NO174572B

NO174572B - Oralt preparat

Info

Publication number: NO174572B
Application number: NO880410A
Authority: NO
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; Brain S Jannone
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1988-01-29
Publication date: 1994-02-21
Also published as: FR2647010A1; HK89194A; GB2230188A; SE503827C2; DK37188D0; IT8847582A0; DK37188A; FI880425A0; FR2640134A1; FR2647011A1; IT1219830B; GB9007575D0; FR2640134B1; GB2230187B; GB9007574D0; FI97329C; GB8801773D0; GB2200551B; NL195088C; PH24874A

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår et antibakterielt oralt preparat som virker mot plak og tannsten. Den angår mer spesielt et oralt preparat som inneholder et antitannstenmiddel av polyfosfat og et forlikelig antibakterielt middel som er effektivt for å hemme dannelse avplak ("plaque").

I US-patenter 4 627 977 (Gaffar et al), 4 515 772 (Parran et al) og 4 323 551 (Parran) er orale preparater beskrevet som innbefatter forskjellige fosfatforbindelser. I patentet til Gaffar et al. anvendes et lineært molekylært dehydratisert polyfosfatsalt i forbindelse med et fluoridione-givende utgangsmateriale og et syntetisk lineært polymert polycarboxylat for å hemme dannelse av tannsten.

I patentene til Parran et al. og til Parran anvendes vannoppløselig dialkalimetallpyrofosfat alene eller blandet med tetraalkalimetallpyrofosfat.

Orale preparater som hemmer dannelse av tannsten på tannoverflater er sterktønskelige fordi tannsten er én av de faktorer som forårsaker periodontale tilstander. Reduksjonen av tannsten befordrer således den orale hygiene.

Plak er en forløper for tannsten. Til forskjell fra tannsten kan imidlertid plak dannes på en hvilken som helst del av tannoverflaten, spesielt innbefattende ved overgangen til gommen. Foruten at den ikke er synlig, er den derfor involvert i forekomsten av gingivit.

Det ville derfor være sterkt ønskelig å innbefatte antimikrobielle midler som vites å redusere plak i orale preparater som inneholder antitannstenmidler. Dette er da også blitt beskrevet i US-patent 4 022 880 (Vinson et al), hvori en forbindelse som avgir sinkioner som antitannstenmiddel, blandes med et antibakterielt middel som effektivt vil forsinke veksten av plakbakterier. En rekke forskjellige antibakterielle midler er blitt beskrevet med sinkforbindelsene, innbefattende kationiske materialer, såsom guanider og kvartære ammoniumfor-bindelser, såvel som ikke-kationiske forbindelser, som halogenerte salicylanilider og halogenerte hydroxydifenylethere.

Hittil har de kationiske antibakterielle materialer, som klorhexidin, benzthoniumklorid og cetylpyridiniumklorid, vært underkastet den mest inngående undersøkelse som anti bakterielle plakmidler. Til trots for at de er blitt anvendt i forbindelse med sinkantitannstenmiddel, er de imidlertid ikke effektive når de anvendes sammen med anioniske materialer, som polyfosfatantitannstenmiddel. Denne manglende effektivitet betraktes som meget overraskende fordi polyfosfater er chelaterende midler og fordi den chelaterende virkning tidligere har vært kjent for å øke effektiviteten til kationiske antibakterielle midler (se f.eks. Disinfection, Sterilization and Preservation, 2. utgave, Black, 1977, s. 915, og Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971, s. 215). Kvartærammoniumforbindelse er i virkeligheten tilstede i det plakregulerende munnvann som inneholder pyrofosfat, ifølge US-patent 4 323 551, og bis-biguanid-antiplakmiddel er foreslått for det orale antitannstenpyrofosfatpreparat ifølge US-patent 4 513 772.

Tatt i betraktning den overraskende uforlikelighet mellom kationiske antibakterielle midler og polyfosfater som er tilstede som antitannstenmidler, var det meget overraskende at andre antibakterielle midler ville være effektive.

Det er en fordel ved den foreliggende oppfinnelse at visse antibakterielle midler er effektive i orale antitannsten-preparater for å hemme dannelse av plak.

Det er en ytterligere fordel ved den foreliggende oppfinnelse at det ved denne tilveiebringes et preparat som effektivt reduserer dannelse av plak og tannsten.

Det er en ytterligere fordel ved den foreliggende oppfinnelse at det ved denne tilveiebringes et oralt antiplak-antitannstenpreparat som effektivt reduserer forekomsten av gingivitt.

<y>tterligere fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den nedenstående beskrivelse.

I overensstemmelse med målsettingen ved den foreliggende oppfinnelse som går ut på å tilveiebringe et oralt preparat under erholdelse av de ovennevnte for deler, angår den foreliggende oppfinnelse et oralt preparat i form av tannpasta, tannkrem, tanngel, tannpulver, tablett, pastill, tyggegummi eller munnskyllevan, og det orale preparat er særpreget ved at det i en oralt akseptabel bærerkomponent omfatter

a) 0,1-7 vekt% av et materiale som omfatter minst ett lineært molekylært dehydratisert polyfosfatsalt som

antitannstenmiddel,

b) 0,01-5 vekt% av et i det vesentlige vannuoppløselig ikke-kationisk antibakterielt middel som anti-plakbmiddel og valgt fra gruppen bestående av halogenerte difenylethere, resorcinolforbindelser og bis-fenolforbindelser, c) 0,005-3 vekt% fluoridionutgangsmateriale tilstrekkelig til å tilføre 25-5000 ppm fluoridioner, d) 0,05-3 vekt% av et syntetisk anionisk lineært polymert carboxylatsalt, e) eventuelt ett eller flere organiske overflateaktive midler og f) eventuelle hjelpestoffer som fortykningsmidler, smaksstoffer etc. og

idet pH i preparatet er mellom 4,5 og 9.

