NL8004619A - Mondbehandelingsmengsel en werkwijze voor het ver- beteren van de mondhygieene. - Google Patents

Description

t 4 I vo 0827

Mondtehandelingsmengse1 en werkwijze voor het verbeteren van de mondhygiëne .

De uitvinding heeft betrekking op een mondbehandelings-mengsel, alsmede op een werkwijze voor het verbeteren van de mondhygiëne.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op mondbehande-lingsmengsels, die een anti-tandsteenmiddel bevatten en op het toepassen 5 daarvan.

Tandsteen (Calculus) is een hard, op de tanden gevormd, gemineraliseerd beslag. Regelmatig poetsen voorkomt een snelle opbouw van deze afzettingen, doch zelfs regelmatig poetsen is niet voldoende om de tandsteenafzettingen, welke zich aan de tanden vasthechten, geheel 10 te verwijderen. Tandsteen wordt op de tanden gevormd wanneer ealciumfos-faatkristallen zich in het huidje en de extracellulaire matrix van de tandplaque beginnen af te zetten en voldoende dicht samengepakt worden, zodat de aggregaten bestand warden tegen deformatie. Over de route via welke uit calcium en orthofosfaat tenslotte het kristallijne materiaal 15 ontstaat, dat hydroxyapatiet (HAP) wordt genoemd, bestaat geen volledige overeenstemming. In het algemeen is men het er echter over eens, dat bij sterkere verzadigingen, d.w.z. boven de kritische verzadigingsgrens, de voorloper van kristallijn hydroxyapatiet een amorf of microkristal-lijn calciumfosfaat is. Ofschoon "amorf calciumfosfaat" verwant is met 20 hydroxyapatiet, verschilt het daarvan in atoomstructuur, deeltjes-morfologie en stoechiometrie. Het rontgen-diffractiepatroon van amorf calciumfosfaat vertoont brede pieken, die kenmerkend zijn voor amorfe materialen, die de lange gebiedjes-atoomrangschikking ("long-range atomic order") missen, welke kenmerkend is voor alle kristallijne materialen, 25 met inbegrip "van hydroxyapatiet. Het is derhalve duidelijk, dat middelen, die de kristallijne groei van hydroxyapatiet op effectieve wijze verstoren, als anti-calculusmiddelen doeltreffend zullen zijn. Een voorgesteld mechanisme, waardoor de anti-calcüiusmiddelen volgens de uitvinding de ·* ‘‘ vorming van tandsteen tegengaan, brengt waarschijnlijk een vergroting 30 van de activeringsenergie-barrière met zich mee, waarbij de omzetting van het als voorloper te beschouwen amorfe calciumfosfaat in hydroxyapatiet wordt belet.

Studies hebben aangetoond, dat er een goede correlatie bestaat tussen het vermogen van een verbinding om in vitro de kristal- 8004619 2 lijne groei Tan hydroayapatiet te verhinderen en zijn vermogen om in vivo verkalking te voorkomen.

Kationactieve stikstof·-bevattende antibacteriële stof- i fen zijn hek end. Zie b.v. het gedeelte over "Quaternary Ammonium and 5 Eelated Compounds" in het artikel over "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Qthmer: Encyclopedia, of Chemical Technology, tweede druk (volume 2, blz. 632 - 635)· Kationactieve stoffen, die antibacteriële werking bezitten (d.v.z. germiciden zijn), worden toegepast tegen bacteriën en zijn in mondbehandelingsmengsels gebruikt om plaquevorming, veroor-10 zaakt door bacteriën in de mondholte, tegen te gaan.

Tot de meest bekende vertegenwoordigers van deze antibacteriële quaternaire ammoniumverbindingen met anti-plaquewerking behoort benzethoniumchloride, dat ook békend is als. Hyamine 1622 of di-isobutylfenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoniiimchloride·. Bij toepassing 15 in een mondbehandelingspreparaat is deze verbinding zeer effectief voor wat betreft het bevorderen van de mondhygiëne, door vermindering van vorming van tandplaque en tandsteen, hetgeen in het algemeen vergezeld gaat van een vermindering van cariesvorming en periodontale ziekten. Andere kationactieve antibacteriële middelen van dit type zijn die, welke 20 b.v. vermeld zijn in. de Amerikaanse, octrooischriften 2.98U.639* 3*325.^02, 3. ^-31.208 en 3.703.583, alsmede in het Britse octrooischrift 1.319*396.

Andere quaternaire ammoniumverbindingen met. antibacteriële antiplaquewerking zijn onder meer die, waarin 1 of 2 van de zich aan dë quaternaire stikstof bevindende substituenten een koolstofketen-25 lengte (b.v. een alkylgroep) bezit(ten) van ongeveer 8 - 20, b.v. 10 -18 koolstofat omen, terwijl de resterende substituenten een geringer aantal koolstofatomen Cb.v. een alkyl- of benzylgroep), hebben zoals 1 - 7 koolstof atomen, b.v. methyl- of ethylgroepen. Dodecyltrimethylammonium-broxnide, dodecyldimethyl-( 2-fenoayethyl.)ammoniumbramide, benzyldime-30 thylstearylammoniumchloride, cetylpyridiniumchloride en gequaterniseerd 5-amino-1,3-bis-(2-ethylhexyl1-5-methylhexahydropyrimidine zijn voorbeelden van andere antibacteriële- middelen op basis van quaternaire ammo-niumverbindingen.

