NO155527B

NO155527B - Munnpleiemiddel.

Info

Publication number: NO155527B
Application number: NO814477A
Authority: NO
Inventors: Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1980-12-31
Filing date: 1981-12-30
Publication date: 1987-01-05
Also published as: NL8105896A; NZ199305A; ES8302033A1; AT377696B; FR2497097B1; GB2092000A; PT74225B; GR76968B; PT74225A; SE8107611L; CH651204A5; AU7886781A; ATA563081A; NO814477L; GB2092000B; AR228295A1; KR880001750B1; DE3151217A1; FR2497097A1; AU555654B2

Description

Oppfinnelsen angår munnpleiemidler som inneholder et antitannstenmiddel.

Tannsten er en hård, mineralisert avsetning som dannes på tennene. Regelmessig børstning hindrer en hurtig oppbygning av disse avsetninger, men selv regelmessig børst-ing er ikke tilstrekkelig til å fjerne all avsatt tannsten som hefter til tennene. Tannsten dannes på tennene når krystaller av calsiumfosfater begynner å avsettes i hinnen og den utenforcellulære grunnmasse av tannplaque og blir tilstrekkelig tett sammenpakket til at aggregatene vil bli motstandsdyktige mot deformasjon. Det foreligger ingen fullstendig enighet angående den mekanisme med hvilken calsium og ortofosfat til slutt omvandles til det krystallinske materiale som kalles hydroxyapatitt (HAP). Det er imidlertid alminnelig enighet om at ved høyere metninger, dvs. over den kritiske metningsgrense, er forløperen for krystallinsk hydroxyapatitt et amorft eller mikrokrystal-linsk calsiumfosfat. Selv om "amorft calsiumfosfat" er beslektet med hydroxyapatitt, har det en atomstruktur, partikkel morfologi og støkiometri som er forskjellig fra dette. Røntgendiffraksjonsmønsteret av amorft calsiumfosfat viser brede topper som er typiske for amorfe materialer som mangler den utstrukkede atomorden som er typiske for alle krystallinske materialer, omfattende hydroxyapatitt. Det fremgår derfor at midler som effektivt innvirker på krystallveksten for hydroxyapatitt, vil være effektive som antitannstenmidler. En foreslått mekanisme ifølge hvilke antitannstenmidlene i munnpleiemidlet ifølge oppfinnelsen hemmer dannelse av tannsten, omfatter antagelig en økning av aktiveringsenergibarrieren, hvorved omvandlingen av utgangsmaterialet av amorft calsiumfosfat til hydroxyapatitt hemmes.

Undersøkelser har vist at det finnes god overensstemmelse med en forbindelses evne til å hindre krystallinsk vekst av hydroxyapatitt in vitro og dens evne til å hindre forkalkning in vivo.

Et stort antall av forskjellige typer av forbindelser og materialer er blitt utviklet for anvendelse som antibakterielle midler og som antiplaque- og antitannstenmidler i munnpleiemidler, omfattende for eksempel slike kationaktive materialer som bisbiguanidforbindelsene og de kvartære ammoniumforbindelser, f.eks. benzethoniumklorid eller cetylpyridiniumklorider, beskrevet i US patentskrift 4 110 429. Disse kationaktive materialer er imidlertid tilbøyelige til å bevirke at flekker dannes på tennene med kontinuerlig bruk. Dessuten utøver de en antibakteriell virkning som på uønsket måte er tilbøyelig til å forstyrre eller ødelegge den normale mikroflora i munnen og/eller fordøyelsessystemet. Andre slike materialer har vist seg å være ustabile i nærvær av anioniske overflateaktive midler som ofte er tilstede i vanlige munnpleiemidler.

Det tas ved oppfinnelsen sikte på å tilveiebringe et munnpleiemiddel som virker mot dannelse av tannsten og som ikke vil være beheftet med én eller flere av de ovennevnte mangler.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe et forbedret munnpleiemiddel med antistann-stendannelsesvirkning som har forholdsvis liten eller ingen tilbøyelighet til å bevirke flekkdannelse på tennene.

Det tas ved oppfinnelsen dessuten sikte på å tilveiebringe et munnpleiemiddel som hemmer omvandlingen av amorft calsiumfosfat til hydroxyapatittkrystallstruktur som normalt er forbundet med tannsten.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe.et munnpleiemiddel som inneholder et nitrogenholdig, kationaktivt, antibakterielt antiplaquemiddel, idet munnpleiemidlet har nedsatt tilbøyelighet til å bevirke flekkdannelse på tennene.

