PT86661B

PT86661B - Processo para a preparacao de uma composicao oral anti-bacteriana anti-placa, anti-calculo, contendo um agente anti-calculo de polifosfato

Info

Publication number: PT86661B
Application number: PT86661A
Authority: PT
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; Brian S Jannone
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1988-01-29
Publication date: 1995-03-01
Also published as: DE3802168B4; GB2230189B; GB2230187B; NO880410L; AU630028B2; MY103169A; FR2647013B1; GB2200551B; IT1219830B; BR8800360A; GB2230187A; IN168400B; GB9007573D0; SE8800299L; ZA88130B; FI880425L; AU615173B2; DE3802168A1; AU7423891A; NO880410D0

Description

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 86 661

REQUERENTE: COLGATE- PALMOLIVE COMPANY,norte-americana, industrial,com sede em 300 Park Avenue New York, N.Y. 10022 Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSI

ÇÃO ORAL ANTI-BACTERIANA ANTI-PLACA,ANTI-CÁLCULO,CONTENDO UM AGENTE ANTI-CÁLCULO DE POLIFOSFATO

INVENTORES: Abdul Gaffar, Nuran Nabi e Brian S.Jannone.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte em 30 de Janeiro de 1987 sob o n°-. 008.901.

INPI. MOD- 113 R F 18732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição oral, na forma de uma pasta dentífrica, solução para lavagens da boca, pastilha ou pastilha elástica, que consiste em se incluir na referida composição um agente anti-cálculo à base de polifosfato, nomeadamente pirofosfato de tetra-metal alcalino e agente anti-placa anti-bacteriano compatível com ele .

COLGATE-PALMOLIVE COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO ORAL ANTI-BACTERIANA ANTI-PLACA, ANTI-CÃLCULO, CONTENDO UM AGENTE ANTI-CALCULO DE POLIFOSFATO

agente anti-placa é um agente anti-bacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água, nomeadamente éter 2,4,4 '-tricloro-^-hidroxidifenilico (Triclosan).

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição oral anti-calculo, anti-placa anti-bacteriana. Mais particularmente, ele refere-se a uma composição oral contendo um agente anti-cálculo (isto é, anti-tártaro) à base de polifosfato e um agente anti-bacteriano compatível, eficaz para inibir a placa.

Nas Patentes dos E.U.A. 4.627.977 de Gaffar et al., 4.515.772 de Parran et al., e 4.323.551 de Parran, descrevem-se composições orais que incluem vários compostos de polifosfato. Na Patente de Gaffar et al., utiliza-se um sal polifosfato linear molecular desidratado em conjunção com uma fonte produtora de iões fluoreto e um policarboxilato polimérico linear sintético para inibir a formação de cálculo.

Nas Patentes de Parran et al e de Parran, utiliza-se pirofosfato de metal dialcalino solúvel em água sozinho ou em mistura com pirofosfato de metal tetra-alcalino .

As composições orais que inibem a formação de cálculo nas superfícies dertais são altamente desejáveis , dado o cálculo ser um dos factores causadores de estados periodontais. Deste modo, a sua redução promove a higiene oral.

A placa dental é um precursor do cálculo. No entanto, ao contrário do cálculo, a placa pode formar-se em qualquer parte da superfície dental, em particular na margem gengival. Assim, para além de ser invisível, ela implica a ocorrência da gengivite.

Nesta conformidade, seria muito desejável incluir agentes anti-microbianos, que são conhecidos

-4como reduzindo a anti-cálculo. De

E.U.A.

4.022.880

em composições orais isto foi descrito na contendo agentes

Patente dos adiciona, com placa, facto, de Vinson et al., em que se misturação um composto que produz iões zinco anti-cálculo, a um agente como um agente t anti-bactêriano eficaz para retardar o desenvolvimento das bactérias de placa. Faz-se a desde agentes anti-bacterianos com os incluindo materiais catiónicos tais como crição de uma vasta série compostos de zinco, guanidos e compostos de amónio quaternário, bem como compostos não catiónicos tais como salicilanilidas halogenadas e éteres hidroxidifenilicos halogenados.

Até agora, os materiais anti-bacterianos catiónicos, tónio e cloreto de investigação, como entanto, apesar de tais como clorohexidina, cloreto de cetil-piridinio têm sido objecto da agentes anti-placa antibacterianos. serem usados em conjunção com agente benzemaior

No anti-cálculo de zinco, eles não são eficazes guando utilizados com materiais aniónicos, tais como o agente anti-cálculo de polifosfato. Esta ineficácia é considerada ser bastante sur preendente, dado os polifosfatos serem agentes gualiferos e o efeito quelifero ter sido anteriormente conhecido como aumentando a eficácia dos agentes anti-bacterianos catiónicos.

(ver, por ex., Disinfection, Sterilization and Preservation, 2â Ed., Black, 1977 pág. 915 e Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugó, 1971, pág. 215). Na verdade, o composto de amónio guaternário está presente na solução para lavagens da boca, de controle de placa, contendo pirofosfato da Patente dos E.U.A. 4.323.551 e sugere-se o agente anti-placa de bis-tiguanido na composição oral anti-cálculo à base de pirofosfato da Patente dos E.U.A. 4.515.772.

Face à inesperada incompatibilidade dos agentes anti-bacterianos catiónicos com polifosfatos presentes como agentes anti-cálculo, foi bastante surpreen-5-

dente o facto de outro agente anti-bacteriano ser eficaz.

É uma vantagem deste invento o facto de determinados agentes anti-bacterianos serem eficazes em composições orais anti-cálculo, na redução da formação de placa.

È uma outra vantagem deste invento o facto de se apresentar uma composição que é eficaz na redução da formação de placa e de cálculo.

É ainda uma outra vantagem deste invento o facto de se apresentar uma composição oral anti-cálculo, anti-placa que é eficaz na redução da ocorrência da gengivite.

As vantagens adicionais deste invento tornar-se-ão evidentes perante a memória descritiva seguinte.

De acordo com alguns dos seus aspectos , este invento refere-se a uma composição oral que consiste um veiculo aceitável para uso oral, numa quantidade efectiva de material anti-cálculo compreendendo pelo menos um sal de polifosfato linear molecularmente desidratado como agente anti-cálculo essencial e numa quantidade efectiva antiplaca de um agente anti-bacteriano não catiónico substari cialmente insolúvel em água seleccionado do grupo formado por éteres difenilicos halogenados, compostos fenólicos, ésteres de benzoato e carbanilidos halogenados.

Os exemplos típicos de agentes anti-bacterianos, que são particularmente desejáveis do ponto de vista de eficácia anti-placa, segurança e formulação são:

Èt eres difenilicos halogenados

Éter 2' ,4,4 *-tricloro-2-hidroxi-difenilico ( 'Triclosan')

Éter 2,2'-di-hidroxi-5,5'-dibrorno-difenilico.

Compostos fenólicos (incluindo fenol e seus homólogos mono- e poli-alquil e aromático-halofenóis, resorcinol e seus derivados, compostos bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas).