Andere typen kationactieve antibacteriële middelen, 35 waarvan het opnemen in mondbehandelingsmengsels gewenst is om de mondhygiëne door vermindering van plaque-vorming te bevorderen, zijn de ami- 8004619 L * 3 dinen, zoals de gesubstitueerde guanidinen, b.v. chloorhexidine en de overeenkomstige verbinding, alexidine, die 2-ethylhexylgroepen in plaats van chloorfenylgroepen bevat, en andere bis-guanidinen, zoals die, welke beschreven zijn in de Duitse octrooiaanvrage P 2.332.383» gepubliceerd 5 op 10 januari 1971*» waarin verbindingen zijn vermeld met de formule 1, waarin A en A' naargelang van de omstandigheden hetzij: (1) een fenylrest, die als substituent ten hoogste 2 alkyl- of alkoxy-groepen met 1 tot ongeveer b koolstofatomen, een nitrogroep of een 10 halogeenatoom kan bevatten, hetzij: (2) een alkylgroep, die 1 tot ongeveer 12 koolstofatomen bevat, hetzij: (3) alicyclische groepen met U tot ongeveer 12 koolstofatomen, voorstellen ; X en X’ naargelang van de omstandigheden een alkyleen-15 rest met 1 - 3 koolstofatomen kan vertegenwoordigen; z en z’ naargelang van de omstandigheden gelijk zijn aaii hetzij 0, hetzij 1; R en R' naargelang van de omstandigheden hetzij waterstof, hetzij een alkylgroep met 1 tot ongeveer 12 koolstofatomen, 20 hetzij een arallylgroep met 7 tot ongeveer 12 koolstofatomen kunnen voorstellen; n een geheel getal is van 2 t/m 12; en de polymethyleenketen (CHg) onderbroken kan zijn door ten hoogste 5 ether-, thio'éther-, fenyl- of naftylgroepen.

25 Deze verbindingen zijn beschikbaar in de vorm van far maceutisch aanvaardbare zouten. Andere gesubstitueerde guanidinen zijn: ïï'-(h-chloorbenzyl)-3r -(2,U-dichloorbenzyl)biguanidine; p-chloorbenzyl-biguanidine, k-chloorbenzhydrylguanylureum; R-3-lauroxypropyl-R^-p-chloorbenzylbiguanidine; 5>6-dichloor-2-guanidobenzimidazool; en R-p-30 chloorf enyl-R^-laurylbi guanidine.

Ook de tertiaire aminen met lange keten bezitten anti-bacteriële werking en anti-plaque-werking. Dergelijke antibacteriële middelen zijn onder meer tertiaire aminen met T vetalkylgroep (b.v. met 12-18 koolstofatomen) en 2 poly(oxyethyleen)-groepen, gebonden aan het 35 stikstofatoom (b.v. bevattend een totaal van 2-50 ethenoxygroepen per molecuul) en zouten daarvan met zuren en verbindingen, waarvan de struc- 8004619 k turn: wordt aangegeven met formule 2, waarin B een vetalkylgroep met 12 - 18 koolstofatomen voorstelt en x, y en z in totaal 3 of meer "bedragen, alsmede zouten daarvan. In het algemeen verdienen kationactieve middelen in. verband met hun effectieve werking als anti-plaque-mi’ddel, 5 de voorkeur..

De anti-bacteriële anti-plaque-verbinding is bij voorkeur een verbinding, die een antibacteriële werking bezit, zodat haar fenolcoëfficiënt voor jS, aureus duidelijk meer dan 50, in het bijzonder duidelijk meer dan 100, b.v. meer dan ongeveer 200 of hoger bedraagt; 10 zo wordt b.v. de fenolcoëfficiënt (A.O.A.C.) van benzethoniumchloride door de fkbrikant opgegeven als klO, voor £3. aureus ♦ Het kationactieve antibacteriële middel zal in het algemeen een monomere (of eventueel dirnere) verbinding zijn met een molecuulgewicht, dat duidelijk lager is dan 2.000, b.v. minder dan ongeveer 1.000. De uitvinding heeft echter Ί5 ook betrekking op de toepassing van een polymeer kationactief antibac-terieel middel. Het kationactieve antibacteriële middel wordt bij voorkeur geleverd in de vorm van een voor orale toépassing aanvaardbaar zout daarvan, zoals het chloride, bromide, sulfaat, alkylsulfonaat, zoals methylsulfonaat en et hylsulfonaat, fenylsulfonaat, zoals p-methylfenyl-20 sulfonaat, nitraat, acetaat, glu<?onaat, enz.

De stikstof-bevattende kationactieve antibacteriële middelen en de antibacteriële middelen op basis van tertiaire aminen met lange keten bevorderen op effectieve wijze de mondhygiëne, in het bijzonder, doordat zij plaque verwijderen. Gebleken is echter, dat hun ge-25 bruik leidt tot de vorming van vlekken op het oppervlak van de tanden of tot verkleuring.

De reden voor de vorming van een dergelijke vlekvor-ming op of verkleuring van de tanden is niet duidelijk vastgesteld. Menselijk tandglazuur bevat echter een grote hoeveelheid (ongeveer 95%) +2 —3 30 hydroxyapatiet (HAP), dat onder meer Ca - en P0v -ionen bevat. Bij +2 4 -3 afwezigheid van tandplaque kunnen extra Ca en P0^ , in het bijzonder uit speeksel, op het glazuur worden afgezet en dergelijke afzettingen kunnen kleurstoffen bevatten, die tenslotte op het tandglazuur vlekken doen ontstaan in de vorm van een verkalkte afzetting daarop. Het kan zijn, 35 dat terwijl de kationactieve antibacteriële middelen of de antibacteriële middelen op basis van tertiaire aminen met lange keten plaque verwijde- 8004619 < 4 5 ren, zij ook proteïne uit speeksel in de omgeving van de mond denatureren, waarna het gedenatureerde proteïne als een kiemvormend middel kan werken, dat op het tandglazuur is af ge zet en op dit glazuur vlekken vormt of het doet verkleuren.

5 Eerder toegepaste toevoegsels, die tandverkleuring ver minderden door kationactieve antibacteriële anti-plaque-middelen verminderden in het algemeen ook de werking van de antibacteriële anti-plaque-middelen, zoals bis-biguanido-verbindingen, b.v. doordat met dergelijke middelen een neerslag wordt gevormd.