Oppfinnelsen angår derfor et munnpleiemiddel som omfatter en munnpleiemessig akseptabel bærer og inneholder 0-15 vekt% av minst ett kationaktivt, nitrogenholdig, antibakterielt antiplaquemiddel, basert på dets frie baseform, og munnpleiemidlet er særpreget ved at det dessuten inneholder 0,01-10 vekt% av en kopolymer som i det vesentlige består av,

IA) enheter med strukturformelen

hvori n er et tall som representerer antallet av (A)-enheter av glutaminsyre i kopolymeren,

(B) enheter med strukturformelen

hvori m er et tall som representerer antallet av (B)-enheter

av alanin i kopolymeren, og

(C) enheter med strukturformelen

hvori p er et tall som representerer antallet av C-enheter

av tyrosin i kopolymeren, idet forholdet (n+m) : p varierer fra 5:1 til 9,5:1 og forholdet m:n fra 0:1 til 0,6:1, og kopolymerens molekylvekt varierer fra 5000 til 150 000.

De ovennevnte kopolymerer kan fremstilles på vel-kjent måte, f.eks. ved den metode som er beskrevet i Chase og Williams "Immunochemistry", vol. 2, s. 168, 169 (1978) Academic Press. Koplymerene fremstilles generelt ved vil-kårlig kopolymerisasjon av N-carboxyanhydridene av glutaminsyre, tyrosin og alanin i de nødvendige molare forhold i form av en blanding i et organisk oppløsningsmiddel, som dioxan, benzen, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon, og i nærvær av en initiator, som et organisk amin (f.eks. triethylamin) eller natriummethoxyd.

Spesielt foretrukne kopolymerer er en to-komponent-kopolymer som inneholder glutamin (A)-enheter og tyrosin (c)-enheter i et forhold av 9:1 og med en molekylvekt av 17 000 - 21 000, og en tre-komponent-kopolymer som inneholder glutamin (A)-enheter, alanin (B)-enheter <p>g tyrosin (C)-enheter i et forhold av 6:3:1 og med en molekylvekt av 80 000 - 100 000.

Det vil forstås at den frie syreform for kopolymerene som her anvendes, kan omvandles til og anvendes i deres ekvivalente saltform ved behandling med en hvilken som helst base som inneholder et munnpleiernessig aksepterbart kation, som alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium), ammonium, C^_^g mono-, di- eller tri-substituert ammonium (f.eks. alkanol-substituert, som mono-, di- eller triethanol-ammonium) eller organiske aminer etc. Det vil også forstås at når henvisning gjøres til at disse kopolymerer er vannopp-løselige, skal slike kopolymerer være vannoppløselige eller lett dispergerbare i vann i de konsentrasjoner som er anvendt i vanlige munnpleiemidler, som munnvann eller tannpastaer etc.

Kopolymerene for munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen

er spesielt fordelaktige antitannstenmidler for tannpleiemidler. Dersom det taes i betraktning at spytt hos mennesker inneholder naturlige inhibitorer for utfelling av

calsium og fosfat, omfattende glutaminsyre og tyrosin, er de foreliggende kopolymerer forholdsvis sikre å anvende selv om de svelges da de lett hydrolyseres i maven på grunn av chymotyprin som er et proteolytisk enzym som vites å hydrolysere tyrosin. I motsetning hertil vil andre ikke-hydrolyserbare antitannstenmidler kunne forårsake forand-ringer i benstrukturen når de absorberes i fordøyelses-systemet. Disse kopolymerer er dessuten fordelaktige ved at de hefter til munnoverflater.

Konsentrasjonen av disse antitannstenmiddelko-polymerer i munnpleiemidler kan variere innen området

0,01 - 10,0 vekt%, fortrinnsvis 0,1 - 8,0 vekt%, og mer foretrukket 0,5-5,0 vekt%. Munnpleiemidler som ved vanlig bruk utilsiktet vil kunne bli svelget, inneholder fortrinnsvis konsentrasjoner innen de nedre deler av de ovennevnte områder.

Kationaktive, nitrogenholdige, antibakterielle materialer er velkjente innen den angjeldende teknikk, se f.eks. avsnittet om "Quaternary Ammonium and Related Compounds" i artikkelen angående "Antiseptics and Disinfectants" i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2. utgave (vol. 2, s. 632 - 635). Kationaktive materialer som oppviser antibakteriell virksomhet (dvs. er kimdrepende midler) anvendes mot bakterier og er blitt anvendt i munnpleiemidler for å motvirke dannelse av plaque forårsaket av bakterier i munnhulen.

Blant de mest vanlige av disse antibakterielle kvartare antiplaque-ammoniumforbindelser er benzethoniumklorid, også kjent som Hyamine 1622, eller diisobutylfenoxy-ethoxyethyldimethylbenzylammoniumklorid. I et munnpleiemiddel er dette materiale sterkt effektivt ved at det befordrer munnhygiene ved å redusere dannelsen av tannplaque og tannsten, og dette ledsages i alminnelighet av en nedsatt tannråtedannelse og tannsykdommer. Andre kationaktive, antibakterielle midler av denne type er de som er nevnt

f.eks. i US patentskrifter 2 984 639, 3 325 402,

3 431 208 og 3 703 583 og i britisk patentskrift 1 319 396.

