DE3721169C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine dextranasehaltige orale Zubereitung gemäß den Patentansprüchen. Sie weist eine hervorragende Lagerfähigkeit über lange Zeit hinweg, auf.

Es ist bekannt (beispielsweise aus JP-A-58-2 25 007, 58-1 18 509, 56-1 18 012 und 56-1 23 910), daß Dextranase, d. h. ein zur Zersetzung von Dextran fähiges Enzym, einer oralen Zubereitung als wirksamer Bestandteil zur Ver­ hinderung der Kariesbildung einverleibt wird. Dies ist darauf zurückzuführen, daß Streptococcus Mutans, d. h. ein in der Mundhöhle vorhandenes Bakterium, extracelluläre Polysaccharide, wie Dextran, die einen Hauptbestandteil von Plaque bilden, produziert. Dextranasehaltige Pasten zu therapeutischen und prophylaktischen Behandlungen von Erkran­ kungen der Mundhöhle sind auch aus Chem. Abstr. 88 (1972) 65 993 bekannt.

Dextranasehaltige orale Zubereitungen sind jedoch mit Lagerungsstabilitätsproblemen behaftet. So hat es sich beispielsweise gezeigt, daß beim Einarbeiten von Dextranase in durchsichtige flüssige orale Zubereitungen, wie Mundwässer, bei länger dauernder Lagerung Bodensätze gebildet werden und eine Trübung auftritt. Eine Untersuchung der Ursachen für die Bodensatzbildung und Trübung hat gezeigt, daß diese auf die Anwesenheit von Lipaseverunreinigungen in der Dextranase zurückzuführen sind.

Dextranasehaltigen oralen Zubereitungen werden in der Regel Geschmacksstoffe oder Parfüms und esterartige nichtionische Netzmittel mit Esterbindungen, wie Polyoxyethylen- hydriertes Rizinusöl, die eine hohe Stabili­ sierungswirkung auf Dextranase ausüben und Geschmacksstoffe oder Parfüms in Lösung bringen, einverleibt. Diese ester­ artigen nichtionischen Netzmittel bedingen jedoch im Laufe der Zeit die Bildung von Bodensätzen und eine Trübung, wodurch die Transparenz bzw. Durchsichtigkeit oder das visuelle Aussehen der Zubereitung beeinträchtigt werden. Obwohl noch nicht vollständig geklärt, entstehen vermutlich durch eine Esteraseaktivität des als Verunreinigung in Dextranase enthaltenen Enzyms Lipase Zersetzungsprodukte der esterartigen nichtionischen Netzmittel. Diese bedingen dann die Bildung von Bodensätzen und das Trübwerden der oralen Zubereitung.

Die Bildung von Bodensätzen und das Trübwerden sowie der Verlust an Durchsichtigkeit der Zubereitung während einer lang dauernden Lagerung beeinträchtigt deren Handelswert. Folglich besteht ein erheblicher Bedarf nach stabilen flüssigen oralen Zubereitungen, die auch nach lang dauernder Lagerung ihr gutes und durchsichtiges Aussehen nicht verlieren und in denen weder Bodensätze entstehen noch eine Trübung auftritt.

Im Falle üblicher Zahnpasten opaken Aussehens bilden zwar das Auftreten von Bodensätzen und ein Trübwerden keine Aussehensprobleme wie bei den erwähnten durchsichtigen oralen Zubereitungen, die Exteraseaktivität der Lipase führt jedoch ebenfalls zu einer Zersetzung von in der betreffenden oralen Zubereitung enthaltenen esterartigen Netzmitteln unter Bildung von Fettsäuren. Auf diese Weise wird einerseits die angestrebte Wirkung der esterartigen Netzmittel beeinträchtigt, andererseits wird auch das Mundgefühl bei Gebrauch infolge Anwesenheit der gebildeten Fettsäuren schlechter bzw. unangenehm.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine nicht mit den geschilderten Nachteilen der bekannten dextranasehaltigen oralen Zubereitungen behaftete dextranasehaltige orale Zubereitung lang dauernder Lagerfähigkeit und Stabilität zu schaffen.

Insbesondere sollten sich hierbei das Auftreten von Bodensätzen und ein Trübwerden infolge Anwesenheit von Lipase vermeiden lassen. Darüber hinaus sollten dextranasehaltige flüssige orale Zubereitungen auch bei lang dauernder Lagerung ohne das Auftreten von Bodensätzen und ohne Trübwerden über lange Zeit hinweg gut durchsichtig bleiben. Schließlich sollten die dextranasehaltigen oralen Zubereitungen ihr gutes Mundgefühl bei Gebrauch auch nach länger dauernder Lagerung behalten.