-Fenol e seus Homólogos

Fenol

Metil-Fenol

Etil-Fenol

2.4- Dimetil-Fenol

2.5- Dimetil-Fenol 3,4-Dimetil-Fenol

2.6- Dimetil-Fenol

4-n-Propil-Fenol

4-n-Butil-Fenol 4-n-Amil-Fenol 4-terc-Amil-Fenol 4-n-Hexil-Fenol 4-n-Heptil-Fenol

Mono- e Poli-Alquil e Aromático-Halofenóis

Metil -p-Clorofenol

Etil -p-clorofenol n-Propil -p-clorofenol n-Butil -p-clorofenol n-Amil -p-Clorofenol sec-Amil -p-Clorofenol n-Hexil -p-Clorofenol Ciclo-hexil -p-clorofenol n-Heptil -p-Clorofenol n-Octil -p-Clorofenol O-Clorofenol

Metil -O-Clorofenol

Etil -O-Clorofenol n-Propil -O-Clorofenol n-Butil -O-Clorofenol n-Amil -O-Clorofenol terc-Amil-O-Clorofenol n-Hexil-O-Clorofenol n-Heptil -O-Clorofenol p-Clorofenol

O-Benzil -p-Clorofenol

O-Benzil-m-metil	-p-Clorofenol
O-Benzil-m,m-dimetil O-feniletil	-p-Clorofenol -p-Clorofenol
O-feniletil-m-metil	-p-Clorofenol
3-Metil	-p-Clorofenol
3,5-Dimetil	-p-Clorofenol
6-Etil-3-metil	-p-Clorofenol
6-n-propil-3-metil 6-iso-propil-3-Metil 2-Etil-3,5-dimetil	-p-Clorofenol -p-Clorofenol -p-Clorofenol
6-sec-Butil-3-Metil	-p-Clorofenol

2-iso-Propil-3,5-dimetil

6-Dietilmetil-3-metil 6-iso-Propil-2-etil-3-metil 2-sec.Ami1-3,5-dimetil 2-Dietilmetil-3,5-dimetil 6-sec.Octil-3-metil p-bromofenol

Metil

Etil n-Propil n-Butil n-Amil sec-Amil n-Hexil ciclohexil O-Bromofenol terc-Amil n-Hexil n-Propil-m,m-Dimetil 2-Fenil Fenol 4-cloro-2-metilfenol 4-cloro-3-metilfenol

-p-clorofenol -p-clorofenol -p-clorofenol -p-clorofenol -p-clorofenol

-p-clorofenol

-p-Bromofenol -p-Bromofenol -p-Bromofenol -p-Bromofenol -p-Bromofenol -p-Bromofenol -p-Bromofenol -p-Bromofenol

-O-Bromofenol

4- cloro-3,5-dimetil fenol

2,4-dicloro-3,5-dimetilfenol

3,4,5,6-terabromo-2-metilfenol

5- metil-2-pentilfenol

4- isopropil-3-metilfenol

5- cloro-2-hidroxidifenilmetano

Resorcinol e seus

Derivados

Resorcinol

Metil	-Resorcinol
Etil	-Resorcinol
n-propil	-Resorcinol
n-Butil	-Resorcinol
n-Amil	-Resorcinol
n-Hexil	-Resorcinol
n-Heptil	-Resorcinol
n-Octil	-Resorcinol
n-Nonil	-Resorcinol
Fenil	-Resorcinol
Benzil	-Resorcinol
Feniletil	-Resorcinol
Fenilpropil	-Resoirinol
p-Clorobenzil	-Resorcinol
5-cloro	-2,4-Di-hidroxidifenil-metano
4'-cloro	-2,4-Di-hidroxidifenil-metano
5-Bromo	-2,4-Di-hidroxidifenil-Metano
4 ' -Bromo	-2,4-Di-hidroxidifenil-Metano

Compostos Bisfenólicos

2,2'-metileno bis(4-clorofenol)

2,2'-metileno bis(3,4,6-triclorofenol) 2,2'-metileno bis(4-cloro-6-bromofenol) bis(2-hidroxi-3,5-diclorofenil)sulfeto bis(2-hidroxi-5-clorobenzil)sulfeto

-10Carbanilidas Halogenadas

3,4,4'-triclorocarbanilida

3-trifluorometil-4,4¹-diclorocarbanilida

3,3' , 4-triclorocarbanilida

O agente anti-bacteriano esté presente na composição oral numa quantidade anti-placa efectiva, tipicamente cerca de 0,01-5%, em peso de preferência cerca de 0,03-1%. O agente anti-bacteriano é substâncialmente insolúvel em água, significando que a sua solubilidade é inferior a cerca de 1%, em peso, ém água a 25°C e pode ser mesmo inferior a cerca de 0,1%. Se o grupo anionizável está presente, a solubilidade é determinada a um pH a que não ocorEe ionização.

O 'Triclosan' é o éter difenilico halogenado preferido. O composto fenólico preferido é hexil-resorcinol , 2,2'-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenil). O 'Triclosan' é o composto anti-placa anti-bacteriano mais preferido. 0 'Triclosan' é revelado na Patente dos E.U.A. 4.022.880 anteriormente referida como um agente anti-bacterianc em combinação com um agente anti-cálculo que fornece iões zinco. Ele é também revelado como um agente anti-placa um dentifrico formulado de modo a incluir uma base de agente tensio-activo lamelar liquido cristalino, tendo um espaçamento lamelar inferior a 6,0 mm e facultativamente, podendo conter um sal de zinco, no pedido publicado de Patente Europeia 0161898 de Lane et al e num dentifrico contendo tri-hidrato de citrato de zinco, no pedido publicado de Patente Europeia 0161899 de Saxton.

Carbanilidas Halogenadas

3,4,4' -triclorocarbanilida

3-trifluorometil-4,4'-diclorocarbanilida

3,3' , 4-triclorocarbanilida

O agente anti-bacteriano está presente na composição oral numa quantidade anti-placa efectiva, tipicamente cerca de 0,01-5%, em peso, de preferência cerca de 0,03-1%. 0 agente anti-bacteriano é substancialmente insolúvel em água, significando que a sua solubilidade é inferior a cerca de 1%, em peso, em água a 252C e pode ser mesmo inferior a cerca de 0,1%. Se o grupo anionizável está presente, a solubilidade é determinada a um pH a que não ocorre ionização.

O 'Triclosan' é o éter difenilico halogenado preferido. O composto fenólico preferido é hexil-resorcinol, 2,2'-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenol) e 'Fluorofene'. O 'Triclosan' é o composto anti-placa anti-bacteriano mais preferido. O 'Triclosan' é revelado na Patente dos E.U.A. 4.022.880 anteriormente referida como um agente anti-bacteriano em combinação com um agente anti-cálculo que fornece iões zinco. Ele é também revelado como um agente anti-placa um dentifrício formulado de modo a incluir uma base de agente tensio-activo lamelar liquido cristalino, tendo um espaçamento lamelar inferior a 6,0 mm e facultativamente, podendo conter um sal de zinco, no pedido publicado de Patente Europeia 0161898 de Lane et al e num dentifrício contendo tri-hidrato de citrato de zinco, no pedido publicado de Patente Europeia 0161899 de Saxton.

Os sais de polifosfato lineares molecularmente desidratados, que são aqui eficazes como agentes anti-cálculo, são bem conhecidos e são geralmente utilizados na forma dos seus sais de metais alcalinos (por ex., potássio e, de preferência, sódio), ou amónio, solúveis em água, total ou parcialmente neutralizados e quaisquer suas misturas. Os exemplos representativos incluem hexametafosfato de sódio, tripolifosfato de sódio, diácido dissódico, monoáido trissódico e pirofosfatos tetrassódicos e afins. Os polifosfatos lineares correspondem a (NaPO^Jn, em que n é cerca de 2 a cerca de 125. Eles são geralmente utilizados nas presentes composições orais em quantidades aproximadas, em peso, de 0,1 a 7%, de preferência 0,1 a 7%, e mais preferivelmente 2 a 7%. Quando n é pelo menos 3 em (NaP03)n, os referidos polifosfatos têm caracteristicas vítreas.

Os agentes anti-cálculo particularmente desejáveis são pirofosfatos de metal tetra-alcalino, incluindo suas misturas, tais como pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico e suas misturas. É especialmente preferido um agente anti-cálculo, consistindo em cerca de 4,3% a cerca de 7%, em peso, das composições orais, em que a relação em peso de pirofosfato tetrapotássico para pirofosfato tetrassódico é de cerca de 4,3: 2,7 a cerca de 6:1.