10 De uitvinding heeft onder meer betrekking op een mond- behandelingsmengsel, dat een orale (oraal aanvaardbare) drager bevat, welke drager als anti-tandsteenmiddel een effectieve hoeveelheid van een 2-fo s fono-but aan-1,2, 4-tr i c ar bon zuur (PBTA )-verbinding bevat met de formule 3, waarin R waterstof, laag alkyl of carboxyl voorstelt en R^ 15 waterstof of methyl vertegenwoordigt, of een oraal aanvaardbaar zout daarvan, dat bij voorkeur in water oplosbaar is, zoals een zout met een alkalimetaal (b.v. natrium en kalium)-, ammonium-, C^-C^g-móno-, dien tri-gesubstitueerd ammonium (b.v. door alkanol gesubstitueerd, zoals mono-, di- en tri-ethanolammonium)-kation.

20 Verbindingen met de bovengenoemde formule en werkwij zen voor de bereiding daarvan zijn beschreven in de Amerikaanse octrooi-schriften 3.386.204 en 3.886.205. De volgens de uitvinding bij voorkeur toegepaste PBTA-verbinding is de niet-gesubstitueerde verbinding met de bovengenoemde formule 3, waarin R en R^ elk waterstof voorstellen. Wan-25 neer R een lage alkylgroep is, bevat deze bij voorkeur 1 - 4 koolstof-atomen, in het bijzonder de methylgroep.

De concentratie van de PBTA-verbinding (of zout) in de mondbehandelingsmengsels kan binnen ruime grenzen variëren, b.v. meer dan ongeveer 0,01 gev.% bedragen, waarbij wat betreft de toe te passen 30 hoeveelheid geen bovengrens in acht genomen behoeft te worden, behalve die, welke voorgeschreven wordt door de kosten of de onverenigbaarheid met de drager. Ih het algemeen worden concentraties van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 en bij voorkeur van ongeveer 0,1 - 6 gew.$ toegepast. Mondbehandelingsmengsels, die bij normaal gebruik toevallig in de maag te-35 recht zouden kunnen komen, bevatten bij voorkeur lage concentraties van de PBTA-verb inding. Zo bevat een mondwasmiddel volgens de uitvinding bij 8004619 6 voorkeur minder dan ongeveer 2 gew.$ van de PBTA-verbinding, bij voorkeur ongeveer 0,1 - 1,5 gew.$. Andere tandbehandelingsmengsels, uitwendig toe te passen oplossingen en profylactische pasta’s, waarvan de laatste professioneel dienen te worden toegediend, kunnen bij voorkeur on-5 geveer 0,1-3 gew.$ van de PBTA-verbinding bevatten.

De PBTA-verbirdingen volgens de uitvinding zijn anti-kiemvormende middelen, waarbij mondbehandelingsmengsels volgens de uitvinding, die deze verbindingen bevatten, effectief zijn met betrekking tot het verminderen van de tandsteenvorming, zonder dat het tandglazuur 10 te zeer ontkalkt wordt, terwijl in tegenstelling tot de boven beschreven stikstof-bevattende antibacteriële anti-plaq.ue-middelen, dergelijke PBTA-verbindingen en -mengsels, behalve dat zij tandvleesontsteking effectief tegengaan, weinig of geen neiging hebben de tanden te doen verkleuren.

15 De uitvinding levert voorts het voordeel op, dat deze anti-kiemvomende anti-tandsteen-PBIA-verbindingen onverwacht de verkleuring van tandglazuur, veroorzaakt door de boven beschreven stikstof-bevattende antibacteriële middelen met anti-plaque-werking tegengaan, dat is verhinderen of verwijderen, zonder dat er precipitatir plaats-20 vindt of zonder dat hun antibacteriële werking en anti-plaque-werking in belangrijke mate ongunstig wordt beïnvloed. Niet alle anti-kiemvormende middelen zijn effectief met betrekking tot het voorkomen van verkleuring door dergelijke anti-bacteriële middelen. Victamide (ook bekend als Vicatamine C), dat een condensatieprodukt is van ammonia met fosfor-25 pentoxyde, doet de verkleuring feitelijk toenemen, zelfs bij afwezigheid van dergelijke antibacteriële middelen.

Wanneer zij aanwezig zijn, worden deze antibacteriële anti-plaque-middelen, die normaal verkleuring veroorzaken, b.v. toegepast in hoeveelheden die normaal effectief zijn, b.v. zodat het mond-30 behandelingsprodukt daarvan tussen ongeveer 0,001 en 15 gew.$ bevat. Om gewenste concentraties betreffende het anti-plaque-effeet te bereiken, bevat het mondbehandelingseindprodukt ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 en in het bijzonder ongeveer 0,25 - 1,0 gew.$ van het antibacteriële anti-plaque-middel, berekend op de vrije base-vorm. Het is zeer gewenst, dat de ΡΒΈΑ-35 verbinding aanwezig is in een molaire overmaat ten opzichte van de hoeveelheid antibacterieel anti-plaque-middel (berekend op de vrije base- 8004619 7 * X.

vorm), teneinde verkleuring zo goed mogelijk tot een minimum te beperken, tegen te gaan of te voorkomen.

Bij bepaalde vormen van de uitvinding, die sterk de voorkeur verdienen, kan het mondbehandelingsmengsel in hoofdzaak vloei-5 baar zijn, zoals bij een mondwassing of mondspoeling. Bij een dergelijk preparaat is de drager b.v. een mengsel van water en alcohol, dat bij voorkeur een bevochtigingsmiddel, zoals hieronder wordt beschreven, bevat. In het algemeen bedraagt de gewichtsverhouding water tot alcohol ongeveer 1 : 1 tot ongeveer 20 : 1, bij voorkeur ongeveer 3 : 1 tot 10 10 : 1 en in het bijzonder ongeveer k : 1 tot ongeveer 5 : 1. De totale hoeveelheid van het water-alcohol-mengsel bedraagt bij dit type preparaat b.v. ongeveer 70 tot ongeveer 99 >9 gev.% van het preparaat. De pH van een dergelijke vloeistof en van andere preparaten volgens de uitvinding bedraagt in het algemeen ongeveer kt5 tot ongeveer 9, b.v. ongeveer 5,5 -15 8. De pH ligt bij voorkeur tussen ongeveer 6 en ongeveer 8,0. Men bedenke, dat de mengsels volgens de uitvinding oraal kunnen worden toegepast bij een pH beneden 5, zonder het tandglazuur aanzienlijk te ontkalken. De pH kan worden geregeld met zuur (b.v. citroenzuur of benzoëzuur) of base (b.v. natriumhydroxyde) of worden gebufferd (zoals met fosfaat-20 buffers). Dergelijke vloeibare mondbehandelingspreparaten kunnen ook een oppervlakteactieve verbinding en/of een fluor-leverende verbinding bevatten.

