NL8105896A - Oraal preparaat, dat een anticalculus-middel bevat. - Google Patents

Description

r i vo 266ii-

Oraal preparaat, dat een. anticalculus-miadel bevat

De uitvinding heeft betrekking op een oraal mengsel, dat een anti-calculus-middel bevat.

Calculus is een harde, gemineraliseerde formatie, die op de tanden wordt gevormd. Regelmatig borstelen verhindert een snelle opbouw van 5 deze afzettingen, doch zelfs regelmatig borstelen is niet voldoende om de calculus-afzettingen, die aan de tanden hechten, volledig te verwijderen. Calculus wordt op de tanden gevormd wanneer zich kristallen van calcium-fosfaten beginnen af te zetten in het vliesje en de extractiecellulaire matrix van de tandplaque en voldoende dicht op elkaar gepakt geraken, zo-10 dat de aggregaten bestand worden tegen deformatie. Er bestaat geen volledige overeenstemming over de route, waarlangs calcium- en orthofosfaat tenslotte het kristallijne materiaal worden, dat hydroxyapatiet (HA?) wordt genoemd. In het algemeen is men het er echter over eens, dat bij grotere verzadigingen, d.w.z. boven de kritische verzadigingsgrens, de voorloper 15 voor kristallijn hydroxyapatiet een amorf of microkristallijn calciumfos-faat is. Ofschoon "amorf calciumfcsfaat" betrekking heeft op hydroxyapatiet, verschilt het hier van in atomaire structuur, deeltjesmorfoiogie en stoeehiometrie. Het röntgen-defractiepatroon van amorf ealciumfosfaat vertoont brede pieken, die kenmerkend zijn voor amorfe stoffen, die de atoom-20 rangschikking met lange gebieden mist, welke kenmerkend is voor alle kristallijne stoffen, met inbegrip van hydroxyapatiet. Het is derhalve duidelijk, dat middelen, die op effectieve wijze de kristallijne groei van hydroxyapatiet op nadelige wijze beïnvloeden, effectief zullen zijn als anticalculus-middelen. Een voorgesteld mechanisme, volgens welke de anti-25 calculus-middelen volgens de uitvinding calculusvorming onderdrukt, brengt waarschijnlijk een vergroting van de activeringsenergiebarrière met zich mee, waarbij de omzetting van het als voorloper optredende amorfe ealciumfosfaat in hydroxyapatiet verhinderd wordt.

Onderzoekingen hebben aangetoond, dat er een goede correlatie be-30 staat tussen het vermogen van een verbinding om kristallijne groei van hydroxyapatiet in vitro te voorkomen en zijn vermogen om verkalking in vivo te vermijden.

Een belangrijk aantal verschillende typen van verbindingen en meng- 8105896 V' -* -2- sels zijn ontwikkeld voor toepassing als antibacteriële middelen en als antiplaque- en anti calculus-middelen in orale mengsels, met inbegrip van bij voorbeeld zodanige kationactieve stoffen als de bisbiguanideverbin-dingen en quatemaire ammoniumverbindingen, bij voorbeeld benzethionium-5 chloride en cetylpyridiniuinchloride, als beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift k.']‘]0,k29' Deze kationactieve stoffen vertonen echter bij voortdurend gebruik de neiging tot verkleuring van de tanden. Voorts oefenen zij een antibacteriële functie uit, die op ongewenste wijze neigt tot het verbreken of vernietigen van de normale microflora van de mond en/of 10 het verteringssysteem. Andere soortgelijke stoffen zijn instabiel gebleken in tegenwoordigheid van anionactieve oppervlakactieve verbindingen, die veelal in de gebruikelijke orale mengsels aanwezig zijn.

• Het is een oogmerk van de uitvinding een oraal anticalculus-meng-sel te verschaffen, dat niet onderhevig is aan een of meer van de bovenge-15 noemde gebreken.

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterd anticalculus oraal preparaat, dat betrekkelijk weinig of geen nei- % ging vertoont tot verkleuring van de tanden.

log een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een 20 oraal mengsel, dat de omzetting van amorf calciumfosfaat in de normaliter met calculus verbonden hydroxyapatiet-kristalstructuur verhindert.

Weer een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterde methode voor het verhinderen van de vorming van calculus en/of verkleuring van de tanden voor N-bevattende kationactieve aatibac-25 teriële antiplaque-mi ddelen.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een oraal mengsel, dat een stikstöf-bevattend kationactieve antibacterieel antiplaque-middel bevat, welk mengsel een verminderde neiging tot verkleuring van de tanden heeft.

30 Andere oogmerken en voordelen zullen in de loop van de beschrij ving duidelijk worden.

Volgens bepaalde aspecten van de uitvinding, heeft deze betrekking op een oraal mengsel, dat bestaat uit een oraal aanvaardbare drager, die in een effectieve hoeveelheid als een anticalculus-middel een copolymeer 35 bevat, dat in hoofdzaak bestaat uit: (a) n eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, welke van glut aminezuur zijn afgeleid5 8 1 0 5 8 9 6............ ....................................

* 4 -3- (b) m eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van alanine zijn afgeleid;, en (c) p eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van tyrosine zijn afgeleid; 5 waarbij de verhouding van (n + m):p ligt tussen ongeveer 5:1 en ongeveer 9,5:1 en de verhouding van m:n ligt tussen 0:1 en ongeveer 0,6:1, terwijl het molecuulgewicht van het copolymeer ligt tussen ongeveer 5.000 en ongeveer 150.000.

De hiervoor genoemde eopolymeren kunnen op bekende wijze worden 10 bereid, zoals bij voorbeeld volgens de werkwijze, welke beschreven is in Chase and Williams "Immunochemistry,T, Volume 2, blz.,168, l69 (1978), Academie Press. In het algemeen worden de eopolymeren bereid door copoly-merisatie onder willekeurige rangschikking ("random copolymerisation") van de 2T-carboxyanhydriden van glut ami ne zuur, tyrosine en alanine in de ver-15 eiste molverhoudingen in de vorm van een mengsel in een organisch oplosmiddel, zoals dioxaan, benzeen, dimethylformamide of N-methylpyrrolidon en in tegenwoordigheid van een initiator, zoals een organisch amine (bij voorbeeld triëthylamine) of natriummethoxyde.