Para se optimizar a eficácia anti-cálculo da composição oral, estão desejavelmente presentes inibidores contra a hidrólise enzimática do polifosfato. Tais agentes são uma quantidade de uma fonte de iões fluoreto suficiente para fornecer 25 ppm a 5000 ppm de iões fluoreto, e 0% a 3% de um policarboxilato polimérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000, de preferência cerca de 30 000 a cerca de 500 000.

As fontes de iões fluoreto, ou com-13-

ponente que fornece fluor, como componente inibidor de enzima pirofosfatase e fosfatase ácida, são bem conhecidos na técnica da especialidade como agentes anti-cárie. Estes compostos podem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser completamente solúveis em água. Eles caracterizam-se pela sua capacidade de libertação de iões fluoreto em água e pela ausência de reacção indesejável com outros compostos da preparação oral. Entre estes materiais encontram-se sais de fluoreto inorgânicos , tais como sais solúveis de metal alcalino, metal alcalino terroso, por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto de cálcio, um fluoreto de cobre, tal como fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto de bário, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono- e di-fluorofosfato de alumínio e pirofosfato de cálcio e de sódio fluoretado. São preferidos os fluoretos de metal alcalino e de estanho, tais como fluoretos de sódio e estanoso, monofluorofosfato (MFF) de sódio e suas misturas.

A quantidade de composto que fornece fluor está dependente, nalguma extensão , do tipo de composto da sua solubilidade e do tipo da preparação oral , mas ela deve ser uma quantidade não tóxica, geralmente cerca de 0,005 a cerca de 3,0% na preparação. Na preparação de um dentifrício, por ex., gel dentifrico, pasta dentifrica (incluindo creme), pó dentifrico ou comprimido para os dentes , é considerada satisfatória uma quantidade de tal composto que liberte até cerca de 5000 ppm de ião F, em peso, da preparação. Pode utilizar-se qualquer quantidade minima adequada de tal composto, mas é preferível utilizar composto suficiente para libertar cerca de 300 a 2000 ppm, mais preferivelmente cerca de 800 a cerca de 1500 ppm de ião fluoreto .

Tipicamente, no caso dos fluoretos de metais alcalinos, este componente está presente numa quantidade até cerca de 2%, em peso, com base no peso da preparação e, de preferência, na gama de cerca de 0,05% a 1%. No caso do monofluorofosfato de sódio, o composto pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-3%, mais tipicamente cerca de 0,76%.

Em preparações de dentifrícios tais como pastilhas e goma de mascar, o composto que fornece fluor está tipicamente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 500 ppm, de preferência cerca de 25 a 300 ppm, em peso, de ião fluoreto. Em geral está presente uma quantidade de cerca de 0,005 a cerca de 1,0% em peso, de tal composto.

O policarboxilato polimérico amónico sintético é um inibidor de enzima fosfatase alcalina, os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos e os seus complexos com vários germicidas catiónicos, zinco e magnésio, foram anteriormente revelados como agentes anti-cálculo per se por exemplo na Patente dos EUA No. 3.429.963 de Shedlovsky Patente dos E.U.A. No. 4.152.420 de Gaffar; Patente dos E.U.A. N2 3.956.480 de Dichter et al; Patente dos E.U.A.

N2 4.138.477 de Gaffar; e Patente dos E.U.A. No.4.183.914 de Gaffar et al. No entanto, apenas na Patente dos E.U.A.

4.627.977 de Gaffar et al., anteriormente mencionada, se revela a utilização daqueles policarboxilatos sozinhos para inibição de hidrólise salivar de agentes anti-cálculo à base de pirofosfato, muito menos em combinação com um composto fornecedor de uma fonte de ião fluoreto. Deve entender-se que os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos assim revelados nestas várias patentes são eficazes nas composições e métodos deste invento e tais revelações são aqui incorporadas como referência.

Os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos, facultativamente mas de preferência aqui utilizados conforme anteriormente indicado são bem conhecidos sendo frequentemente utilizados na forma dos seus ácidos livres ou sais de amónio ou de metais alcalinos (por ex., potás sio e de preferência sódio) solúveis em água, de preferência parcialmente , ou mais preferivelmente totalmente neutralizados. Os preferidos são copolímeros de 1:4 a 4:1 de anidrido maleico ou ácido com um outro monómero polimerisável etilenicamente insaturado, de preferência éter metil-vinilico (anidrido maleico) tendo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30 000 a cerca de 1.000.000.

Estes copolimeros encontram-se disponíveis, por exemplo, como Gantrez (AN139 (P.M. 500 000), A.N. 119 (P.M. 250 000) e de preferência, S-97 Pharmaceutical Grade (P.M. 70 000) da GAF Corporation. O termo sintético destina-se a excluoir os conhecidos agentes espessantes ou gelificantes que incluem carboximetil-celulose e outros derivados de celulose e gomas naturais.

Outros policarboxilatos poliméricos eficazes incluem os revelados na Patente dos E.U.A. NQ 3.956.480 anteriormente referida, tais como os copolimeros 1:1 de anidrido maleico com etil-acrilato, hidroxi-etil-metacrilato , N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, encontrando-se o último, por exemplo disponível como Monsanto EMA NQ 1103, P.M. 10 000 e EMA Grade Gl e copolimeros 1:1 de ácido acrílico com metil- ou hidroxietil-metacrilato . metil- ou etil-acrilato, éter isobutil-vinilico ou N-vinil-2-pirrolidona.

Outros policarboxilatos poliméricos eficazes revelados na Patente dos E.U.A. Νθ 4.138.477 e 4.183.914, incluem copolimeros de anidrido maleico com

estireno, isobutileno ou éter etil-vinilico, ácidos poliacrilico, poli-itacónico e polimaleico e oligómeros sulfoacrilicos de P.M. tão baixo como 1.000, existentes como Uniroyal ND-2 .

Geralmente são adequados os ácidos ou etilenicamente inactivada olefinica carboxilo, isto é.

carum carboxilicos polimerizados olefinica saturados contendo uma ligação dupla bono-a-carbono e pelo menos um grupo ácido contendo uma ligação dupla olefinica que funciona rapida mente em polimerização por causa ck sua do monómero, quer na posição alfa-beta grupo carboxilo, quer como parte de um de metileno. São ilustrativos daqueles e ácidos acrílico, metacrilico, etacrilico, alfa-cloroacripresença na molécula relativamente a um agrupamento terminal ácidos os anidridos lico, crotónico, beta-acriloxi-propiónico, sórbico, alfa-clorsórbico, cinâmico, beta-estirilacrilico, mucónico,itacónico, citracónico, mesacónico, glutacónico, aconitico, alfa-fenilacrilico, 2-benzil-acrilico, 2-ciclo-hexil-acrilico, angilico, umbélico, fumárico e maleico. Outros monómeros olefinicos diferentes copolimerizáveis com aqueles monómeros carboxilicos incluem vinil-acetato, cloreto de vinilo , dimetil-maleato e afins. Os copolimeros contêm grupos de sais carboxilicos suficientes para solubilidade em água.

São igualmente úteis para este fim os chamados polímeros de carboxivinilo revelados como componentes de pastas dentifricas nas Patentes dos E.U.A.

No .

3.980.767 de Chown et al.

NQ 3.935.306 de Roberts et al;

No .

No. 3.911.904 de Harrison e

No .

3.711.604 de

Colodney et al.

Eles são vendidos com as marcas

Carbopol 934, 940 e 941 de B registadas tindo estes produtos essencialmente de um solúvel em água de ácido poliacrilico que il

F. Goodrich. consispolimero coloidalmer forma ligação crute

zada com cerca de 0,75% a cerca de 2,0% de polialil-sacarose ou polialil-penta-eritritol, como agente de recticulação.