Die verschiedenen Ausführungsformen dextranasehaltiger oraler Zubereitungen gemäß der Erfindung sind in Patentanspruch 1 näher erläutert.

Gemäß der ersten Ausführungsform der Erfindung läßt sich eine dextranasehaltige orale Zubereitung stabilisieren und das in der Dextranase als Verunreinigung enthaltene Enzym Lipase deaktivieren, indem man thermisch behandelte Dextranase einsetzt. Es hat sich, wie bereits erwähnt, gezeigt, daß esterartige nichtionische Netzmittel mit Esterbindungen, wie Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, durch die Esteraseaktivität der üblicherweise in der Dextranase als Verunreinigung enthaltenen Lipase zersetzt werden und dabei unerwünschte Bodensätze und eine Trübung bedingen. Wenn jedoch einer dextranasehaltigen durchsichtigen flüssigen oralen Zubereitung thermisch behandelte Dextranase einverleibt wird, kommt es weder zur Bildung von Bodensätzen noch zu einer Trübung, gleichzeitig bleibt die Zubereitung durchsichtig.

Wenn thermisch behandelte Dextranase beispielsweise einer Zahnpasta einverleibt wird, kommt es nicht zu einer Zersetzung esterartiger Netzmittel. Da gleichzeitig auch die anderen Bestandteile der oralen Zubereitung stabil bleiben, läßt sich ihr gutes Mundgefühl bei Gebrauch über lange Zeit hinweg erhalten.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung lassen sich dextranasehaltige orale Zubereitungen durch Einarbeiten ätherartiger nichtionischer Netzmittel ohne Esterbindungen in ihren Molekülen stabilisieren. Wird in einer durchsichtigen flüssigen oralen Zubereitung ein ätherartiges nichtionisches Netzmittel verwendet, ist die betreffende orale Zubereitung nicht von einer Esteraseaktivität betroffen, so daß es also auch bei der Lagerung nicht zur Bildung von Bodensätzen oder zu einer Trübung kommt. Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß dies auch bei (gleichzeitiger) Anwesenheit esterartiger nichtionischer Netzmittel gilt. In solchen dextranasehaltigen oralen Zubereitungen bleiben sowohl die Dextranase als auch das gute Mundgefühl über lange Zeit hinweg stabil erhalten.

Gemäß der dritten Ausführungsform der Erfindung lassen sich dextranasehaltige orale Zubereitungen durch Einstellen des pH-Werts einer durchsichtigen flüssigen oralen Zubereitung mit Dextranase und einem ester- oder esterätherartigen nichtionischen Netzmittel mit Esterbindung auf 7,5 bis 10 stabilisieren. Wird der pH-Wert einer solchen oralen Zubereitung auf 7,5 bis 10 eingestellt, läßt sich die Zersetzung des ester- oder esterätherartigen nichtionischen Netzmittels mit einer Esterbindung durch die Esteraseaktivität der Lipase erheblich verringern. Das Ergebnis davon ist, daß auch bei länger dauernder Lagerung keine Bodensätze entstehen und die orale Zubereitung nicht trüb wird. Gleichzeitig bleiben durch bloßes Einstellen des pH-Werts auf 7,5 bis 10 die Dextranase und das gute Mundgefühl bei Gebrauch über lange Zeit hinweg erhalten.

Orale Zubereitungen gemäß der Erfindung können als durchsichtige flüssige Zubereitungen, wie Mundwässer und Mundsprays, als Zahnpasten, als feuchte Zahnpulver und Zahnfleischmassagecremes, formuliert werden.

Erfindungsgemäß verwendbare Dextranasesorten sind üblicherweise bei der Herstellung oraler Zubereitungen verwendbare Dextranasesorten. Bevorzugte Beispiele für solche Dextranasesorten sind von Mikroorganismen, z. B. Chaetomium sp., Streptomyces sp., Bazillus sp. und Corynebakterium, gewonnene Dextranasesorten.

Die Dextranasemenge in der oralen Zubereitung sollte pro 1 g oraler vorzugsweise 500 bis 50 000 Einheiten (E) betragen. Unter dem Ausdruck "Einheit" ist hier und im folgenden die bei Verwendung von Dextran als Substrat für die Bestimmung pro eine Min. gebildete Menge an reduzierendem Zucker, ausgedrückt in µg Glukose, zu verstehen.