De (A)-eenheden in het copolymeer kunnen worden aangegeven met 20 de structuurformule 1, waarin n een getallenwaarde is die het aantal (A)-eenheden van glutaminezuur in het copolymeer voorstelt.

De (3)-eenheden in het copolymeer kunnen worden weergegeven met de structuurformule 2, waarin m een numerieke waarde is, welke het aantal (3)-eenheden van alanine in het copolymeer vertegenwoordigt.

25 De (C)-eenheden in het copolymeer kunnen worden weergegeven met de structuurformule 3, waarin p een numerieke waarde is, die het aantal (C)-eenheden van tyrosine in het copolymeer vertegenwoordigt.

Zoals boven werd vermeld, ligt de verhouding van (n + m):p tussen ongeveer 5:1 en ongeveer 9,5:1, waarbij de verhouding van m:n tot onge-30 veer 0,6:1 kan bedragen en de waarden van m, n en p zodanig zijn, dat het copolymeer een molecuulgewicht bezit van ongeveer 5-000 tot ongeveer 15Ο.ΟΟΟ, bij voorkeur ongeveer 17.000 tot ongeveer 100.000.

Copolymeren die bijzondere voorkeur verdienen zijn een copolymeer van 2 componenten, bevattend glutamine (A)-eenheden en tyrosine (B)-een-35 heden in een verhouding van ongeveer 9:1 en met een molecuulgewicht van ongeveer 17.000 tot ongeveer 21.000 en een uit 3 componenten bestaand copolymeer, dat glutamine (A)-eenheden, alanine (B)-eenheden en tyrosine 8105896 * * ' -Ιμ.

(C)-eenheden bevat in een verhouding van ongeveer 6:3:1 en met een mole„ cuulgewicht van ongeveer 80.000 tot ongeveer 100.000.

Het zal duidelijk zijn, dat de vrije zuur-vorm van de hierin toegepaste copolymeren kan worden omgezet en worden toegepast in hun equiva-5 leute zoutvorm door behandeling met elke base, die een oraal aanvaardbaar kation bevat, zoals alkalimetaal (bij voorbeeld natrium of kalium), ammo-. nium, door C^g-mono-, -di- of -tri-gesubstitueerd ammonium (bij voorbeeld door alkanol gesubstitueerd, zoals mono-, di- of tri-ethanolammonium), organische aminen, enz. Het zal duidelijk zijn, dat wanneer naar deze co-10 polymeren wordt verwezen als zijnde in water oplosbaar, dergelijke copoly-.meren in water oplosbaar of in water gemakkelijk dispergeerbaar dienen te zijn in de concentraties, welke bij de gebruikelijke orale mengsels, zoals mondwassingen, tandpasta’s, en dergelijke worden toegepast.

De volgens de uitvinding toegepaste copolymeren zijn bijzonder 15 voordelige orale anticalculus-middelen. Indien men bedenkt, dat menselijk speeksel natuurlijke inhibitoren van calcium- en fosfaatneerslag bevatten met inbegrip van glutaminezuur en tyrosine, dan zijn de onderhavige copolymeren, zelfs indien zij'in de' maag terechtkomen betrekkelijk veilig te gebruiken, omdat zij in de maag gemakkelijk worden gehydrolyseerd door 20 chymotyprine, een proteolytisch enzym, waarvan bekend is, dat het tyrosine hydrolyseert. In tegenstelling hiermee zouden andere niet-hydrolyseerbare anticalculus-middelen, wanneer zij in het maagdarmkanaal worden geabsorbeerd veranderingen in het beëndergestel kunnen veroorzaken. Deze copolymeren zijn bovendien in zoverre voordelig, dat zij onafhankelijk ("substan-25 tive") zijn ten opzichte van orale oppervlakken.

De concentratie van deze copolymeren anticalculus-middelen in orale mengsels kan binnen ruime grenzen variëren, in de regel tot ongeveer 0,01 gew.fi> waarbij er geen bovenste grens is, behalve die welke wordt voorgeschreven door kosten of onverenigbaarheid met de drager. In hét al-30 gemeen worden concentraties van ongeveer 0,01 gev.fi tot ongeveer 10,0 gev.fi, bij voorkeur ongeveer 0,1 gew.#.tot ongeveer 8,0 gew.fi, in het bijzonder ongeveer 0,5 tot ongeveer 5,0 gev.fi toegepast. Orale preparaten, die bij het gewone gebruik toevallig in de maag zouden- kunnen terechtkomen, bevatten bij voorkeur concentraties in de lage concentraties van de bovengenoem-35 de gebieden.

Kationactieve stikstof-bevattende antibacteriële stoffen zijn algemeen bekend. Zie bij voorbeeld de sectie betreffende "Quaternairy Ammonium .....840 5 896 ........................--......................-...................

* t -5- atid Related Compounds" in het artikel over "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2de Editie (Volume 2, biz. 632-635)« Kationactieve stoffen, welke antibacteriële activiteit "bezitten (dat zijn germiciden) worden tegen "bacteriën toegepast en zijn ge-5 bruikt in orale mengsels om plaquevorming, veroorzaakt door bacteriën in de mondholte, tegen te gaan.

Tot de meest bekende antibacteriële quateraaire ammoniumverbin-dingen met antiplaque-werking behoort benzethöniumchloride, ook wel bekend als Hyamine 1622 of dii s obutylfenoxyethoxyethyl-dimethylbenzyl-ammonium-10 chloride. In een oraal preparaat is deze stof zeer effectief wat betreft bevordering van de mondhygiëne, door vermindering van de vorming van tand-plaque en calculus, die in het algemeen vergezeld gaan van een vermindering van caries vorming en periodontale ziekten. Andere kationactieve antibacteriële middelen van dit type zijn die, welke bij voorbeeld genoemd zijn 15 in de Amerikaanse octrooischriften 2.98¼.6395 3.325.^02, 3.^31.208 en 3.703.583, alsmede het Britse octrooischrift 1.319*396.