Andre antibakterielle, kvartære antiplaque-ammoniumforbindelser omfatter slike hvor én eller to av substituen-tene på det kvartære nitrogenatom har en carbonkjedelengde

(typisk alkylgruppe) av ca. 8-10, typisk 10 - 18, carbonatomer, mens de øvrige substituenter har et lavere antall av carbonatomer (typisk alkyl- eller benzylgruppe), som 1-7 carbonatomer, typisk methyl- eller ethylgrupper.

Dodecyltrimethylammoniumbromid, dodecyldimethyl-(2-fenoxy-ethyl)-ammoniumbromid, benzyldimethylstearylammoniumklorid, cetylpyridiniumklorid eller kvarternert 5-amino-l,3-bis-(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin er eksempler på

andre typiske antibakterielle kvartære ammoniummidler.

Andrie typer av kationaktive, antibakterielle midler som med fordel kan innarbeides i munnpleiemidler for å befordre munnhygiene ved at de reduserer dannelse av plaque, er amidinene, som de substituerte guanidiner, f.eks. klorhexidin eller en tilsvarende forbindelse av alexidin, med 2-ethylhexylgrupper istedenfor klorfenylgrup-per, og andre bis-biguanider, som de som er beskrevet i vesttysk publisert patentsøknad 2 332 383, hvori den føl-gende formel er angitt:

hvor A og A' betegner enten (1) et fenylradikal som kan inneholde opp til 2 alkyl- eller alkoxygrupper med 1 opp til ca. 4 carbonatomer, en nitrogruppe eller et halogenatom som substituent, (2) en alkylgruppe som inneholder 1-12 carbonatomer, eller (3) alicykliske grupper med 4-12 carbonatomer, X og X' kan være et alkylenradikal med 1-3 carbonatomer, z og z' an være null eller 1, R og R' kan være hydrogen, et alkylradikal med 1-12 carbonatomer eller et aralkylradikal med 7-12 carbonatomer, n er et helt tall fra 2 til og med 12, og polymethylenkjeden (CH2) kan være avbrutt av opp til 5 ether-, thioether-, fenyl-eller nafthylgrupper. Disse er tilgjengelige som farma-søytisk egnede salter. Ytterligere substituerte guanidiner

er N'-(4-klorbenzyl)-N<5->(2,4-diklorbenzyl)-biguanid, p-klorbenzylbiguanid, 4-klorbenzhydrylguanylurea, N-3-lauroxypropyl-N<5->p-klorbenzylbiguanider, 5,6-diklor-2-guanidobenzimidazol eller N-p-klorfenyl-N -laurylbiguanid.

De kationaktive, alifatiske, tertiære aminer oppviser også antibakteriell virksomhet og antiplaquevirkning. Slike antibakterielle midler omfatter tertiære aminer med én fettalkylgruppe (typisk 12 - 18 carbonatomer) og 2 poly-(oxyethylen)-grupper festet til nitrogenatomet (typisk inneholdende samlet 2-50 ethenoxygrupper pr. molekyl) og salter derav med syrer og forbindelser med strukturformelen:

hvor R er en fettalkylgruppe inneholdende 12 - 18 carbonatomer og x, y og z samlet er 3 eller høyere, og dessuten salter derav. Kationaktive midler er i alminnelighet foretrukne på grunn av deres effektive virkning mot dannelse av plaque.

Den antibakterielle forbindelse mot dannelse av plaque er fortrinnsvis en forbindelse som oppviser en slik antibakteriell virksomhet at dens fenolkoeffisient er godt over 50, fortrinnsvis godt over 100, f.eks. over 200 eller derover, for S. aureus. Fenolkoeffisienten (A.O.A.C.) for benzethoniumklorid er f.eks. angitt av produsenten til 410 for S. aureus. Det kationaktive, antibakterielle middel vil i alminnelighet være et monomert (eller eventuelt dimert) materiale med en molekylvekt godt under 2000, f.eks. under ca. 1000. Det tas imidlertid ved oppfinnelsen sikte på også å anvende et polymert, kationaktivt, antibakterielt middel. Det kationaktive, antibakterielle middel tilføres fortrinnsvis i form av et munnpleiemessig aksepterbart salt av dette, som kloridet, bromidet, sulfatet, alkylsulfonatet som methylsulfonatet og ethylsulfonatet, fenylsulfonatet som p-methylfenylsulfonatet, nitratet, acetatet eller gluconatet etc.