Gemäß der ersten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der der oralen Zubereitung einverleibten Dextranase um eine thermisch behandelte Dextranase. Die Bereitstellung der thermisch behandelten Dextranase in der jeweiligen oralen Zubereitung kann auf verschiedene Weise erfolgen. So wird beispielsweise das pulverförmige Dextranaseausgangsmaterial thermisch behandelt und dann einer oralen Zubereitung einverleibt. Besteht die orale Zubereitung aus verschiedenen Komponenten, werden diese in geeigneter Reihenfolge miteinander gemischt, oder es werden zwei oder mehrere Komponenten vorgemischt und die Vormischungen danach miteinander vereinigt. In diesen Fällen kann die die Dextranase enthaltende (Vor-)Mischung thermisch behandelt und danach mit den sonstigen Komponenten oder (Vor-)Mischungen gemischt werden. Weiterhin kann zunächst eine dextranasehaltige orale Zubereitung hergestellt und diese dann als Ganzes thermisch behandelt werden. Somit kann also, wie ausgeführt, die Dextranase in beliebiger Form, d. h. allein oder in Mischung mit einem Teil der oder mit sämtlichen Komponenten, thermisch behandelt werden.

Die thermische Behandlung der Dextranase erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 50° bis 60°C und ferner vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden lang. Weiterhin erfolgt die thermische Behandlung vorzugsweise im pH-Bereich von 8 bis 10.

Da erfindungsgemäß die in der Dextranase enthaltene Lipase durch die thermische Behandlung deaktiviert wird, lassen sich in oralen Zubereitungen problemlos ester- oder esterätherartige Netzmittel mit Esterbindungen verwenden.

Beispiele für in der zweiten Ausführungsform oraler Zubereitungen gemäß der Erfindung verwendbare ätherartige nichtionische Netzmittel sind Polyoxyethylenalkyläther, Polyoxyethylenalkylaryläther, Polyoxyethylenalkylphenyläther, Polyoxyethylenalkylthioäther, Polyoxyethylenalkylamide, Polyoxyethylenalkylnaphthyläther sowie blockartige Netzmittel, wie Polyoxyethylen-polyoxypropylenäther und Polyoxyethylen-Polyoxypropylenalkyläther. Zahlreiche derartige nichtionische Netzmittel sind im Handel erhältlich. Diese ätherartigen nichtionischen Netzmittel können alleine oder in beliebigen Mischungen zum Einsatz gelangen.

Aus Gründen eines guten Mundgefühls bei Gebrauch werden von den genannten ätherartigen nichtionischen Netzmitteln polyoxyethylenalkyläther- und polyoxyethylen-polyoxypropylenätherartige nichtionische Netzmittel bevorzugt.

Typische Beispiele für die polyoxyethylenalkylätherartigen nichtionischen Netzmittel sind solche der Formel:

R-O-(EO)_n-H (I)

worin bedeuten:
R eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen;
n 6 bis 50 und
EO Ethylenoxid.

Von den Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß diejenigen mit C₁₂-C₁₈-Alkylgruppen als R und mit n, d. h. der Anzahl an addierten Molen Ethylenoxid, von 9 bis 40 bevorzugt.

Bevorzugte polyoxyethylen-polyoxypropylenätherartige nichtionische Netzmittel sind solche der Formel:

HO-(EO)_a-(PO)_b-(EO)_c (II)

worin a ≧ 0, c ≧ 0, 10 ≦ a + c ≦ 300, 10 ≦ b ≦ 100, und (ª + c)/b ≧ 0,5, EO für Ethylenoxid steht und PO Propylenoxid bedeutet. Besonders gut eignen sich solche Verbindungen der Formel (II), worin die Anzahl an addierten Molen Ethylenoxid (d. h. a + c) 15 bis 260 und die Anzahl an addierten Molen Propylenoxid, d. h. b, 20 bis 70 betragen und (a + c)/b = 1 oder mehr.

Bezogen auf das Gesamtgewicht der oralen Zubereitung beträgt die Menge an ätherartigem nichtionischen Netzmittel vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%. Enthält die orale Zubereitung weniger als 0,1 Gew.-% ätherartiges nicht­ ionisches Netzmittel, bereitet das In-Lösung-Bringen von Geschmacksstoffen oder Parfüms Schwierigkeiten. Wenn andererseits die Zubereitung mehr als 10 Gew.-% an ätherartigem nichtionischen Netzmittel enthält, werden die Stabilität der Dextranase und das Mundgefühl bei Gebrauch beeinträchtigt. Obwohl nicht kritisch, sollte der pH-Wert der oralen Zubereitung zweckmäßigerweise 4 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8, betragen.