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen fremgår av de etterfølgende uselvstendige patentkrav.

Typiske eksempler på antibakterielle midler som er spesielt ønskelig ut fra antiplakeffektivitet, sikkerhet og frem-stillingsletthet er: Halogenerte difenylethere

2',4,4'-triklor-2-hydroxydifenyletner (Triclosan) 2,2*-dihydroxy-5,5'-dibromdi fenylether.

Fenoliske forbindelser (innbefattende resorcinol og dens derivater og bisfenoliske forbindelser)

Resorcinol og dens derivater

resorcinol

methyl—resorcinol

ethyl-resorcinol

n-propyl-resorcinol

n-butyl-resorcinol

n-amyl-resorcinol

n-hexyl-resorcinol

n-heptyl-resorcinol

n-oktyl-resorcinol

n-nonyl-resorcinol

fenyl-resorcinol

benzyl-resorcinol

fenylethyl-resorcinol

fenylpropyl-resorcinol

p-klorbenzyl-resorcinol

5-klor-2,4-dihydroxydifenylmethan

4<1->klor-2,4-dihydroxydifenylmethan

5-brom-2,4-dihydroxydifenylmethan

4'-brom-2,4-dihydroxydifenylmethan

Bisfenoliske forbindelser

2,2'-methylen-bis-(4-klorfenyl)

2,2'-methylen-bis-(3,4,6-triklorfenol)

2,2'-methylen-bis-(4-klor-6-bromfenol)

bis-(2-hydroxy-3,5-diklorfenyl)-sulfid

bis-(2-hydroxy-5-klorbenzyl)-sulfid

Det antibakterielle middel er tilstede i det orale preparat i en effektiv antiplakmengde, av 0,01-5 vekt%, fortrinnsvis 0,03 - 1 vekt%. Det antibakterielle middel er i det vesentlige vannuoppløselig, o<q>med dette menes at dets opp-løselighet er mindre enn 1 vekt% i vann ved 25° C og enndog kan være mindre enn 0,1 %. Dersom en anioniserbar gruppe er tilstede, bestemmes oppløseligheten ved en pH ved hvilken ionisering ikke forekommer.

Den foretrukne halogenerte difenylether er Triclosan. Den foretrukne fenoliske forbindelse er hexylresorcinol, 2,2'-methylen-bis(4-klor-6-bromfenol). Den mest

foretrukne antibakterielle antiplakforbindelse er Triclosan. Triclosan er beskrevet i det ovennevnte US-patent 4 022 880 som et antibakterielt middel i kombinasjon med et antitannstenmiddel som gir sinkioner. D.et er også beskrevet som et antiplakmiddel i et tannpleiemiddel fremstilt for å inneholde en laminær fase av flytende krystalloverflateaktivt middel med en laminær avstand av under 6,0 mm og som valgfritt kan inneholde et sinksalt, i den publiserte europeiske patentsøknad 0161898 (Lane et al), og i et tannpleiemiddel som inneholder sinksitrat-trihydrat, i den publiserte europeiske patentsøknad 0161899 (Saxton).

De lineære, molekylært dehydratiserte polyfosfatsalter som her er virksomme som antitannstenmidler, er velkjente og blir i alminnelighet anvendt i form av deres fullstendig eller delvis nøytraliserte vannoppløselige alkalimetall (f.eks. kalium og fortrinnsvis natrium)- eller ammoniumsalter og en hvilken som helst blanding derav. Representative eksempler innbefatter natriumhexametafosfat, natriumtripolyfosfat, dinatriumdisurt, trinatriummonosurt og tetranatriumpyrofosfater og lignende. Lineære polyfosfater svarer til formelen (NaP03)n hvori n er fra 2 til 125. De anvendes i de foreliggende orale preparater i vektmengder på fra 0,1 til 7%, fortrinnsvis fra 2 til 7%. Når n er minst 3 i (NaP03)n, er de nevnte polyfosfater glassaktige av karakter.

Spesielt ønskelige antitannstenmidler er tetraalkali-metallpyrofosfater, innbefattende blandinger derav, som tetranatriumpyrofosfat, tetrakaliumpyrofosfat og blandinger derav. Et antitannstenmiddel som utgjør fra 4,3 til 7 vekt% av de orale preparater og hvori vektforholdet mellom tetrakalium-

pyrofosfat og tetranatriumpyrofosfat er fra 4,3:2,7 til 6;1,

er spesielt foretrukket.

For å optimalisere antitannsteneffektiviteten for det orale preparat er det ønskelig at inhibitorer mot enzymatisk hydrolyse av polyfosfatet er tilstede. Slike midler utgjøres av en mengde av 0,005-3% av et fluoridionutgangsmateriale som er tilstrekkelig til å tilføre fra 25 til 5000 ppm av fluoridioner, og 0,05-3% av et syntetisk anionisk polymert polycarboxylat med en molekylvekt av fra 1000 til 1 000 000, fortrinnsvis fra 30 000 til 500 000.