De nitrogenholdige, kationaktive, antibakterielle midler (omfattende det tertiære amin) befordrer munnhygienen på en effektiv måte, spesielt ved at de fjerner plaque. An-vendelsen av disse er imidlertid blitt iakttatt å føre til flekkdannelse på tannoverflater eller misfarving.

Grunnen til at slike tannflekker dannes er ikke blitt entydig fastslått. Tannemalje hos mennesker inneholder imidlertid en høy andel (ca. 95 %) av hydroxyapatitt

+2 -3

(HAP) som omfatter Ca - og PO. -ioner. I fravær av tannplaque kan ytterligere Ca + 2 og P04 — 3, spesielt fra spytt, bli avsatt på emaljen, og slike avsetninger kan inneholde farvede legemer som til slutt fører til at flekker dannes på tannemaljen i form av en calsiumholdig avsetning på denne. Det kan være at etter hvert som de kationaktive (omfattende det tertiære amin), antibakterielle midler fjerner plaque vil de også nedbryte protein fra spytt i munnhulen, og det nedbrutte protein kan deretter virke som et kimmiddel som avsettes på og danner flekker på eller misfarver tannemalje.

Tidligere anvendte tilsetningsmidler som minsket flekkdannelse på tenner ved hjelp av kationaktive, antibakterielle midler som virker mot dannelse av plaque,minsket også i alminnelighet aktiviteten av antibakterielle midler mot dannelse av plaque, som bis-biguanidoforbindelser, f.eks. ved dannelse av et bunnfall med slike midler.

Det er en ytterligere fordel med den foreliggende oppfinnelse at de ovenfor beskrevne kopolymerer virker som kimdannelseshindrende midler som på overraskende måte hemmer, dvs. hindrer eller fjerner, flekker på tannemalje forårsaket av slike kationaktive (omfattende det tertiære amin), antibakterielle midler uten utfelling eller i det vesentlige uten uheldig å påvirke deres antibakterielle virksomhet og virksomhet mot dannelse av plaque. Disse kopolymertilsetningsmidler er effektive som sådanne (selv i fravær av slike antibakterielle midler) for å redusere dannelsen av tannsten uten uheldig å fjerne kalk fra tannemaljen, foruten at de effektivt hemmer gombetennelse. Imidlertid er ikke alle antikimdannelsesmidler effektive for å hindre flekkdannelse forårsaket av slike antibakterielle midler. Victamide (også kjent som Victamine C) som er et kondensa-sjonsprodukt av ammoniakk med fosforpentoxyd, øker i virke-ligheten flekkdannelsen selv i fravær av slike antibakterielle midler.

Kationaktive, nitrogenholdige, antibakterielle midler mot dannelse av plaque sem eventuelt kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er nærmere beskrevet ovenfor. Når slike midler er tilstede, anvendes de typisk i slike mengder at munnpleieproduktet ville inneholde 0,001 - 15 vekt% av midlet. For oppnåelse av en ønsket virkning mot dannelse av plaque vil det ferdige munnpleieprodukt fortrinnsvis inneholde 0,01 - 5 vekt%, og mer foretrukket 0,25 - 1,0 vekt%,

av det antibakterielle middel mot dannelse av plaque, basert på dets frie baseform.

Ifølge visse sterkt foretrukne utførelsesformer

av oppfinnelsen kan munnpleiemidlet være i det vesentlige flytende, som et munnvann eller skyllevann. I slike munnpleiemidler er bæreren typisk en blanding av vann og alko-

hol som fortrinnsvis inneholder et fuktighetsbevarende middel som beskrevet nedenfor. Forholdet mellom vann og alkohol er i alminnelighet fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 3:1 til 10:1, og helst fra 4:1 til 5:1, basert på vekt. Den samlede mengde av vann-alkoholblanding i denne type av munnpleiemidler ligger typisk innen området fra 70 % til 9 9,9 %, basert på vekten av munnpleiemidlet. For slike flytende og andre munnpleiemidler ifølge oppfinnelsen er pH i alminnelighet 4,5 - 9, typisk 5,5 - 8. Fortrinnsvis ligger pH innen området 6-8. Det bør bemerkes at munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen kan anvendes oralt ved en lavere pH uten i vesentlig grad å fjerne kalk fra tannemalje. Verdien for pH kan reguleres med en syre (f.eks. sitronsyre eller benzoesyre) eller en base (f.eks. natriumhydroxyd) eller den kan puffres (f.eks. med fosfatpuffere). Slike flytende munnpleiemidler kan også inneholde et overflateaktivt middel og/eller en fluorgivende forbindelse.