Bij bepaalde andere gewenste vormen volgens de uitvinding kan het mondbehandelingsmengsel in hoofdzaak vast of pasta-achtig 25 zijn, zoals bij tandpoeder, een tandbehandelingstablet, een tandpasta of een tandcrème, De drager van dergelijke vaste of pasta-achtige mondbehandelingspreparaten bevat in het algemeen een polijstmiddel. Voorbeelden van polijstmiddelen zijn: in water onoplosbaar natriummeta-fosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat,. di-gehydrateerd calcium-30 fosfaat, watervrij dicalciumfosfaat, calciumpyrofosfaat, magnesiumortho-fosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbonaat, aluminiumoxyde, gehy-drateerd aluminiumoxyde, aluminiumsilicaat, zirkoonsilicaat, silicium-oxyde, bentoniet en mengsels daarvan. Polijstmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn onder meer kiezelgel of collo!daal siliciumoxyde, complex 35 amorf alkalimetaalaluminosilicaat en gehydrateerd aluminiumoxyde.

Aluminiumoxyde, in het bijzonder het gehydrateerde alu- 8004619 8 miniumoxyde, dat door Alcoa in de handel wordt gebracht als C-333, dat een aluminiumoxyd egehalte van 6ij-,9 gew.$, een siliciumoxyd egehalte van 0,008 gew.%, een ijzeroxydegehalte van 0,003 gsv.% en een vochtgehalte van 0,37 gew.$, hij 110°C, bezit en dat een soortelijk gewicht heeft van 5 2,1(-2 en een zodanige deeltjesgrootte, dat 100% van de deeltjes kleiner zijn dan 50 micrometer en Qh% van de deeltjes kleiner is dan 20 micrometer, is zeer effectief.

Wanneer visueel heldere anti-tandsteen-gelen worden toegepast, zijn een polijstmiddel van colloxdaal siliciumoxyde, zoals die, 10 welke in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsnaam SYLOID als

Syloid 72 en syloid jk- of onder de handelsnaam SANTO CEL als Santocel 100 en alkalimetaalaluminosilicaatcomplexen bijzonder nuttig, daar zij brekingsindices bezitten, die dicht liggen bij de brekingsindices van geleringsmiddel-vloeistof (met inbegrip van water en/of bevochtigings-15 middel)-systemen, die bij tandbehandelingsmiddelen gewoonlijk worden toegepast. Om dezelfde redenen zijn alkalimetaalaluminosilicaatcomplexen bijzonder geschikt als polijstmiddelen- in visueel heldere gelen, die de PBTA-verb inding in combinatie met de beschreven stikstof-bevattende antibacteriele anti-plaque-middelen bevatten.

20 Veel van de z.g. "in water onoplosbare" polijstmiddelen zijn anionactief van aard en bevatten ook kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte wijze worden gevormd, zoals vermeld in Thorpe's Dictionnary of Applied Chemistry, Volume 9» vierde druk, blz. 510 - 511· De vormen van onoplos-25 baar natriummetafosfaat, bekend als Madrell's zout en Kurrol's zout, zijn andere voorbeelden van geschikte stoffen. Deze metafosfaat-zouten vertonen een zeer kleine oplosbaarheid in water en worden daarom gewoonlijk aangeduid als onoplosbare metafosfaten. Daarin is een zeer geringe hoeveelheid oplosbaar fosfaat aanwezig als onzuiverheden, ge-30 woonlijk enkele procenten, zoals ten hoogste 4 gev.$. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaa!, waarvan aangenomen wordt, dat dit in het geval van onoplosbaar metafosfaat een oplosbaar natriumtrimetafosfaat omvat, kan desgewenst door wassen met water worden verminderd. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt b.v. in poedervorm toegepast met een zoda-35 nige deeltjesgrootte, dat niet meer dan ongeveer λ% van het materiaal een grotere diameter bezit dan ongeveer 37 micrometer.

i

Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in 8004619 9 hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.$ van het mondtehande-lingspreparaat. Het is tij voorkeur aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 15% voor zover het tandpasta, en van ongeveer 70$ tot ongeveer 99% voor zover het tandpoeder betreft.

5 Bij preparaten van tandpoeders is het gewoonlijk vol doende de verschillende vaste ingrediënten in geschikte hoeveelheden en deeltjesgrootten mechanisch te mengen, b.v. door malen»

Bij pastavormige mondbehandelingspreparaten dient de PBTA-ver'binding verenigbaar te zijn met de andere componenten van het 10 preparaat. Zo kan bij een tandpasta de vloeibare drager water en een bevocht igingsmiddel bevatten, b.v. in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.$ van het preparaat. Glycerol, propyleenglycol, sorbitol of polyethyleenglyc ol h-00 kunnen ook als bevochtigingsmiddelen of bindmiddelen aanwezig zijn. Bijzonder geschikte vloeibare ingrediënten zijn 15 onder meer mengsels van water, glycerol en sorbitol.