Utgangsmaterialene for fluoridioner, eller den fluorgivende komponent, som sure fosfatase- og pyrofosfataseenzym-inhibitorkomponenter, er velkjente innen dette tekniske område som antitannråtemidler. Disse forbindelser kan være svakt opp-løselige i vann eller de kan være fullstendig oppløselige i vann. De er særpregede ved deres evne til å frigjøre fluoridioner i vann og ved at de er frie for uønsket reaksjon med andre forbindelser i det orale preparat. Blant disse materialer er uorganiske fluoridsalter, som oppløselige alkalimetall-, jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calsiumfluorid, et kobberfluorid som énverdig kobberfluorid, sinkfluorid, bariumfluorid, natriumfluorosilikat, ammoniumfluorosilikat, ammoniumfluorosilikat, natriumfluor-zirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminiummono- og -difluor-fosfat og fluorert natrium-calsiumpyrofosfat. Alkalimetall-

og tinnfluorider, som natrium- og toverdige tinnfluorider, natriummonofluorfosfat (MFP) og blandinger derav, er foretrukne.

Mengden av fluorgivende forbindelse er i en viss grad avhengig av typen av forbindelse, dens oppløselighet og typen av oralt preparat, men den må være en ugiftig mengde og utgjør . fra 0,005 til 3,0 % i preparatet. I et tannpleiemiddel, f.eks. dentalgel, tannpasta (innbefattende krem), tannpulver eller dental tablett, er en mengde av en slik forbindelse som vil frigjøre opp til 5000 ppm F-ioner, basert på vekt av.preparatet, betraktet som tilfredsstillende. Enhver egnet minimumsmengde av en slik forbindelse som vil tilføre minst 25 ppm fluoridioner kan anvendes, men det foretrekkes å anvende tilstrekkelig med forbindelse til at det vil bli frigjort 300 - 2000 ppm, mer foretrukket 800-1500 ppm, fluoridioner.

For alkalimetallfluorider er denne komponent typisk tilstede i en mengde opp til 2 vekt%, basert på preparatets vekt, og fortrinnsvis innen området fra 0,05 til 1 vekt%. For natriummonofluorfosfat kan forbindelsen være tilstede i en mengde av 0,1 - 3 %, og mer typisk ca. 0,76 %.

I tannpleiepreparater, som tabletter og tyggegummi,

er den fluorgivende forbindelse typisk tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å frigjøre opp til 500 ppm, fortrinnsvis fra 25 til 300 ppm, basert på vekt, av fluoridioner. Generelt er fra 0,005 til 1,0 vekt% av en slik forbindelse tilstede.

Det syntetiske anioniske polymere polycarboxylat er en inhibitor for alkalisk fosfataseenzym. Syntetiske anioniske polymere polycarboxylater og deres komplekser med forskjellige kationiske kimdrepende midler, sink og magnesium er tidligere blitt beskrevet som antitannstenmidler som sådanne, i for eksempel US-patent nr. 3 429 963 (Shedlovsky), US-patent nr. 4 152 420 (Gaffar), US-patent nr. 3 956 480 (Dichter et al), US-patent nr. 4 138 477 (Gaffar) og US-patent nr. 4 183 914 (Gaffar et al). Bare i det ovennevnte US-patent 4 627 977 (Gaffar et al) er imidlertid anvendelse av slike polycarboxylater alene beskrevet for å hemme spyttbetinget hydrolyse av pyrofosfatantitannstenmidler, og langt mindre i kombinasjon med en forbindelse som tilveiebringer et utgangsmateriale for fluoridioner. Det vil forståes at de syntetiske anioniske polymere polycarboxylater som slik er beskrevet i disse mange patenter, er virksomme i preparatene og ved metodene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og slike beskrivelser er i dette omfang her inkorporert med henvisning til disse.

De syntetiske anioniske polymere polycarboxy-

later som her anvendes, er, som antydet ovenfor,

velkjente, og blir ofte anvendt i form av deres frie syrer eller fortrinnsvis i form av deres delvis eller mer foretrukket fullstendig nøytraliserte vannoppløselige alkalimetall (f.eks. kalium og fortrinnsvis natrium)- eller ammoniumsalter. Foretrukne er 1:4 til 4:1 copolymerer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med en annen polymeriserbar ethylenisk umettet mono-mer, fortrinnsvis methylvinylether (maleinsyreanhydrid) med en molekylvekt (M.W.) av fra 30 000 til 1 000 000. Disse copoly-

merer er tilgjengelige for eksempel som Gantrez (AN 139 (M.W.

500 000), A.N. 119 (M.W. 250 000); og

S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 70 000) , fra GAF Corporation. Betegnelsen "syntetisk" er ment å utelukke kjente fortyknings-eller geldannelsesmidler, omfattende carboxymethylcellulose og andre derivater av cellulose og naturlige gummier.

Andre virksomme polymere polycarboxylater innbefatter slike som er beskrevet i US-patent nr. 3 956 480 som det er blitt vist til ovenfor, som de 1:1 copolymerer av maleinsyreanhydrid med ethylakrylat, hydroxyethylmethakrylat, N-vinyl-2-pyrrolidon, eller ethylen, idet den sistnevnte er tilgjengelig for eksempel som Monsanto EMA No. 1103, m.v. 10 000 og EMA Grade 61, og 1:1 copolymerer av akrylsyre med methyl- eller hydroxyethylmethakrylat, methyl- eller ethylakrylat, isobutyl-vinylether eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

<y>tterligere virksomme polymere polycarboxylater som er beskrevet i de ovennevnte US-patenter nr. 4 138 477 og 4 183 914, innbefatter copolymerer av maleinsyreanhydrid med styren, isobutylen eller ethylvinylether, polyakryl-, poly-itacon- og polymaleinsyrer, og sulfoakryloligomerer med en så lav molekylvekt som 1000, tilgjengelig som Uniroyal ND-2.

