SE448818B - Oral komposition innehallande ett tandstenshemmande medel - Google Patents

Description

20 25 448 818 Studier har visat att det föreligger god korrelation mel- lan en förenings förmåga att hindra tillväxt av hydroxiapatit- kristaller in vitro och dess förmåga att hindra kalkbild- ning in vivo.

Ett avsevärt antal olika typer av föreningar och komposi- tioner har utvecklats för användning som antibakteriella och plack- och tandstenshindrande medel i orala komposi- tioner, inkluderande exempelvis sådana katjonaktiva material som bisbuguanidföreningarna och kvaternära ammoniumföre- ningar, t.ex. bensetoniumklorid och cetylpyridinklorid, beskrivna i den amerikanska patentskriften 4 110 429. Dessa katjonaktiva material tenderar emellertid att fläcka tänder- na vid kontinuerlig användning. Dessutom utövar de en anti- bakteriell verkan, som på icke önskvärt sätt tenderar att störa eller förstöra den normala mikrofloran i mun och/eller matsmältningssystem. Andra sådana material har visat sig vara instabila i närvaro av anjonaktiva och ytaktiva medel, som ofta föreligger i konventionella orala kompositioner.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en oral tandstenshindrande komposition, vilken inte uppvisar någon eller några av ovan nämnda olägenheter.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma en förbättrad tandstenshindrande oral komposition, som uppvisar förhållandevis ringa eller ingen tendens att fläcka tänderna.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en oral komposition, som hindrar omvandlingen av amorft kalciumfosfat till den hydroxiapatitkristall- struktur, som vanligen förknippas med tandsten. 10 20 25 30 448 818 Ytterligare ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett förbättrat sätt att hindra bild- ningen av tandsten och/eller fläckning av tänderna medelst kvävehaltiga katjonaktiva, antibakteriella och tandstens- hindrande medel. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma en oral komposition innehållande ett kvävehaltigt katjonaktivt, antibakteriellt och tandstenshindrande medel, vilken komposition uppvisar reducerad tendens att fläcka tänderna.

Andra ändamål och fördelar med uppfinningen kommer att fram- gå av den nedanstående, mer detaljerade beskrivningen.

Föreliggande uppfinning avser en oral komposition med ett pH av 4,5 - 9 innefattande en oralt godtagbar vehikel, inne- hållande 0,01 - 10 vikt-% av ett tandstenshindrande medel, och kännetecknas av att nämnda tandstenshämmande medel är en sampolymer, som huvudsakligen består av: (A) n enheter uppvisande molekylstrukturen hos enheter härledda från glutaminsyra, (B) m enheter uppvisande molekylstrukturen hos enheter härledda från alanin, samt (C) p enheter uppvisande molekylstrukturen hos enheter härledda från tyrosin, varvid förhållandet (n + m) : p ligger i intervallet från 5:1 till 9,5:l och förhållandet mzn ligger i inter- vallet från 0:1 till 0,6:l, varjämte sampolymerens mole- kylvikt ligger i intervallet från 5 000 till 150 000.

Nämnda sampolymerer kan beredas på välkänt sätt, exempelvis enligt förfarandet beskrivet i "Immunochemistry" av Chase and Williams, vol 2, sid 168, 169 (1978) Academic Press.

I allmänhet beredes sampolymererna medelst slumpvis sam- 10 15 448 818 polymerisering av N-karboxianhydrider av glutaminsyra, tyrosin och alanin i erforderliga molära förhållanden i form av en blandning i ett organiskt lösningsmedel såsom dioxan, bensen, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon och i närvaro av en initiator såsom en organisk amin (t.ex. trietylamin) eller natriummetoxid.

Enheterna (A) i sampolymeren uppvisar strukturformeln: co" 2CH2 T ëooH l n (A) ~-(HN - pH - CH vari n har ett numeriskt värde representerande antalet en- heter (A) av glutaminsyra i sampolymeren.

Enheterna (B) i sampolymeren uppvisar strukturformeln: -~ HN - CH ~ co -~-~f- I . ê :H i '_ C 3 * (B) u-.. m och m har ett numeriskt värde representerande antalet en- heter (B) av alanin i sampolymeren.

Enheterna (C) i sampolymeren uppvisar strukturformeln: (C) HN - CH - CO ch? s OH p vari p har ett numeriskt värde, som representerar antalet enheter (C) av tyrosin i sampolymeren.

Ln 10 15 20 25 30 448 818 Som nämnts ovan ligger förhållandet (n+m):p i intervallet från ca. 5:1 till ca. 9,5:1, förhållandet m:n kan uppgå till ca. O,6:1 och värdena för m, n och p är sådana att sampolymeren uppvisar en molekylvikt av ca. 5 000 till ca. 150 000 och företrädesvis ca. 17 000 till ca. 100 000.

Särskilt föredragna sampolymerer utgöres av en tvåkomponents sampolymer innehållande glutaminenheter (A) och tyrosinen- heter (B) i ett förhållande av ca. 9:1 och med en molekyl- vikt av ca. 17 000 till ca. 21 000 och en trekomponents sam- polymer innehållande glutaminenheter (A), alaninenheter (B) och tyrosinenheter (C) i ett förhållande av ca. 6:3:1 och med en molekylvikt av ca. 80 000 till ca. 100 000.

