglazuur, zoals iedere dag of iedere of tweede of derde dag of bij voorkeur 1 tot 3 maal daags, bij een pH van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9, over het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8, bij voorkeur ongeveer 6 tot 8, gedurende ten minste 2 weken tot 8 weken of langer tot levenslang.

De preparaten van deze uitvinding kunnen toegevoegd worden in lozenges, of in kauwgom of andere produkten, bijvoorbeeld door roeren in een warme gombasis of bekleden van het buitenoppervlak van een gombasis, waarvoor illustratief genoemd kunnen worden jelutong, rubberlatex, vinylietharsen, etc., bij voorkeur met conventionele weekmakers en zachtmakers, suiker of andere zoetstoffen of dergelijke als glycose, sorbitol en dergelijke.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding verder toe, maar men dient te begrijpen dat de uitvinding niet door de voorbeelden wordt beperkt. Alle hoeveelheden die hierin en in de conclusies worden genoemd zijn op het gewicht betrokken, tenzij anders is aangegeven .

In de volgende voorbeelden wordt het middel Triclosan, 2,4,4'-tri-chloor-2'-hydroxydifenylether aangegeven als "TCHE"; natriumlaurylsul-faat wordt aangegeven als "SLS"; het copolymeer van maleïnezuuranhy-dride en methylvinylether leverbaar door GAF Corporation als "Gantrez S-97" wordt aangegeven als "Gantreztetranatriumpyrofosfaat wordt aangegeven als "pyrofosfaat"; natriumfluoride wordt aangegeven als "NaF".

Voorbeeld I

De adsorptie aan en vrijmaken van tandmineralen voor anti-plaque/-anti-tandsteen werking van middelen wordt veroorzaakt door adsorptie van antibacterieel middel aan met speeksel bedekt tandmineraal-hydroxy-apatietschijf in de aanwezigheid van pyrofosfaat en verschillende hoeveelheden polycarboxylaat.

De formuleringen van de geëvalueerde tandpasta's zijn:

Gewichtsdelen A B

Glycerine 10,000 10,000

Jota-carrageen 0,750 0,750

Sorbitol (70% oplossing) 30,000 30,000

Propyleenglycol 0,500 0,500

Gantrez (13,02% oplossing) 19,000 15,500

Titaandioxide 0,500 0,500

Water (gedeïoniseerd) 9,957 13,457

NaF 0,243 0,243

Natriumsaccharine 0,300 0,300

Pyrofosfaat 2,000 2,000

Natriumhydroxide (50%) 1,000 1,000

Silica polijstend middel (Zeodent 113) 20,000 20,000

Silica verdikkingsmiddel (Sylodent 15) 2,500 2,500

Smaakstofolie 0,950 0,950 TCHE 0,300 0,300 SLS 2,000 2,000

Gantrez is aanwezig als A.I. in een hoeveelheid van 2,5 dln in tandpasta A en 2,0 dln in tandpasta B.

Voor de test van afgifte van antibacterieel middel aan een met speeksel beklede hydroxyapatietschijf, hydroxyapatiet (HA) verkregen van de Monsanto Co., wordt intensief gewassen met gedestilleerd water, verzameld door vacuümfiltratie, en toegestaan om overnacht bij 37°C te drogen. Het gedroogde HA wordt gemalen tot een poeder met een mortier en stamper. 150,00 mg HA wordt in de kamer van een KBr pelletmatrijs (Barnes Analytical, Stanford, CT.) en gedurende 6 minuten bij 10.000 pound ( 4.536 kg) in een Carver Laboratory pers samengeperst. De resulterende 13 mm schijfjes worden gedurende 4 uur bij 800°C in een Thermolyne oven gesinterd. Parafilm-gestimu-leerd volledig speeksel wordt verzameld in een ijs-gekoeld bekerglas. Het speeksel wordt helder gemaakt door centrifugeren bij 15.000 g gedurende bij 4°C. Sterilisatie van het geklaarde speeksel wordt bij 4°C onder roeren uitgevoerd door bestraling van het monster met UV licht gedurende 1,0 uur.