Bij heldere gelen, waarbij de brekingsindex een belangrijk punt is, worden ongeveer 3-30 gew.$ water, 0 tot ongeveer 80 gew.% glycerol en ongeveer 20 - 80 gew.% sorbitol toegepast. Een gelerings-middel, zoals natuurlijke of synthetische gommen of gomachtige stoffen, 20 b.v. Iers mos, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy-ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, de Carbopolen (b.v. 93^, 9k0 en 9^+1 ), tragacanth-gom, polyvinylpyrrolidon of zetmeel of mengsels daarvan of dergelijke, is gewoonlijk in tandpasta aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 25 0,5 tot ongeveer 5%. Bij een tandpasta of gel worden zodanige hoeveelheden vloeistoffen en vaste stoffen toegepast, dat een crème-achtige gegeleerde massa wordt gevormd, die kan worden geëxtrudeerd uit een onder druk gebrachte houder of uit een samendrukbare tube die b.v. uit aluminium of lood is vervaardigd.

30 Het vaste of pasta-achtige mondbehandelingspreparaat waarvan de pH, gemeten aan een 20%'s slurry, b.v. ongeveer ^,5 tot 9» in het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8 en bij voorkeur ongeveer 6 tot ongeveer 8,0 bedraagt, kan ook een oppervlakactieve verbinding en/of een fluor-leverende verbinding bevatten.

35 Het zal duidelijk zijn, dat de mondbehandelingsprepa raten, zoals gebruikelijk, in geschikte geëtiketteerde verpakkingen in 8004619 10 de handel worden gebracht, of op andere wijze warden gedistribueerd. Zo zal een fles mondspoeling een. etiket hebben, waarop zij in hoofdzaak wordt omschreven als een mondspoeling of mondvassing, waarbij aanwijzingen zijn gegeven voor haar toepassing; terwijl een tandpasta zich gewoonlijk 5 zal bevinden in een samenvouwbare tube, b.v..van aluminium,, gevoerd met lood of kunststof, of in een andere samenknijpbare houder, waarmee de Infyoud kan worden gedoseerd, op welke tube of houder een etiket is aangebracht, waarop de inhoud in hoofdzaak wordt beschreven als een tandpasta of een tandcrème.

10 In de mengsels volgens de uitvinding worden organische oppervlakactieve verbindingen toegepast om verhoogde profylactische werking tot stand te brengen, om een intensieve en volledige dispersie van het EBiEL-middel door de mondholte heen te bewerkstelligen en om de kant-en-klaar-mengsels cosmetisch meer aanvaardbaar te maken. Het orga-15 nische oppervlakactieve materiaal is bij voorkeur anionactief, niet-iono-geen of ampholytisch van aard, terwijl het de voorkeur verdient als het oppervlakactieve middel een detersief materiaal te gebruiken, dat aan het mengsel deter sieve en schuimvormende eigenschappen verleent. Geschikte voorbeelden van anionactieve oppervlakactieve verbindingen 20 zijn: in water oplosbare zouten van. hoge vetzuur-monoglyceride-monosulfa-ten, zoals het natriumzout van het mono-gesulfateerde mono glyceride van gehydrogeneerde kokosnootolievetzuren, hoge alkylsulfaten, zoals natrium-laurylsulfaatalkylarylsulfonaten, zoals natriumdodecylbenzeensulfonaat, hoge alkylsulfoacetaten, hoge vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaan-25 sulf onaat en de in hoofdzaak verzadigde hoge alifatische acy land den van lage alifatische aminocarbonzuurverbindingen, zoals die,, welke 12 - 16 koolstofatomen in de vetzuur-, alkyl- of acylgroepen bezitten, en dergelijke. Voorbeelden van de laatstgenoemde amidenzijn N-lauroylsarcosine en de natrium-, kalium- en ethanolaminezouten van N-lauroyl-, N-myristo-30 yl- of N-palmitoylsarcosine, die in hoofdzaak vrij dienen te zijn van zeep of soortgelijk hoog-vetzuurmateriaal. Het gebruik van deze sarcosi-naatverbindingen in tandbehandelingsmengsels volgens de uitvinding is bijzonder voordelig, daar dit materiaal een langduriger en kenmerkend effect uitoefent bij het' tegengaan van zuurvorming in de mondholte ten 35 gevolge van het afbreken van koolhydraat, terwijl het bovendien enige vermindering in de oplosbaarheid van het tandglazuur in zure oplossingen 8004619 11 teweegbrengt.

Voorbeelden ran in water oplosbare niet-ionogene opper-vlakactieve verbindingen zijn condensatieprodukten van ethyleenoxyde met verscheidene verbindingen, die reactieve waterstof bevatten en daar-5 mee kunnen reageren en die lange hydrofobe ketens (b.v. alifatische ketens met ongeveer 12 - 20 koolstofatomen) bevatten, welke condensatieprodukten ("ethoxameren") hydrofiele polyoxyethyleen-gedeelten, zoals condensatieprodukten van poly( ethyleenoxyde) met vetzuren, vetalcoholen, vetamiden, meerwaardige alcoholen (b.v. sorbitanmonostearaat) en poly-10 propyle enoxyde (dat is materiaal, dat met de naam "Pluronics', wordt aangeduid) bevatten.

Bij bepaalde vormen volgens de uitvinding is in het mondbehandelingspreparaat een fluor-leverende verbinding aanwezig. Deze verbindingen kunnen in geringe mate of volledig in water oplosbaar zijn. 15 Zij worden gekenmerkt door -hun vermogen fluor-ionen in water vrij te maken en door een aanzienlijke vrijheid van reactie met andere verbindingen van het mondbehandelingspreparaat. Tot deze verbindingen behoren anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal-, aardalkalimetaaien zware metaal-zouten, b.v. natriumfluoride, kaliumfluoride, ammonium-20 fluoride, een koperfluoride, zoals cuprofluoride, zinkfluoride, een tinfluoride, zoals stannifluoride of stannochloorfluoride, bariumfluori-de, natriumfluorsilicaat, ammoniumfluorsilicaat, natriumfluorzirkonaat, natriummonofluorfosfaat, aluminium-mono- en -di-fluorfosfaat en gefluo-reerd natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals na-25 trium- en stannofluoride, natriummonofluorfosfaat en mengsels daarvan, verdienen de voorkeur.