Det är underförstått att den fria syraformen av sampolymerer- na, som användes enligt uppfinningen, kan omvandlas till och användas i den likvärdiga saltformen genom behandling med vilken som helst bas innehållande en oralt godtagbar katjon, exempelvis av alkalimetall (såsom natrium eller kalium), ammonium, C1_18 mono-, di- eller trisubstituerad ammonium (exempelvis alkanolsubstituerad såsom mono-, di- eller trietanolammonium), organiska aminer etc. Det är också underförstått att när hänvisning sker till dessa före- ningar såsom varande vattenlösliga, så bör dessa sampoly- merer vara vattenlösliga eller lätt dispergerbara i vatten i de koncentrationer, vilka användes i konventionella orala kompositioner eller preparat såsom munvatten, tandkrämer och liknande.

Sampolymererna enligt föreliggande uppfinning utgör anmärk- ningsvärt fördelaktiga orala föreningar för inhibering av tandstensbildning. Om man har i minnet att människans saliv innehåller naturliga inhibitorer mot kalcium- och fosfat- fällning inkluderande glutaminsyra och tyrosin, är före- LT! 15 20 PJ Ul 448 818 liggande sampolymerer förhållandevis säkra att användas till och med om de sväljes, eftersom de snabbt och lätt hydrolyseras i magen medelst kymotrypsin, ett proteoly- tiskt enzym, som är känt för att hydrolysera tyrosin. I motsats härtill kan andra icke hydrolyserbara tandstens- hindrande medel, när de absorberas i mag-tarmkanalen or- saka förändringar i benet. Dessa sampolymerer är dessutom fördelaktiga genom att de är substantiva gentemot orala ytor.

Koncentrationen av dessa tandstenshindrande, av sampoly- merer bestående medel i orala kompositioner kan variera brett, typiskt från ca 0,01 vikt-% utan annan övre gräns än den, som dikteras av kostnader eller oförenlighet med vehikeln. Vanligen användes koncentrationer av ca. 0,01 till ca, 10,0 %, företrädesvis ca. 0,1 till ca. 8,0 % och speciellt ca. 0,5 till ca. 5 vikt-%. Orala kompositioner, vilka vid vanlig användning kan sväljas av misstag inne- håller företrädesvis koncentrationer, som ligger nära undre gränsen för nämnda intervall.

Katjonaktiva och kvävehaltiga antibakteriella medel är välkända inom tekniken på området. Se exempelvis avsnittet om “Quaternary Ammonium and Related Compounds" i artikeln om “Antiseptics and Disinfectant§'in Kirk-Othmer Encyclo- pedia of Chemical Technology, 2:a upplagan (vol 2, sid 632-635), vars innehåll härmed upptages i föreliggande text.

Katjonaktiva föreningar med antibakteriell verkan (dvs. germicider) användes mot bakterier och har nyttjats i orala preparat eller kompositioner för att hindra plackbildning orsakad av bakterier i munhålan.

Bland de vanligaste av dessa antibakteriella, plackhindrande kvaternära ammoniumföreningar är bensetoniumklorid, också 25 30 448 818 känd som HYAMINE 1622 eller diisobutylfenoxietoxietyl- dimetylbensylammoniumklorid, I en oral beredning är den- na förening högst effektiv för den orala hygienen genom att reducera bildningen av dental plack och tandsten, van- ligen resulterande i minskad frekvens av karies och perio- dontala sjukdomar- Andra katjonaktiva och antibakteriella medel av detta slag är exempelvis de, som nämnes i de ameri- kanska patentskrifterna 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 och 3 703 583 samt i den brittiska patentskriften 1 319 396.

Andra antibakteriella och antiplackverkande kvarternära ammoniumföreningar inkluderar de, i vilka en eller två av substituenterna på den kvarternära kväveatomen uppvisar en kolkedjelängd (vanligen alkylgrupp) av ca. 8 till 20, vanligen 10 till 18, kolatomer under det att resterande substituenter uppvisar ett lägre antal kolatomer (vanligen alkyl- eller bensylgrupp), exempelvis 1 till 7 kolatomer, ofta metyl- eller etylgrupper. Dodecyltrimetylammonium- bromid, dodecyldimetyl (2-fenoxietyl) ammoniumbromid, ben- syldimetylstearylammoniumklorid, cetylpyridinklorid och kvarterniserad 5-amino-1,3-bis(2-etylhexyl)-5-metyl- hexahydropyrimidin utgör exempel på andra vanliga anti- bakteriella kvaternära ammoniumföreningar.

Andra slag av katjonaktiva, antibakteriella föreningar, som med fördel kan införlivas med orala kompositioner för att främja oral hygien genom att minska plackbildningen, är amidinerna såsom substituerade guanidiner, exempelvis klorhexidin och motsvarande förening alexidin med 2-etyl- hexylgrupper i stället för klorfenylgrupperna, och andra bisguanider såsom de beskrivna i den tyska patentansökan P 2 332 383 publicerad 10 januari 1974, som anger följande formel: R NH m1 NH NH 1íz' .' '= 1 .z .n A- (x) Z-N-eNH-ë-NH (cnz) n-NH-c-NH-c- N~ oc' ) z , ~A' LH 10 20 N Ln Jäs ...ä GO ÖÖ ...a OD vari A och A“ betecknar, alltefteromständigheterna, an- tingen(1) en fenylradikal, vilken som substituent kan innehålla upp till 2 alkyl~ eller alkoxigrupper med 1 upp till ca. 4 kolatomer,ennitrogrupp eller en halogen- atom, (2) en alkylgrupp som innehåller l till ca. 12 kol- atomer, eller (3) alicykliska grupper med 4 till ca. 12 kolatomer, X och X',representerar efter omständigheterna en alkylenradikal med 1-3 kolatomer, z och z' betecknar noll eller 1, R och R' betecknar väte, en alkylradikal med 1 till ca. 12 kolatomer eller en aralkylradikal med 7 till ca. 12 kolatomer, n är ett heltal från 2 till 12 och polymetylenkedjan (CH2) kan avbrytas av upp till 5 eter-, tioeter-, fenyl- eller naftylgrupper, vilka är tillgängliga som farmaceutiskt lämpliga salter. Ytterligare substituerade guanidiner är: N'-(4-klorobensyl)-N5-(2,4-di- klorbensyl) biguanid, p~klorbensylbiguanid, 4-klorbens- hydrylguanylkarbamid, N-3-lauroxipropyl-N5-p-klorobensyl- biguanid, 5,6-diklor-2-guanidobensimidazol och N-p-klor- fenyl-N5-laurylbiguanid.