Elk gesinterd schijfje wordt gehydrateerd met steriel water in een polyetheenreageerbuis. Het water wordt vervolgens verwijderd en vervangen door 2,00 ml speeksel. Een speekselhoudend vlies je wordt gevormd door het schijfje overnacht te incuberen bij 37°C onder continu schudden in een waterbad. Na deze behandeling wordt het speeksel verwijderd en worden de schijfjes behandeld met 1,00 ml van een oplossing-bevattende antibacterieel middel (triclosan) in een tandmiddel-vloeibare fase-oplossing en geincubeerd bij 37°C onder continu schudden in een waterbad. Na 30 minuten wordt de schijf overgebracht in een nieuwe reageerbuis en 5,00 ml water wordt toegevoegd gevolgd door voorzichtig schudden van het schijfje met een Vortex. Het schijfje wordt vervolgens overgebracht in een nieuwe reageerbuis en de wasprocedure wordt tweemaal herhaald. Uiteindelijk wordt het schijfje voorzichtig overgebracht in een nieuwe reageerbuis om mede-overdracht van welke vloeistof dan ook samen met het schijfje te voorkomen. Volgens wordt 1,00 ml methanol toegevoegd aan de schijf en hevig met een Vortex geschud. Het monster wordt bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten met rust gelaten om geadsorbeerd triclosan in het methanol te extraheren. Het methanol wordt vervolgens afgezogen en door centrifugatie in een Beekman Microfuge 11 bij 10.000 tpm gedurende 5 minuten helder gemaakt. Na deze behandeling wordt het methanol overgebracht in HPLC (high performance liquid chromatography) flesjes voor bepaling van de concentratie antibacterieel middel. Triplicate monsters worden in al deze experimenten gebruikt.

De tabel beneden vat de data samen:

TABEL

Afgifte van TCHE aan met

Tandpasta met speeksel beklede hydroxyapatietschijf in n_g A 130 B 30

De data geven aan dat met een toenemende hoeveelheid Gantrez (tandpasta A) er een zeer grote toename in afgifte van TCHE aan met speeksel beklede tandmineralen is.

Voorbeeld II

De volgende tandpasta is effectief als een anti-plaque en anti-tandsteen preparaat:

Gewichtsdelen

Sorbitol (70%) 22,00

Iers mos 1,00

Natriumhydroxide (50%) 1,00

Gantrez (13,02% oplossing 19,00

Water (gedeïoniseerd) 2,69

Natriummonofluorofosfaat 0,76

Natriumsaccharine 0,30

Pyrofosfaat 2,00

Gehydrateerd alumina 48,00

Smaakstofolie 0,95 TCHE 0,30 SLS 2,00

Voorbeeld III

Mondspoelwater Delen

Tetranatriumpyrofosfaat 2,00

Gantrez S-97 2,50

Glycerine 10,00

Natriumfluoride 0,05

Natriumlaurylsulfaat 0,20 TCHE 0,06

Smaakstofolie 0,40

Water aanvullen tot 100,00

Voorbeeld IV

Lozenge 75-80% suiker 1-20% maissiroop 0,1-1,0 smaakstofolie 2% tetranatriumpyrofosfaat 2,50% Gantrez S-97 0,01-0,05% NaF 0,01-0,1% TCHE

1-5% magnesiumstearaat smeermiddel 0,01-0,2% water

Voorbeeld V

Kauwgom Delen

Gombasis 25,00

Sorbitol (70%) 17,00 TCHE 0,50-0,10

Tetranatriumpyrofosfaat 2,00

Gantrez S-97 2,50

In een variantvoorbeeld van het voorgaande voorbeeld kan Gantrez S-97 weggelaten worden.

Voorbeeld VI

Kauwgom Delen

Gombasis 30r00 TCHE 0,50

Gantrez 2,00

NaP 0,05

Glycerine 0,50

Kristallijne sorbitol 53,00

Tetranatriumpyrofosfaat 2,00

Smaakstofolie en water aanvullen tot 100,00

In de voorafgaande voorbeelden worden verbeterde resultaten eveneens verkregen wanneer TCHE vervangen wordt cbor elk van de groep bestaande uit fenol, 2,2'-methyleen bis(4-chloor-6-broomfenol), eugenol en thymol, en/of wanneer Gantrez vervangen wordt door andere AEA's zoals Carbopols (b.v. 934), of styreenfosfonzuurpolymeren met molecuulgewichten binnen het gebied van ongeveer 3.000 tot 10.000 zoals poly(beta-styreenfosfonzuur), copolymeren van vinylfosfonzuur met beta-styreenfosfonzuur, en poly(alfa-styreenfosfonzuur), of sulfoacrylzuuroligomeren, of een 1:1 copolymeer van maleïnezuuranhy-dride met ethylacrylaat.