Andere antibacteriële quateraaire ammoniumverbindingen met antiplaque-werking zijn o.m. die, waarin 1 of 2 van de substituenten aan de quateraaire stikstof een koolstofketenlengte (in de regel alkylgroep) van 20 zoTn 3 tot 20, in de regel 10 tot 18, koolstofatomen heeft, terwijl de resterende substituenten een geringer aantal koolstofatomen (in de regel alkyl- of benzylgroep), zoals 1 tot 7 koolstofatomen, in de regel methyl-of ethylgroepen bezit. Dodecyltrimethylammoniumbromide, dodecyldimethyl-(2-fenoxyethyl) ammoniumbromi de, benzyldimethylst earylammoniumchlori de, 25 cetylpyridiniumchloride en gequaterniseerde 5-amino-1,3-bis-(2-ethyl-hexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidine zijn voorbeelden van andere typische quateraaire ammonïumverbindingen met antibacteriële werking.

Andere typen van kationactieve antibacteriële middelen, waarvan het opnemen in orale mengsels gewenst is om de mondhygiëne te bevorderen 30 door vermindering van plaquevorming, zijn de amidinen, zoals de gesubstitueerde guanidinen, bij voorbeeld ehloorhexidine en de overeenkomstige verbindingen, alexidine, die 2-ethyl-hexylgroepen in plaats van chloor-fenylgroepen bezit, alsmede andere bis-biguanidinen, zoals die welke beschreven zijn in de Duitse octrooiaanvrage P 2.332.383, gepubliceerd op 35 10 januari 197^, waarin de formule b voorkomt, waarin A en A' al naargelang de omstandigheden voorstellen: hetzij (1) een fenylgroep, die als substituent ten hoogste 2-alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot en met onge- .....81 0 5 8 96 - -....................-- -.............................- * « < -β- veer koolstof at omen, een nitrogroep of een halogeenatoom kan "bevatten, hetzij (2) een alkylgroep, die 1 tot ongeveer 12 koolstof at omen "bevat, hetzij (3) alicyelische groepen met b tot ongeveer 12 koolstofatomen; X en X’ al naargelang de omstandigheden een alkyleengroep met 1 tot 3 kool-5 stof at omen kan vertegenwoordigen; z en z’ al naargelang de omstandigheden kan zijn: hetzij 0 hetzij 1; R en R' al naargelang de omstandigheden kan voorstellen: hetzij waterstof, een alkylgroep met 1 tot ongeveer 12 koolstofatomen, hetzij een aralkylgroep met 7 tot ongeveer 12 koolstofatomen; n een geheel getal is van 2 t/m 12 en de polymethyleenketen (CHp) onder- 10 "broken kan zijn door ten hoogste 5 ether-, thioether-7, fenyl-.of naftyl-groepen; welke verbindingen beschikbaar zijn als farmaceutisch geschikte zouten. Andere gesubstitueerde guanidinen zijn: N* — (U—chloorbenzyl)-N^-(2,k-dichloorbenzyl)biguanidine; p-chloorbenzyl-biguanidine, i-chloorbenz-hydrylguanylureum; ïï-3-lauroxypropyl-N'’-p-chloorbenzyl-biguanidine; 5,6-15 dichloor-2-guanidobenzimidazool en N-p-ehloorfenyl-N^-laurylbiguanidine.

De kationactieve alifatische tertiaire aminen bezitten ook antibacteriële werking en antiplaque-werking. Dergelijke antibacteriële middelen omvatten tertiaire aminen met 1 vet alkylgroep (in de regel 12-18 koolstofatomen) en 2 poly(oxyethyleen)-groepen, die gebonden zijn aan de 20 stikstof (in de regel bevattende een totaal van 2-50 ethenoxygroepen/molecuul) en zouten daarvan met zuren, alsmede verbindingen van de structuur met de formule 5, waarin R een vetalkylgroep met 12-18 koolstofatomen is en x, y en z tezamen gelijk zijn aan 3 of meer, alsmede zouten daarvan.

In het algemeen verdienen kationactieve middelen voor wat betreft hun 25 antiplaque-effectiviteit de voorkeur.

De antibacteriële verbinding met antiplaque-werking is bij voorkeur een verbinding met een zodanige antibacteriële activiteit, dat haar fenolcoëfficiënt duidelijk groter is dan 5’0, in het bijzonder duidelijk groter is dan 100, zoals groter dan ongeveer 200 of meer voor S. aureus; 30 zo is bij voorbeeld de fenolcoëfficiënt (A. Q.A.C.) van benzethonium-chloride door de fabrikant aangegeven als b-10 voor S. aureus. Het kationactieve antibacteriële middel zal in het algemeen een monomeer (of eventueel een dimeer) materiaal zijn, met een molecuulgewicht van duidelijk beneden 2.000, zoals minder dan ongeveer 1.000. Tot de beschermingsomvang 35 van de uitvinding behoort echter ook het gebruik van een polymeer kation-actief antibacterieel middel. Het kationactieve antibacteriële middel wordt bij voorkeur geleverd in de vorm van een oraal aanvaardbaar zout daarvan, ' 8 1 0 5 8 9 6.....................................................~................................

-τ- zoals het chloride, bromide, sulfaat, alkylsulfonaat, zoals methylsulfonaat en ethylsulfonaat, fenylsulfonaat, zoals p-methylfenylsulfonaat, nitraat, acetaat, gluconaat, enz.

De stikstof-bevattende kationactieve antibacteriële middelen (met 5 inbegrip van de antibacteriële middelen op basis van tertiair amine) bevorderen op effectieve wijze de mondhygiëne, in het bijzonder door verwijdering van plaque. Het is echter gebleken, dat hun toepassing leidt tot de vorming van vlekken in de tandoppervlakken of tot verkleuring.

De reden voor de vorming van een dergelijke tandverkleuring is 10 niet duidelijk vastgesteld. Menselijk tandglazuur bevat echter een grote +2 —3 hoeveelheid (ongeveer 95%) hydroxyapatiet (HAP), dat Ca— en POi -ionen +2 —3 bevat. Bij afwezigheid van tandplaque kunnen extra Ca en PO^ , in het bijzonder uit speeksel, op het glazuur worden afgezet en dergelijke afzettingen kunnen mede kleurstoflichamen bevatten, die tenslotte het tand-15 glazuur ais een verkalkte afzetting daarop doet verkleuren. Het is moge-iijk, naarmate de kationactieve (met inbegrip van..het tertiaire amine) antibacteriële middelen plaque verwijderen, zij ook proteïne uit speeksel in de orale omgeving denatureren, waarna het gedenatureerde proteïne dan kan werken als een kernvormend middel, dat op het tandglazuur is af gezet 20 en in het tandglazuur vlekken veroorzaakt of het tandglazuur doet verkleuren.