O componente policarboxilato polimérico aniónico sintético é principalmente um hidrocarboneto com halogénio facultativo e substituintes contendo O e ligações como presente em, por exemplo grupos OH, éster e éter e, quando presente, é geralmente utilizado nestas composições em quantidades aproximadas, em peso de 0,05% a 3%, de preferência 0,05 a 2%, mais preferivelmente 0,1 a 2%. Quantidades situadas nos limites superiores destas gamas são tipicamente utilizadas em composições de dentifrícios tipicamente contendo um abrasivo dental e são utilizadas em combina_ ção com o escovar dos dentes, por ex., pastas dentifricas (incluindo cremes), géis, pós e comprimidos. Quantidades em excesso destas gamas podem ser utilizadas para fins de espessamento e de gelificação.

Conforme indicado anteriormente estes policarboxilatos poliméricos têm sido considerados como sendo inibidores eficazes de enzima fosfatase alcalina. Dado esta enzima ter pouca actividade (para fazer a hidrólise do pirofosfato) a um pH de 7,0 ou inferior, podendo o componente policarboxilato polimérico, se desejável, ser omitido de preparações orais formuladas para funcionarem aquele pH de 7,0 ou inferior. No entanto, uma tal omissão pode reduzir a versatilidade e a eficácia anti-cálculo das presentes composições orais numa vasta gama de pH de cerca de 4,5 a cerca de 10.

Em preparações orais tais como soluções para lavagens da boca, pastilhas ou goma de mascar, o composto que fornece fluor pode estar tipicamente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 500 ppm, de preferência cerca de 25 a cerca de 300 ppm,em peso, de ião fluoreto. Está geralmente presente uma quantidade de

cerca de 0,005 a cerca de 1,0% em peso, daquele composto.

Em determinadas formas altamente preferidas do invento, a composição oral pode ser de natureza substardalmente liquida, tal como uma solução para lavagens ou enxaguamento da boca. Numa tal preparação o veiculo é tipicamente uma mistura de água-alcool incluindo desejavelmente um humectante conforme a seguir descrito. Geralmente, a relação em peso de água para álcool situa-se na gama de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, de preferência cerca de 3:1 a 10:1 e mais preferivelmente cerca de 4:1 a cerca de 6:1. A quantidade total da mistura água-alcool neste tipo de preparação situa-se tipicamente na gama de cerca de 70 a cerca de 99,9% em peso, da preparação. 0 álcool é tipicamente etanol ou isopropanol. É preferido o etanol.

O pH de tais preparações liquidas ou outras do invento situa-se geralmente na gama de cerca de

4,5 a cerca de 9 e tipicamente de cerca de 5,5 a 8. O pH situa-se de preferência na gama de cerca de 6 a cerca de 8,0. Deve notar-se que as composições do invento podem ser aplicadas para uso oral a um pH inferior a 5, sem calcificação substancial ou outro dano do esmalte dental. O pH pode ser contro lado com ácido (por ex.,ácido cítrico ou ácido benzóico) ou base (por ex., hidróxido de sódio) ou solução tampão (por ex., com citrato de sódio, benzoato, carbonato ou bicarbonato fosfato de hidrogénio dissódico, fosfato de di-hidrogenio sódi_ co , etc . ) .

Nalgumas outras formas desejáveis deste invento, a composição oral pode ser de natureza substancialmente sólida ou pastosa, tal como pó dentifrico, um comprimido dental ou um dentifrício, isto é, uma pasta dentifrica (creme dental) ou um dentifrício em gel. O veiculo de tais preparações orais sólidas ou pastosas contem geral-19-

São exemplos de materiais de polimento o metafosfato de ou metafosfato de potássio, fosfato fosfato dicálortofosfato de magnésio, mente material de polimento aceitável para utilização dental .

sódio insolúvel em água, de tricálcio, fosfato de cálcio di-hidratado, cico anidro, pirofosfato de cálcio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cálcio, silicato de alumínio, silicato de zircónio, silica, bentonite e ras. Outro material de polimento adequado inclui de termocura em forma de partículas descritas na dos E.U.A. N2 3.070.510 de 15 de Dezembro de 1962, tais como melamina- , fenólico-, e ureia-formaldeidos e poliepoxidos suas mistuas resinas

Patente e poliésteres de ligação cruzada, preferidos partículas partículas até cerca de 50 000 cm^/g aluminossilicato de metal incluem silica até cerca de 5 até cerca de 1

Os materiais de polimento cristalina, tendo dimensões de microns, uma dimensão média de 1 microns e uma área de superfície silica-gel ou silica coloidal e alcalino amorfo complexo.

Quando se utilizam géis visualmente claros, é particularmente úteis um agente de polimento de silica coloidal , tal como os vendidos com a marca registada SYLOID, nomeadamente SYLOID 72 e SYLOID 74 ou com a marca registada de SANTOCEL, nomeadamente complexos de aluminossilicatos de metais alcalinos Santocel 100, dado terem índices refractivos próximos dos índices refractivos dos sistemas agente gelificante-líquido (incluindo água e/ou humectante) normalmente utilizados nos dentifrícios.

Muitos dos chamados materiais de polimento insolúveis em água são de natureza aniónica e incluem também pequenas quantidades de material solúvel . Deste modo, o metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado de qualquer maneira adequada como ilustrado no Dictionary of Applied Chemistry de Thorpe, volume 9, 4â edição, págs. 510-511. As formas de metafosfato de sódio insolúvel

conhecidos como sal de Madrell e sal de Kurrol são outros exemplos de materiais adequados. Estes sais de metafosfato apresentam apenas uma pequeníssima solubilidade em água, e, por isso, eles são normalmente referidos como metafosfatos insolúveis (MFI). Está aí presente uma quantidade menor de material de fefato solúvel, como impurezas, normalmente uma pequena percentagem, nomeadamente até 4%, em peso. A quantidade de material de fosfato solúvel que é tido como incluindo um trimetafosfato de sódio solúvel no caso de metafosfato insolúvel, pode ser reduzida ou eliminada através de lavagem com água, se desejável. O metafosfato de metal alcalino insolúvel é tipicamente utilizado na forma de pó, com uma dimensão de partículas tal que não mais de 1% do material é superior a 37 microns.

O material de polimento está geralmente presente nas composições sólidas ou pastosas em concentrações, em peso, de cerca de 10% a cerca de 99%. De preferência, ele está presente em quantidades que variam entre cerca de 10% e cerca de 75% no caso da pasta dentifrica e de cerca de 70% a cerca de 99% em pó dentifrico.

Numa pasta dentifrica, o veiculo liquido pode ser constituído por água e humectante tipicamente numa quantidade compreendida entre cerca de 10% e cerca de 80%, em peso, da preparação.

A glicerina, o propileno glicol, o sorbitol, o polipropilenoglicol e/ou polietileno glicol (por ex., 400-600) exemplificam humectantes/veículos adequados. São também vantajosas misturas liquidas de água , glicerina e sorbitol. Nos géis transparentes em que o índice refractivo é um aspecto importante, utiliza-se, de preferência, 3-30%, em peso, de água, 0 a cerca de 70%, em peso, de glicerina e cerca de 20-80%, em peso de sorbitol.

As pastas dentifricas, cremes e géis contêm tipicamente um agente espessante natural ou sintético, ou agente gelificante, em proporções de cerca de 0,1 a cerca de 10%, de preferência cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso. Um agente espessante adequado é hectorite sintética, uma argila complexa de silicato de metal alcalino e magnésio coloidal sintética disponivel, por ex., como Laponite (por ex., CP, SP 2002,D) vendida por 'Laporte Industries Limited. A análise de 'Laponite D' revela, em peso e em valores aproximados, 58,00% de SiO₂, 25,40% MgO, 3,05% de Na₂O, 0,98% de Li₂O, e alguma água e vestígios de metais.