Generelt egnede er polymeriserte olefinisk eller ethylenisk umettede carboxylsyrer som inneholder en aktivert carbon-til-carbon olefinisk dobbeltbinding og minst én carboxylgruppe, dvs. en syre som inneholder en olefinisk dobbeltbinding som lett funksjonerer ved polymerisasjon på grunn av dens nærvær i monomermolekylet enten i a-p-stillingen med hensyn til en carboxylgruppe eller som del av en methylen-endegruppe. Illustrerende for slike syrer er akryl-, methakryl-, ethakryl-, oc-klorakryl-, croton-, p-akryloxypropion-, sorbin-, a-klor-sorbin-, kanel-, (3-styrilakryl-, mucon-, itacon-, citracon-, mesacon- glutacon-, aconitin-, oc-fenylakryl-, 2-benzylakryl-, 2-cyklohexylakryl-, angelin-, umbellin-, fumar- og maleinsyrer og -anhydrider. Andre forskjellige olefiniske monomerer som er copolymeriserbare med slike carboxylmonomerer, innbefatter vinylacetat, vinylklorid, dimethylmaleat eller lignende olefiniske monomerer. Copolymerer inneholder tilstrekkelig med carboxylsaltgrupper for å oppnå vannoppløselighet.

Også anvendbare i de foreliggende orale preparater er såkalte carboxyvinylpolymerer som er beskrevet som tann-pastakomponenter i US-patent nr. 3 980 767 (Chown et al), US-patent 3 935 306 (Roberts et al), US-patent 3 919 409 (Perla et al), US-patent 3 911 904 (Harrison) og US-patent 3 711 604 (Colodney et al). De er tilgjengelige i handelen for eksempel under varemerkene Carbopol 934, 940 og 941 fra B.F. Goodrich. Disse produkter består i det vesentlige av en kolloidalt vann-oppløselig polymer av polyakrylsyre tverrbundet med fra 0,75 til 2,0 % polyally]sakkarose eller polyallylpentaerythritol som tverrbindingsmiddel.

Den syntetiske anioniske polymere polycarboxylatkom-ponent er hovedsakelig et hydrocarbon med valgfrie halogen-og O-holdige substituenter og bindinger som er tilstede for eksempel i ester-, ether- og OH-grupper, og den blir anvendt i de foreliggende preparater i vektmengder av fra 0,05 til 3%, fortrinnsvis fra 0,05 til 2 vekt%, og mer foretrukket fra 0,1 til 2%. Mengder innen de øvre deler av disse områder blir typisk anvendt i tannpleiepreparatene som typisk inneholder et dentalslipemiddel og anvendt i forbindelse med børsting av tennene, f.eks. tannpastaer (innbefattende kremer), geler, pulvere og tabletter.

I orale preparater, som munnvann, tabletter og tyggegummi, kan den fluorgivende forbindelse typisk være tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å frigi opp til 500 ppm, fortrinnsvis fra 25 til 300 ppm, basert på vekt, av fluoridioner. Generelt er fra 0,005 til 1,0 vekt% av en slik forbindelse, tilstede.

Ifølge visse sterkt foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen kan det orale preparat være i det vesentlige fly tende i karakter, som et munnvann eller skyllevann. I et slikt preparat er bærerkomponenten typisk en vann-alkoholblanding som fortrinnsvis innbefatter et fuktighetsbevarende middel, som beskrevet nedenfor. Vektforholdet mellom vann og alkohol ligger generelt innen området fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 3:1 til 10:1, og mer foretrukket fra 4:1 til 6:1. Den samlede mengde av vann-alkoholblanding i denne type av preparat ligger typisk innen området fra 7 0 til 99,9 vekt% av preparatet. Alkoholen er typisk ethanol eller isopropanol. Ethanol er fore-trukken.

pH for en slik væske og andre preparater ifølge oppfinnelsen ligger innen området fra 4,5 til 9, og typisk fra 5,5 til 8. pH er fortrinnsvis innen området fra 6 til 8. Det er bemerkelsesverdig at preparatene ifølge oppfinnelsen kan

anvendes oralt med en pH under 5 uten i vesentlig grad å fjerne kalk eller på annen måte beskadige dental emalje. pH kan regu-leres med syre (f.eks. sitronsyre eller benzoesyre) eller med base (f.eks. natriumhydroxyd) eller puffres (f.eks. med natrium-sitrat,-benzoat, -carbonat eller -bicarbonat, dinatriumhydrogen-fosfat eller natriumdihydrogenfosfat etc).

I henhold til visse andre ønskelige utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse kan det orale preparat være i det vesentlige fast eller pastaaktig av karakter, som et tannpulver, en dentaltablett eller et tannpleiemiddel (dentalkrem) eller geltannpleiemiddel. Bærerkomponenten for slike faste eller pastaaktige orale preparater inneholder generelt dentalt akseptabelt poleringsmateriale. Eksempler på poleringsmaterialer er vannuoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalsiumfosfat, dihydratisert kalsiumfosfat, vannfritt dikalsiumfosfat, kalsiumpyrofosfat, magnesiumorthofosfat, trimagnesiumfosfat, kalsiumcarbonat, aluminiumsilikat, zirkonium-silikat, silica, bentonitt og blandinger av disse. Andre egnede poleringsmaterialer innbefatter de partikkelformige herde-harpikser beskrevet i US-patent nr. 3 070 510, som melamin- fenoliske og ureaformaldehyder, og tverrbundne polyepoxyder og polyestere. Foretrukne poleringsmaterialer innbefatter kry-stallinsk silica med partikler med en størrelse opp til 5 um, en middel-partikkelstørrelse opp til 1,1 pm og et overflate-areal av opp til 50 000 cm 2/g, silicagel eller kolloidalt silica, og komplekst amorft alkalimetallaluminosilicat.