Op gelijk wijze worden gelijke resultaten verkregen wanneer pyrofosfaat (tetranatriumpyrofosfaat) vervangen wordt door tetranatriumpyrofosfaat en tetrakaliumpyrofosfaat, met een gewichtsverhouding van kalium tot natrium van a) 0,37:1; b) 1,04:1; c) 3:1; en 3,5:1.

De uitvinding is beschreven aan de hand van bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk zijn dat modificaties en variaties daarvan, welke voor deskundigen op dit gebied voor de hand liggen, binnen de omvang van deze aanvrage en de omvang van de bijbehorende conclusies vallen.

Claims (58)

1. Oraal preparaat, omvattende in een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-tandsteen-hoeveelheid van een materiaal, omvattende ongeveer 0,1-3 gew.% van ten minste één lineair moleculair gedehydrateerd polyfosfaatzout als anti-tandsteenmiddel, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel en tot ongeveer 4 gew.% van een antibacteriële werking-verhogend middel welke de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en de hechting daarvan op orale oppervlakken vergroot, waarbij de gewichtsverhouding van polyfosfaation tot het antibacteriële werking-verhogende middel varieert van ongeveer 1,6:1 tot ongeveer 2,7:1.

2. Oraal preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd antibacterieel middel gekozen wordt uit de groep bestaande uit gehalogeneerde difenyl-ethers, gehalogeneerde salicylaniliden, benzoëzure esters, gehalogeneerde carbaniliden en fenolische verbindingen.

3. Oraal preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd antibacterieel middel een gehalogeneerde difenylether is.

4. Oraal preparaat volgens conclusie 3, waarin genoemde gehalogeneerde ether 2,4,4'-trichloor-2'-hydroxyfenylether is.

5. Oraal preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd antibacterieel middel een fenolische verbinding is.

6. Oraal preparaat volgens conclusie 5, waarin genoemde fenolische verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit fenol, thymol, eugenol en 2,2'-methyleen bis(4-chloor-6-broomfenol),

7. Oraal preparaat volgens conclusie 2, waarin genoemd antibacterieel middel aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,01-5 gew.%.

8. Oraal preparaat volgens conclusie 7, waarin genoemde hoeveelheid van het antibacteriële middel ongeveer 0,25-0,5% is.

9. Oraal preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd lineair moleculair gedehydrateerd polyfosfaatzout een alkalimetaalpyrofosfaat is aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 1-2,5 gew.%.

10. Oraal preparaat volgens conclusie 9, waarin genoemd alkalimetaalpyrofosfaat tetranatriumpyrofosfaat is.

11. Oraal preparaat volgens één van de conclusies 1-10, waarin de gewichtsverhouding van het polyfosfaation tot het antibacteriële werking-verhogende middel ongeveer 1,7:1 tot ongeveer 2,3:1 is.

12. Oraal preparaat volgens één van de conclusies 1-11, waarin genoemde drager water, bevochtigingsmiddel en een gelerend middel omvat, genoemd oraal preparaat een dentaal aanvaardbaar water-onoplosbaar polijstend middel bevat en een tandmiddel is.

13. Oraal preparaat volgens één van de conclusies 1-11, waarin genoemde drager water en een niet-toxische alcohol omvat en genoemd oraal preparaat een mondwasmiddel is.

14. Oraal preparaat volgens één van de conclusies 1-13, waarin genoemd antibacteriële werking-verhogend middel een gemiddeld molecuul-gewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft.

15. Oraal preparaat volgens conclusie 14, waarin genoemde antibacteriële werking-verhogend middel ten minste één afgifte-vergrotende functionele groep bevat en ten minste één organische retentie-vergrotende groep bevat.