For visse andre ønskede utførelsesformer ifølge oppfinnelsen kan munnpleiemidlet være i det vesentlige fast eller pastalignende, som et tannpulver, en tanntablett, en tannpaste eller en tannkrem. Bæreren for slike pastaer eller pastalignende munnpleiemidler inneholder i alminnelighet et poleringsmateriale. Eksempler på poleringsmaterialer er vannuoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, tricalsiumfosfat, dihydratisert calsiumfosfat, vannfritt dicalsiumfosfat, calsiumpyrofosfat, magnesiumotrhofosfat, trimagnesiumfosfat, calsiumcarbonat, aluminiumoxyd, hydratisert aluminiumoxyd, aluminiumsilicat, zirconiumsilicat, siliciumdioxyd, bentonitt eller blandinger derav. Foretrukne poleringsmaterialer omfatter Dical (calsiumdihydrogen-fosfat), colloidalt siliciumdioxyd, silicagel, komplekst amorft alkalimetallaluminiumsilicat eller hydratisert aluminiumoxyd .

Aluminiumoxyd, spesielt det hydratiserte aluminiumoxyd som selges under betegnelsen C333 som har et aluminium-innhold av 64,9 vekt%, et siliciumdioxydinnhold av 0,008 %, et innhold av treverdig jernoxyd av 0,00 3 % og et fuktig-hetsinnhold av 0,37 % ved 110° C og som har en egenvekt av 2,42 og en partikkelstørrelse slik at 100 % av partiklene har en størrelse under 50 ym og 84 % av partiklene har en størrelseunder 20 ym, er meget effektivt.

Når visuelt klare geler anvendes, er et polerings-middel av colloidalt siliciumdioxyd, som de poleringsmidler som selges under varemerket Sylid®, som Syloid<®> 72 eller Syloid<®>74, eller under varemerket Santocel® , som SantocelC^ R) 100, eller alkalimetallaluminiumsilicatkomplekser spesielt anvendbare da de har brytningsindekser som ligger nær brytnings indeksene for systemer av gelmiddel-væske (omfattende vann og/eller fuktemiddel) som er vanlig anvendt i tannpleiemidler.

En lang rekke av de såkalte "vannuoppløselige" poleringsmaterialer er anionaktive og inneholder også små mengder av oppløselig materiale. Uoppløselig natriummetafosfat kan således fremstilles på en hvilken som helst egnet måte, som beskrevet i Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volum 9, 4. utgave, s. 510 - 511. Former av uoppløselig natriummetafosfat kjent som Madrell's salt og Kurrol's salt, er ytterligere eksempler på egnede materialer. Disse metafosfatsalter oppviser en meget lav oppløselighet i vann og betegnes derfor vanligvis som u-oppløselige metafosfater. I disse er en mindre mengde av oppløslig fosfatmateriale tilstede som forurensninger, som regel noen få prosent, som opp til 4 vekt%. Mengden av oppløselig fosfatmateriale som antas å omfatte et opp-løselig natriumtrimetafosfat dersom det dreier seg om uoppløselig metafosfat, kan om ønskes reduseres ved vasking med vann. Det uoppløselige alkalimetallmetafosfat

anvendes typisk i form av et pulver med en slik partikkelstør-relse at ikke over 1 % av materialet har en partikkel-størrelse over 37 ym.

Poleringsmaterialet anvendes i alminnelighet i mengder som varierer fra 10 vekt% til 9 9 vekt% av munnpleiemidlet. Det er fortrinnsvis tilstede i mengder som varierer fra 10 vekt% til 75 vekt% i tannpastaer og fra 70 vekt% til 99 vekt% i tannpulver.

Ved fremstilling av tannpulver er det som regel tilstrekkelig mekanisk å blande, f.eks. i en mølle, de forskjellige faste bestanddeler i egnede mengder og med egnede partikkelstørrelser.

I pastalignende munnpleiemidler skal kopolymeren være forlikelig med de andre bestanddeler i munnpleiemidlet.

I en tannpasta kan således den væskeformige bærer omfatte vann og fuktighetsbevarende middel, typisk i en mengde fra 10 vekt% til 9 0 vekt% av munnpleiemidlet. Glycerol, propylen-glycol, sorbitol eller polyethylenglycol 400 kan også være tilstede som fuktighetsbevarende midler. Spesielt fordelaktige væskeformige bestanddeler omfatter blandinger av vann, glycerol og sorbitol.

I klare geler hvor brytningsindeksen er en viktig variabel, anvendes fortrinnsvis 3-30 vekt% vann, 0 -

80 vekt% glycerol og 20 - 80 vekt% sorbitol. Et gelmiddel, som naturlige eller syntetiske gummier eller gummilignende materialer, typisk irsk mose, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose eller hydroxyethylcellulose, kan anvendes. Andre gelmidler som kan anvendes, omfatter tragantgummi, polyvinylpyrrolidon og stivelse. De er som regel tilstede i tannpastaer i en mengde av opp til 10 vekt%, fortrinnsvis i en mengde av 0,5 - 5 vekt%. De foretrukne gelmidler er methylcellulose og hydroxyethylcellulose. I en tannpasta eller -gel er væskene og de faste stoffer tilstede i slike for-holdsvise mengder av det fås e» kremlignende eller gelert masse som kan ekstruderes fra en trykkbeholder eller fra en sammenklembar tube, f.eks. aluminium eller bly.