Når visuelt klare geler anvendes, er et polerings-middel av kolloidalt silica, som de som selges under varemerket SYLOID som Syloid 72 og Syloid 74, eller under varemerket SANTOCEL som Santocel 100 alkalimetallaluminosilicatkomplekser, spesielt anvendbare, fordi disse har brytningsindekser som ligger nær brytningsindeksene til geldannelsesmiddel-væske-(innbefattende vann og/eller fuktighetsbevarende middel)-systemene som er vanlig anvendt i tannpleiemidler.

En rekke såkalte "vannuoppløselige" poleringsmaterialer er anioniske av karakter og innbefatter også små mengder av oppløselig materiale. Uoppløselig natriummetafosfat kan således dannes på en hvilken som helst egnet måte, som beskrevet i Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volum 9, 4. utgave,

s. 510 - 511. De former av uoppløselig natriummetasulfat som er kjent som Madrell's salt og Kurrol<1>s salt, er ytterligere eksempler på egnede materialer. Disse metafosfatsalter oppviser bare en meget lav oppløselighet i vann og blir derfor van-ligvis betegnet som uoppløselige metafosfater (IMP). I disse er en mindre mengde av oppløselig fosfatmateriale tilstede som forurensninger, som regel i en mengde av noen få prosent, som for eksempel opp til 4 vekt%. Mengden av oppløselig fosfatmateriale, som antas å innbefatte et oppløselig natriumtrimeta-fosfat i tilfellet av uoppløselig metafosfat, kan reduseres eller fjernes ved vasking med vann dersom dette skulle være ønsket. Det uoppløselige alkalimetallmetafosfat blir typisk anvendt i pulverform med en partikkelstørrelse som er slik at ikke mer enn 1 % av materialet er større enn 37 um.

Poleringsmaterialet er generelt tilstede i de faste eller pastaaktige preparater i vektkonsentrasjoner av fra 10 til 99 %. Det er fortrinnsvis tilstede i en mengde som varierer fra 10 til 75 % i tannpastaer og fra 70 til 99 % i tannpulver.

I en tannpasta kan den flytende bærerkomponent omfatte vann og fuktighetsbevarende middel, typisk i en mengde som varierer fra 10 til 8 0 vekt% av preparatet. Glycerol, propylen-glykol, sorbitol, polypropylenglykol og/eller polyethylenglykol (f.eks. 400 - 600) er eksempler på egnede fuktighetsbevarende midler/bærere. Også flytende blandinger av vann, glycerol og sorbitol er fordelaktige. I klare geler hvor brytningsindeksen er en viktig variabel, blir fortrinnsvis 3-30 vekt% vann, 0 - 70 vekt% glycerol og 2 0 - 8 0 vekt% sorbitol anvendt.

Tannpastaer, kremer- og geler inneholder typisk et naturlig eller syntetisk fortykningsmiddel eller geldannelsesmiddel i forholdsvise mengder av 0,1 til 10, fortrinnsvis fra 0,5 til 5 vekt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hecto-ritt som er en syntetisk, kolloidal leire av magnesiumalkali-metall-silikatkompleks, for eksempel som Laponite (f.eks. CP,

SP 2002,D) markedsført av Laporte Industries Limited. Laponite D viser ved analyse en tilnærmet vektprosent av 58,00 % Si02, 25,40 % MgO, 3,05 % Na20, 0,98 % Li20 og en del vann og spor-metaller. Dens virkelige egenvekt er 2,53, og den har en til-synelatende romdensitet (g/ml ved 8 % fuktighet) av 1,0.

Andre egnede fortykningsmidler innbefatter irsk mose, tragantgummi, stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropyl-cellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose (f.eks.tilgjengelig som Natrosol) , natrium-carboxymethylcellulose og kolloidalt silica, som finmalt Syloid (f.eks. 244).

Det vil forstås, som vanlig er, at de orale preparater skal selges eller på annen måte fordeles i egnede merkede pak-ninger. En krukke med munnskyllevann vil således ha en etikett som beskriver dette, i det vesentlige, som et munnskyllevann eller munnvann og inneholder veiledning for anvendelse av dette, og en tannpasta, -krem eller -gel vil som regel være i en sammen-klembar tube, typisk av aluminium, foret bly eller plast, eller en annen klembar, pumpe- eller trykksatt utdelingsanord-ning for utosering av innholdet og med en etikett som beskriver denne, i det vesentlige, som en tannpasta, gel eller tannkrem.