O seu peso especifico real é 2,53 e tem unia massa volúmica aparente (g/ml a uma humidade de 8%) de 1,0.

Outros agentes espessantes adequados incluem musgo irlandês, goma-tragacanta, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropil-celulose, hidroxibutil-metil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose, hidroxi-etil-celulose (por ex., disponivel como Natrosol), carboximetil. Celulose de sódio e sílica coloidal, nomeadamente Syloid., finamente moída (por ex., 244).

Será evidente que, conforme estabelecido, as preparações orais destinam-se a ser vendidas ou distribuídas de outra forma em embalagens adequadas com rótulos. Assim, um frasco de solução para lavagens da boca terá um rótulo que o descreve, no essencial, como uma solução para bochechar ou para lavagens da boca e tendo indicações quanto à sua utilização; e uma pasta dentifrica, creme ou gel apresentar-se-ão normalmente num tubo flexível tipicamente de alumínio, chumbo revestido ou plástico ou num distribuidor comprimível de bomba ou pressurizado para regulação do conteúdo, tendo um rótulo que o descreve , em resumo , como

uma pasta dentifrica, um gel ou um creme dentário.

Nas composições do presente invento utilizam-se agentes tensio-activos orgânicos para obtenção de uma maior acção profilática, e para contribuir para a obtenção de uma dispersão completa e uniforme do agente anti-cálculo por toda a cavidade oral e para tornar as presentes composigês mais aceitáveis sob o ponto de vista cosmético. 0 material tensio-activo orgânico é, de preferência, de natureza aniónica, não iónica ou anfolitica e é preferível utilizar-se como agente tensio-activo um material detersivo que forneça à composição propriedades detersivas e de formação de espuma. São exemplos adequados de agentes tensio-activos aniónicos os sais solúveis em água de mono-glicerideo-mono-sulfatos de ácidos gordos superiores tais como o sal de sódio do monoglicerideo monossulíãtado de ácidos gordos de óleo de coco hidrogenado, alquil-superior-sulfatos tais como lauril-sulfato de sódio, alquil-aril-sulfonatos tais como dodecil-benzeno-sulfonato de sódio, alqil-superior-sulfoacetatos, ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2-di-hidroxi-propano-sulfonato e as acil-superior-alifático-amidas substancialmente saturadas de compostos ácido alifático inferior-amino carboxilico, tais como os que têm 12 a 16 carbonos nos radicais alquilo ou acilo, ácido gordo e análogos. São exemplos destas amidas atrás mencionadas a N-lauroil-sarcosina e os sais de sódio, potássio e etanolamina de N-lauroil , N-miristil ou N-palmitoil-sacosina, que deve ser substancialmente isenta de sabão ou naterial ácido gordo superior semelhante. A utilização destes compostos de sarcosinato nas composições orais do presente invento é particularmente vantajosa, dado estes materiais apresentarem um prolongado e acentuado efeito sobre a inibição de formação de ácido na cavidade oral , devido à decomposição dos carbo-hidratos, para além de exercerem alguma redução na solubilidade do esmalte dentário em soluções ácidas . São exemplos de agentes tensio-activos não iónicos solúveis em água os produtos de condensação de óxido de

etileno com vários compostos reactivos contendo hidrogénio, tendo cadeias longas hidrofóbicas (por ex., cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), contendo estes produtos de condensação (etoxâmeros') fracções hidrofilicas de polioxietileno, tais como produtos de condensação de óxido de poli(etileno) com ácidos gordos, álcoois gordos, amidas gordas, álcoois poli-hidricos (por ex., mono-estearato de sorbitano) e óxido de polipropileno (por ex., materiais 'Pluronic ' ) .

É aconselhável utilizar de cerca de

0,05 a 5% em peso, e de preferência, cerca de 0,5 a 5% dos materiais tensio-activos anteriores, nas presentes composições .

Nas preparações orais deste invento podem incorporar-se vários outros materiais, tais como agentes de branqueamento, conservantes, silicones, compostos cloro fílicos e/ou material amoniado, tal como ureia, fosfato de diamónio e suas misturas. Estes adjuvantes, quando presentes são incorporados nas preparações em quantiddades que não tenham grande efeito prejudicial nas propriedades e caracteristicas desejadas. São de evitar significativas quantidades de zinco, magnésio e outros sais de metal e materiais, geralmente solúveis, que formariam complexos com componentes activos do presente invento.

material aromatizante tuintes aromatizantes ex., óleo cravinho, e laranja

Pode-se utilizar também qualquer edulcorante. São exemplos de constiadequados os óleos aromatizantes, por hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrás, canela, limão ou de hortelã, salva, eucalipto, hortênsia majorana, e metil-salicilato.

Os agentes edulcorantes adequados incluem sacarose, lactose, maltose , sorbitol, xilitol , ci-24-

clamato de sódio, pesillartina, AMP (aspartil-fenil-alanina, éster de metilo), sacarina e afins, de forma adequada, os agentes aromatizantes e edulcorantes podem, em conjunto,constituir de cerca de 0,1% a 5% ou mais da preparação.

Na prática preferida deste invento, uma composição oral de acordo com este invento, nomeadamente uma solução para lavagens da boca ou dentifrício contendo a composição do presente invento, é de preferência aplicada regularmente no esmalte dentário, nomeadamente todos os dias ou dia-sim-dia-não ou de três em três dias ou, de preferência de uma a 3 vezes por dia, a um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9, em geral cerca de 5,5 a cerca de 8, de preferência cerca de 6 a 8 , durante pelo menos 2 semanas a 8 semanas ou mais até por toda a vida.

As composições deste invento podem ser incorporadas em pastilhas ou pastilhas elásticas ou noutros produtos, ou por ex., por agitação numa goma base quente ou por revestimento da superfície exterior de uma goma base, podendo fazer-se referência, por ilustrativos, a jelutone, látex de borracha, resinas de vinilite, etc., desejavelmente com plastificantes ou amaciadores convencionais, açúcar ou outros edulcorantes ou carbo-hidratos tais como glucose, sorbitol e afins.

Os exemplos seguintes são ainda mais ilustrativos da natureza do presente invento, mas é evidente que o invento não está limitado a eles. Todas as quantidades e proporções ai referidas e nas reivindicações anexas são em peso.

EXEMPLO 1 descritas em termos a seguir eficácia vários

As pastas fluidas e soluções são preparadas com o fim de se determinar a de concentração de inibição minima (CIM) de agentes antibacterianos contra uma série de organismos bacterianos orais implicados na formação de placa e levando à gengivite nas superfícies dentais, de 1,7 x 10¹¹-bacterianos ticular agentes tensio-activos aniónicos, mente utilizados em composições orais e à base de polifosfato.

A placa macia contem cerca organismo/g (peso liquido).

são misturados com materiais

Os agentes antianiónicos, em parvulgar e frequenteagente anti-cálculo

A concentração de inibição minima (CIM) de agente anti-bacteriano é utilizada para avaliar a eficácia do agente in vitro. A CIM é definida como a concentração minima em microgramas/ml de agente anti-bacteriano â qual o desenvolvimento das bactérias é completamente inibido pelo agente. Quanto menor for o valor da CIM, maior é a eficácia do agente anti-bacteriano para inibir o crescimento das bactérias, os dados da CIM in vitro estão relacionados com a eficácia do dentifrício in vitro, dado a retenção e a libertação do agente anti-bacteriano na cavidade oral , após se ter escovado os dentes, se situar na gama de mcg/ml.