De katjonaktiva och alifatiska tertiära aminerna besitter ävenså antibakteriell och antiplackverkan. Dylika anti- bakteriella föreningar inkluderar tertiära aminer med en fettalkylgrupp (vanligen 12 till 18 kolatomer) och 2-poly- (oxietylen)grupper förbundna med kvävet (vanligen inne- hållande totalt från 2 till 50 etenoxigrupper per molekyl) och salter av dessa med syror och föreningar uppvisande strukturformeln: 1CH2CH2O)ZHV J(CH2CH2O)XH u- 'l-n /pl R N cH2cH2Nr\ (cH2cH2o)yn u- 10 15 20 25 30 448 818 vari R betecknar en fettalkylgrupp innehållande 12 till 18 kolatomer och x, y och z betecknar totalt ett värde av 3 eller högre, såväl som salter av dessa. Vanligen föredraqes katjonaktiva föreningar på grund av dessas effektiva antiplackverkan.

Den antibakteriella antiplackföreningen är företrädesvis en som uppvisar sådan antibakteriell aktivitet, att dess fenolkoefficient ligger ordentligt över 50, mer föredraget väl över 100, till exempel högre än ca. 200 eller mer för S. aureus, och fenolkoefficienten (A.0.A.C.) för exempel- vis bensetoniumklorid uppges av tillverkaren vara 410 för S. aureus. Den katjonaktiva antibakteriella föreningen är vanligen ett monomert (eller möjligen dimert) material med mycket lägre molekylvikt än 2.000, exempelvis lägre än ca. 1.000. Det ligger emellertid inom denna uppfinnings mer generella ram att använda en polymer och katjonaktiv, antibakteriell förening. Den katjonaktiva, antibakteriella föreningen tillföres företrädesvis i form av ett oralt godtagbart salt därav, såsom klorid, bromid, sulfat, alkyl~ sulfonat såsom metylsulfonat och etylsulfonat, fenylsulfonat, såsom p-metylfenylsulfonat, nitrat, acetat, glukonat och liknande.

De kvävehaltiga katjonaktiva och antibakteriella föreningar- na (inkluderande den tertiära aminen) gynnar effektivt oral hygien, särskilt genom att avlägsna plack. Deras användning har emellertid observerats leda till fläckning av tandytorna eller missfärgning.

Orsaken till dylik fläckbildning på tänderna har icke helt kunnat fastslås. Människans tandemalj innehåller emellertid en stor mängd (ca. 95 %) hydroxiapatit. (HAP), som inklu~ derar jonerna Ca2+ och PO43_. I frånvaro av tandplack kan ytterligare mängder Ca2+ och PO43_, särskilt från saliven, 15 bd (11 448 818 10 fällas ut på emaljen och dylika fällningar kan innehålla färgkroppar som slutligen färgar tandemaljen som en kalk- bildad fällning på denna. När de katjonaktiva (inkluderan- de den tertiära aminen) och antibakteriella föreningarna avlägsnar plack, så kan de också denaturera protein från saliven i den orala miljön, varefter det denaturerade proteinet kan verka som en kärnbildare, som fälles på och fläckar eller missfärgar tandemaljen.

Tidigare använda tillsatser, vilka reducerade fläckningen av tänderna medelst katjonaktiva, antibakteriella och plackhindrande föreningar minskade också i allmänhet aktiviteten eller verkan av antibakteriella antiplack- medel, som exempelvis bis-biguanidoföreningar, genom att bilda en fällning med dessa medel.

Det är en ytterligare fördel med föreliggande uppfinning att ovan beskrivna sampolymerer ej är kärnbildande medel, och oväntat inhiberar, dvs. hindrar eller avlägsnar, fläckbildningen på tandemaljen orsakad av dylika katjon- aktiva (inkluderande den tertiära aminen) antibakteriella medel utan att därför bilda fällning eller menligt på- verka deras antibakteriella effekt och antiplackverkan.

I sig själva (till och med i frånvaro av dylika anti- bakteriella medel) är dessa sampolymertillsatser effek- tiva att minska bildningen av tandsten utan att därför otillbörligt urkalka tandemaljen, förutom att de effek- tivt hindrar tandköttsinflammation. Icke alla antikärn- bildande medel är dock verksamma att hindra fläckningen orsakad av dylika antibakteriella medel. VICTAMID (också känd såsom VICTAMINE C), en kondensationsprodukt av ammoniak med fosforpentoxid, ökar i själva verket fläck- fl bildningen till och med i frånvaro av dylika antibak- teriella medel. 10 20 25 30 448 818 11 Katjonaktiva, kvävehaltiga, antibakteriella och plack- hindrande föreningar, som godtyckligen användes för ge- nomförandet av föreliggande uppfinning, beskrives ovan.

