NL8105896A

NL8105896A - ORAL PREPARATION CONTAINING AN ANTICALCULUS AGENT.

Info

Publication number: NL8105896A
Application number: NL8105896A
Authority: NL
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1980-12-31
Filing date: 1981-12-29
Publication date: 1982-07-16
Also published as: ATA563081A; AU7886781A; DE3151217A1; NZ199305A; SE8107611L; NO155527C; PT74225A; KR830007064A; DK575881A; GB2092000B; NO155527B; FR2497097A1; GR76968B; AU555654B2; SE448818B; PT74225B; NO814477L; FR2497097B1; GB2092000A; KR880001750B1

Description

r i vo 266ii-r i vo 266ii-

Oraal preparaat, dat een. anticalculus-miadel bevatOral preparation, which is a. contains anticalculus miadel

De uitvinding heeft betrekking op een oraal mengsel, dat een anti-calculus-middel bevat.The invention relates to an oral mixture containing an anti-calculus agent.

Calculus is een harde, gemineraliseerde formatie, die op de tanden wordt gevormd. Regelmatig borstelen verhindert een snelle opbouw van 5 deze afzettingen, doch zelfs regelmatig borstelen is niet voldoende om de calculus-afzettingen, die aan de tanden hechten, volledig te verwijderen. Calculus wordt op de tanden gevormd wanneer zich kristallen van calcium-fosfaten beginnen af te zetten in het vliesje en de extractiecellulaire matrix van de tandplaque en voldoende dicht op elkaar gepakt geraken, zo-10 dat de aggregaten bestand worden tegen deformatie. Er bestaat geen volledige overeenstemming over de route, waarlangs calcium- en orthofosfaat tenslotte het kristallijne materiaal worden, dat hydroxyapatiet (HA?) wordt genoemd. In het algemeen is men het er echter over eens, dat bij grotere verzadigingen, d.w.z. boven de kritische verzadigingsgrens, de voorloper 15 voor kristallijn hydroxyapatiet een amorf of microkristallijn calciumfos-faat is. Ofschoon "amorf calciumfcsfaat" betrekking heeft op hydroxyapatiet, verschilt het hier van in atomaire structuur, deeltjesmorfoiogie en stoeehiometrie. Het röntgen-defractiepatroon van amorf ealciumfosfaat vertoont brede pieken, die kenmerkend zijn voor amorfe stoffen, die de atoom-20 rangschikking met lange gebieden mist, welke kenmerkend is voor alle kristallijne stoffen, met inbegrip van hydroxyapatiet. Het is derhalve duidelijk, dat middelen, die op effectieve wijze de kristallijne groei van hydroxyapatiet op nadelige wijze beïnvloeden, effectief zullen zijn als anticalculus-middelen. Een voorgesteld mechanisme, volgens welke de anti-25 calculus-middelen volgens de uitvinding calculusvorming onderdrukt, brengt waarschijnlijk een vergroting van de activeringsenergiebarrière met zich mee, waarbij de omzetting van het als voorloper optredende amorfe ealciumfosfaat in hydroxyapatiet verhinderd wordt.Calculus is a hard, mineralized formation, which is formed on the teeth. Regular brushing prevents a rapid build-up of these deposits, but even regular brushing is not sufficient to completely remove the calculus deposits adhering to the teeth. Calculus is formed on the teeth when crystals of calcium phosphates begin to deposit in the membrane and the extraction cellular matrix of the dental plaque and become sufficiently tightly packed that the aggregates become resistant to deformation. There is no complete agreement on the route through which calcium and orthophosphate finally become the crystalline material called hydroxyapatite (HA?). However, it is generally agreed that at higher saturations, i.e. above the critical saturation limit, the crystalline hydroxyapatite precursor is an amorphous or microcrystalline calcium phosphate. Although "amorphous calcium phosphate" refers to hydroxyapatite, it differs from this in atomic structure, particle morphology and stoichiometry. The X-ray defraction pattern of amorphous calcium phosphate exhibits broad peaks characteristic of amorphous substances lacking the long region atomic arrangement, which is characteristic of all crystalline substances, including hydroxyapatite. Thus, it is understood that agents which effectively adversely affect the crystalline growth of hydroxyapatite will be effective as anticalculus agents. A proposed mechanism by which the anti-calculus agents of the present invention suppress calculus formation is likely to entail an increase in the activation energy barrier, preventing conversion of the precursor amorphous calcium phosphate to hydroxyapatite.