Organiske overflateaktive midler anvendes i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse for å oppnå øket profylaktisk virkning, lette oppnåelsen av en omhyggelig og fullstendig dispergering av antitannstenmidlet i hele munnhulen, og gjøre de foreliggende preparater kosmetisk mer akseptable. Det organiske overflateaktive materiale er fortrinnsvis anionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk av art, og det foretrekkes som det overflateaktive middel å anvende et rensende materiale som bibringer preparatet rensende og skummende egenskaper. Egnede eksempler på anioniske overflateaktive midler er vann-oppløselige salter av høyere fettsyremonoglyceridmonosulfater, som natriumsaltet av det monosulfaterte monoglycerid av hydro-generte kokosnøttfettoljesyrer, høyere alkylsulfater som natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater som natriumdodecyl-benzensulfonat, høyere alkylsulfoacetater, høyere fettsyre-estere av 1,2-dihydroxypropansulfonat og de i det vesentlige mettede høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske amino-carboxylsyreforbindelser, som slike som har 12 - 16 carbonatomer i fettsyre-, alkyl- eller acylradikalene, og lignende overflateaktive materialer. Eksempler på de sistnevnte amider er N-lauroylsarcosin, og natrium-, kalium- og ethanolaminsaltene av N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoylsarcosin som bør være i det vesentlige frie for såpe eller lignende høyere fettsyre-materialer. Anvendelsen av disse sarcosinatforbindelser i de orale preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig fordi disse materialer oppviser en langvarig og markert virkning hva gjelder å hemme syredannelse i munnhulen som skyldes nedbrytning av kullhydrater, i tillegg til at de utøver en viss reduksjon av tannemaljens oppløselighet i sure oppløsninger. Eksempler på vannoppløselige ikke-ioniske overflateaktive midler er kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med forskjellige reaktive hydrogenholdige forbindelser som er reaktive med disse og har lange hydrofobe kjeder (f.eks. alifatiske kjeder med fra 12 til 20 carbonatomer), idet disse kondensasjonsprodukter ("ethoxamerer") inneholder hydrofile polyoxyethylen-grupper, som f.eks. kondensasjonsprodukter av polyethylenoxyd med fettsyrer, alkoholer, fettamider, flerverdige alkoholer (f.eks. sorbitanmonostearat) og polypropylenoxyd (f.eks. materialer som selges under betegnelsen Pluronic). Det foretrekkes å anvende fra over 0,05 til 5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5 til 5 vekt%, av de ovennevnte overflateaktive materialer i de foreliggende preparater.

Forskjellige andre materialer kan innarbeides i de orale preparater ifølge oppfinnelsen, som hvitemidler, konser-veringsmidler, silikoner, klorofyllforbindelser og/eller ammoniakkalske materialer, som urea, diammoniumfosfat og blandinger derav. Disse tilsetningsmidler blir, dersom de er tilstede, innarbeidet i preparatene i mengder som ikke vesentlig innvirker uheldig på de ønskede egenskaper og karakteristika. Betydelige mengder av sink-, magnesium- og andre metallsalter og -materialer, som er generelt oppløselige, som ville ha dan-net komplekser med aktive bestanddeler i de foreliggende preparater, må unngås.

Et hvilket som helst egnet smaksgivende eller søtende materiale kan også anvendes. Eksempler på egnede smaksgivende bestanddeler er smaksoljer, f.eks. olje av grønn mynte, pepper-mynte, vintergrønt, sassafran, kryddernellik, salvie, eukalyp-tus, meriam, kanel, sitron og appelsin, og methylsalicylat. Egnede søtningsmidler innbefatter sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamat, perillartin, AMP (aspartyl-fenylalanin, methylester), sakkarin og lignende søtningsmidler. Det er egnet at smaks- og søtningsmidler sammen utgjør fra

0,1 % til 5 % eller derover av preparatet.

I henhold til den foretrukne praktisering av den foreliggende oppfinnelse blir et oralt preparat ifølge oppfinnelsen, som et munnvann eller et tannpleiemiddel som inneholder preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis påført regelmessig på emalje, som hver dag, eller hver annen eller tredje dag eller fortrinnsvis fra 1 til 3 ganger daglig, med en pH fra 4,5 til 9, generelt fra 5,5 til 8, fortrinnsvis fra 6 til 8, i minst 2 uker og opp til 8 uker eller derover til hele livet.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan innarbeides i

tabletter eller i tyggegummi eller andre produkter, f.eks. ved å røre dette i en varm gummibase eller ved å belegge gummibasens ytre overflate, og som illustrerende for disse kan jelutone, gummilatex eller vinylittharpikser etc. nevnes, fortrinnsvis med vanlige plastifiseringsmidler eller mykningsmidler, sukker eller andre søtningsmidler eller kullhydrater, som glucose, sorbitol eller lignende kullhydrater.

De nedenstående eksempler er videre illustrerende

for arten av den foreliggende oppfinnelse. Alle mengder og forhold som det her er vist til og i patentkravene,er basert på vekt.

Eksempel 1

Oppslemminger og oppløsninger som er beskrevet nedenfor, fremstilles for å bestemme effektiviteten uttrykt ved den minste hemmende konsentrasjon (MIK) for forskjellige antibakterielle midler overfor en rekke orale bakterielle organismer sam

er involvert i dannelsen av plak og fører til gingivitt på dentaloverflater.Myk plak inneholder ca. 1,7 x IO<11>organismer/g (nettovekt). De antibakterielle midler blandes med anioniske materialer, spesielt et anionisk overflateaktivt middel som ofte er vanlig anvendt i orale preparater, og poly-fos fatantistenmidde1.

Den minste hemmende konsentrasjon (MIK) av antibakterielt middel anvendes for å bedømme effektiviteten av midlet in vitro. MIK er definert som den minste konsentrasjon av "mikroorganismer/ ml av antibakterielt middel ved hvilken veksten av bakterier blir fullstendig hemmet av midlet. Jo mindre MIK-verdien er, desto større er det antibakterielle middels effektivitet hva gjelder å hemme veksten av bakteriene. MIK~dataen oppnådd in vitro er forbundet med tannpleiemidlets effektivitet in vivo fordi bevaring og frigjøing av antibakterielt middel i munnhulen etter børsting av tennene ligger innen området mcg/ml.