De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in zekere mate afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid daarvan en het type van het mondbehandelingspreparaat, doch het moet 30 een niet-toxische hoeveelheid zijn. In een vast mondbehandelingspreparaat, zoals tandpasta of tandpoeder, wordt een hoeveelheid van een der-• gelijke verbinding, die een maximum van ongeveer 1 gew. $ van het preparaat vrijmaakt, als bevredigend beschouwd. Elke geschikte minimum-hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden toegepast, doch het verdient 35 de voorkeur voldoende verbinding te gebruiken om. ongeveer 0,005/¾ tot \% en bij voorkeur ongeveer 0,1 % fluoride-ion vrij te maken. In de geval-, 8004619 12 len, waarin alkalimetaalfluoriden en stannofluoride wordt toegepast, is deze verbinding b.v. aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 2 gew.$, berekend op het gewicht van het preparaat, terwijl bij voorkeur ongeveer 0,05% - 1% wordt toegepast. In het geval van natrium-5 monof luor fosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ten hoogste 7,6 gew.%, bij voorbeeld ongeveer 0,76$.

Bij een vloeibaar mondbehandelingspreparaat, zoals een mondwassing, is de fluor-leverende verbinding b.v. aanwezig in een hoeveelheid, die voldoende is om ten hoogste ongeveer 0,13 gew.$, bij 10 voorkeur ongeveer 0,0013 gew.$ tot 0,1 gew.$ en in het bijzonder ongeveer 0,0013 gew.$ tot 0,5 gew.$ fluoride-ion vrij te maken.

Verscheiden andere stoffen kunnen in de mondbehande-lingspreparaten volgens de uitvinding warden opgenomen, zoals wit makende middelen, conserverende middelen, siliconen, chlorofyl-verbindingen, 15 andere anti-calculusmiddelen, antibacteriêle anti-plaque-middelen e'n/of ammoniumderivaten, zoals ureum, diammoniumfosfaat en mengsels daarvan. Deze toevoegsels zijn, indien aanwezig, in de preparaten opgenomen in hoeveelheden, die de gewenste eigenschappen en kenmerken niet in belangrijke mate ongunstig beïnvloeden.

20 Eli geschikt materiaal om de geur of smaak te verbete ren of elke zoetstof kan worden toegepast. Voorbeelden van geschikte smaak- en/of geur-verbeterende bestanddelen zijn smaak- en/of geur-verbeterende oliën, b.v. oliën van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruidnagel, salie, eucalyptus, marjolein, kaneel, citroen en 25 sinaasappel en methylsalicylaat. Geschikte zoetstoffen zijn onder meer sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamaat, perillar-tine, APM (aspartylfenylalanine, methylester), saccharine en dergelijke. Een geschikte hoeveelheid aan smaak, geur en zoetstoffen tezamen bedraagt ongeveer 0,01 - 5$ of meer van het preparaat.

30 Bij het bereiden van mondbehandelingsmengsels volgens de uitvinding verdient het de voorkeur, zonder echter essentieel te zijn, het PBTA toe te voegen nadat de andere ingrediënten (misschien met uitzondering van een gedeelte van het water) zijn gemengd of met elkaar in contact zijn gebracht, teneinde een neiging van het PBTA om te worden 35 neergeslagen te vermijden.

Zo kan b.v. een mondspoeling of mondwassing worden be- 8004 6 19 13 reid door ethanol en water te mengen met geur en/of smaak-verbeterende olie, oppervlakactieve verbinding, bevochtigingsmiddel, eventueel anti-bacterieel anti-plaque-middel, zoals cetylpyridiniumchloride, benzetho-niumchloride of chloorhexidine, zoetstof, kleurstof en vervolgens daar-5 aan de boven gedefinieerde PBTA-verbinding toe te voegen, desgewenst gevolgd door- toevoeging van extra water.

Een tandpasta kan worden bereid door een gel te vermen met bevochtigingsmiddel, gom, verdikkingsmiddel of geleringsmiddel, zoals hydroxyethylcellulose, zoetstof en daaraan een polijstmiddel, een 10 smaak- of/of geurverbeterend middel, desgewenst antibacterieel anti-plaque-middel, extra water toe te voegen en vervolgens de boven omschre-ven PBTA-verbinding. Indien natriumcarboxymethyleellulose als bet gele-ringsmiddel wordt toegepast, tezamen met een antibacterieel anti-plaque-middel van het bis-biguanide-type, dan wordt de procedure gevolgd, die 15 beschreven is in hetzij het Amerikaans oetrooischrift 3.842.168, hetzij in het Amerikaans oetrooischrift 3.8^-3.779, gemodificeerd door het tevens opnemen van de PBTA-verbinding.

In de praktijk van de toepassing volgens de uitvinding wordt een mondbehandelingsmengsel volgens de uitvinding, zoals een mond-20 wassing of een tandpasta, regelmatig op het tandglazuur aangebracht, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 3 maal per dag bij een pH van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9, in het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8, bij voorkeur ongeveer 6 tot 8.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de 25 volgende voorbeelden, waarin alle hoeveelheden en verhoudingen gewichtsverhoudingen zijn, tenzij anders is aangegeven.

Voorbeeld I

Inhibitie van kristalgroei van HAP

Deze werd geevalueerd door een pH-Stat-methode. Een 30 hoeveelheid van 1,0 ml van een waterige oplossing van 1 x 10 M tot 1 x 10 ^ M van het te toetsen anti-tandsteenmiddel en 0,1 M natriumdi-waterstoifosfaat werden in een reactiekolf met 22 - 23 ml gedestilleerd water gebracht, waarbij in een stikstofatmosfeer continu werd geroerd. Hieraan werd 1 ml 0,1 M CaClp toegevoegd en de pH met behulp van HaOH

I | 73 —O

35 ingesteld op T,h + 0,05 (eindconcentratie aan Ca en P0^ = 1* x 10 M).