Nos quadros, revelações e Exemplos seguintes, o agente Triclosan, éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilico é indicado como TCHE, os agentes antibacterianos de amónio quaternário, cloreto de benztónio é indicado como CBT; a biguanida-clorhexidino-digliconato é indicado como CH, o lauril sulfato de sódio é indicado como LSS; o copolimero de anidrido maleico e o éter metil-vinilico vendido pela GAF Corp., como Gantrez S-97 é identificado como Gantrez; o pirofosfato tetrassódico é iden-26-

tifiçado como pirofosfato ; e o fluoreto de sódio é identificado como

Naf

QUADRO I

Solução	Concentração de Inibição Mínima
de	(CIM )
Teste	em mcg/ml Bacteriodes Bacteriodes Actinobacil Streptococ gingivalis intermedius lus actinomy cus mutans cetemcomitans

1. 0,5% TCHE e 1% em LSS em água 2,5

2.0,5% TCHE, 2,5

1% LSS

1% Gantrez

2% Pirofosfato e 0,2% NaF em água

3.1% LSS em água NE

4.1% LSS, NE

1% Gantrez e

2% Pirofosfato em água

2,5	5,0	25,0
2,5	5,0	25,0
NE	NE	NE
NE	NE	NE

Nota: NE não eficaz

-28Os resultados indicam que o TCHE , na presença de agente tensio-activo aniónico provocou inibição err quatro organismos da placa dental, Bacteriodes gingivalis, Bacteroides intermedius, Actinobacillus actinomycetemcomitans e Strep. mutans, a 2,5 mcg/ml e 2,5 mcg/ml, 5,0 mcg/ml e 25,0 mcg/ml, respectivamente (1).

Verifica-se um efeito anti-bacteriano semelhante na presença de Gantrez/pirofosfato /fluoreto (2). O LSS per se e uma combinação de LSS/Gantrez /pirofosfato/fluoreto foram ineficazes (3 e 4).

É digno de nota o facto de, em testes clínicos humanos com agentes anti-bacterianos catiónicos, 0,075% de LBT dissolvido em água ser eficaz na redução da formação de placa, enquanto que 0,075% de CBT e 1% de pirofosfato dissolvido em água o não é. De forma semelhante, 0,01% de CH dissolvido em água é eficaz na redu ção da formação de placa, enquanto que 0,01% de CH e 1% de N-lauril-sarcosinato de sodio dissolvido em água não o é.

Exemplo 2

A adsorção e a libertação de minerais dos dentes, para eficácia anti-placa/ anti-tártaro de agentes, é determinada pela adsorção do agente anti-bacteriano a hidroxiapatite dos minerais dos dentes revestidos de saliva na presença e na ausência de pirofosfato (pirofosfato tetrassódico solúvel)/Gantrez/NaF.

Faz-se o processamento de

200 mg de hidroxiapatite (HA) com saliva humana durante 2 horas.

O excesso de saliva é sepa rado por lavagem com uma solução tampão e a HA revestida com saliva é utilizada para estudos de adsorção. Procede-se à mistura de varias concentrações de TCHE ou LSS ou em LSS/pirofosfato/Gantrez/NaF com a HA revestida e incubada a 37°C durante 3 horas sob agitação contínua.

No final do periodo de incubação, as misturas são centrifugadas, a HA separada e são determinadas as quantidades de TCHE adsorvidas, calculando-se o TCHE no sobrenadante a 283 nM num espectrofotómetro Gilford. As quantidades adsorvidas são calculadas pela diferença entre a quantidade adicionada e a quantidade deixada no sobrenadante após a incubação com HA revestida.

O quadro seguinte resume os valores.

QUADRO II

Componentes e

Concentrações % de TCHE adsorvida a

HA revestida

0,005% TCHE em

1% LSS

0,01% TCHE em

1% LSS

0,015% TCHE em

1% LSS

0,02% TCHE em 1%

LSS

0,005% TCHE em

1% LSS; 0,5% Gantrez;

2% pirofosfato/0,24%

NaF

0,01% TCHE

0,015% TCHE

0,02% TCHE adição de pirofosfato/Gantrez de TCHE aos minerais dos dent

80%

85%

88%

0%

85%

86%

7%

Os valores indicam que a

NaF não prejudica a adsorção s revestidos com saliva.

Exemplo 3

Composições de	A	B	C
dentifrícios	Partes	P artes	Partes
Glicerina	15,00	10,20	15,00
Polietileno glicol
600	5,00	3,00	5,00
Carragenina jota	0,60	-	0,60
Carboximetil-celulo		-
se de sodio	-	1,00	-
Sacarina de sodio	0,40	-	0,40
ciclamato de sodio	-	3,00	-
Fluoreto de sodio	0,243	0,243	0,243
Água desionizada	15,08	29,907	23,657
Dioxido de titânio	-	-	0,50
Benzoato de sodio	-	0,50	-
FD&C Blue No.l(solução	1%)
	0,400	-	-
Sorbitol (70%)	19,807	22,50	22,50
Gantrez S-97	8,330(*	) 1,00(	) 1,00()
Pirofosfato tetras
sodico	1,50	1,50	1,50

EXEMPLO 3 (CONT)

Composições de dentifrícios

Pirofosfato tetra potássio

Sílica hidratada

Precipi.

Silica Amorf.Precip.

contendo alumina combinada

Espessante de silica

Aroma

Lauril sulfato de sodio

Amorf.

TCHE líquido ** em po

Partes Partes

4,50

C

Partes

4,50

16,0019,50

7,00

1,100,95

1,201,20

16,00

5,50

1,10

1,20

0,50

QUADRO III

Tratamento

Extracto de dentifrico contendo TCHE (1:500)

Extracto de dentifrico sem TCHE (1:500)

Inibição de crescimento de Bacteroides Gingivalis %

100 ,0 ,0

TCHE (5,0 mcg/ml) per se

100 ,0

Estes resultados indicam que o agente anti-placa anti-bacteriano à base de TCHE é compatível numa composição de dentifrico contendo agente tensio-activo aniónico mais ingrediente anti-calculo à base de pirofosfato com inibidores de enzimas Gantrez e NaF. Prevalecem efeitos comparáveis semelhantes quando tanto o hexil-resorcinol como o 2,2¹-metileno bis ((4-cloro-6-bromofenol) substituem o TCHE.

QUADRO III

Tratamento

Inibição de crescimento de Bacteriodes Gingivalis

Extracto de dentifrício contendo TCHE (1:500)

Extracto de dentifrício sem TCHE (1:500)

TCHE (5,0 mcg/ml) per se

100,0

0,0

100,0

Estes resultados indicam que o agente anti-placa anti-bacteriano à base de TCHE é compatível numa composição de dentifrício contendo agente tensio-activo anionico mais ingredientes anti-calculo ' a base de pirofosfato com inibidores de enzimas Gantrez e NaF. Prevalecem efeitos comparáveis semelhantes quando tanto o hexil-resorcinol, o 2,2¹-metileno bis (4-cloro-6-bromofenol) com o Fluorophene substituem o TCHE.