När dylika föreningar användes föreligger de vanligen i sådana mängder att de orala produkterna innehåller mellan ca 0,001 och 15 vikt-% av föreningen. Företrädes- vis innehåller, för önskad grad av antiplackverkan, den färdiga orala produkten ca 0,01 till 5%, och mest före- draget ca 0,25 till 1 vikt-% antibakteriell antiplack- förening, beräknat som dess fria basform.

I vissa, särskilt föredragna former av uppfinningen, kan det orala preparatet vara huvudsakligen flytande till sin form, som exempelvis ett munvatten eller sköljmedel.

I en dylik beredningsform utgör bäraren vanligen en bland- ning av vatten-alkohol, företrädesvis inkluderande ett fuktbevarande medel, som beskrives i det följande. Van- ligen ligger förhållandet vatten till alkohol i inter- vallet från ca 1:1 till ca 20:1, företrädesvis ca 3:1 till 10:1 och mest föredraget ca 4:1 till ca 5:1 beräknat på vikten. Den totala mängden blandning vatten-alkohol i detta slags beredning ligger vanligen i intervallet från ca 70 till ca 99,9% beräknat på beredningens vikt. pH-värdet för denna vätska och andra beredningsformer av uppfinningen ligger vanligen i intervallet från ca 4,5 till ca 9 och vanligen från ca 5,5 till 8. pH ligger företrädesvis i intervallet från ca 6 till ca 8,0. Det bör noteras att kompositionerna enligt föreliggande upp- finning kan användas oralt vid lägre pH utan att nämnvärt urkalka tandemaljen. pH-värdet kan regleras med syra (exempelvis citronsyra eller bensoesyra), med bas (till exempel natriumhydroxid) eller kan buffras (såsom med fosfatbuffertmedel). Dylika flytande orala beredningar kan också innehålla ett ytaktivt medel och/eller en fluoralstrande förening. 10 15 20 25 30 448 818 12 Enligt vissa andra föredragna utföringsformer av upp- finningen kan den orala kompositionen vara huvudsakligen fast eller pastaformig till sin konsistens, som exempel- vis ett tandpulver, en tandtablett, en tandkräm eller (p) tandpasta. Bäraren i dylika fasta eller pastaformiga orala preparat innehåller vanligen polermedel. Exempel på po- lermedel utgöres av vattenolösligt natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalciumfosfat, dihydratiserat kal- ciumfosfat, vattenfritt dikalciumfosfat, kalciumpyro- fosfat, magnesiumortofosfat, trimagnesiumfosfat, kalcium- karbonat, aluminiumoxid, hydratiserad aluminiumoxid, aluminiumsilikat, zirkonsilikat, kiseldioxid, bentonit och blandningar av dessa. Föredragna polermedel inklu- derar DICAL, (kalciumvätesfosfat), kolloidal kiseldioxid, kiseldioxidgel, komplext amorft alkalimetallaluminosili- kat och hydratiserad aluminiumoxid. Aluminiumoxid, särskilt den hydratiserade aluminiumoxid som säljes av Alcoa såsom C333, uppvisande en aluminiumoxidhalt av 64,9 vikt-%, en kiseldioxidhalt av 0,008%, en järn(III)oxidhalt av 0,003% och en fukthalt av 0,37% vid 110oC och som uppvisar en specifik vikt av 2,42 jämte en partikelstorlek sådan att 100% av partiklarna är mindre än 50 mikron och 84% av partiklarna mindre än 20 mikron, är mycket effektiv.

När visuellt klara geler beredes är ett polermedel av kolloidal kiseldioxid såsom de sålda under benämningen SYLOID, exempelvis SYLOID 72 och SYLOID 74, eller under namnet SANTOCEL som SANTOCEL 100 och alkalimetallalumino- silikatkomplexen särskilt värdefulla, eftersom de har brytningsindex, som ligger närabrytningsindex för systemen gelningsmedelvätska (inkluderande vatten och/ eller fuktbevarande medel) vanligen använda i tandvårds- UI preparat. 10 15 20 25 30 448 813 13 Många av de så kallade "vattenolösliga" polermedlen är anjonaktiva till sin karaktär och inkluderar också små mängder lösligt material. Så kan exempelvis olösligt natriummetafosfat beredas på vilket som helst lämpligt sätt som illustreras av Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, vol 9, 4:e upplagan, sid 510-511. De former av olösligt natriummetafosfat, vilka är kända såsom Madrell's salt och Kurrol's salt, utgör ytterligare exempel på lämpliga föreningar. Dessa metafosfatsalter uppvisar en mycket ringa löslighet i vatten och beteck- nas därför såsom olösliga metafosfater. I dessa finnes en smärre mängd lösliga fosfatmaterial i form av förore- ningar vanligen ett fåtal procent såsom upp till 4 vikt-%. Mängden lösligt fosfatmaterial, som antas inklu- dera ett lösligt natriummetafosfat vid fallet för olös- ligt natriummetafosfat, kan om så önskas reduceras ge- nom tvättning med vatten. Det olösliga alkalimetall- metafosfatet användes vanligen i pulverform av sådan partikelstorlek att icke mer än ungefär 1% av materialet är större än ca 37 mikron.