. Eerder toegepaste toevoegsels, die tandverkleuring verminderen door kationactieve antibacteriële antiplaque-middelen verminderen in het algemeen ook de werking van de antibacteriële antiplaque-middelen, zoals 25 bis-blguani doverbindingen, zoals door vorming van een neerslag met dergelijke middelen.

Het is een verder voordeel van de uitvinding, dat de bovenbeschreven copolymeren antikernvormende middelen zijn, die onverwacht de verkleuring van tandglazuur, veroorzaakt door dergelijke kationactieve (met in-30 begrip van het tertiaire amine) antibacteriële middelen verhindert, dat is voorkomt of verwijdert, zonder precipitatie of het in belangrijke mate ongunstig beïnvloeden van hun antibacteriële werking en antiplaque-verking. Behalve dat zij op effectieve wijze gingivitis verhinderen, zijn deze copolymeer-toevoegsels op.zichzelf (zelfs bij afwezigheid van dergelijke 35 antibacteriële middelen) effectief met betrekking tot de vermindering van vorming van tandcalculus, zonder overmatige ontkalking van tandglazuur.

Hiet alle antikernvormende middelen zijn echter effectief in het verhinde- 8 1 0 5 8 96................................-...................- -.............

* + * · -8- ren van verkleuring door dergelijke antibacteriële middelen.

Victamide (ook "bekend als Victamine-C), dat een condensatieprodukt is van ammonia met fosforpentoxyde, doet zowaar de verkleuring toenemen, zelfs bij afwezigheid van dergelijke antibacteriële middelen.

5 Kationactieve stikstof-bevattende antibacteriële antiplaque-mid- delen, die desgewenst bij de praktische uitvoering-van de uitvinding worden toegepast, zijn hierboven beschreven. Wanneer dergelijke middelen aanwezig zijn worden zij in de regel toegepast in zodanige hoeveelheden, dat het orale produkt tussen ongeveer 0,001 en 15 gew.$ van het middel bevat. .

10 Het gerede produkt bevat voor gewenste niveaus van het antiplaque-effect bij voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 gev.% en in het bijzonder ongeveer 0,25 tot 1,0 gew.$, van het antibacteriële antiplaque-middel, waarbij verwezen wordt naar de vrije basevorm.

Bij bepaalde zeer geprefereerde vormen van de uitvinding kan het 15 orale preparaat in hoofdzaak vloeibaar zijn, zoals een mondwassing of mondspoeling. In een dergelijk preparaat is de drager in de regel een mengsel. van water en alcohol, dat bij voorkeur een bevochtigingsmiddel als hieronder beschreven bevat. In het algemeen ligt de gewichtsverhouding van water tot alcohol in het gebied van ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1, bij 20 voorkeur van 3:1 tot 10:1 en in het bijzonder van ongeveer 4:1 tot ongeveer 5:1· De totale hoeveelheid van het water-alcohol-mengsel bij deze wijze van bereiding ligt in de regel in het gebied van ongeveer J0 tot ongeveer 99,9 gew.$ van het preparaat. De pH van der gelijke of andere preparaten volgens de uitvinding bedraagt in het algemeen ongeveer 4,5 tot 25 ongeveer 9 en in de regel ongeveer 5 »5 tot 8. De pH ligt bij voorkeur in het gebied van ongeveer 6 tot ongeveer 8,0. Men bedenke, dat de mengsels volgens de uitvinding oraal bij een lagere pH kunnen worden toegepast zonder dat het tandglazuur in belangrijke mate ontkalkt wordt. De pH kan met zuur (bij voorbeeld citroenzuur of benzoëzuur) of base (bij voorbeeld 30 natriumhydroxide) worden geregeld of worden gebufferd (zoals met fosfaat- buffers). Dergelijke vloeibare orale preparaten kunnen ook een oppervlak- actief middel en/of een fluor-leverende verbinding bevatten.

Bij bepaalde andere gewenste vormen volgens de uitvinding kan het orale mengsel in hoofdzaak vast of pastavormig van aard zijn, zoals tand-35 poeder, een tandtablet, een tandpasta of een tanderème. De drager van dergelijke vaste of pasta-aehtige orale preparaten bevat in het algemeen po-.. . lijstmateriaal. Voorbeelden van polijstmateriaal zijn in water onoplos- .......8 1 0 5 8 9 6 -------------------------------—------------------------------------— , % "* -9- baar natriummetafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat, di-gehy-drateerd calciumfosfaat, watervrij dicalciumfosfaat, caleiumpyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbcnaat, aluminiumoxyde, gehydrateerd aluminiumoxyde, aluminiumsilicaat, zirkoonsilicaat, 5 siliciumoxyde, bentoniet en mengsels daarvan. Poli jstmateriaal, vaarnaar de voorkeur uitgaat, omvat o.m. Dical (= calciumdiwaterstoffosfaat), col= loidaal siliciumdioxyde, kiezelgel, complex amorf alkalimetaalaluminiumsilicaat en gehydrateerd aluminiumoxyde.

Aluminiumoxyde, in bet bijzonder bet gehydrateerde aluminiumoxyde, 10 dat door Alcoa als C 333 in de bandel wordt gebracht en dat bij 110°C een aluminiumoxydegehalte van 6k39 gev.#, een siliciumdioxydegehalte van 0,008#,.een ferrioxydegebalte van 0,003# en een vochtgehalte van 0,37# bezit en een s.g. heeft van 2,½ en een zodanige deeltjesgrootte dat 100# van de deeltjes kleiner is dan 50 micrometer en 8k% van de deeltjes klei-15 ner is dan 20 micrometer, is zeer effectief.

Wanneer visueel heldere gelen worden toegepast, zijn een polijst-middel van colloxdaal siliciumdioxyde, zoals die welke in de handel worden gebracht onder het handelsmerk SYLOID als Syloid 72 en Syloid Jk of onder het handelsmerk SMT0CEL als Santocel 100 en alkalinetaalaluninium-20 silicaatcomplexen bijzonder geschikt, daar zij brekingsindices bezitten, die dicht gelegen zijn bij de brekingsindices van geleringsniddei-vloei-stof(met inbegrip van water en/of bevochtigingsmiddel)-systemen, die bij tandmiddelen gewoonlijk worden toegepast.