EXEMPLO 5

Solução para bochechar

Pirofosfato tetrassodico

Gantrez S-97

Glicerina

Fluoreto de sodio

Pluronic F 108 (copolimero em cadeia de polioxietileno/poliox_i propileno)

TCHE

Aroma

Agua Q.S. até

Partes

2,00

0,25

10,00

0,05

2,00

0,10

0,40

100,00

Exemplo 6

Pastilha

75-80% açúcar

1-20% xarope de caseais

0,1-1,0% aroma

2% pirofosfato tetrassodico

0,25% de Gantrez S-97

0,01 a 0,05% NaF

0,01 a 0,1% TCHE a 5% de lubrificante â base de estearato de magnésio

0,01 a 0,2% de agua

Claims

REIVINDICAÇÕES lê.- Processo para a prepa^ ração de uma composição oral, caracterizado por se incorporar num veiculo, aceitável para uso oral, uma quantidade efectiva anti-cálculo de material contendo pelo menos um sal polifosfato linear molecularmente desidratado, como ageri te anti-calculo essencial e por se incorporar no referido veiculo, aceitável para uso oral, uma quantidade efectiva anti-placa de um agente anti-bacteriano não catiónico substan cialmente insolúvel em água seleccionado do grupo formado por éteres difeníbcos halogenados, compostos fenólicos, ésteres benzoato e carbanilidas halogenadas.
2ê.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido sal polifosfato linear molecularmente desidratado estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-7% em peso, e por o referido agente anti-bacteriano não cationico substancialmente ins£ lúvel em água estar presente numa quantidade de cerca de 0,01-5% em peso.
3ã.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido agente ant_i -bacteriano ser um éter difenilico halogenado.
4â.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido éter difen_i lico halogenado ser éter 2,4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenilico .

11a. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido composto bisfenólico ser 2,2 '-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenol).

12â. -Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido agente anti-bacteriano ser um éster benzóico.

13ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido agente anti-bacteriano ser uma carbanilida halogenada.

14ê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido sal polifosfato ser seleccionado do grupo formado por pirofosfatos, tripolifosfatos e hexametanofosfatos de metais alcalinos, solúveis em água.

15â. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido sal polifosfato ser pelo menos, um pirofosfato de tetra-metal alcalino solúvel em água.

16i. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido agente anti-bacteriano ser cerca de 0,03-1%, em peso, de éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi-difenilico e o referido sal polifosfato ser cerca de 4,3-7%, em peso, de uma mistura de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico numa relação em peso de cerca de 4,3:2,7 a cerca de 6:1.

17â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por estar presente, com o fim de inibir a hidrólise de ligação P-O-P nos referidos sais polifosfato por enzimas fosfatase na saliva até ortofosfatos que são relativamente ineficazes como inibidores de formação de hidroxiapatite, uma quantidade de uma fonte de iões de fluoreto suficiente para fornecer 25 ppm a 2000 ppm de iões de fluoreto e 0,05% a 3% de um sal de policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de amónio ou de metal alcalino, solúvel em água, tendo um peso molécular de cerca de 1000 a cerca de 1.000.000.

18a. _ Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a referida fonte de iões de fluoreto ser fluoreto de sódio e quantidade suficiente para fornecer 300 ppm a 2000 ppm de iões de fluoreto e por o referido sal de carboxilato ser cerca de 0,1 a 2% de um sal de metal alcalino ou amónio, solúvel em água, de um copolimero de éter vinil-metilico e ácido ou anidrido maleico tendo um peso molecular de cerca de 30 .000 a cerca de 500 .000.

195. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um agente de polimento insolúvel em água, aceitável para uso dental, ser incorporado no referido veículo e por as referidas composições orais terem a forma de um pó dentifrico, um comprimido dental, uma pasta dentifrica ou dentifrício.

20â. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por se incluir no referido veiculo cerca de 10-80% em peso, de uma fase líquida constituída por água e humectante e por se incorporar no referido veiculo cerca de 0,1-10%, em peso de um agente gelificante e cerca de 10-75% em peso, do referido agente de polimento e por a referida composição oral ser uma pasta desntífrica ou dentifrício em gel.

21â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que as referidas composições têm a forma de um pó dentífrico, um comprimido dental, uma pasta dentífrica ou dentifrício, caracterizado por um agente de polimento insolúvel em água, aceitável para uso dental, ser incorporado no referido veículo.

22â. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por estar presente uma quantidade de cerca de 70-99%, em peso, do referido material de polimento e por a referida composição oral ser um pó dentífrico.

23â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido veículo conter cerca de 90-99,9%, em peso, de uma mistura de água e álcool, numa relação em peso de cerca de 1:1 a cerca de 20:1 e por a referida, composição oral ser uma solução para enxaguamento da. boca.

24ê.. - Forcessci de acordo com a. reivindicação 1, em que a referida composição oral é um pó dentífrico, caracterizado por se incluir uma quantidade de cerca de 70-99%, em peso, do referido material de polimento.

Porcessci de acordo reivindicação 1 , em que a referida composição ora.l á uma para enxaguamento da. boca.

caracterizado por c> referido com a conter cerca de 70-99,9%, em peso, de uma.

mistura de álcool, numa relação em peso de cerca cie 1:1 a. cerca de 20:1.

bad ORIGINAL

-4226&.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida composição oral ser uma pastilha elástica e por o referido veiculo ser uma base de goma.

27^a-- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição oral que compreende um veículo, aceitável para uso oral, uma quantidade efectiva anti-cálculo de material compreendendo pelo menos um seu sal tripolifosfato ou hexametafosfato de metal alcalino ou de amónio, total ou parcialmente neutralizado, como agente anti-cálculo, e uma quantidade efectiva anti-placa de um agente anti-bacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água seleccionado a partir do grupo formado por éteres difenílicos halogenados , compostos fenólicos e carbanilidas halogenadas.

28a.- Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por se preparar uma composição oral em que está presente tripolifosfato de sódio como agente anti-caículo.

29^a·- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por se preparar uma composição oral em que está presente tripolifosfato de sodio numa quantidade de 0,1-7% em peso e como agente anti-cálculo, e em que o referido agente anti-bacteriano está presente numa quantidade de cerca de 0,01-
5%, em peso.

30^a. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se preparar uma composição oral em que o referido agente anti-bacteriano compreende éter 2,4,4'-tricloro-2-hidroxidifenílico.

31^a. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por se preparar uma composição oral em que está presente hexametafosfato de sódio como agente anti-cálculo.

32^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar uma composição oral em que está presente hexametafosfato de sódio numa quantidade de 0,1-7%, em peso, e como agente anti-cálculo, e em que o referido agente anti-bacteriano está presente numa quantidade de cerca 0,01-5%, em peso.

33^a. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição oral em que o referido agente antibacteriano compreende éter 2,4,4'-tricloro-2-hidroxidifenílico.

34^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir na referida composição uma fonte de iões de fluoreto suficiente para libertar até 5000 ppm de iões de fluoreto, com a condição de gue, quando a fonte de iões de fluoreto é fluoreto de sódio, a sua presença corresponder a uma quantidade superior a 0,22% e, quando a fonte de iões fluoreto é monofluorofosfato de sódio, a sua presença corresponder a uma quantidade superior a 0,80%.

35^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir na referida composição uma fonte de iões de fluoreto suficiente para libertar 1085 a 2000 ppm de iões de fluoreto.

36s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição oral tem a forma de um gel dental, pasta dentífrica, creme dentífrico, pó dentífrico ou comprimido dental, caracterizado por se incluir uma fonte de iões de fluoreto suficiente para libertar 300 a 2000 ppm de iões de fluoreto, com a condição de que, quando a fonte de iões de fluoreto é fluoreto de sódio, a sua presença corresponder a uma quantidade superior a 0,22% e, quando a fonte de iões de fluoreto é monofluorofosfato de sódio, a sua presença corresponder a uma quantidade superior a 0,80%.

37a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição oral tem a forma de um gel dentífrico, pasta dentífrica, creme dentífrico, pó dentífrico ou comprimido dental, caracterizado por se incluir uma fonte de iões de fluoreto suficiente para libertar 1085 a 2000 ppm de iões de fluoreto.

38a. - Processo de acordo com as reivindicações 34, 35, 36 ou 37, caracterizado por a fonte de iões de fluoreto ser fluoreto de sódio presente numa quantidade de pelo menos 0,24%.

39^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida composição ter a forma de uma solução para lavagens da boca e conter uma fonte de iões de fluoreto.