Det faste eller pastalignende munnpleiemiddel

som typisk har en pH målt for en 20 %-ig oppslemning av 4,5 - 9, som regel 5,5 - 8, fortrinnsvis 6 - 8,0, kan også inneholde et overflateaktivt middel og/eller en fluorgivende forbindelse.

Det vil forstås at på vanlig måte vil munnpleiemidlene selges eller på annen måte fordeles i egnet embal-lasje påført etiketter. En flaske med munnskyllevann vil således være forsynt med en etikett som beskriver innholdét som et munnskyllevann eller et munnvann og som dessuten har anvisning for bruk av dette, og en tannpasta vil som regel foreligge i en sammenklembar tube, typisk av aluminium, foret bly eller plast, eller i en annen sammenklembar utdelingsanordning for utdeling av innholdet, og emballas-jen vil ha en etikett som beskriver innholdet som en tannpasta eller tannkrem.

Munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen kan inneholde et syntetisk, organisk, anionisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel som er tilstrekkelig vannoppløselig og som ikke er av såpetypen, i konsentrasjoner av som regel 0,05 - 10, fortrinnsvis 0,5 - 5, vekt% for å befordre fukt-ning, renseevne og skumningsegenskaper. I US patentskrift 4 041 149 er slike egnede anioniske overflateaktive midler beskrevet i spalte 4, linjene 31 - 38, og slike egnede ikke-ioniske overflateaktive midler er beskrevet i spalte 8, linjene 30 - 68, og spalte 9, linjene 1 - 12.

Ifølge visse utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er en fluorgivende forbindelse tilstede i munnpleiemidlet. Disse forbindelser kan være svakt oppløselige eller fullstendig oppløselige i vann. De er særpregede ved at de er istand til å avgi fluoridioner i vann og ved at de i det vesentlige ikke reagerer med andre forbindelser i munnpleiemidlet. Blant disse materialer er uorganiske fluoridsalter, som oppløselige alkalimetall-, jordalkali-metall- eller tungmetallsalter, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calsiumfluorid, et kobberfluorid som énverdig kobberfluorid, zinkfluorid, et tinnfluorid som fireverdig tinnfluorid eller toverdig tinnklor-fluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilicat, ammoniumfluor-silicat, natriumfluorzirconat, natriummonofluorfosfat, aluminiummono- eller -difluorfosfat eller fluorert natrium-calsiumpyrofosfat. Alkalimetall- og tinnfluorider, som natrium- og toverdige tinnfluorider, natriummonoklorfosfat eller blandinger derav er foretrukne.

Mengden av den fluorgivende forbindelse er i en viss grad avhengig av typen av forbindelse, dens oppløselig-het og typen av munnpleiemiddel, men den må være en mengde som ikke er giftig. I et fast munnpleiemiddel, som en tannpasta eller et tannpulver, betraktes en mengde av en slik forbindelse som vil frigi en største mengde av 1 vekt% av munnpleiemidlet, som tilfredsstillende. En hvilken som helst minste mengde av en slik forbindelse kan anvendes, men det foretrekkes å anvende en tilstrekkelig mengde av forbindelsen til at 0,005 - 1 %, fortrinnsvis ca. 0,1 %, fluoridioner vil frigis. Ved anvendelse av alkalimetall-fluorider eller toverdig tinnfluorid vil denne bestanddel typisk være tilstede i en mengde av opp til 2 vekt%, basert på vekten av munnpleiemidlet, fortrinnsvis innen området 0,05 - 1 vekt%. Ved anvendelse av natriummonofluorfosfat kan forbindelsen være tilstede i en mengde av opp til 7,6 vekt%, mer typisk ca. 0,76 vekt%.

I et flytende munnpleiemiddel, som et munnvann, er den fluorgivende forbindelse typisk tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å frigi opp til 0,13 vekt%, fortrinnsvis 0,0013 - 0,1 vekt%, helst 0,0013 - 0,5 vekt%, fluoridioner.

Forskjellige andre materialer kan innarbeides i munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen, som hvitemidler, kon-serveringsmidler, siliconer, klorofyllforbindelser, andre antitannstensmidler, antibakterielle midler mot dannelse av plaque og/eller ammoniakkalske materialer, som urea, diammoniumfosfat eller blandinger derav. Disse hjelpetil-setningsmidler blir dersom de anvendes, innarbeidet i munnpleiemidlene i mengder som ikke i det vesentlige uheldig vil påvirke de ønskede egenskaper og karakteristika.