Veel van de z.g. "onoplosbare11 polijstmiddelen zijn anionactief 25 van aard en omvatten ook kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte wijze worden gevormd, zoals vermeld in Thorpe’s Dictionnary of Applied Chemistry, Volume 9» vierde Editie, blz. 510-511· He vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, bekend als Madrell's zout en Kurrol’s-zout zijn andere voorbeelden 30 van geschikte stoffen. Deze metafosfaatzouten vertonen een zeer kleine oplosbaarheid in water en worden daarom gewoonlijk aangeduid ais onoplosbare metafosfaten. Zij bevatten een kleine hoeveelheid oplosbaar fosfaat-materiaal als onzuiverheid, gewoonlijk enkele procenten zoals ten hoogste k gew.#. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, waarvan men in het 35 geval van onoplosbaar metafosfaat aanneemt, dat het mede een oplosbaar natriumtrimetafosfaat bevat, kan desgewenst door wassen met water verminderd worden. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt in de regel -8 10-5 8 9 6- ------ --------------------— -------------------------— -10- in poedervom toegepast met een zodanige deeltjesgrootte, dat niet meer dan ongeveer 1% van het materiaal een grotere diameter heeft dan 37 micrometer.

Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in hoeveelheden 5 van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.% van het orale preparaat. Bij voorkeur is het in 'tandpasta aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 75% en in tandpoeder in hoeveelheden van ongeveer JO tot ongeveer 99%. ‘

Bij de bereiding van tandpoeders is het gewoonlijk voldoende om 10 mechanische menging toe te passen, bij voorbeeld door de verschillende vaste ingrediënten in geschikte hoeveelheden en deeltjesgrootten te malen.

Bij pastavormige orale preparaten dient het copolymeer verenigbaar te zijn met de andere componenten van het preparaat. Zo kan bij een tandpasta de vloeibare drager water en bevochtigingsmiddel bevatten, ge-15 woonlijk in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% van het preparaat. Ook kunnen glycerol, propyleenglycol sorbitol of polyethyleen-glycol 1+00 als bevochtingingsmiddel aanwezig zijn. Bijzonder voordelige vloeibare ingrediënten zijn mengsels van water, glycerol en sorbitol.

In heldere gelen, waarbij de brekingsindex een belangrijke factor 20 is, wordt bij voorkeur ongeveer 3-30 gew.% water, 0-ongeveêr 80 gew.% glycerol en ongeveer 20-80 gew.% sorbitol toegepast. Een geleringsmiddel, zoals natuurlijke of synthetische gommen of gomachtige materialen, in de regel Ierse mos, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose of hydro-xyethylcellulose kan worden toegepast. Andere geleringsmiddelen, die kun-25 nen worden gebruikt zijn onder meer gum tragacanth, polyvinylpyrrolidon en zetmeel. In tandpasta zijn zij gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5%. De bij voorkeur toegepaste geleringsmiddelen zijn methylcellulose en hydroxyethylcellulose. In een tandpasta of gel worden de hoeveelheden 30 vloeistoffen en vaste stoffen zodanig gekozen, dat een crèmeachtige of ge-geleerde massa wordt gevormd, die extrudeerbaar is vanuit een onder druk gebrachte houder of vanuit een samendrukbare, bij voorbeeld uit aluminium of lood vervaardigde, tube.

Het vaste of pasta-achtige orale preparaat, dat in de regel een 35 aan een 20% ’s slurrie gemeten pïï heeft van ongeveer h,5 tot 9, in het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8 en in het bijzonder ongeveer 6 tot on-geveer 8,0, kan ook een oppervlakactief middel en/of een fluor-leverende - 8 1 0 5 8 9 6-----------------——— --------— -------------------- - -11- , verbinding bevatten.

Het zal duidelijk zijn, dat, zoals gebruikelijk is, de orale preparaten in geschikte, van een etiket voorziene verpakkingen moeten -worden verkocht. Zo zal een fles mondspoeling een etiket hebben, waarop deze 5 spoeling in hoofdzaak is beschreven als een mondspoeling of een mondwas-sing en met aanwijzingen voor het gebruik daarvan; en zal een tandpasta gewoonlijk aanwezig zijn in een uitdrukbare tube, gewoonlijk van aluminium bekleed lood of kunststof, of andere uitknijpbare houder voor het gedoseerd uitdrijven van de inhoud, voorzien van een etiket, waarop de pasta 10 in hoofdzaak wordt beschreven als een tandpasta of tandcrème.

De orale mengsels volgens de uitvinding kunnen een synthetische, voldoende in water oplosbare, organische anionactieve of niet-ionogene oppervlakactieve stof, welke geen zeep is, bevatten in concentraties, die in het algemeen liggen tussen ongeveer 0,05 en ongeveer 10, bij voorkeur 15 tussen 0,5 en ongeveer 5 gew.%, waarbij de bevochtigingseigenschappen, detersieve eigenschappen en schuimeigenschappen worden bevorderd. In het Amerikaanse octrooisehrift U.oUl.1^9 zijn dergelijke geschikte anionactieve oppervlakactieve verbindingen in kolom 4, regels 31-38 en dergelijke geschikte niet-ionogene oppervlakactieve verbindingen in kolom 8, re-20 gels 30-63 en kolom 9, regels 1-12 beschreven.

3ij bepaalde vormen volgens de uitvinding is een fluor-leverende verbinding in het orale preparaat aanwezig. Deze verbindingen kunnen in geringe mate of geheel in water oplosbaar zijn. Zij worden gekenmerkt door hun vermogen fluorionen in water vrij te maken en door doordat zij met 25 andere verbindingen van het orale preparaat niet in belangrijke mate reageren. Tot deze stoffen behoren anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en zware metaalzouten, bij voorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumf luoride, calciumfluo-ride, een koperfluoride, zoals cuprofluoride, zinkfluoride, een tinfluori-30 de, zoals stannifluoride of stanno-chloorfluoride, bariumf luoride, natrium-fluorsilicaat, ammoniumfluorsilieaat, natriumfluorzirkonaat, natriummono-fiuorfosfaat, aluminiummono- en -di-fluorfosfaat en gefluoreerd natrium-calciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium- en stan-nofluoriden, natriummonofluorfosfaat en mengsels daarvan, verdienen de voor-35 keur.