Beispiele für in erfindungsgemäßen oralen Zubereitungen verwendbare ester- oder esterätherartige nichtionische Netzmittel sind Saccharose-C₁₂-C₁₈-Fettsäureester, wie Saccharosemono- und -dilaurylester, Fettsäureglyceride, wie Lactosefettsäureester, Lactitfettsäureester, Maltitfettsäureester und Stearylmonoglycerid, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Polyoxyethylensorbitanmonolaurat und Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Polyoxyethylenfettsäureester, wie Polyoxyethylen (10, 20, 40, 60, 80, 100 Mole)-hydriertes Rizinusöl, die Ester von Fettsäuren mit Polyethylenoxid und Polypropylenoxid, wie Polyoxyethylen- polyoxypropylen-monolaurylester. Diese Netzmittel können alleine oder in beliebigen Mischungen zum Einsatz gelangen.

Bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung sollte die Menge an den betreffenden Netzmitteln vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, betragen. Beträgt die Menge an esterartigem nichtionischen Netzmittel weniger als 0,1 Gew.-%, bereitet einerseits das In-Lösung-Bringen von Geschmacksstoffen oder Parfüms Schwierigkeiten, andererseits wird auch das Mundgefühl bei Gebrauch beeinträchtigt. Wenn andererseits die Menge an esterartigem nichtionischen Netzmittel mehr als 10 Gew.-% beträgt, werden die Stabilität der Dextranase und das Mundgefühl der oralen Zubereitung bei Gebrauch beeinträchtigt.

Gemäß der dritten Ausführungsform der Erfindung wird der pH-Wert der oralen Zubereitung auf vorzugsweise auf 7,5 bis 8,5 eingestellt. Auf diese Weise läßt sich die bezüglich ihres pH-Werts eingestellte orale Zubereitung über lange Zeit hinweg gegen die Bildung von Bodensätzen oder das Trübwerden stabilisieren. Beträgt der pH-Wert weniger als 7,5, lassen sich die Bildung von Bodensätzen und das Trübwerden nicht in ausreichendem Maße unterdrücken. Wenn andererseits der pH-Wert über 10 liegt, verschlechtert sich das Mundgefühl bei Gebrauch.

Obwohl es bezüglich der Art und Weise der Einstellung des pH-Werts der oralen Zubereitung keine kritischen Beschränkungen gibt, sollte die pH-Einstellung vorzugsweise mit Hilfe von Pufferlösungen durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Puffer sind Dinatriumphosphat/Zitronensäure, Trinatriumcitrat/Zitronensäure, Monokaliumphosphat/Dinatriumphosphat, Dinatriumcitrat/Natriumhydroxid, Monokaliumphosphat/ Natriumhydroxid, Salzsäure/Barbitalnatrium, Salzsäure/Borax, Glycin NaCl/Natriumhydroxid, Salzsäure/ Natriumcarbonat und Dinatriumphosphat/Natriumhydroxid. Die Pufferkonzentration sollte zweckmäßigerweise 0,1 bis 100 mM, vorzugsweise 0,5 bis 50 mM, betragen. Wenn der pH-Wert der Flüssigkeit in der Mundhöhle zu alkalisch ist, kommt es in der Mundhöhle zu einer Schleimhautablösung oder einer sonstigen Beschädigung oder zu einer Beeinträchtigung der Dextranaseaktivität. Folglich sollte die Konzentration des Puffers in der oralen Zubereitung derart gewählt werden, daß der pH-Wert der Flüssigkeit in der Mundhöhle, d. h. zum Zeitpunkt des Gebrauchs, 5 bis 8 beträgt.

Die erfindungemäßen oralen Zubereitungen können, je nach ihrer Art und dem Gebrauchszweck, weitere übliche Bestandteile enthalten.