Polermedlet föreligger vanligen i mängder i intervallet från ca 10 till 99 vikt~% av det orala preparatet. Före- trädesvis föreligger det i mängder i intervallet från ca 10 till 75% i tandkräm och från ca 70 till 99% i tandpulver.

Vid beredningen av tandpulver är det vanligen tillräck- ligt att mekaniskt inblanda, exempelvis genom valsning, de olika fasta beståndsdelarna i lämpliga mängder och partikelstorlekar.

I pastaformiga orala preparat bör sampolymeren vara fö- renlig eller blandbar med beredningens övriga bestånds- delar. I en tandkräm kan sålunda den flytande bäraren 10 15 20 25 30 448 818 14 innefatta vatten och fuktbevarande medel vanligen i en mängd i intervallet från ca 10 till ca 90 vikt-% be- räknat på beredningen. Glycerol, propylenglykol, sorbi- tol eller polyetylenglykol 400 kan också vara närvaran- u; de såsom fuktbevarande medel. Särskilt fördelaktiga fly- tande beståndsdelar innefattar blandningar av vatten, glycerol och sorbitol. * I klara geler, i vilka brytningsindex utgör en betydelse- full faktor som måste beaktas, användes företrädesvis ca 3-30 vikt-% vatten, 0 till ca 80 vikt-% glycerol och ca 20-80 vikt-% sorbitol. Ett gelningsmedel, till exempel natur- eller syntetgummin eller gummiartade material, vanligen irländsk mossa, natriumkarboximetylcellulosa, -metylcellulosa eller hydroxietylcellulosa kan användas.

Andra användbara gelningsmedel inkluderar gummidragant, polyvinylpyrrolidon och stärkelse. De föreligger vanligen i en tandkräm i mängder av upp till ca 10 vikt-%, före- trädesvis i intervallet från ca 0,5 till ca 5 %, De före- dragna gelningsmedlen är metylcellulosa och hydroxietyl- cellulosa. I en tandkräm eller gel mängdanpassas de fly- tande och fasta beståndsdelarna för att bilda en kräm- eller gelartad massa, som kanklämmasut ur en tryckbe- hållare eller från en sammantryckbar tub, exempelvis av aluminium eller bly.

Den fasta eller krämartade orala beredningen, som van- ligen uppvisar ett pH, uppmätt på en 20% uppslamning, av ca 4,5 till 9, ofta ca 5,5 till ca 8 och företrädesvis liggande mellan ca 6 och ca 8,0, kan också innehålla ett ytaktivt medel och/eller en fluoralstrande förening.

Det är underförstått att de orala preparaten på sedvan- ligt sätt är avsedda att försäljas eller på annat sätt distribueras i lämpligt etiketterade förpackningar. w 10 15 20 25 30 448 818 15 Sålunda skall en flaska munsköljmedel ha en etikett som i huvudsak beskriver medlet som ett munsköljmedel eller munvatten och med bruksanvisning, och en tandkräm före- ligger vanligen i en sammantryckbar tub, i allmänhet framställd av aluminium, fodrat bly eller plast, eller annan klämbar behållare för att mata ut innehållet, och försedd med en etikett som i huvudsak beskriver det som en tandpasta eller tandkräm.

De orala kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan innehålla ett icke-tvålhaltigt syntetiskt och till- räckligt vattenlösligt, organiskt och anjonaktivt eller nonjoniskt ytaktivt medel i koncentrationer, som i all- mänhet ligger i intervallet från ca 0,05 till ca 10, företrädesvis ca 0,5 till ca 5 vikt-% i syfte att gynna vätnings-, detersiva och skunbildandeegenskaper. Den amerikanska patentskriften 4 041 149 beskriver dylika lämpliga anjonaktiva ytaktiva medel i spalt 4, raderna 31-38, och dylika lämpliga nonjoniska ytaktiva medel i spalt 8, raderna 30-68 samt i spalt 9, raderna 1-12, vilkas avsnitts innehåll härmed upptages i föreliggande text.

I vissa former av uppfinningen föreligger en fluoralstran- de förening i det orala preparatet. Dessa föreningar kan vara något lösliga i vatten eller helt vattenlösliga.

De kännetecknas av sin förmåga att frigöra fluoridjoner i vatten och genom sin huvudsakliga frånvaro av reak- tionsbenägenhet med andra föreningar i det orala prepa- ratet. Bland dessa material finns oorganiska fluorid- alkaliska jordartsmetallsalter och tungmetallsalter exempelvis salter, såsom lösliga alkalimetallsalter, natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, kalcium- fluorid, en kopparfluorid såsom koppar(I)fluorid, zinkfluorid, en tennfluorid såsom tenn(IV)fluorid eller tenn(II)klorofluorid, bariumfluorid, natriumfluoro- 10 15 20 25 30 448 818 16 silikat, ammoniumfluorosilikat, natriumfluorozirkonat, natriummonofluorofosfat, aluminiummono- och -difluoro- fosfat samt fluorerat natriumkalciumpyrofosfat. Alkali- metall- och tennfluorider, som exempelvis natrium- och u) tenn(IDfluorider, natriummonofluorofosfat och bland- ningar av dessa föredrages.