Onderzoekingen hebben aangetoond, dat er een goede correlatie be-30 staat tussen het vermogen van een verbinding om kristallijne groei van hydroxyapatiet in vitro te voorkomen en zijn vermogen om verkalking in vivo te vermijden.Studies have shown that there is a good correlation between the ability of a compound to prevent crystalline growth of hydroxyapatite in vitro and its ability to avoid calcification in vivo.

Een belangrijk aantal verschillende typen van verbindingen en meng- 8105896 V' -* -2- sels zijn ontwikkeld voor toepassing als antibacteriële middelen en als antiplaque- en anti calculus-middelen in orale mengsels, met inbegrip van bij voorbeeld zodanige kationactieve stoffen als de bisbiguanideverbin-dingen en quatemaire ammoniumverbindingen, bij voorbeeld benzethionium-5 chloride en cetylpyridiniuinchloride, als beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift k.']‘]0,k29' Deze kationactieve stoffen vertonen echter bij voortdurend gebruik de neiging tot verkleuring van de tanden. Voorts oefenen zij een antibacteriële functie uit, die op ongewenste wijze neigt tot het verbreken of vernietigen van de normale microflora van de mond en/of 10 het verteringssysteem. Andere soortgelijke stoffen zijn instabiel gebleken in tegenwoordigheid van anionactieve oppervlakactieve verbindingen, die veelal in de gebruikelijke orale mengsels aanwezig zijn.A significant number of different types of compounds and mixtures have been developed for use as antibacterial agents and as anti-plaque and anti-calculus agents in oral mixtures, including, for example, such cationics as the bisbiguanide compound things and quaternary ammonium compounds, for example, benzethionium chloride and cetylpyridiniuin chloride, as described in U.S. Pat. No. k] 0] k29. However, these cationic agents tend to discolour the teeth when used continuously. Furthermore, they exert an antibacterial function, which undesirably tends to break or destroy the normal microflora of the mouth and / or the digestive system. Other similar substances have been found to be unstable in the presence of anionic surfactants, which are often present in conventional oral mixtures.

• Het is een oogmerk van de uitvinding een oraal anticalculus-meng-sel te verschaffen, dat niet onderhevig is aan een of meer van de bovenge-15 noemde gebreken.It is an object of the invention to provide an oral anticalculus mixture, which is not subject to one or more of the above-mentioned defects.

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterd anticalculus oraal preparaat, dat betrekkelijk weinig of geen nei- % ging vertoont tot verkleuring van de tanden.Another object of the invention is to provide an improved anticalculus oral composition which has relatively little or no tendency to discoloration of the teeth.

log een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een 20 oraal mengsel, dat de omzetting van amorf calciumfosfaat in de normaliter met calculus verbonden hydroxyapatiet-kristalstructuur verhindert.Another object of the invention is to provide an oral mixture which prevents the conversion of amorphous calcium phosphate into the normally calculus-linked hydroxyapatite crystal structure.

Weer een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een verbeterde methode voor het verhinderen van de vorming van calculus en/of verkleuring van de tanden voor N-bevattende kationactieve aatibac-25 teriële antiplaque-mi ddelen.Yet another object of the invention is to provide an improved method of preventing the formation of calculus and / or tooth discoloration for N-containing cationic aatibacterial anti-plaque agents.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een oraal mengsel, dat een stikstöf-bevattend kationactieve antibacterieel antiplaque-middel bevat, welk mengsel een verminderde neiging tot verkleuring van de tanden heeft.Yet another object of the invention is to provide an oral mixture containing a nitrogen-containing cationic antibacterial anti-plaque agent, which mixture has a reduced tendency to discolour the teeth.

30 Andere oogmerken en voordelen zullen in de loop van de beschrij ving duidelijk worden.30 Other objects and benefits will become apparent in the course of the description.