De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in zekere mate _______ afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid ervan en het type oraal preparaat, doch het moet een hoeveelheid zijn, die niet toxisch is.

8 10 5 8 9 6 -12-

In 'een vast oraal preparaat, zoals een tandpasta of een tandpoeder wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding, die een maximum van onge- . I . , veer 1 gew.% van het preparaat vrijmaakt, beschouwd als bevredigend.

Elke geschikte minimumhoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden 5 toegepast, doch het verdient de voorkeur voldoende verbinding toe te passen om ongeveer 0,005 tot 1% en bij voorkeur ongeveer 0,1% fluoride-ion vrij te maken. In de gevallen van alkalimetaalfluoriden en stannofluoride is deze component in de regel aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 2 gew.%, berekend op het gewicht van het preparaat en bij voor-10 keur in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot 1%, In het geval van natrium-monofluorfosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ten hoogste J36 gew.%, meestal van ongeveer 0,76%.

In een vloeibaar oraal preparaat, zoals een mondwassing, is de fluorleverende verbinding in de regel aanwezig in een hoeveelheid, die 15 voldoende is om ten hoogste ongeveer 0,13 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,0013 tot 0,1 gew.% en in het bijzonder ongeveer 0,00,13 tot 0,5 gew.% i fluoride-ion vrij te maken.

Verschillende andere stoffen kunnen in de orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding worden opgenomen, zoals witmakers, conserve-20 ringsmiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen, andere anticalculus-middelen, antibacteriële antiplaque-middelen en/of ammoniumverbindingen, zoals ureum, di-ammoniumfos-faat en mengsels daarvan. Deze toevoegsels worden, waar aanwezig, in de preparaten opgenomen in hoeveelheden, die de ge-wenste eigenschappen en kenmerken niet in belangrijke mate ongunstig be-25 invloeden.

Bij het bereiden van orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding, die bestaat uit de bovenomschreven combinatie van een antibacte-rieel middel en een toevoegsel in een orale drager, welke in de regel onder meer water bevat, verdient het, zo het al niet essentieel is, in ho-30 ge mate de voorkeur, het toevoegsel toe te voegen nadat de andere ingrediënten (behalve misschien een deel van het water) met elkaar gemengd of in aanraking gebracht zijn, waarbij vermeden wordt, dat het middel de neiging vertoont te worden neergeslagen.

Elke geschikte smaakverbeterende stof of zoetstof kan ook worden 35 toegepast. Voorbeelden van geschikte smaakverb et erende bestanddelen zijn: smaakverbeterende oliën, bij voorbeeld oliën van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruidnagel, salie, eucalyptus, marjolein, kaneel, .....8ΤΤ5 8'9 6~“ ---------------------------------------------------------- - - > ' < ± -13- citroen en sinaasappel, alsmede methylsalicylaat. Geschikte zoetmiddelen zijn o.m. saccharose, lactose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamaat, perillartine APM (aspartylfenylalanine, methylester), saccharine en dergelijke. De hoeveelheid smaakverbeterende middelen en 5 zoetmiddelen kan geschikt tezamen ongeveer 0,1 tot 5# of meer van het preparaat bedragen.

In de praktijk van de uitvinding -wordt een oraal mengsel volgens de uitvinding, zoals een mondwassing of een tandpasta, die het copolymeer bevat in een hoeveelheid, die effectief is om calculus op tandoppervlak-10 ken tegen te gaan, regelmatig op het tandglazuur aangebracht, bij voorkeur ongeveer 5 maal per week tot ongeveer 3 maal daags bij een pH van ongeveer k,5 tot ongeveer 9» in het algemeen van ongeveer 5,5 tot ongeveer 8,5» bij voorkeur ongeveer 6 tot 8.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader 15 toegelicht. Daarin zijn alle hoeveelheden en verhoudingen gewichtshoeveel-heden en gewichtsverhoudingen, tenzij anders is aangegeven.

Voorbeeld I

Verhindering van kristalgroei van HAP

Deze wordt geëvalueerd door een pH Stat-methode. Van een waterige -4 -5 20 oplossing van 1 x 10 M tot 1 x 10 M van het te toetsen ant i calculus-middel werd 1,0 ml tezamen met 0,1 M natriumdiwaterst of fosfaat gebracht in een reactiekolf met 22 tot 23 ml gedestilleerd water, waarbij in een ~. stikstofatmosfeer continu werd geroerd. Daaraan werd 1 ml 0,1 M CaCl^ toegevoegd en de pH werd met ïïaOH ingesteld op 7,U+0,05 (eindeoncentra-25 tie van Ca en PO^ = 4 x 10 M). Verbruik van 0,1n HaOH werd automar· tisch geregistreerd door een pH Stat (radiometer). Bij deze proef vond vorming van HAP plaats in 2 verschillende fasen. Eerst een snel base-verbruik (1—U minuten), vervolgens een vermindering tot 15-20 minuten, wanneer een tweede snelle opname plaatsvond. Een vertraging in de tijd van 30 het tweede snelle verbruik of een totale afwezigheid van het tweede snelle verbruik, gaf een interferentie aan met de kristalgroei van HAP. Middelen, die met HAP-kristalgroei interfereren zijn effectieve anticalculus-middelen. Wanneer getoetst werd met de hiervoor genoemde methode, werden de volgende resultaten verkregen.