Mängden fluoralstrande förening beror i någon mån på slaget av förening, dess löslighet och typen av oralt preparat eller beredning, men den måste utgöra en icke- toxisk mängd. I ett fast oralt preparat, såsom en tand- kräm eller ett tandpulver, anses en mängd av dylik fö- rening som frigör ett maximum av ca 1 vikt-% beräknat på preparatet, tillfredsställande. Vilken som helst lämp- lig minsta mängd av dylik förening kan användas, men det är föredraget att använda tillräcklig mängd av fö- reningen för att frigöra ca 0,005 till 1 %, och företrä- desvis ca 0,1 % fluoridjon. När det gäller alkalimetall- fluorider och tenn(II)fluorid föreligger vanligen denna beståndsdel i en mängd av upp till ca 2 vikt-%, beräknat på beredningens eller preparatets vikt och ligger före- trädesvis i intervallet av ca 0,05 till 1%. För natrium- monofluorfosfat kan föreningen föreligga i en mängd av upp till 7,6 vikt-%, speciellt ca 0,76%.

I ett flytande oralt preparat, exempelvis ett munskölj- medel, föreligger den fluoralstrande föreningen van- ligen i en mängd, som är tillräcklig för att frigöra upp till ca 0,13% företrädesvis ca 0,0013 till 0,1% och mest föredraget ca 0,0013 till 0,5 vikt-% fluoridjon.

Varjehanda andra material kan införlivas med de orala m preparaten enligt uppfinningen såsom vithetsmedel, konser- veringsmedel, silikoner, klorofyllföreningar, andra medel “V hindrande tandsten, antibakteriella antiplackmedel och/ »fl 10 20 25 30 448 818 17 eller ammoniakhaltiga material såsom karbamid, diammonium- fosfat och blandningar av dessa. Dessa adjuvanter inför- livas, när de användes, med preparaten i mängder, som icke menligt påverkar önskade egenskaper och kännetecken.

Vid beredning av de orala kompositionerna enligt uppfinningen innefattande den ovan beskrivna kombinationen av antibakte- riellt medel och tillsats i en oral bärare, som vanligen- inkluderar vatten, är det i högsta grad önskvärt, kanske till och med nödvändigt, att tillföra tillsatsen efter att de övriga beståndsdelarna (förutom kanske viss del av vatt- net) blandats eller bringats i kontakt med varandra i syfte att undvika en tendens hos detta medel att fällas ut.

Vilka som helst smakgivande eller sötande ämnen kan också användas. Exempel på lämpliga smakgivande eller sötande ämnen utgöres av smakgivande oljor såsom oljor av grön mynta, pepparmynta, vintergröna, sassafras, kryddnejlika, timjan, eukalyptus, mejram, kanel, citron och apelsin samt metylsali- cylat. Lämpliga sötningsmedel inkluderar sukros, laktos, fruktos, maltos, sorbitol, xylitol, natriumcyklamat, peril- lartin, APM (aspartylfenylalanin, metylester), sackarin och liknande. Lämpligen utgör smak- och sötningsämnen tillsammans från ca 0,01 till 5 % eller mer av preparatet.

Vid tillämpning av föreliggande uppfinning anbringar den orala kompositionen enligt uppfinningen, exempelvis ett munsköljmedel eller ett munvatten, innehållande den angivna sampolymcren i en mängd, som är effektiv att inhibera tand- sten på tandytor, regelbundet på tandemaljen, företrädesvis från ca 5 gånger per vecka till ca 3 gånger dagligen vid ett pH av ca 4,5 till ca 9, vanligen ca 5,5 till ca 8, och före- trädesvis ca 6 till 8.

Följande utföringsexempel illustrerar ytterligare beskaffenhe- ten hos föreliggande uppfinning, men det är underförstått att uppfinningen icke är begränsad till dessa. Samtliga ___. -f_A____-_: 10 15 20 448 818 18 mängder och procentangivelser i beskrivning och patentkrav är beräknade på vikten såvida inte annat anges.

Exemgel 1 Inhibering av HAP-kristalltillväxt Denna uträknas med hjälp av en pH-statmetod. 1,0 ml av en vattenbaserad lösning av,1 x 10-4_M till 1 x 10-5 M av det tandstenshindrande medel, som testas eller undersökes, och 0,1 M natriumdivätefosfat placeras i en reaktionsflaska med 22 - 23 ml destillerat vatten under kontinuerlig omröring i kvävgasatmosfär. Därtill sättes 1 ml 0,1 M CaCl2 och pH- värdet justeras till'7,4 1 0,05 med NaOH (slutkoncentration av Ca2+ och PO43_ ; 4 x 10-3 M). Förbrukningen av 0,1 N NaOH registreras automatiskt medelst en pH-stat (Radiometer). I detta test sker bildningen av HAP i två distinkta faser.