Ved fremstilling av munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen, omfattende den ovenfor angitte kombinasjon av antibakterielt middel og tilsetningsmiddel, i en munnpleie-bærer som typisk inneholder vann, foretrekkes det sterkt, om det ikke vurderes som av vesentlig betydning, å tilsette tilsetningsmidlet etter at de andre bestanddeler (kanskje med unntagelse av en del av vannet) er blitt blandet eller bragt i kontakt med hverandre, for å unngå en tilbøyelighet til at midlet vil bli utfelt.

Et hvilket som helst egnet smaksgivende materiale eller søtningsmateriale kan også anvendes. Eksempler på egnede smaksgivende bestanddeler er smaksgivende oljer, f.eks. grønn mynteolje, peppermynteolje, vintergrøntolje, sassafranolje, kryddernellikolje, salvieolje, eucalyptus-olje, merianolje, kanelolje, sitronolje eller appelsinolje, eller methylsalicylat. Egnede søtningsmidler omfatter sucrose, lactose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamat, perillartin, APM(aspartylfenylalanin, methylester) eller sakarin etc. Smaks- og søtningsmidlene kan egnet samlet utgjøre 0,01 - 5 % eller derover av munnpleiemidlet.

Ved anvendelse av munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen, som et munnvann eller tannpasta,som inneholder den angitte kopolymer i en mengde som effektivt vil hemme dannelse av tannsten på tannoverflater, påføres munnpleiemidlet regelmessig på tannemaljen, fortrinnsvis fra 5 ganger pr. uke til 3 ganger pr. dag, ved en pH av 4,5 - 9, i alminnelighet 5,5 - 8, fortrinnsvis 6-8.

De nedenstående eksempler tjener til

ytterligere å beskrive oppfinnelsen. Alle meng-

der og andeler som her er angitt, er basert på vekt dersom intet annet er angitt.

Eksempel 1

Hemming av krystallvekst for HAP

Dette ble bedømt ved hjelp av en pH- måle-metode. 1,0 ml av en vandig oppløsning av 1X10 M til 1X10 av antitannstensmidlet som undersøkes, og 0,1M natriumdihydrogenfosfat fylles i en reaksjonskolbe sammen med 22 - 23 ml destillert vann under kontinuerlig omrøring i en nitrogenatmosfære. Til denne blanding tilsettes 1 ml av 0,1M CaCl2, og pH reguleres til 7,4+0,05, med NaOH (sluttkonsentrasjon av Ca og P04 =4X10 M). Forbruket av 0,IN NaOH skrives automatisk ned av en pH-stat (radio-meter). Ved dette forsøk finner dannelsen av HAP sted i to adskilte faser. Først finner et hurtig forbruk av base sted (1-4 min), hvoretter dette avtar inntil 15 - 20 minutter da det annet hurtige opptak finner sted. En for-sinkelse av tiden for det annet hurtige forbruk eller et fullsteridig fravær av det annet hurtige forbruk antyder innvirkning på krystallveksten for HAP. Midler som innvirker på krystallveksten for HAP er effektive antitannstenmidler. Når undersøkelse foretas ved hjelp av den ovennevnte metode, fås de følgende resultater:

Kopolymerene som ble undersøkt som angitt ovenfor, ble fremstilt ved kopolymerisasjon av a-aminosyre-anhydridblandinger ved hjelp av den metode som er beskrevet i "Immunochemistry" som det er vist til ovenfor. Kopolymeren 9/1 som anvendes ifølge oppfinnelsen, ble fremstilt fra en 9:1 molar blanding av glutaminsyre og tyrosin og ble ved sentrifugering fastslått å ha en molekylvekt av ca. 19 300. Kopolymeren 6/3/1 som også anvendes ifølge oppfinnelsen, ble fremstilt fra en 6:3:1 molar blanding av glutaminsyre, alanin og tyrosin og ble fastslått å ha en molekylvekt av ca. 90 800. De øvrige kopolymerer er sammen-ligningskopolymerer. Kopolymerene 7/3, 1/1 og 3/7 ble således fremstilt fra blandinger som inneholdt forhold mellom glutaminsyre og tyrosin som ligger utenfor de forhold som skal anvendes ifølge oppfinnelsen, dvs. i molforhold av 7:3, 1:1 og 3:7. Kopolymeren G/L/T ble fremstilt fra .

en 1:1:1 molar blanding av glutaminsyre, lysin og tyrosin. Midlene som ble undersøkt under (k), (1) og (m), var mono-merer eller monomerblandinger som omfattet glutaminsyre, tyrosin og/eller alanin, og blandingene inneholdt like molare forhold mellom monomerkomponentene.