I tabellene, den påfølgende beskrivelse og de påføl-gende eksempler er midlet Triclosan, 2,4,4'-triklor-2'-hydroxy-difenylether, angitt som "TCHE". Det antibakterielle middel av kvartært ammonium, benzthoniumklorid, er angitt som "BTC". Biguanidklorhexidindigluconatet er angitt som "CH", natriumlaurylsulfat er angitt som "SLS", copolymeren av maleinsyreanhydrid og methylvinylether som er tilgjengelig fra GAF Corporation som "Gantrez S-97" er angitt som "Gantrez", tetranatriumpyrofosfat er angitt som "pyrofosfat", og natriumfluorid er angitt som "NaF".

Resultatene antyder at TCHE i nærvær av anionisk overflateaktivt middel hemmet fire dentalplakorganismer, Bacteriodes gingivalis, Bacteroides intermedius, Actinobacillus actinomycetemcomitans og Strep. mutans.,ved henholdsvis 2,5 mcg/ml og 2,5 mcg/ml, 5,0 mcg/ml og 25,0 mcg/ml (1). En lignende antibakteriell virkning fremgår i nærvær av Gantrez/pyrofosfat/fluorid (2). SLS som sådant og en kombinasjon av SLS/ Gantrez/pyrofosfat/fluorid var ineffektive (3) og 4).

Det er bemerkelsesverdig at ved kliniske forsøk på mennesker med kationiske antibakterielle midler er 0,075 % BTC oppløst i vann effektivt hva gjelder å redusere plakdannelse, mens 0,075 % BTC og 1 % pyrofosfat oppløst i vann ikke er dette. På lignende måte er 0,01 % CH oppløst i vann effektivt hva gjelder å redusere plakdannelse, mens 0,01 % CH og 1 % natrium-N-laurylreosinat oppløst i vann ikke er dette.

Eksempel 2

Adsorpsjonen til og frigjøringen fra tannmineraler for antiplak/antitannstenseffektiviteten av midler bedømmes ved adsorpsjon av antibakterielt middel på spyttbelagt tannmineral-hydroxyapatitt i nærvær og fravær av pyrofosfat (oppløselig tetranatriumpyrofosfat)/Gantrez/NaF.

200 mg hydroxyapatitt (HA) behandles med spytt fra mennesker i 2 timer. Spyttoverskuddet blir vasket bort med en puffer, og spyttbelagt HA anvendes for adsorpsjonsundersøkelser. Forskjellige konsentrasjoner av TCHE i SLS eller i SLS/pyrofosfat/Gantrez/NaF ble blandet med det belagte HA og inkuberes ved 37° C i 3 timer under kontinuerlig omrøring. Ved slutten av inkuberingsperioden blir blandingene sentrifugert, HA fra-skilt og de absorberte mengder av TCHE bestemt ved å anslå

TCHE i supernatanten ved 283 nM i et Gilford-spektrofotometer. De adsorberte mengder beregnes ut fra forskjellen mellom den tilsatte mengde og mengden som er tilbake i supernatanten etter inkubasjonen med belagt HA. Dataene er oppsummert i nedenstående tabell.

Dataene antyder at tilsetningen av pyrofosfat/Gantrez/ NaF ikke uheldig innvirker på adsorpsjonen av TCHE til spytt-belagte tannmineraler.

Eksempel 3

Eksempel 4

Tannpleiemidlet beskrevet i eksempel 3A sammenlignes med det samme preparat, bortsett fra uten noe TCHE og med 0,50 del tilsatt vann. Vandige ekstrakter av hvert tannpleiemiddel fremstilles som følger: 50 ml destillert vann tilsettes til 1,0 g av hvert tannpleiemiddel, blandes godt i et par timer med omrøringsstav og sentrifugeres, hvoretter supernatanten oppsam-les som vandig ekstrakt. Tannpleiemiddelekstraktenes antibakterielle aktivitet bestemmes på Bacteriodes gingivalis. Resultatene er oppsummert nedenfor.

Disse resultater antyder at det antibakterielle antiplakmiddel TCHE er forlikelig i et tannpleiemiddelpreparat som inneholder anionisk overflateaktivt middel pluss antitannstens-pyrofosfat som bestanddeler sammen med enzyminhibitorer Gantrez og NaF. Lignende sammenlignbare virkninger forekommer når hvert av hexylresorcinol, 2 , 2'-methylen-bis(4-klor-6-bromfenol) og Fluorophen erstatter TCHE.

Eksempel 5

Eksempel 6

Pastill

75 - 80 % sukker

1 - 20 % maissirup 0,1 - 1,0 smaksmiddel 2 % tetranatriumpyrofosfat 0,25 % Gantrez S-97