16. Oraal preparaat volgens conclusie 15, waarin genoemde afgifte-vergrotende groep een zure groep is.

17. Oraal preparaat volgens conclusie 16, waarin genoemde afgifte-vergrotende groep gekozen wordt uit de groep bestaande uit carboxy-lische, fosfonische, fosfinische en sulfonische zuren, en hun zouten, en mengsels daarvan.

18. Oraal preparaat volgens conclusie 17, waarin genoemde organische retentie-vergrotende groep de formule - (A)n-R omvat, waarin X 0, N, S, SO, SO2, PO of Si, R hydrofoob alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyclisch is of hun inert-gesubstitueerde derivaten, en η 1 of 0 is.

19. Oraal preparaat volgens conclusie 17 en de voorafgaande conclusies, waarin genoemde antibacteriële werking-verhogend middel een anionogeen polymeer is, bevattende meer dan één van afgifte-vergro-tende en organische retentie-vergrotende groepen.

20. Oraal preparaat volgens conclusie 19, waarin genoemd anionogeen polymeer een keten, bevattende repeterende eenheden, die elk ten minste één koolstofatoom omvatten.

21. Oraal preparaat volgens conclusie 20, waarin elke eenheid ten minste één afgifte-vergrotende groep en ten minste één organische retentie-vergrotende groep gebonden aan hetzelfde of naburige of andere atomen in de keten, bevat.

22. Oraal preparaat volgens conclusie 17, waarin de afgifte-vergrotende groep een carboxylische groep of een zout daarvan omvat.

23. Oraal preparaat volgens conclusie 22, in de voorafgaande conclusies waarin het antibacteriële werking-verhogende middel een copolymeer van maleinezuur of-anhydride met een ander ethylenisch onverzadigd polymeriseerbaar monomeer of een zout daarvan is.

24. Oraal preparaat volgens conclusie 23, waarin genoemd ander monomeer methylvinylether is in een 4:1 tot 1:4 molaire verhouding met het maleinezuur of-anhydride.

25. Oraal preparaat volgens één van de conclusies 24, waarin genoemd copolymeer een molecuulgewicht van ongeveer 30.000-1.000.000 heeft.

26. Preparaat volgens conclusie 25, waarin het copolymeer een gemiddel molecuulgewicht van ongeveer 70.000 heeft.

27. Preparaat volgens conclusie 17, waar de afgifte-vergrotende groep een fosfonzuurgroep of zout daarvan omvat.

28. Preparaat volgens conclusie 27, waarin het antibacteriële werking-verhogende middel poly(beta-styreenfosfonzuur), poly(alfa-styreenfosfonzuur) of een copolymeer van elk van beide styreenfosfon-zuren met de ander of met een ander inert polymeriseerbaar ethylenisch onverzadigd monomeer of de zouten daarvan is.

29. Preparaat volgens conclusie 28, waarin genoemd antibacteriële werking-verhogend middel een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 30.000 bezit.

30. Oraal preparaat volgens één van de conclusies 1-29, bevattende een fluoride-ion leverende bron.

31. Werkwijze voor het controleren van orale plaque omvattende het aanbrengen op orale oppervlakken van een plaque-controlerende hoeveelheid van een preparaat als gedefinieerd in elk van de conclusies 1-30.

32. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een middel dat effectief de antibacteriële werking van een antibacterieel middel vergroot, welke een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één functionele groep bevat welke de afgifte van het antibacteriële effect vergroot en ten minste één organische groep bevat welke de retentie van het antibacteriële effect vergroot, waarbij genoemd middel genoemde groepen bevat vrij van of vrijwel vrij van water-oplosbare alkalimetaal-of ammoniumsynthetisch anionogeen lineair polymeer carboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, waarbij het genoemde polyfosfaat anti-tandsteenmiddel een mengsel is van kalium en natriumzouten, waarbij de verhouding van kalium tot natrium in genoemd preparaat in het gebied van tot minder dan ongeveer 3:1 ligt.

33. Oraal preparaat volgens conclusie 32, waarin genoemde hoeveelheid van kalium tot natrium van ongeveer 0,37:1 tot ongeveer 1,04:1 is.

34. Oraal preparaat volgens conclusie 32, waarin genoemde groep welke de afgifte vergroot gekozen wordt uit de groep bestaande uit fosfon-, fosfine- en sulfonzuren, en hun zouten en mengsels daarvan.