Beispiele für solche Zusätze sind Netzmittel, wie anionische Netzmittel, z. B. wasserlösliche Salze von C₈-C₁₈-Alkylsulfaten, nämlich Natriumlaurylsulfat und Natriummyristylsulfat, wasserlösliche höhere Fettsäuremonoglyceridsulfate mit einem C₁₀-C₁₈-Fettsäurerest, wie Natriumlaurylmonoglyceridsulfat und Natrium-höhere Fettsäure-monoglyceridmonosulfat; α-Olefinsulfonate, Paraffinsulfonate, Natrium-N-methyl-N-palmitoyltaurid und Natrium-N-lauroyl- β-alanin; nichtionische Netzmittel, z. B. Fettsäurealkanolamide, wie Lauryldiethanolamid, Saccharose, C₁₂-C₁₈- Fettsäureester, wie Saccharosemono- und -dilaurylester, Fettsäureglyceride, wie Lactosefettsäureester, Lactitfettsäureester, Maltitfettsäureester und Stearylmonoglycerid, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Polyoxyethylensorbitanmonolaurat und Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Polyoxyethylenfettsäureester, wie Polyoxyethylen (10, 20, 40, 60, 80, 100 Mole)-hydriertes Rizinusöl, die Ester von Fettsäuren mit Polyethylenoxid und Polypropylenoxid, wie Polyoxyethylen-polyoxypropylen-monolaurylester; kationische Netzmittel und amphotere Netzmittel. Diese Netzmittel können alleine oder in beliebiger Mischung zum Einsatz gelangen. Die bevorzugte Menge an diesen Netzmitteln beträgt 0,1 bis 10 Gew.-%.

Die oralen Zubereitungen gemäß der Erfindung können gegebenenfalls Bindemittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumalginat, Karageenan, Gummiarabicum, Xanthangummi, Tragantgummi, Karayagummi, Polyvinylalkohol, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymerisate und Polyvinylpyrrolidon, Feuchthaltemittel, wie Polyethylenglykol, Ethylenglykol, Sorbit, Glycerin, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Xylit, Maltit und Lactit; essentielle Öle, wie Pfefferminz und Spearmint, Geschmacksstoffe, z. B. Geschmacksstoffrohmaterialen, wie l-Menthol, Karbon, Eugenol und Anethol; Süßungsmittel, wie Natriumsaccharat, Stebiocid, Neohesperidyldihydrochalcon, Glycyrrhizn, Perillartin und p-Methoxyzimtsäurealdehyd; Konservierungsmittel; aktive Komponenten zusätzlich zu Dextranase, z. B. Protease, Lysozym, lytische Enzyme, Mutanase, Sorbinsäure, Alexidin, β-Glycyrrhetinsäure, Hinokitiol, Chlorhexidine, Alkylglycine, Alkyldiaminoethylglycinsalze, Allantoin, ε-Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Natriummonofluorphosphat, Natriumfluorid, Zinn(II)- Fluorid, Azulen, Vitamin E, wasserlösliche einbasische oder zweibasische Phosphate, quaternäre Ammoniumverbindungen, z. B. Cetylpyridiniumchlorid, Natriumchlorid und Pflanzenextrakte, enthalten. Im Falle von Zahnpulvern können den erfindungsgemäßen oralen Zubereitungen übliche Schleifmittel einverleibt werden.

Die oralen Zubereitungen gemäß der Erfindung erhält man in üblicher bekannter Weise beispielsweise durch Vermischen der genannten essentiellen und beliebigen Bestandteile mit Wasser.

Wie im einzelnen ausgeführt, werden bei der ersten Ausführungsform erfindungsgemäßer oraler Zubereitungen durch die Verwendung der thermisch behandelten Dextranase die sonstigen Bestandteile, insbesondere esterartige Komponenten, über längere Zeit hinweg stabil gehalten, so daß die Lagerungsstabilität der jeweiligen oralen Zubereitung erheblich verbessert wird.

Gemäß der zweiten Ausführungsform der Erfindung läßt sich auch bei lang dauernder Lagerung die Bildung von Bodensätzen und das Trübwerden oraler, insbesondere flüssiger Zubereitungen verhindern, die Durchsichtigkeit flüssiger oraler Zubereitungen erhalten, die Dextranaseaktivität über lange Zeit hinweg gewährleisten und ein gutes Mundgefühl bei Anwendung sicherstellen, indem man der jeweiligen oralen Zubereitung ein ätherartiges nichtionisches Netzmittel einverleibt.

Gemäß der dritten Ausführungsform der Erfindung läßt sich bei esterartige oder esterätherartige nichtionische Netzmittel enthaltenden oralen Zubereitungen eine lang dauernde Stabilität und gute Durchsichtigkeit gewährleisten, das Auftreten von Bodensätzen und ein Trübwerden verhindern, die Dextranaseaktivität erhalten und ein gutes Mundgefühl bei Gebrauch sicherstellen, indem man den pH-Wert der oralen Zubereitung auf 7,5 bis 10 einstellt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Soweit nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Angaben "%" - "Gew.-%".