Volgens bepaalde aspecten van de uitvinding, heeft deze betrekking op een oraal mengsel, dat bestaat uit een oraal aanvaardbare drager, die in een effectieve hoeveelheid als een anticalculus-middel een copolymeer 35 bevat, dat in hoofdzaak bestaat uit: (a) n eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, welke van glut aminezuur zijn afgeleid5 8 1 0 5 8 9 6............ ....................................In accordance with certain aspects of the invention, it relates to an oral mixture consisting of an orally acceptable carrier containing in an effective amount as an anticalculus agent a copolymer consisting essentially of: (a) n units having a molecular configuration of units derived from glutamic acid5 8 1 0 5 8 9 6 ............ .................... ................

* 4 -3- (b) m eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van alanine zijn afgeleid;, en (c) p eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van tyrosine zijn afgeleid; 5 waarbij de verhouding van (n + m):p ligt tussen ongeveer 5:1 en ongeveer 9,5:1 en de verhouding van m:n ligt tussen 0:1 en ongeveer 0,6:1, terwijl het molecuulgewicht van het copolymeer ligt tussen ongeveer 5.000 en ongeveer 150.000.* 4 -3- (b) m units with a molecular configuration of units derived from alanine; and (c) p units with a molecular configuration of units derived from tyrosine; Where the ratio of (n + m): p is between about 5: 1 and about 9.5: 1 and the ratio of m: n is between 0: 1 and about 0.6: 1, while the molecular weight of the copolymer is between about 5,000 and about 150,000.

De hiervoor genoemde eopolymeren kunnen op bekende wijze worden 10 bereid, zoals bij voorbeeld volgens de werkwijze, welke beschreven is in Chase and Williams "Immunochemistry,T, Volume 2, blz.,168, l69 (1978), Academie Press. In het algemeen worden de eopolymeren bereid door copoly-merisatie onder willekeurige rangschikking ("random copolymerisation") van de 2T-carboxyanhydriden van glut ami ne zuur, tyrosine en alanine in de ver-15 eiste molverhoudingen in de vorm van een mengsel in een organisch oplosmiddel, zoals dioxaan, benzeen, dimethylformamide of N-methylpyrrolidon en in tegenwoordigheid van een initiator, zoals een organisch amine (bij voorbeeld triëthylamine) of natriummethoxyde.The aforementioned eopolymers can be prepared in a known manner, such as, for example, by the method described in Chase and Williams "Immunochemistry, T, Volume 2, pp. 168, 169 (1978), Academy Press. In general the copolymers are prepared by random copolymerization of the 2T carboxy anhydrides of glutamic acid, tyrosine and alanine in the required molar proportions in the form of a mixture in an organic solvent, such as dioxane, benzene, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone and in the presence of an initiator, such as an organic amine (e.g. triethylamine) or sodium methoxide.

De (A)-eenheden in het copolymeer kunnen worden aangegeven met 20 de structuurformule 1, waarin n een getallenwaarde is die het aantal (A)-eenheden van glutaminezuur in het copolymeer voorstelt.The (A) units in the copolymer can be denoted by Structural Formula 1, where n is a number value representing the number (A) units of glutamic acid in the copolymer.

De (3)-eenheden in het copolymeer kunnen worden weergegeven met de structuurformule 2, waarin m een numerieke waarde is, welke het aantal (3)-eenheden van alanine in het copolymeer vertegenwoordigt.The (3) units in the copolymer can be represented by the structural formula 2, wherein m is a numerical value representing the number (3) units of alanine in the copolymer.

25 De (C)-eenheden in het copolymeer kunnen worden weergegeven met de structuurformule 3, waarin p een numerieke waarde is, die het aantal (C)-eenheden van tyrosine in het copolymeer vertegenwoordigt.The (C) units in the copolymer can be represented by the structural formula 3, wherein p is a numerical value representing the number of (C) units of tyrosine in the copolymer.