40a. - Processo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 39, caracterizado por o referido, no mínimo um, sal polifosfato linear molecularmente desidratado estar presente numa quantidade de 0,1-7%, em peso.

41^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 40, caracterizado por o material

- 45 anti-cálculo ser constituído por uma mistura de pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico.

42^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 41, caracterizado por o material anti-cálculo ser constituído por uma mistura de pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico, e por a quantidade de pirofosfato de tetrametal alcalino ser superior a 4%, em peso.

43^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 24 a 42, em que a referida composição oral tem a forma de um gel dentífrico, pasta dentífrica, creme dentífrico, pó dentífrico ou comprimido dental, caracterizado por o material anti-cálculo ser constituído por uma mistura de pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico.

44^a. - Processo de acordo com as reivindicações 41, 42 ou 43, caracterizado por a mistura de pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico estar presente numa quantidade até 7%, em peso.

45^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 44, caracterizado por a mistura de pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico estar presente numa quantidade de 4,3 a 7%, em peso.

46^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34-45, caracterizado por estar presente, com o fim de inibir a hidrólise de ligações P-O-P nos referidos sais polifosfato por enzimas fosfatase na saliva até ortofosfatos que são relativamente ineficazes como inibidores da formação de hidroxiapatite, um policarboxilato polimérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000.

47a. - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por se incluir na referida composição 0,05% a 3% do policarboxilato polimérico aniónico sintético.

48^a. - Processo de acordo com a reivindicação 46 ou reivindicação 47, caracterizado por o policarboxilato polimérico aniónico sintético ser um sal de policarboxilato polimérico aniónico sintético de amónio ou de metal alcalino, solúvel em água.

49^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 48, caracterizado por estar presente com o fim de inibir a hidrólise de ligações P-O-P nos referidos sais polifosfato por enzimas fosfatase na saliva até ortofosfatos que são relativamente ineficazes como inibidores de formação de hidroxiapatite, uma fonte de iões de fluoreto numa quantidade suficiente para fornecer 25 ppm a 5000 ppm de iões de fluoreto.

50^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 49, caracterizado por a referida fonte de iões de fluoreto ser fluoreto de sódio numa quantidade suficiente para fornecer 300 ppm a 2000 ppm de iões de fluoreto.

51^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 50, caracterizado por o policarboxilato polimérico aniónico sintético estar presente numa quantidade de 0,1 a 2%.

52^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se incluir na referida composição policarboxilato polimérico aniónico sintético, que é um sal de amónio ou metal alcalino solúvel em água de um copolímero de éter vinil-metílico e ácido ou anidrido maleico tendo um peso molecular de cerca de 30 000 a cerca de 500 000.

53a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, caracterizado por a referida fonte de iões de fluoreto ser fluoreto de sódio numa quantidade suficiente para fornecer 300 ppm a 2000 ppm de iões de fluoreto e o referido policarboxilato polimérico aniónico sintético ser cerca de 0,1 a 2% de um sal de amónio ou metal alcalino solúvel em água de um copolímero de éter vinil-metílico e ácido anidrido maleico tendo um peso molecular de cerca de 30 000 a cerca de 500 000.

54a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 53, caracterizado por o policarboxilato polimérico aniónico sintético ser constituído por polímeros carboxivinílicos.

55a. - Processo de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por o policarboxilato polimérico aniónico sintético ser constituído por um polímero coloidalmente solúvel em água de ácido poliacrílico de ligação cruzada com 0,75 a 2% de sacarose de polialilo ou polialil-pentaeritritol, como agente de ligação cruzada.

56a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 55, caracterizado por o referido agente antibacteriano não iónico substancialmente insolúvel em água estar presente numa quantidade de 0,01-5%, em peso.

57a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 56, caracterizado por o referido agente anti-bacteriano ser um éter difenílico halogenado.

583. - Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado por o éter difenílico ser éter ro-2-hidroxi-difenílico.

598. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 56, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser um composto fenólico.

603. - Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o referido composto fenólico ser fenol ou um seu homólogo.
6ia. - Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o referido composto fenólico ser um monoou poli-alquil-halofenol ou um halofenol aromático.

623. - Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o referido composto fenólico ser resorcinol ou um seu derivado.

633. - processo de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por o referido composto fenólico ser hexil-resorcinol.

643. - processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o referido composto fenólico ser um composto bisfenólico.

653. - Processo de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por o referido composto bisfenólico ser 2,2'-metileno-bis(4-cloro-6-bromofenol).

663. - Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o referido composto fenólico ser uma salicilanilida halogenada.

67 ^a. - Processo de acordo com a reivindicação 66, caracterizado por a referida salicilanilida halogenada ser

3,5-dibromo-3'-trifluorometil-salicilanilida.

68 ^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 56, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser um éster benzóico.

69a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 56, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser uma carbanilida halogenada.

70a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 69, caracterizado por o referido sal polifosfato ser seleccionado do grupo formado por pirofosfatos, tripolifosfatos e hexametafosfatos, de metais alcalinos, solúveis em água.

71^a. - Processo de acordo com a reivindicação 70, caracterizado por o referido sal polifosfato ser, pelo menos, um pirofosfato de tetrametal alcalino, solúvel em água.

72^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 71, caracterizado por o referido sal polifosfato ser uma mistura de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico.

73 ^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 72, caracterizado por o referido sal polifosfato ser uma mistura de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico numa quantidade de 4,3 a 7%, em peso.

74^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 73, caracterizado por o referido sal polifosfato ser uma mistura de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico numa relação, em peso, de 4,3:2,7 a 6:1.

752. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 74, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser constituído por cerca de 0,23 a 1%, em peso, de éter, 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenílico, numa quantidade de cerca de 0,03-1, em peso.

762. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 75, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser constituído por 0,03 a 1, em peso, de éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenílico, e o referido sal polifosfato ser constituído por cerca de 4,3 a 7, em peso, de uma mistura de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico numa relação, em peso, de cerca de 4,3:2,7 a cerca de 6:1.

772. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 76, caracterizado por estar presente, com o fim de inibir a hidrólise de ligações P-O-P nos referidos sais polifosfato por enzimas fosfatase na saliva até ortofosfatos que são relativamente ineficazes como inibidores de formação de hidroxiapatite, uma quantidade de uma fonte de iões de fluoreto suficiente por fornecer 25 ppm a 2000 ppm de iões de fluoreto e 0,05 a 3 de sal a policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de amónio ou metal alcalino, solúvel em água, tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000.

782. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 77, em que a referida composição oral é um pó dentífrico, comprimido dental, pasta dentífrica ou dentifrício, caracterizado por se incluir na referida composição um agente de polimento insolúvel em água, aceitável para uso dental.

79a. - Processo de acordo com a reivindicação 78, em que a referida composição oral é uma pasta dentífrica ou dentifrício em gel, caracterizado por se incluir na referida composição oral cerca de 10-80% em peso, de uma fase líquida constituída por água e humectante, cerca de 0,1-10%, em peso de um agente gelificante e cerca de 10-75%, em peso, do referido agente de polimento.

802. - processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por o referido material de polimento ser um material de polimento à base de sílica.

812. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 78, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 70-99%, em peso, do referido agente de polimento e a referida composição oral ser um pó dentífrico.

822. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 78, em que a referida composição oral é uma solução para enxaguamento da boca, ou ter a forma de uma pastilha caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 70-99,9%, em peso, de uma mistura de álcool e água numa relação em peso de cerca de 1:1 a cerca de 20:1.

832. - Processo de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por o referido álcool ser etanol.

842. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 34 a 78, caracterizado por a referida composição oral ser uma pastilha elástica.

ή O ADJUN1 Lisboa 29 de Janeiro de 1988 I J