Het verbruik aan 0,1 n NaOH werd automatisch geregistreerd door een pH- 8004619

1U

Stat (Radiometer). Bij deze proef trad de vorming van HAP in twee afzonderlijke fasen op. Eerst vond een snel verbruik aan base (1 - k minuten) plaats en vervolgens verminderde dit verbruik tot 15-20 minuten waren verlopen, waarna een tweede snelle opname plaatsvond. Een vertra-5 ging in tijd van het tweede snelle verbruik of een volledige afwezigheid. van het tweede snelle verbruik, geeft een staring van de kristalgroei van HAP aan. Middelen, die de kristalgroei van HAP verstoren, zijn effectieve anti-calculus-middelen. Wanneer PBTA werd getoetst volgens de zojuist beschreven methode, werden de volgende resultaten verkregen.

TABEL A

10 Anticalculus- Tijd voor Vertraging bij middel (conc.) HAP-varming HAP-varming

Water (controle) 15 min — PBTA (4 dpm) 25 min 10 min PBTA (8 dpm) T5 min 60 min 15 PBTA (10 dpm) 129 min 11^ min PBTA (20 dpm) 33,8 uren

De bovengenoemde resultaten tonen aan, dat PBTA de kristalgroei van HAP in vitro op effectieve wijze tegengaat en dat de inhibitie niet het gevolg is van eomplexering of chelatering van calcium, 20 daar sub-stoechiometrische verhoudingen van PBTA : calcium zijn toegepast.

Voorbeelden II - V

Bij de nu volgende voorbeelden, die betrekking hebben op samenstellingen van mondwassingen volgens de uitvinding, werd Pluronic 25 F108, een polyalkyleenoxyde-blokpolymeer, toegepast.

Voorbeeld _II III IV V_

Geur- en/of smaakstof 0,22% 0,22% 0,22% 0,22%

Ethanol 15,0 15,0 15,0 15,0 30 Pluronic F108 3,0 3,0 3,0 3,0

Glycerol 10,0 10,0 10,0 10,0

Ha-saccharine 0,03 0,03 0,03 0,03 PBTA 0,1 0,2 0,5 1,0

Water, aanvullen tot 100 100 100 100 8004619 15

Voorbeeld (Vervolg) _II III IV V_

pH (met NaOH) - 7 Λ 7Λ 7Λ 7,U

Uiterlijk helder helder helder helder

5 Voorbeelden VI en VII

De volgende voorbeelden dienen ter nadere toelichting van anti-calculus-tandpasta's volgens de uitvinding.

Voorbeeld

VI_VII

10 Siliciumdioxyde 30 30

Glycerol _ 16 16

Sorbitol (70$) 6 6

Pluronic F-108 3 3

Hydroxyethylcellulose 1,2 1,2 15 PBTA 2 2

Hatriumsaccharine 0,1T 0,17

Geur- en/of smaakstof 0,8 0,8

Water, aanvullen tot 100 100

Voorbeelden VIII - XIV

20 Tabel B geeft een nadere toelichting op samenstellingen van mondvas singen volgens de uitvinding en op de anti-verkleuringswer -king van het daarin bij voorkeur toegepaste PBTA-toevoegsel. De tandver-kleuringskenmerken van de samenstellingen werden geëvalueerd door hy-droxyapatiet (Biogel), een bijzonder speekselproteïne, een carbonyl-25 bron (b.v. ac eet aldehyde) en een pH = 7-fosfaatbuffer met en zonder de te toetsen mondvassingsmengsels tot een slurry te verwerken. Het gekleurde HAP-poeder werd gescheiden door filtratie en gedroogd, terwijl de kleurniveaus (in reflectantie-eenheden) werden bepaald met behulp van een Gardner-kleur en-diff erent iemet er.

8004619 16 M3 _ js co *— οτ-Ο’-ο o o\ on , |> ^ A ft A A A ^ Λ Λ Λ 11 HOOCOOOO’— Ot— LAVO ^ r- r- Ο ΙΛ »“

*- I

VO

-3- CO „

H O O W

(-1¾¾ αααααϊϊ,ααα HOOCOOOOOOt— t— CO X *- 1- 0-4-1 r— fd Ö ,.

i Ω (U O’-O'-CO O W VO Ό Η ·&5- Λ»ΛΛ·»^«**« Η <D HOOCOOOOOOC— VOVO di 5 X *- *- 0-3-10 0 a

Λ O

m o w a > 03

ο vo -P

be -3" co aj

O h C O *— O <— CM ovoo S

Ο ·Η H ΛηΛΛΟ^ΛΛΛ pqoca txjoocoooooot—coj- a t» CD r- O -3" I 03 pa -¾ a > «

«aj 4) H

bO 43 tl Ö vo _ bo •rl -3- CO !h H O’- O'— O LA 03 H >5. «Λ»**^*** J>

03 IxjOOCOOOOOOt— CM CM

+3 r~ f— O -3" 1 4

03 ’“I

a -1— « 3 vo

CQ -3- CO

0^0*“ O VO OJ

Λ Λ Λ Λ Λ ^ Λ χοογοοοο ο t- σι h· Η r- r- Ο CO «- r- +

VO

-3- CO _ Ο *— Ο O CO in I—( ft ft ft ^ ft ft I 4) HOOCOOO O t— vo I 0 Η T- T- Ο ΙΑ I a > 0 ft <u M *0 Ο ·Η H a P 0

ft J, H

Oft Φ P

+3 0 Ό υ aft £ § pa ο ·η a <u a a T- a a h <u -π CO 03 a h „ <u Ό o v_- a ' ' ο Η ·Η r— ? μ3 ·Η 0) ί*ϊ a ftoo a o ft ·η -id >» a a a a ft Hft h Hoa-H a a a a an 03 Η Ο ·Η 03 a ft >? >» ο o a 3 a « a o a Q h ft P a ο ο ι p ^ a *- o> ® « oo aaoa^ocvjpowHft ft o op >>33 00^+5^¾1^ _ oftHH a a ffi p a a <u-h

>WOftKCQOftSftKQ ’-CM

8004619 17

De in tabel B vermelde resultaten tonen duidelijk aan, dat de toevoegsels volgens de uitvinding, zoals PB1A, tandverkleuring, die gewoonlijk veroorzaakt wordt door antibacteriële anti-plaque-midde-len, b.v. door CPC, aanzienlijk verminderen. Een PBIA-concentratie van 5 ongeveer 1,0# blijkt uitstekende resultaten op te leveren. Door dergelijke toevoegsels werd ook calculus gingivitis verminderd óf geïnhibi-teerd, terwijl de anti-plaque-werking van de aangeduide anti-plaque-• middelen er niet in belangrijke mate door werd verminderd.