Zoals boven werd vermeld, ligt de verhouding van (n + m):p tussen ongeveer 5:1 en ongeveer 9,5:1, waarbij de verhouding van m:n tot onge-30 veer 0,6:1 kan bedragen en de waarden van m, n en p zodanig zijn, dat het copolymeer een molecuulgewicht bezit van ongeveer 5-000 tot ongeveer 15Ο.ΟΟΟ, bij voorkeur ongeveer 17.000 tot ongeveer 100.000.As mentioned above, the ratio of (n + m): p is between about 5: 1 and about 9.5: 1, where the ratio of m: n to about 0.6 can be 1 and the values of m, n and p are such that the copolymer has a molecular weight of about 5,000 to about 15,000, preferably about 17,000 to about 100,000.

Copolymeren die bijzondere voorkeur verdienen zijn een copolymeer van 2 componenten, bevattend glutamine (A)-eenheden en tyrosine (B)-een-35 heden in een verhouding van ongeveer 9:1 en met een molecuulgewicht van ongeveer 17.000 tot ongeveer 21.000 en een uit 3 componenten bestaand copolymeer, dat glutamine (A)-eenheden, alanine (B)-eenheden en tyrosine 8105896 * * ' -Ιμ.Particularly preferred copolymers are a 2-component copolymer containing glutamine (A) units and tyrosine (B) units in a ratio of about 9: 1 and having a molecular weight of about 17,000 to about 21,000 and one 3-component copolymer, containing glutamine (A) units, alanine (B) units and tyrosine 8105896 * * '-Ιμ.

(C)-eenheden bevat in een verhouding van ongeveer 6:3:1 en met een mole„ cuulgewicht van ongeveer 80.000 tot ongeveer 100.000.(C) units in a ratio of about 6: 3: 1 and having a molecular weight of about 80,000 to about 100,000.

Het zal duidelijk zijn, dat de vrije zuur-vorm van de hierin toegepaste copolymeren kan worden omgezet en worden toegepast in hun equiva-5 leute zoutvorm door behandeling met elke base, die een oraal aanvaardbaar kation bevat, zoals alkalimetaal (bij voorbeeld natrium of kalium), ammo-. nium, door C^g-mono-, -di- of -tri-gesubstitueerd ammonium (bij voorbeeld door alkanol gesubstitueerd, zoals mono-, di- of tri-ethanolammonium), organische aminen, enz. Het zal duidelijk zijn, dat wanneer naar deze co-10 polymeren wordt verwezen als zijnde in water oplosbaar, dergelijke copoly-.meren in water oplosbaar of in water gemakkelijk dispergeerbaar dienen te zijn in de concentraties, welke bij de gebruikelijke orale mengsels, zoals mondwassingen, tandpasta’s, en dergelijke worden toegepast.It will be appreciated that the free acid form of the copolymers used herein can be converted and used in their equivalent salt form by treatment with any base containing an orally acceptable cation such as alkali metal (e.g. sodium or potassium ), ammo-. nium, C 1-4 mono-, di- or tri-substituted ammonium (e.g., substituted by alkanol, such as mono-, di- or triethanolammonium), organic amines, etc. It will be understood that when these copolymers are referred to as being water soluble, such copolymers should be water soluble or water easily dispersible at the concentrations used in conventional oral blends, such as mouthwashes, toothpastes, and the like .

De volgens de uitvinding toegepaste copolymeren zijn bijzonder 15 voordelige orale anticalculus-middelen. Indien men bedenkt, dat menselijk speeksel natuurlijke inhibitoren van calcium- en fosfaatneerslag bevatten met inbegrip van glutaminezuur en tyrosine, dan zijn de onderhavige copolymeren, zelfs indien zij'in de' maag terechtkomen betrekkelijk veilig te gebruiken, omdat zij in de maag gemakkelijk worden gehydrolyseerd door 20 chymotyprine, een proteolytisch enzym, waarvan bekend is, dat het tyrosine hydrolyseert. In tegenstelling hiermee zouden andere niet-hydrolyseerbare anticalculus-middelen, wanneer zij in het maagdarmkanaal worden geabsorbeerd veranderingen in het beëndergestel kunnen veroorzaken. Deze copolymeren zijn bovendien in zoverre voordelig, dat zij onafhankelijk ("substan-25 tive") zijn ten opzichte van orale oppervlakken.The copolymers used according to the invention are particularly advantageous oral anticalculus agents. Considering that human saliva contains natural inhibitors of calcium and phosphate deposits including glutamic acid and tyrosine, the present copolymers, even if they enter the stomach, are relatively safe to use because they are readily hydrolyzed in the stomach by chymotyprin, a proteolytic enzyme, which is known to hydrolyze tyrosine. In contrast, other non-hydrolyzable anticalculus agents, when absorbed into the gastrointestinal tract, could cause changes in the grafting system. These copolymers are moreover advantageous in that they are independent ("substantial") from oral surfaces.