- 8 1 0 5 89 6— ...................................— -------------- -iU—

TABEL A

Anticalculus-middel Tijd (min.) Vertraging (min.) (conc.) voor HAP- voor HAP-vor- ____ vorming_ ming_ 5 (a) Water (controle) 21,0 (b) copolymeer 9/1 (20 d.p.m.) 30,0 . 9,0 (c) " (21 d.p.m.) 1*0,0 19,0 (d) ' " (27 d.p.m.) 87,0 66,0 (e) " (32 d.p.m.) 117,0 96,0 10 (f) copolymeer 6/3/1 (1*0 d.p.m.) 31,0 10,0 (g) copolymeer 7/3) (1*0 d.p.m.) 21,0 0 (h) copolymeer 1/1 (1 x 10”^) 21,0 0 (i) copolymeer 3/7 (1*0 d.p.m.) 21,0 0 (j) copolymeer G/L/T (32 d.p.m.) 21,0 0 15 (3c) Glu/Tyr 1/1 (2 x 10“S 18,0 0 (l) Glu/Ala/Tyr 1/1/1 (32 d.p.m.) 21,0 0 (m) Tyr (32 d.p.m.), 18,0 0

De op de boven aangeduide -wijze getoetste copoiymeren werden bereid door copolymerisatie van q-aminozuuranhydride-mengsels door de in 20 11 Immunochemistry” supra beschreven werkwijze. Copolymeer 9/1» dat een voorbeeld is volgens de uitvinding, werd bereid uit een 9:1 molair mengsel van glutaminezuur en tyrosine en bleek, bepaald door centrifugering, een molecuulgewieht van ongeveer 19.300 te bezitten. Copolymeer 6/3/1, dat ook een voorbeeld is volgens de uitvinding, werd bereid uit een 6:3:1 mo-25 lair mengsel van glutaminezuur, alanine en tyrosine en bleek een molecuulgewieht van ongeveer 90.800 te hebben. De resterende copoiymeren zijn vergelijkend. Zo werden copoiymeren 7/3, 1/1 en 3/7 bereid uit: mengsels, die verhoudingen glutaminezuur:tyrosine bevatten buiten die, welke volgens de uitvinding zijn vereist, dat is in molverhoudingen van 7/3, 1/1 en 3/7· 30 Het copolymeer G/L/T was bereid uit een 1/1/1 molair mengsel van glutaminezuur, lysine en tyrosine, De middelen die onder (k), (l) en (m) werden getoetst, waren monomeren of monome eimengsels. met inbegrip van glutaminezuur, tyrosine en/of alanine, waarbij de mengsels gelijke molaire verhoudingen aan monomeercomponenten bevatten.

35 De resultaten die in tabel A zijn vermeld, tonen duidelijk de ef fectieve inhibitie door de copoiymeren volgens de uitvinding, onder (b), - - (c), (d), (e) en (f) van kristalgroei van HAP in vitro, en tonen voorts 8 TO 5 8 9 6....... ' : -15- ---- aan, dat de inhibitie niet het gevolg is van complexering of chelaatvor-ming van calcium, daar sub-stoechiometrische verhoudingen van copoly-meer/caieium waren toegepast. Het falen van de vergelijkende middelen (g) t/m (m) om HAP-vorming tegen te gaan, benadrukt de kritische situatie van 5 de onderhavige copolymeren met betrekking tot conponenten en verhoudingen van dergelijke componenten daarin, voor het bereiken van de op onverwachte wijze verbeterde HAP-inhibitie volgens de uitvinding.

In de volgende voorbeelden, die voorbeelden zijn van mondwassings-samenstellingen volgens de uitvinding, is Pluronic F 108 een polyoxy-10 alkyleen-blokpolymeer.

Voorbeeld

_II_III_IV V

Smaakstof 0,22 0,22 0,22 0,22

Ethanol .15*0 15,0 15,0 15,0 15 Pluronic F108 3,0 ' 3,0 3,0 3,0

Glycerol 10,0 10,0 10,0 10,0

Na-saccharine 0,03 0,03 0,03 0,03

Copoiymeer 6/3/1 0,1 0,2 0,5 1,0

Water, aanvullen tot 100 100 100 100

20 Voorbeeld VI

Tandpasta-samenstelling

Ge\r,%

Glycerol 25,0

Carboxymethylcellulose 1*3 25 Natriumbenzoaat 0,5

Ha-saccharine 0,2

Siliciumdioxyde 30,0

Hatriumlaurylsulfaat 1,5

Smaakstof 1,0 30 Copoiymeer 9/1 3,0

Water, aanvullen tot 100

De hieronder vermelde tabel B geeft een nadere toelichting op mondwassingssamenstellingen volgens de uitvinding en de antiverkleurings-activiteit van het daarin aanwezige onderhavige copolymere toevoegsel.

.......81 0 5 8 9 6 ..............-...........- ........ ..............-.....

...........- -16-

De tandverkleuringskenmerken van de preparaten ver den geëvalueerd door .. hydroxyapatiet (Biogel), een specifiek speekselproteïne, een carbonylbron ' (bij voorbeeld aceetaldehyde), en een pH = 7-fosfaatbuffer tot een slurrie te suspenderen, waarbij de mondvassingssamenstellingen al. dan niet wer-5 den getoetst. Het mengsel werd bij 37°0 18 uur geschud. Het gekleurde HAP-poeder verd afgescheiden door filtratie, gedroogd en de kleurniveaus (in reflectantie-eenheden) bepaald met behulp van een Gardner-kleurendiffe-rentiemeter.

TABEL B

10 Mondvas s ings-s amenst ellingen

Voorbeeld Placebo Controle _(VII)_(VIII)_(IX) (X)

Ethanol 10$ 10$ 10$ 10$

Glycerol 10 10 10 10 15 Smaakstof 0,1½ 0,1½ 0,1½ 0,1½

Saccharine 0,03 0,03 0,03 0,03

Pluronic P1081^ 3,0 3,0 3,0 3,0 CPC2^ 0,1 0,1 0,1 3)

Copolymeer 9/1 0,1-0,2 20 Water, aanvullen tot 100 100 100 100 pH (met 1n HaOH) 7,0 7,0 7,0 7,0

Reflectantie 70.7 Ui,8 57,7 56,0

Differentie

Rd — +28,9 -15,9 -1U,2 met betrekking tot (Hj, 1) Polyoxyalkyleenblok-polymeer (BASF-Wayndotte) 25 2) Ethylpyridiniumchloride 3) bereid door de in ,'Immunochemistry,, supra voor copolymerisatie van een 9:1 molair mengsel van glut amine zuur en tyrosine beschreven werkwijze, waarbij het copolymeer blijkens een bepaling door centrifugering een molecuulgewicht van ongeveer 19,300 bleek te bezitten.