Versuch I

Ein Dextranasepulver wird unter den in Tabelle I angegebenen Bedingungen thermisch behandelt. Danach werden die An- oder Abwesenheit von Esteraseaktivität und die Stabilität der thermisch behandelten Dextranase bestimmt. Ferner wird nach Einarbeiten der jeweils thermisch behandelten Dextranase in eine Testlösung der folgenden Zusammensetzung:

Testlösung
Dextranase (vgl. Tab. I)
10 000 Einheiten/ml
Polyoxyethylen (POE:60)-hydriertes Rizinusöl	2,0 g
Methylparaben	0,4 g
Glycin	2,0 g
0.01 M Puffer (Dinatriumphosphat/Zitronensäure) pH-Wert: 6,0	Rest
gesamt	200 ml

deren Aussehen nach einmonatigem Stehenlassen bei Raumtemperatur visuell bewertet.

Die Esteraseaktivität wird wie folgt bestimmt:

Das Substrat, d. h. eine 20%ige Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl-Lösung, wird in einem 0,1 M Essigsäurepuffer (pH-Wert: 5,1) mit Dextranase umgesetzt, worauf die durch die Esteraseaktivität gebildeten freien Fettsäuren in üblicher bekannter Weise colorimetrisch bestimmt werden.

Es werden folgende Bewertungsstandards benutzt:
Esteraseaktivität:
○: keine Aktivität
∆: etwas Restaktivität
×: aktiv.

Dextranasestabilität (im folgenden als "Dex" bezeichnet):
○: Restaktivität über 80% Dex vor der Behandlung
∆: Restaktivität 50 bis 80% Dex vor der Behandlung
×: Restaktivität weniger als 50% Dex vor der Behandlung.

Visuelles Aussehen der Testlösung:
○: durchsichtig ohne Bodensatz und Trübung
∆: etwas Bodensatz und Trübung
×: starker Bodensatz und starke Trübung.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle I:

Tabelle I

Versuch II

Unter den in Tabelle II angegebenen Bedingungen wird ein Mundwasser der folgenden Zusammensetzung:

Rezeptur für ein Mundwasser
Bestandteile
%
Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl
2,0
Geschmacksstoff	0,5
Glycerin	10,0
Methylparaben	0,2
Alanin	0,5
Natriumsaccharat	0,02
unbehandelte Dextranase (1.000.000 E/g)	1,0
0,01 M Trinatriumcitrat/Zitronensäure-Puffer (pH-Wert: 6,0)	Rest
gesamt	100%

thermisch behandelt. Unmittelbar nach der Behandlung werden entsprechend Versuch I die Stabilität der Dextranase und das visuelle Aussehen der Testlösung nach einwöchigem Stehenlassen bei Raumtemperatur bewertet:

Tabelle II

Versuch III

Es wird eine Testlösung der folgenden Zusammensetzung:

Zusammensetzung der Testlösung
Bestandteile
%
Dextranase
20.000 E/ml
Alanin	0,5
Netzmittel gemäß Tab. III	0-6%
0,01 M Zitronensäure-Puffer @	(Trinatriumcitrat/Zitronensäure, pH-Wert: 6,0)	Rest
gesamt	200 ml

zubereitet, worauf die Änderung im visuellen Aussehen, d. h. das Entstehen von Bodensatz und ein Trübwerden, beobachtet werden.

Bei dem Test werden der Testlösung 20 000 E/ml Dextranase einverleibt, um die Entstehung von Bodensatz und das Trübwerden zu beschleunigen. Die Testlösung wird drei Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Änderungen im visuellen Aussehen werden entsprechend Versuch I bewertet.

Tabelle III

Den Ergebnissen der Tabelle III ist zu entnehmen, daß ätherartige, nichtionische Netzmittel ohne Esterbindung im Molekül das Entstehen von Bodensatz oder das Trübwerden eines dextranasehaltigen Mundwassers zu verhindern und dessen Durchsichtigkeit sicherzustellen vermögen.

Versuch IV

Es werden Testlösungen der folgenden Rezepturen zubereitet.