De concentratie van deze copolymeren anticalculus-middelen in orale mengsels kan binnen ruime grenzen variëren, in de regel tot ongeveer 0,01 gew.fi> waarbij er geen bovenste grens is, behalve die welke wordt voorgeschreven door kosten of onverenigbaarheid met de drager. In hét al-30 gemeen worden concentraties van ongeveer 0,01 gev.fi tot ongeveer 10,0 gev.fi, bij voorkeur ongeveer 0,1 gew.#.tot ongeveer 8,0 gew.fi, in het bijzonder ongeveer 0,5 tot ongeveer 5,0 gev.fi toegepast. Orale preparaten, die bij het gewone gebruik toevallig in de maag zouden- kunnen terechtkomen, bevatten bij voorkeur concentraties in de lage concentraties van de bovengenoem-35 de gebieden.The concentration of these copolymers of anticalculus agents in oral blends can vary within wide limits, usually up to about 0.01 wt.% Where there is no upper limit, except that dictated by cost or incompatibility with the carrier. In general, concentrations of from about 0.01 w / w to about 10.0 w / w, preferably from about 0.1 w / w to about 8.0 w / w, especially about 0, w / w. 5 to about 5.0 data files are used. Oral preparations, which may accidentally enter the stomach during normal use, preferably contain concentrations in the low concentrations of the above regions.

Kationactieve stikstof-bevattende antibacteriële stoffen zijn algemeen bekend. Zie bij voorbeeld de sectie betreffende "Quaternairy Ammonium .....840 5 896 ........................--......................-...................Cationic nitrogen-containing antibacterial agents are well known. See for example the section concerning "Quaternairy Ammonium ..... 840 5 896 ........................ - ....... ...............-...................

* t -5- atid Related Compounds" in het artikel over "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2de Editie (Volume 2, biz. 632-635)« Kationactieve stoffen, welke antibacteriële activiteit "bezitten (dat zijn germiciden) worden tegen "bacteriën toegepast en zijn ge-5 bruikt in orale mengsels om plaquevorming, veroorzaakt door bacteriën in de mondholte, tegen te gaan.* t -5- atid Related Compounds "in the article on" Antiseptics and Disinfectants "in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd Edition (Volume 2, biz. 632-635)" Cationics, which have antibacterial activity "(which its germicides) are used against bacteria and have been used in oral mixtures to prevent plaque formation caused by bacteria in the oral cavity.

Tot de meest bekende antibacteriële quateraaire ammoniumverbin-dingen met antiplaque-werking behoort benzethöniumchloride, ook wel bekend als Hyamine 1622 of dii s obutylfenoxyethoxyethyl-dimethylbenzyl-ammonium-10 chloride. In een oraal preparaat is deze stof zeer effectief wat betreft bevordering van de mondhygiëne, door vermindering van de vorming van tand-plaque en calculus, die in het algemeen vergezeld gaan van een vermindering van caries vorming en periodontale ziekten. Andere kationactieve antibacteriële middelen van dit type zijn die, welke bij voorbeeld genoemd zijn 15 in de Amerikaanse octrooischriften 2.98¼.6395 3.325.^02, 3.^31.208 en 3.703.583, alsmede het Britse octrooischrift 1.319*396.The most well-known anti-plaque antibacterial quaternary ammonium compounds include benzethonium chloride, also known as Hyamine 1622 or di-obutylphenoxyethoxyethyl-dimethylbenzyl ammonium chloride. In an oral preparation, this substance is very effective in promoting oral hygiene by reducing the formation of dental plaque and calculus, which are generally accompanied by a reduction in caries formation and periodontal disease. Other cationic antibacterial agents of this type are those mentioned, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,998,63995 3,325, 02, 3, 31,208 and 3,703,583, as well as British Patent 1,319,396.