30 De bovenvermelde resultaten wijzen duidelijk uit", dat de copolymere voegsels volgens de uitvinding de tandverkleuring, die gewoonlijk teweeg wordt gebracht door kationactieve quaternaire ammonium-antibacteriële antiplaque-middelen, zoals bij voorbeeld door CPC, in aanzienlijke mate verminderen.

......8-1 0 5-8 9 6 — —.....-..........- -........................ — — β ƒ -17-

Voorts werd door in vitro proeven vastgesteld, dat de antiplaque-activiteit volgens de voorbeelden VIII en IX in hoofdzaak gelijk waren, hetgeen aanduidde, dat de copolymere toevoegsels volgens de uitvinding niet in belangrijke mate de antiplaque-activiteit van CPC en dergelijke bewerk-5 stelligt. .

Vervanging van het volgens de voorbeelden III en IV gebruikte CPC

# door equivalente hoeveelheden van de volgende antibacteriële antiplaque-middelen leverde samenstellingen, die ook een onverwachte vermindering van tandverkleuring teweegbrachten.

10

Voorbeeld Antibacterieel antrolaque-middel X benzethoniumchloride (BC) XI chloorhexidine-diacetaat XII chloorhexidine-digluconaat 15 XIII dodecyl-trimethyl-aramoniumbromide XIV ‘ verbinding-met de formule 6 XV alexidine-dihydrochloride

De volgende samenstellingen betreffen voorbeelden van tandpasta’s met antiplaque-werking en met vermindering van de verkleuring.

20 Voorbeeld (delen)_

XVI_XVII XVIII

Gehydrateerd aluminiumoxyde 30 30 30

Glycerol 16 l6 16

Sorbitol (70?) 6 6 6 25 Pluronic F-108 333

Hydroxyethylcellulose 1,2 1,2 1,2 BC 0,5 — ~

Chloorhexidine-digluconaat (20?) — ^s725 —

CPC

30 Copolymeer 6/3/I2 0,08 0,5 1,0

Natriumsaccharine 0,17 0,17 0,17

Smaakstof 0,8 0,8 0,8

Water, aanvullen tot 100 100 100 3ξ) Bereid volgens de ïn "ïmmunochemistry" supra voor de copolymerisatie van 35 een 6:3:1-molair mengsel van glutaminezuur, alanine en tyrosine.beschre- 8 1 0 5 8 9 6 - - ----------------------—- - ----- " .......... ...... -18- ven werkwijze, waarbij het resulterende copolymeer volgens de uitvinding een moleouulgewicht van ongeveer 90.800 bleek te bezitten.

De uitvinding is beschreven met betrekking tot voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk zijn dat modificaties en variaties daar-5 van, welke voor de vakman voor de hand liggen, mede tot de beschermings-omvang van de uitvinding behoren.

v —$ 1-0-5-3-9-6--------------------------------------------------------- -----

Claims (12)

1. Sen oraal mengsel, bestaande uit een oraal aanvaardbare drager, die ongeveer 0 tot 15 gevr.% van ten minste êên kationactief stikstof-be-vattend antibacterieel, antiplaque-middel op basis van zijn vrije base-vorm bevat en 0,01 tot 10 gev.% van een copolymeer, dat in hoofdzaak be-5 staat uit: (A) n eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van glutaminezuur zijn afgeleid; (B) m eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van alanine zijn afgeleid en 10 (C) p eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van tyrosine zijn afgeleid, waarbij de verhouding van (n + m) :p ligt tussen ongeveer 5·1 en ongeveer 9,5:1 en waarbij de verhouding van m:n ligt tussen 0:1 en ongeveer 0,6:1, terwijl het molecuulgewicht van het copolymeer ongeveer 5*000 tot ongeveer 15 150.000 bedraagt.

2. Een oraal mengsel volgens conclusie 1, waarin de verhouding n:m:p in het copolymeer ongeveer 9:0:1 bedraagt en het copolymeer een molecuul-gewicht bezit van ongeveer 17.000 tot ongeveer 21.000.

3. Sen oraal mengsel volgens conclusie 1, waarin de verhouding n;m:p 20 in het copolymeer ongeveer 6:3:1 bedraagt en het copolymeer een molecuulgewicht bezit van ongeveer 80.000 tot ongeveer 100.000. If·. Sen oraal mengsel volgens êên der conclusies 1 tot 3, waarin het antibacteriële antiplaque-middel aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,001 tot ongeveer 15 gew.jS.

5. Een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-3, waarin het antibacteriële antiplaque-middel aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 gew.#, berekend op zijn vrije base-vorm.

6. Een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-5, waarin het anti bacteriële antiplaque-middel een gesubstitueerd guanidine is. 30 7* Een oraal mengsel volgens conclusie 6, waarin het antibacteriële antiplaque-middel een farmaceutisch aanvaardbaar, in water oplosbaar zout is van chloorhexidine of alexidine.

8. Een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-5, waarin het anti bacteriële antiplaque-middel benzethoniumchloride is.

9. Een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-5, waarin het anti- 8 1 0 5 8 9 6 .....-............................................- ........—.........-.................... V <* . * $ -20- bacteriële antiplaque-middel een quaternaire anmioniumverbinding is, die « 1 tot 2 alkylgroepen van 8 tot 20 koolstof atomen "bevat.

10. Een oraal mengsel volgens conclusie 9, waarin het antibacteriële antiplaque-middel cetylpyridiniumchloride is.

11. Een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-10, waarin dit middel een mondspoeling is met een pH van ongeveer 4,5 dat ongeveer 9 en met een waterige alcohol als drager.

12. Een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-10, waarbij het mengsel een tandpasta is met een pH van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9 en \ 10 met een vloeibare drager, een geleringsmiddel en een tandheelkundig aanvaardbaar polijstmiddel.

13. Werkwijze voor het verbeteren van de mondhygiëne, bestaande uit het toedienen aan de mondholte van een oraal mengsel volgens een der conclusies 1-12.

14. Werkwijze voor het bereiden van mengsels volgens een der conclusies 1-13, bestaande uit het toevoegen van het copolymeer aan een mengsel w de andere ingrediënten van het mengsel eventueel met uitzondering van enig water. 8-1 0 5 8 9 6-------------------------------------------------------^------------- — .