Voorbeelden XV - XX

10 Door vervanging van bet in de voorbeelden X - XIV toe gepaste CPC door equivalente hoeveelheden van de volgende antibacteriële anti-plaque-middelen, werden samenstellingen verkregen, waarmee ook een onverwachte vermindering van tandverkleuring en calculus teweeg werd gebracht.

15 Voorbeeld Antibacteriëel anti-plaque-middel XV benzethoniumchloride (BC) XVI chloorhexidine-diacetaat XVH chloorhexidine-digluconaat XVIII ' dodecylt rimet hylammnnium.br omide 20 XIX verbinding met de formule 1* XX alexidine-dihydrochloride

Voorbeelden XXI - XXIII

De volgende samenstellingen betreffen voorbeelden van tandpasta's met anti-plaque-werking en verminderde verkleuring en ver-25 minderde calculus.

Voorbeeld (delen)

XXI_ΧΧΓΕ_XXIII

Gehydrateerd aluminiumoxyde 30 30 30

Polyethyleenglycol 600 22 22 22 30 Pluronic F-108 3 3 3

Hydroxypropylmethylcellulose 1,2 1,2 1,2 BC 0,5 — —

Hibitaan -- 725 CPC — — 0,5 35 PBTA. 1,0 1,0 1,0

Hatriumsaccharine 0,17 0,17 0,17 8004619 18 (Vervolg) Voorbeeld (delen)

XXI_XXII_XXIII

Geur- en/of smaakstof 0,8 0,8 0,8

Water, aanvullen tot 100 100 100 5 Belangrijke verminderingen van tandverkleuring, plaque, calculus en gingivitis werden volgens de uitvinding ook verkregen, wanneer bet PBTA bij de bovenvermelde voorbeelden werd vervangen door elke andere vertegenwoordiger van de PBTA-verbindingen, die in de Amerikaanse octrooischriften 3.886.20b- en 3.886.205 zijn beschreven.

·. t 8004619

Claims (13)

1. Een mondbehandelingsmengsel met een oraal aanvaardbare drager, die ongeveer 0,01 - 10 gev.% "bevat van een 2-fosfono-bu-taan-1,2,4-tricarbonzuurverbinding met de formule 3, waarin R waterstof, laag alkyl of carboxyl en R^ waterstof of methyl voorstellen, 5 of een oraal aanvaardbaar zout daarvan, alsmede 0 - 15$ van ten minste een gewoonlijk verkleuring veroorzakend stikstof-bevattend antibacteri-eel ant i-plaque-midd el op basis van de vrije base-vorm van dit middel.

2. Mondbehandelingsmengsel volgens conclusie 1, waarbij in formule

3 R en H1 waterstof voorstellen. 10 3· - Mondbehandelingsmengsel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het antibacteriêle anti-plaque-middel kationactief is en aanwezig is in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 0,001 gev.%.

4. Mondbehandelingsmengsel volgens een der conclusies 1 - 3, met het kenmerk, dat de verbinding aanwezig is in een hoeveelheid 15 van ongeveer 0,1 tot ongeveer 6 gev.%.

5- Mondbehandelingsmengsel volgens een der conclusies 1 - 4, met het kenmerk, dat het antibacteriele anti-plaque-middel· een gesubstitueerd guanidine is.

6. Mondbehandelingsmengsel volgens conclusie 5, met het ken- 20 merk, dat het antibacteriele anti-plaque-middel een farmaceutisch aanvaardbaar, in water oplosbaar zout is van chloorhexidine of alexidine.

7· Mondbehandelingsmengsel volgens êén der conclusies 1 - 4, met het kenmerk, dat het antibacteriele anti-plaque-middel benzetho-niumchloride is.

8. Mondbehandelingsmengsel volgens een der conclusies 1 - 4, met het kenmerk, dat het antibacteriele anti-plaque-middel een quater-naire ammoniumverbinding is, die 1 - 2 alkylgroepen van 8-20 kool-stofatomen bevat.

9· Mondbehandelingsmengsel volgens een der conclusies 30 1 - 4, met het kenmerk, dat het antibacteriele anti-plaque-middel cetyl- pyridiniumchloride is.

10. Mondbehandelingsmengsel volgens een der conclusies 1 - 9, met het kenmerk, dat de drager een waterige alcohol is en het mengsel een mondwassing is met een pH van ongeveer 4,5- tot ongeveer 9· 800 4 6 19

11. Mondbehandelingsmengsel volgens een der conclusies 1 - 9, met het kenmerk, dat de drager bestaat uit een vloeibare drager en een geleringsmiddel, dat voorts een tandheelkundig aanvaardbaar polijst-materiaal aanwezig is en dat het mengsel een tandpasta is met een pH van 5 ongeveer k,5 tot ongeveer 9»

12. Mondvassingsmengsel volgens een der conclusies 1 - 11, met het kenmerk, dat het mengsel ongeveer 0,01 tot ongeveer 5,0 gsv.% van het middel bevat.

13· Werkwijze voor het verbeteren van de mondhygiëne, met 10 het kenmerk, dat een effectieve hoeveelheid van een mondbehandelingsmengsel volgens een der voorafgaande conclusies aan de mondholte wordt toegediend. * 8004619