Resultatene i Tabell I viser tydelig den effektive hemming som oppnås med kopolymerene som skal anvendes ifølge oppfinnelsen, under (b), (c), (d), (e) og (f), mot krystallvekst av HAP in vitro og at hemmingen ikke skyldes kompleks-dannelse eller chelatedannelse av calsium da under-støkiometriske forhold mellom kopolymer og calsium ble anvendt. Den manglende egenskap for sammenligningsmidlene (g) til (m) til å hemme dannelse av HAP understreker den kritiske betydning av å anvende de kopolymerer som skal anvendes ifølge oppfinnelsen hva gjelder komponentene og forholdene mellom slike komponenter i disse, for å oppnå den overraskende forbedrede hemming ifølge oppfinnelsen av dannelse av HAP.

I de nedenstående eksempler som er illustrerende

(SS

for munnvannpreparater ifølge oppfinnelsen, er Pluronic*<* >F108 en polyoxyalkylenblokkpolymer.

Eksempel

Eksempel 6

Tannpas tapreparat

Den nedenstående tabell II er illustrerende for munnvannpreparater ifølge oppfinnelsen og for det i disse anvendte kopolymertilsetningsmiddels virkning mot flekkdannelse. Preparatenes egenskaper hva gjelder flekkdannelse på tennene bedømmes ved å oppslemme hydroxyapatitt (Biogel), et spesifikt spyttprotein, et carbonylutgangsmateriale (f.eks. acetaldehyd) og en fosfatpuffer for pH 7 med og uten munnvannpreparatene som undersøkes. Blandingen rystes i 18 timer ved 37° C. Det farvede HAP-pulver fraskilles ved filtrering og tørkes, og farvenivåene (i refleksjons-enheter) bestemmes ved anvendelse av et farveforskjells-måleapparat av typen Gardner.

1. Polyoxyalkylenblokkpolymer (BASF-Wyandotte)

2. Cetylpyridiniumklorid

3. Fremstilt ved den metode som er beskrevet i "Immunochemistry" nevnt ovenfor for kopolymerisasjon av en 9:1 molar blanding av glutaminsyre og tyrosin, idet kopolymeren ved sentrifugering er fastslått å ha en molekylvekt av ca. 19 300.

De ovenstående resultater viser tydelig at de

kopolymertilsetningsmidler som anvendes ifølge oppfinnelsen, sterkt nedsetter den flekkdannelse på tennene som vanligvis forårsakes av antibakterielle midler mot dannelse av plaque

av typen kationaktive, kvartære ammoniummidler, som eksemplifisert ved CPC.

Dessuten viser forsøk in vitro at virkningen mot dannelse av plaque ifølge eksemplene 8 og 9 er i det vesentlige den samme, og dette antyder at de kopolymertilsetningsmidler som anvendes ifølge oppfinnelsen, ikke i vesentlig grad påvirker denne virkning mot dannelse av plaque som fås med CPC eller lignende materialer.

Når ekvivalente mengder av de følgende antibakterielle midler mot dannelse av plaque anvendes i stedet for det CPC som ble anvendt i eksemplene 3 og 4, fås preparater som også gir en overraskende nedsatt flekkdannelse på tenner.

De nedenstående preparater er eksempler på tannpastaer som har antiplaquevirkning og gir nedsatt flekkdannelse.

Fremstilt i overensstemmelse med den metode som er beskrevet i "Immunochemistry" nevnt ovenfor for kopolymerisasjon av en 6:3:1 molar blanding av glutaminsyre, alanin og tyrosin, og den erholdte kopolymer ble fastslått å ha en molekylvekt av ca. 90 800.

Claims

1. Munnpleiemiddel som omfatter en munnpleiemessig akseptabel bærer og inneholder 0-15 vekt% av minst ett kationaktivt, nitrogenholdig, antibakterielt antiplaquemiddel, basert på dets frie baseform, karakterisert ved at det dessuten inneholder 0,01-10 vekt% av en kopolymer som i det vesentlige består av (A) enheter med strukturformelen hvori n er et tall som representerer antallet av (A)-enheter av glutaminsyre i kopolymeren, (B) enheter med strukturformelen hvori m er et tall som representerer antallet av (B)-enheter av alanin i kopolymeren, og (C) enheter med strukturformelen hvori p er et tall som representerer antallet av (C)-enheter av tyrosin i kopolymeren, idet forholdet (n+m) : p varierer fra 5:1 til 9,5:1 og forholdet m:n fra 0:1 til 0,6:1, og kopolymerens molekylvekt varierer fra 5000 til 150 000.

2. Munnpleiemiddel ifølge krav 1, karakterisert ved atmer lik 0 og at forholdet n:p er 9:1, og at kopolymeren har en molekylvekt av 17000 - 21000.

3. Munnpleiemiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at forholdet n:m:p i kopolymeren er 6:3:1 og at kopolymeren har en molekylvekt av 80000 - 100000.