Rezeptur der (Grund-)Testlösung
Bestandteile
%
Polyoxyethylen (POE: 60)-hydriertes Rizinusöl
2,0
Methylparaben	0,2
Alanin	0,5
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,5
0,01 M Pufferlösung gemäß Tabelle IV	Rest
gesamt	100%

Die Testlösungen werden bei einer Temperatur von 40°C einen Monat lang stehengelassen, worauf zur Bewertung der Dextranasestabilität entsprechend Versuch I der prozentuale Restanteil Dextranase in der jeweiligen Testlösung bestimmt wird.

Die Dextranaseaktivität wird durch Ermitteln der Dextranzersetzungsfähigkeit mit jeder Testlösung ermittelt. Die Dextranaseaktivität in jeder Testlösung wird durch Ermitteln der An- oder Abwesenheit von Dextranaseaktivität unter Verwendung eines 4 : 1-Gemisches aus der jeweiligen Testlösung und menschlichem Speichel in üblicher bekannter Weise bewertet. Die Bewertungsergebnisse sind folgende:

Dextranaseaktivität:
○: kein Verlust der Dextranzersetzungsfähigkeit
∆: geringer Verlust der Dextranzersetzungsfähigkeit
×: erheblicher Verlust der Dextranzersetzungsfähigkeit.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle IV.

Tabelle IV

Den Ergebnissen der Tabelle IV ist zu entnehmen, daß dann, wenn die Testlösungen sauer oder neutral sind, bei der Lagerung Bodensätze entstehen und die Testlösungen trüb werden. Im Gegensatz dazu lassen sich bei alkalischen Testlösungen das Entstehen von Bodensätzen und ein Trübwerden wirksam verhindern.

Die folgenden Beispiele zeigen - ohne Beschränkung - verschiedene orale Zubereitungen gemäß der Erfindung und deren Bewertung.

Beispiel 1 bis 4

Unter Verwendung von thermisch behandeltem Dextranasepulver werden verschiedene Mundwässer zubereitet:

Tabelle V

Tabelle VI

Beispiele 5 bis 7

Unbehandelte Dextranase wird Mundwässern zugesetzt. Diese werden dann einer thermischen Behandlung unterworfen. Die verschiedenen Rezepturen und deren Bewertung ergeben sich aus Tabelle VII.

Tabelle VII

Beispiele 8 bis 12

Es werden Mundwässer der in Tabelle VIII angegebenen Rezepturen eines pH-Werts von 6,5 zubereitet. Nach einmonatigem Stehenlassen bei Raumtemperatur werden die Änderungen im visuellen Aussehen visuell beurteilt. Ferner werden nach einmonatigem Stehenlassen der Mundwässer bei einer Temperatur von 40°C die Prozentanteile an Restdextranase gemessen, um die Stabilität der Dextranase in den betreffenden Mundwässern zu bestimmen. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle VIII.

Tabelle VIII

Beispiel 13
Bestandteile
%
Glycerin
10
Ethanol	1
Methylparaben	0,2
Alanin	0,3
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,1
Dinatriumphosphat	0,5
Zitronensäure	0,2
Natriumsaccharat	0,01
Geschmacksstoff	0,2
Polyoxyethylen (POE:9)-lauryläther	1,0
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 6,5

Beispiel 14
Bestandteile
%
Sorbit
10
Ethanol	5
Methylparaben	0,2
Glycin	0,5
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,05
Natriummonofluorphosphat	1,0
Trinatriumcitrat	0,5
Zitronensäure	0,2
Natriumsaccharinat	0,01
Geschmacksstoff	0,2
Polyoxyethylen (POE:9)-lauryläther	5,0
Natriumlaurylsulfat	0,01
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 5,5

Beispiel 15
Bestandteile
%
Xylit
10
Ethanol	10
Propylparaben	0,1
Gelatine	0,3
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,2
Dinatriumphosphat	0,1
Zitronensäure	0,02
Natriumsaccharinat	0,02
Geschmacksstoff	0,5
Polyoxyethylen (POE:20)-stearyläther	2,0
N-Lauroylsarcosinat	0,05
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 7,0

Beispiel 16
Bestandteile
%
Mannit
10
Methylparaben	0,4
Kollagen	0,5
Dextranase (1.000.000 E/g)	1,0
Dinatriumphosphat	0,05
Zitronensäure	0,2
Natriumsaccharinat	0,01
Geschmacksstoff	0,1
Polyoxyethylen (POE:20)-stearyläther	0,5
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 6,0

Beispiel 17
Bestandteile
%
Glycerin
5
Ethanol	1
Methylparaben	0,2
Alanin	0,5
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,1
Dinatriumphosphat	0,3
Zitronensäure	0,15
Natriumsaccharinat	0,02
Geschmacksstoff	0,05
Polyoxyethylen (POE:9)-lauryläther	1,0
Polyoxyethylen (POE:25)-cetyläther	1,0
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 6,2