0,01 - 0,05 % NaF

0,01 til 0,1 % TCHE

1 - 5 % magnesiumstearat-smøremiddel 0,01 - 0,2 % vann Eksempel 7

Claims

1. Oralt preparat i form av tannpasta, tannkrem, tanngel, tannpulver, tablett, pastill, tyggegummi eller munnskyllevann, karakterisert vedat det i en oralt akseptabel bærerkomponent omfatter a) 0,1-7 vekt% av et materiale som omfatter minst ett lineært molekylært dehydratisert polyfosfatsalt som antitannstenmiddel, b) 0,01-5 vekt% av et i det vesentlige vannuoppløselig ikke-kationisk antibakterielt middel som antiplakmiddel og valgt fra gruppen bestående av halogenerte difenylethere, resorcinolforbindelser og bisfen-olforbindelser, c) 0,005-3 vekt% fluoridionutgangsmateriale tilstrekkelig til å tilføre 25-5000 ppm fluoridioner, d) 0,05-3 vekt% av et syntetisk anionisk lineært polymert carboxylatsalt, e) eventuelt ett eller flere organiske overflateaktive midler og f) eventuelle hjelpestoffer som fortykningsmidler, smaksstoffer etc. og idet pH i preparatet er mellom 4,5 og 9.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det antibakterielle middel er 2,4,4'-triklor-2-hydroxydifenylether.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det antibakterielle middel er hexylresorcinol.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det antibakterielle middel er 2,2'-methylen-bis-(4-klor-6-bromfenol).

5. Preparat ifølge krav 1-4, karakterisert vedat polyfosfatsaltet er valgt fra gruppen bestående av vannoppløselige alkalimetall-pyrofosfater, -tripolyfosfater og -hexametafosfater og er fortrinnsvis minst ett vanoppløselig tetraalkalimetallpyrofosfat.

6. Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det antibakterielle middel utgjøres av 0,03-1 vekt% 2,4,4'-triklor-2-hydroxydi-fenylether og at polyfosfatsaltet utgjøres av 4,3 - 7 vekt% av en blanding av tetrakaliumpyrofosfat og tetranatriumpyrofosfat i et vektforhold av fra 4,3:2,7 til 6:1.

7. Preparat ifølge krav 1-6,karakterisert vedat det syntetiske anioniske lineære polymere carboxylatsalt er alkalimetall- eller ammoniumpolycarboxylatsalt med en molekylvekt av fra 1000 til 1000 000.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert vedat fluoridionut-gangsmaterialet er natriumfluorid og er tilstede i en tilstrekkelig mengde til å tilføre fra 300 til 2000 ppm fluoridioner, og at polycarboxylatsaltet utgjøres av 0,1-2% av et vannoppløselig alkalimetall- eller ammoniumsalt av en kopolymer av vinylmethylether og maleinsyre eller maleinsyreanhydrid med en molekylvekt av fra 30 000 til 500 000.

9. Preparat ifølge krav 1-8 i form av en tannpasta eller -gei, karakterisert vedat det inneholder 10-80 vekt% av en flytende fase som omfatter vann og fuktighetsbevarende middel, 0,1-10 vekt% av et geldannelsesmiddel og 10-75 vekt% vannuoppløselig tannpoleringsmiddel.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert vedat poleringsmidlet er et silikapoleringsmiddel.

11. Preparat ifølge krav 1-8, i form av et tannpulver,karakterisert vedat det inneholder 70-99 vekt% vannuoppløselig tannpoleringsntiddel.

12. Preparat ifølge krav 1-8 i form av et munnskyllevann,karakterisert vedat det inneholder 70-99,9 vekt% av en blanding av vann og alkohol i et vektforhold av fra 1:1 til 20:1.

13. Preparat ifølge krav 12, karakterisert vedat alkoholen er ethanol.

14. Preparat ifølge krav 1-5,karakterisert vedat natriumtripolyfosfat er tilstede som antitannstenmiddel.

15. Preparat ifølge krav 1-5,karakterisert vedat natriumhexametafosfat er tilstede som antitannstenmiddel.

16. Preparat ifølge krav 1-15,karakterisert vedat fluoridionut-gangsmaterialet er natriumfluorid som er tilstede i en mengde over 0,22%, eller natriummonofluorfosfat som er tilstede i en mengde over 0,80%.

17. Preparat ifølge krav 1-16,karakterisert vedat det inneholder tilstrekkelig med fluoridionutgangsmateriale til å frigi 1085-2000 ppm fluoridioner.

18. Preparat ifølge krav 1-7,karakterisert vedat det inneholder tilstrekkelig med fluoridionutgangsmateriale til å frigi 300-2000 ppm fluoridioner.

19. Preparat ifølge krav 16-18,karakterisert vedat fluoridionutgangs-materialet er natriumfluorid som er tilstede i en mengde av minst 0,24%.

20. Preparat ifølge krav 1-19,karakterisert vedat antitannstenmaterialet omfatter en blanding av tetranatriumpyrofosfat og tetrakaliumpyrofosfat.

21. Preparat ifølge krav 20, karakterisert vedat blandingen av tetranatriumpyrofosfat og tetrakaliumpyrofosfat er over 4 vekt%.

22. Preparat ifølge krav 1-21,karakterisert vedat syntetisk anionisk polymert polycarboxylatsalt er tilstede i en mengde av 0,1-2%.

23. Preparat ifølge krav 1-22,karakterisert vedat det syntetiske anioniske polymere polycarboxylatsalt er et vannoppløselig alkalimetall- eller ammoniumsalt av en kopolymer av vinylmethylether og maleinsyre eller maleinsyreanhydrid med en molekylvekt av 30000-500000.

24. Preparat ifølge krav 1-23,karakterisert vedat det syntetiske anioniske polymere polycarboxylatsalt omfatter carboxyvinylpolymerer.

25. Preparat ifølge krav 24, karakterisert vedat det syntetiske anioniske polymere polycarboxylatsalt omfatter en kolloidalt vann-oppløselig polymer av polyacrylsyre tverrbundet med 0,75-2% polyallylsakkarose eller polyallylpentaerythritol som tverrbindingsmiddel.