Först observeras snabb basförbrukning (1 - 4 min), som sedan minskar, och efter 15 - 20 minuter äger en andra snabb upptag- ning rum. En fördröjning i tidsavseende vad gäller den andra snabba förbrukningen, eller en total frånvaro av denna andra snabba förbrukning, indikerar interferens med kristall- tillväxten hos HAP. Medel som interfererar med kristalltill- växten hos HAP utgör effektiva tandstenshindrande medel. När de undersökes enligt det beskrivna sättet erhålles följande resultat. m 10 20 30 4118 8'I8 19 Tabell I Tandstenshindrande medel Tid (min) för Fördröjning (min) (konc) HAP-bildning för HAP-bildning (a) Vatten (kontroll) 21,0 -- (b) Sampolymer 9/1 (20 ppm) 30,0 9,0 (c) " (21 ppm) 40,0 19,0 (d) " (27 ppm) 87,0 66,0 (e) " (32 ppm) 117,0 96,0 (f) Sampolymer 6/3/1 (40 ppm) 31,0 10,0 (g) Sampolymer 7/3 (40 ppm) 21,0 0 (h) sampolymer 1/1 (1 x 10-4) 21,0 o (i) Sampolymer 3/7 (40 ppm) 21,0 0 (j) Sampolymer G/L/T (32 ppm) 21,0 0 (k) slu/'ryš 1/1 (z x1o-4) 18,0 o (l) Glu/Ala/Tyr 1/1/1 (32 ppm) 21,0 0 (m) Tyr (32 ppm) 18,0 0 De sampolymerer, som testas enligt ovan, bereddes genom sam- polymerisation av alfa-aminosyraanhydridblandningar enligt det förfaringssätt, som beskrives i “Immunochemistry“, an- given ovan. Sampolymer 9/1, illustrerande uppfinningen, be- reddes av en blandning i molförhållandet 9:1 av glutamin- syra och tyrosin och bestämdes medelst centrifugering ha en molekylvikt av ca 19 300. Sampolymeren 6/3/1, också den illustrerande uppfinningen, bereddes av en blandning i mol- förhållandet 6:3:1 av glutaminsyra, alanin och tyrosin, och bestämdes ha en molekylvikt av ca 90 800. De resterande sam- polymererna har medtagits i jämförande syfte. Sålunda bereddes sampolymererna 7/3, 1/1 och 3/7 av blandningar innehållande proportioner av glutaminsyra:tyrosin liggande utanför de, som kräves enligt uppfinningen, d v s i molförhållanden 7:3, 1:1 och 3:7. Sampolymeren G/L/T bereddes av en 1:1:1 molblandning av glutaminsyra, lysin och tyrosin. Medlen undersökta i (k), (1) och (m) var monomerer eller monomerblandningar inkluderande 10 15 20 448 818 20 glutaminsyra, tyrosin och/eller alanin, varvid blandningarna innehåller lika molära mängder av monomerbeståndsdelarna.

De resultat, som visas i Tabell I, illustrerar helt enkelt den effektiva inhibering, som åstadkommes av sampolymererna enligt uppfinningen i (b), (c), (d), (e) och (f) av kristall- tillväxten av HAP in vitro och visar att inhiberingen icke beror på komplexbildning eller kelatbildning av kalcium, efter- som substökiometriska förhållanden av sampolymerzkalcium an- vändes. Jämförande föreningars (g) till (m) misslyckande att inhibera HAP-bildning understryker den avgörande och kritis- ka betydelsen av att i föreliggande sampolymerer välja kompo- nenterna och förhållandena mellan dessa i syfte att uppnå den oväntat förbättrade inhiberingen av HAP enligt uppfinningen.

I följande utföringsexempel, illustrerande munsköljmedel- preparat enligt föreliggande uppfinning, är PLURONIC F 108 en polyoxialkylenblockpolymer.

Exempel 2 3 4 5 Smakämne 0,22 % 0,22 % 0,22 % 0,22 % Etanol 15,0 15,0 15,0 15,0 PLURONIC F108 3,0 3,0 3,0 3,0 Glycerin 10,0 10,0 10,0 10,0 Na-sackarin 0,03 0,03 0,03 0,03 Sampolymer 6/3/1 0,1 0,2 0,5 1,0 Vatten q.s. till 100 100 100 100 u: 10 15 20 25 30 Exempel 6.

Tandkräm Glycerin 21 Karboximetylcellulosa Natriumbensoat Na~sackarin Kiseldioxid Natriumlaurylsulfat Smakämne Sampolymer 9/1 Vatten upp till 448 818 Viktprocent 25, 1, 0, 0, 30, 1, 0 3 5 2 0 5 1,0 3,0 100 Följande Tabell II visar munsköljmedel enligt föreliggande uppfinning och den verkan att hindra av föreliggande sampolymertillsatser. de egenskaper värderas genom att man fläckbildning, som ges Preparatens tandfläckan- uppslammar hydroxiapatit (Biogel), ett särskilt salivprotein, en karbonylkälla (till exempel acetaldehyd) och ett fosfatbuffringsmedel för pH 7 med eller utan munsköljmedlen som testas. Blandningen omskakas vid 37°C i 18 timmar. Det färgade HAP-pulvret avskiljes medelst filtrering, torkas och färgnivåerna (i reflektionsenheter) be- stämmes på en Gardner färgdifferensmätare.

Tabell II.

Munvatten Placebo Kontroll Exempel 7 8 9 10 Etanol 10 % 10 % 10 % 10 % Glycerin 10 10 10 10 Smakämne 0,146 0,146 0,146 0,146 Sackarin 0,03 0,03 0,03 0,03 PLURoNIc 01081 3,0 3,0 3,0 3,0 cpcz 0,1 0,1 0,1 Sampolymer 9/13 0,1 0,2 Vatten, q.s. till 100 100 100 100 pH (med 1N NaOH) 7,0 7,0 7,0 7,0 Reflektans 70,7 41,8 57,7 56,0 Differens -- +28,9 -15,9 -14,2 Rd i förhållande till (2) LJI 10 15 20 to KJ 448 818 22 1. Polyoxialkylensampolymer (BASF-Wyandotte) 2. Cetylpyridinklorid 3. Framställd enligt förfarandet i "Immunochemistry", ovan, för sampolymerisation av en blandning i molförhållandot 9:1 av glutaminsyra och tyrosin, varvid sampolymerens molekylvikt medelst centrifugering bestämmes till ca 19 300.