35. Oraal preparaat volgens conclusie 33, waarin genoemde organische groep welke de retentie vergroot de formule -(X)n-R omvat, waarin X 0, N, S, SO, SO2, PO of Si, R een hydrofoob alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyclisch is of hun inert-gesub-stitueerde derivaten, en η 1 of 0 is.

36. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een middel dat effectief is in het vergroten van het antibacteriële effect van een antibacterieel middel dat een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één welke de afgifte van het antibacteriële effect vergroot en ten minste één organische groep welke de retentie van het antibacteriële effect vergroot bevat, waarbij genoemd middel genoemde groepen bevat en vrij is of vrijwel vrij van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel.

37. Oraal preparaat volgens conclusie 36, waarin genoemde afgifte-vergroting gekozen wordt uit de groep bestaande uit fosfon-, fosfineen sulfonzuren, en hun zouten, en mengsels daarvan.

38. Oraal preparaat volgens conclusie 37, waarin genoemde organische retentie-vergrotende groep omvat de formule -(X)n-R, waarin X o, N, S, SO, SO2, PO of Si, R hydrofoob alkyl, aryl, alkenyl, acyl, alkaryl, aralkyl, heterocyclisch, of hun inert-gesubstitueerde derivaten is, en η 1 of 0 is.

39. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplos-baar niet-kationogeen antibacterieel middel, een antibacterieel werking-vergrotend middel, dat een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één afgifte-vergrotende functionele groep bevat en ten minste één organische retentie-vergrotende groep bevat, genoemd middel bevattende genoemde groepen vrij van of vrijwel vrij van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaat-zout is met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000. 000, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel.

40. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een middel dat effectief is om het antibacteriële effect van het antibacteriële middel te vergroten, dat een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één functionele groep bevat welke de afgifte van het antibacteriële effect vergroot en ten minste één organische groep welke de retentie van het antibacteriële effect vergroot, waarbij het genoemde middel dat de genoemde groepen bevat vrij of vrijwel vrij van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000. 000 heeft, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel waar de gewichtsverhouding van het polyfosfaat van genoemd polyfosfaat anti-tandsteenmiddel tot genoemd antibacterieel middel varieert van in overmaat van 0,72:1 tot minder dan 4:1.

41. Oraal preparaat volgens conclusie 40, waarin genoemde gewichtsverhouding van ongeveer 1:1 tot ongeveer 3,5:1 is.

42. Oraal preparaat volgens conclusie 40, waarin genoemde gewichtsverhouding van 1,6:1 tot ongeveer 2,7:1 is.

43. Oraal preparaat omvattende oraal aanvaardbare drager, een middel dat effectief is in het vergroten van het antibacteriële effect van een antibacterieel middel welke een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één functionele groep bevat welke de afgifte van het antibacteriële effect vergroot en ten minste één organische groep bevat welke de retentie van het antibacteriële effect vergroot, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of nagenoeg vrij is van tetranatriumpyrofosfaat.

44. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een middel dat effectief is in het vergroten van het antibacteriële effect van een antibacterieel middel dat een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000, ten minste één functionele groep bevat welke de afgifte van het antibacteriële effect vergroot en ten minste één organische groep bevat welke de retentie van het antibacteriële effect vergroot, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of substantieel vrij is van een combinatie van tetrakaliumpyrofosfaat en tetranatriumpyrofosfaat waarin de verhouding van kalium tot natriumpyrofosfaat 3:1 is of in overmaat van 3:1.

45. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of vrijwel vrij is van tetranatriumpyrofosfaat.

46. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel en polyfosfaat anti-tand-steenmiddelen, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of vrijwel vrij is van een combinatie van tetrakaliumpyrofosfaat en tetranatriumpyrofosfaat waarin de verhouding van kalium tot natriumpyrofosfaat 3:1 of in overmaat van 3:1 is.

47. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel, een antibacterieel werking— vergrotend middel welke een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één afgifte-vergrotende functionele groep bevat en ten minste één organische retentie-vergro- tende groep bevat, waarbij genoemd middel bevattende de genoemde groepen vrij is van of vrijwel vrij is van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of vrijwel vrij is van tetranatriumpyrofosfaat.

48. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel, een antibacterieel werking-vergroten middel welke een gemiddeld molecuulgewicht van 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één afgifte-vergrotende functionele groep bevat en ten minste één organische retentie-vergrotende groep bevat, waarbij genoemd middel bevattende genoemde groepen vrij is van of vrijwel vrij is van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of vrijwel vrij is van een combinatie van tetrakaliumpyro-fosfaat en tetranatriumpyrofosfaat waarin de verhouding van kalium tot natriumpyrofosfaat is 3:1 of in overmaat van 3:1.

49. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager en een middel dat effectief het antibacteriële effect van een antibacterieel middel vergroot dat een gemiddeld molecuulgewicht van 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één functionele groep bevat welke de afgifte van het antibacteriële effect vergroot en ten minste één organische groep bevat, welke de retentie van het antibacteriële effect vergroot, waarbij genoemd middel bevattende genoemde groepen vrij is van of vrijwel vrij is van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, waarbij het genoemde preparaat kalium en natriumzouten of ionen bevat, waarbij de verhouding van kalium tot natrium in genoemd preparaat in het gebied van minder dan 3:1 ligt.

50. Oraal preparaat volgens conclusie 48, waarin genoemde verhouding van kalium· tot natrium van ongeveer 0,37:1 tot ongeveer 1,04:1 ligt.

51. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel in een hoeveelheid van ongeveer 0,25-0,35% en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel.

52. Oraal preparaat omvattend een oraal aanvaardbare drager, een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel in een hoeveelheid van 0,25-0,35% en polyfosfaat anti-tandsteen-middel, waarbij genoemd polyfosfaat anti-tandsteenmiddel een mengsel is van kalium- en natriumzouten, waarbij de verhouding van kalium in het genoemde preparaat in het gebied van minder dan ongeveer 3:1 ligt.

53. Oraal preparaat volgens conclusie 51, waarin genoemde verhouding van ongeveer 0,35:1 tot ongeveer 1,04:1 is.

54. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel in een hoeveelheid van ongeveer 0,25-0,35% en een polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of vrijwel vrij is van tetranatriumpyrofosfaat.

55. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel in een hoeveelheid van ongeveer 0,25-0,35% en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel, met het voorbehoud dat het preparaat vrij is van of vrijwel vrij is van een combinatie van tetranatriumpyrofosfaat en tetrakaliumpyrofosfaat waarin de verhouding van kalium-tot natriumpyrofosfaat 3:1 is of in overmaat van 3:1.

56. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel, een antibacterieel werking-vergrotend middel welke een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één afgifte vergrotende functionele groep bevat en ten minste één organische retentie-vergrotende groep bevat, waarbij genoemd middel bevattende genoemde groepen vrij zijn van en of vrijwel vrij is van water-oplos-bare alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, en polyfosfaat anti-tandsteenmiddel waarbij het polyfosfaat anti-tandsteenmiddel een mengsel van kalium- en natriumzouten is, waarbij de verhouding van kalium tot natrium in genoemd preparaat in het gebied van minder dan 3:1 ligt.

57. Oraal preparaat volgens conclusie 55, waarin genoemde verhouding van ongeveer 0,37:1 tot ongeveer 1,04:1 ligt.

58. Oraal preparaat omvattende een oraal aanvaardbare drager, een effectieve anti-plaque-hoeveelheid van een in hoofdzaak water-onop-losbaar niet-kationogeen antibacterieel middel en een antibacterieel werking-vergrotend middel welke een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000 heeft, ten minste één afgifte-vergrotende functionele groep bevat en ten minste één organische retentie-vergrotende groep bevat, waarbij genoemd middel-bevattende genoemde groepen vrij is van of vrijwel vrij is van water-oplosbaar alkalimetaal of ammonium synthetisch anionogeen lineair polymeer polycarboxylaatzout met een molecuulgewicht van ongeveer 1.000 tot ongeveer 1.000.000, heeft waarbij genoemd preparaat bevattende kalium-en natriumzouten of ionen, waarbij de verhouding van kalium tot natrium in het genoemde preparaat in het gebied van 0,37:1 tot 1,04:1 ligt.