Beispiel 18
Bestandteile
%
Glycerin
15
Ethanol	2
Methylparaben	0,1
Propylparaben	0,1
Alanin	1,0
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,2
Dinatriumphosphat	1,0
Zitronensäure	0,5
Natriumsaccharinat	0,01
Geschmacksstoff	0,6
Polyoxyethylenpolyoxypropylen (POE:256; POP:54)-äther	0,5
Polyoxyethylen (POE:20)-stearyläther	1,0
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 6,0

Beispiel 19
Bestandteile
%
Glycerin
20
Ethanol	5
Methylparaben	0,5
Alanin	0,1
Dextranase (1.000.000 E/g)	0,5
Dinatriumphosphat	0,2
Zitronensäure	0,1
Natriumsaccharinat	0,01
Geschmacksstoff	0,2
Polyoxyethylenpolyoxypropylen (POE:196; POP:67)-äther	3,0
Wasser	Rest
gesamt	100%
pH-Wert: 6,0

Die Mundwässer der Beispiele 13 bis 19 zeigen ein gutes visuelles Aussehen, ein gutes Mundgefühl bei Gebrauch und eine gute Dextranasestabilität.

Beispiele 20 bis 26

Es werden Mundwässer der in Tabelle IX angegebenen Rezeptur zubereitet. Nach einmonatigem Stehenlassen bei Raumtemperatur werden die Änderungen im visuellen Aussehen visuell beurteilt. Ferner wird die jeweilige prozentuale Restdextranase in den verschiedenen oralen Zubereitungen bestimmt, um die Dextranasestabilität und die Dextranaseaktivität bei Gebrauch des jeweiligen Mundwassers zu bewerten. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle IX.

Tabelle IX

Den Werten der Tabelle IX ist zu entnehmen, daß die Mundwässer der Beispiele 20 bis 26 ohne Trübung und Bodensatz durchsichtig sind, daß darin die Dextranase stabil bleibt und daß die Dextranaseaktivität über längere Zeit hinweg erhalten bleibt.

Beispiel 27
Es wird eine Zahnpaste der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteil
Menge (in Gew.-%)
Siliziumdioxid
12,0
Polyethylenglykol 400	3,0
Sorbit (60%ige Lösung)	75,0
Carageenan	1,0
Gelatine	0,3
Butyl-p-hydroxybenzoat	0,01
Natriumsaccharinat	0,1
Geschmacksstoff	1,0
Polyoxyethylen (POE 60 Mol)-hydriertes Rizinusöl	0,5
Natriumlaurylsulfat	0,8
Dextranase (100.000 Einheiten)	0,2
Färbemittel	Spuren
destilliertes Wasser	Rest
	100%

Die erhaltene Zahnpaste wird bei Raumtemperatur 6 Monate lang stehen gelassen. Eine visuelle Betrachtung zeigt, daß sich ihre Transparenz im Laufe der 6 Monate nicht geändert hat.

Claims (8)

1. Dextranasehaltige orale Zubereitung, dadurch gekennzeich­ net, daß sie

• 1. eine bei einer Temperatur von 40-65°C und einem pH- Wert von 5 bis 12 während einer Zeit von 5 Minuten bis 5 Stunden thermisch behandelte Dextranase enthält, oder
• 2. 0,1 bis 10 Gew.-% eines ätherartigen nichtionischen Netzmittels ohne Esterbindungen enthält oder
• 3. 0,1 bis 10 Gew.-% eines ester- oder esterätherartigen nichtionischen Netzmittels enthält und einen pH-Wert von 7,5 bis 10 aufweist,

wobei die Dextranasemenge pro Gramm oraler Zubereitung 100 bis 100.000 Einheiten beträgt.

2. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Dextranasemenge pro Gramm oraler Zubereitung 500-50.000 Einheiten beträgt.

3. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine bei einer Temperatur von 50-60°C thermisch behandelte Dextranase enthält.

4. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine während einer Zeit von 10 Minuten bis 2 Stunden thermisch behandelte Dextranase enthält.

5. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine bei einem pH-Wert von 8-10 thermisch behandelte Dextranase enthält.

6. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5-5 Gew.-% eines Netzmittels gemäß 2. oder 3. enthält.

7. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert gemäß 3. von 7,5-8,5 aufweist.