Ovanstående resultat visar helt enkelt att sampolymertill- satserna enligt föreliggande uppfinning avsevärt minskar den fläckning av tänderna, som vanligen åstadkommes av de katjonaktiva, kvaternära, antibakteriella och antiplackver~ kande ammoniumföreningar, som exemplifieras av CPC.

Vidare visar test in vitro att antiplackverkan enligt exemplen 8 och 9 är i huvudsak lika, indikerande att sam- polymertillsatserna enligt uppfinningen avsevärt påverkar antiplackverkan hos CPC och liknande föreningar.

Om man låter ekvivalenta mängder av följande antibakteriella antiplackmedel ersätta föreningen CPC, använd i exemplen 3 och 4, så erhålles preparat, som också de medför en ovän- tad minskning av fläckbildning på tänderna.

Exempel Antibakteriell antiplackförening 10 bensctoniumklorid (BC) 11 klorhexidindiacetat 12 klorhexidindiglukonat 13 dodecyltrimetylammoniumbromid çH2CH2OH //CHZCHZOH 14 (11248 a1ky1-N-cH2cH2N\ CH2CH2OH 15 alexidindihydroklorid M' 10 15 20 448 818 23 Följande kompositioner exemplifierar tandkrämer med anti- plackverkan och mindre fläckbildning.

Exemgel (delar) 16 17 18 Hydratiserad aluminiumoxid 30 30 30 Glycerin 16 16 16 Sorbitol (70 %) 6 6 6 PLURONIC F108 3 3 3 Hydroxíetylcellulosa 1,2 1,2 1,2 BC 0,5 - ~ Klorhexidindiglukonat (20%) ~ 4,725 - CPC - - ~ Sampolymer 6/3/1* 0,08 0,5 1,0 Natriumsackarin 0,17 0,17 0,17 Smakämne 0,8 0,8 0,8 Vatten q.s. till 100 100 100 *Framställd enligt förfarandet beskrivet i'ïmmunochemistry" nämnd ovan, för att sampolymerisera en blandning i molför- hâllandet 6:3:1 av glutaminsyra, alanin och tyrosin, varvid den resulterande sampolymeren enligt uppfinningen bestämmes ha en molekylvikt av ca 90 800.

Föreliggande uppfinning har beskrivits med avseende på föredragna utföringsformer därav och det är underförstått att modifikationer och variationer av denna, uppenbara för fackmannen på området kan göras utan att man hamnar utanför uppfinningens ram, sådan den anges av de efterföljande patent- kraven.

Claims (12)

10 15 20 25 448 818 24 P a t e n t k r a v

1. l. Oral komposition med ett pH av 4,5 - 9 innefattande en oralt godtagbar vehikel, innehållande 0,01 - 10 vikt-% av ett tandstenshämmande medel, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda tandstenshämmande medel är en sampolymer, som huvudsakligen består av: (A) n enheter uppvisande molekylstrukturen hos enheter härledda från glutaminsyra, (B) m enheter uppvisande molekylstrukturen hos enheter härledda från alanin, samt (C) p enheter uppvisande molekylstrukturen hos enheter härledda från tyrosin, varvid förhållandet (n + m) : p ligger i intervallet från 5:1 till 9,5 :l och förhållandet m : n ligger i interval- let från 0:1 till 0,6:l, varjämte sampolymerens molekyl- vikt ligger i intervallet från 5 000 till 150 000.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att förhållandet n : m : p i sampolymeren är 9 : 0 : 1 och sampolymeren uppvisar en molekylvikt av 17 000 till 21 000.

3. Komposition enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att förhållandet n : m : p i sampolymeren är 6 : 3 : l och sampolymeren uppvisar en molekylvikt av 80 000 till 100 000.

4. Komposition enligt kraven l, 2 eller 3, k ä n n e - t e c k n a d av att den vidare innehåller 0,001 - 15 vikt-% av åtminstone en katjonisk, kväveinnehâllande 10 15 20 25 448 818 25 antibakteriell antiplackföreníng, baserat pà dess fria basform.

5. Oral komposition enligt krav 4, k ä n n e t e c k - n a d av att den antibakteriella antiplackföreningen föreligger i en mängd av 0,01 till 5 vikt-%.

6. Komposition enligt något av kraven 4 eller 5, k ä.n n e t e c k n a d av att den antibakteriella antiplackföreningen är en substituerad guanidin.

7. Komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d av att den antibakteriella antiplackföreningen är ett farmaceutiskt godtagbart, vattenlösligt salt av en förening vald ur gruppen innefattande klorhexidin och alexidin.

8. Komposition enligt något av kraven 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a d av att den antibakteriella föreningen är bensetoniumklorid.

9. Komposition enligt något av kraven 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a d av att den antibakteriella antiplackföreningen är.en kvaternär ammoniumförening innehållande 1 till 2 alkylgrupper med 8 till 20 kol- atomer.

10. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d av att den antibakteriella antiplackföreningen är cetylpyridinklorid.

11. ll. Komposition enligt något av kraven 1 - 10, k ä n n e t e c k n a d av att den är ett munskölj- medel med en vehikel av vatten-alkohol. 4-48 818 26

12. Komposition enligt något av kraven l - 10, k ä n n e t e c k n a d av att den är en tandkräm innefattande en flytande vehikel, ett gelningsmedel och ett dentalt godtagbart polermedel.