Andere antibacteriële quateraaire ammoniumverbindingen met antiplaque-werking zijn o.m. die, waarin 1 of 2 van de substituenten aan de quateraaire stikstof een koolstofketenlengte (in de regel alkylgroep) van 20 zoTn 3 tot 20, in de regel 10 tot 18, koolstofatomen heeft, terwijl de resterende substituenten een geringer aantal koolstofatomen (in de regel alkyl- of benzylgroep), zoals 1 tot 7 koolstofatomen, in de regel methyl-of ethylgroepen bezit. Dodecyltrimethylammoniumbromide, dodecyldimethyl-(2-fenoxyethyl) ammoniumbromi de, benzyldimethylst earylammoniumchlori de, 25 cetylpyridiniumchloride en gequaterniseerde 5-amino-1,3-bis-(2-ethyl-hexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidine zijn voorbeelden van andere typische quateraaire ammonïumverbindingen met antibacteriële werking.Other anti-plaque quaternary ammonium antibacterial compounds include those in which 1 or 2 of the substituents on the quaternary nitrogen have a carbon chain length (usually alkyl group) of 20 to 3, usually 10 to 18, carbon atoms, while the residual substituents have a lower number of carbon atoms (usually alkyl or benzyl group), such as 1 to 7 carbon atoms, usually methyl or ethyl groups. Dodecyl trimethyl ammonium bromide, dodecyl dimethyl (2-phenoxyethyl) ammonium bromide, benzyl dimethyl stearyl ammonium chloride, cetylpyridinium chloride and quaternized 5-amino-1,3-bis- (2-ethyl-hexyl) -5-methyl-hexahydropyrimidine other examples of ammonium with antibacterial effect.

Andere typen van kationactieve antibacteriële middelen, waarvan het opnemen in orale mengsels gewenst is om de mondhygiëne te bevorderen 30 door vermindering van plaquevorming, zijn de amidinen, zoals de gesubstitueerde guanidinen, bij voorbeeld ehloorhexidine en de overeenkomstige verbindingen, alexidine, die 2-ethyl-hexylgroepen in plaats van chloor-fenylgroepen bezit, alsmede andere bis-biguanidinen, zoals die welke beschreven zijn in de Duitse octrooiaanvrage P 2.332.383, gepubliceerd op 35 10 januari 197^, waarin de formule b voorkomt, waarin A en A' al naargelang de omstandigheden voorstellen: hetzij (1) een fenylgroep, die als substituent ten hoogste 2-alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot en met onge- .....81 0 5 8 96 - -....................-- -.............................- * « < -β- veer koolstof at omen, een nitrogroep of een halogeenatoom kan "bevatten, hetzij (2) een alkylgroep, die 1 tot ongeveer 12 koolstof at omen "bevat, hetzij (3) alicyelische groepen met b tot ongeveer 12 koolstofatomen; X en X’ al naargelang de omstandigheden een alkyleengroep met 1 tot 3 kool-5 stof at omen kan vertegenwoordigen; z en z’ al naargelang de omstandigheden kan zijn: hetzij 0 hetzij 1; R en R' al naargelang de omstandigheden kan voorstellen: hetzij waterstof, een alkylgroep met 1 tot ongeveer 12 koolstofatomen, hetzij een aralkylgroep met 7 tot ongeveer 12 koolstofatomen; n een geheel getal is van 2 t/m 12 en de polymethyleenketen (CHp) onder- 10 "broken kan zijn door ten hoogste 5 ether-, thioether-7, fenyl-.of naftyl-groepen; welke verbindingen beschikbaar zijn als farmaceutisch geschikte zouten. Andere gesubstitueerde guanidinen zijn: N* — (U—chloorbenzyl)-N^-(2,k-dichloorbenzyl)biguanidine; p-chloorbenzyl-biguanidine, i-chloorbenz-hydrylguanylureum; ïï-3-lauroxypropyl-N'’-p-chloorbenzyl-biguanidine; 5,6-15 dichloor-2-guanidobenzimidazool en N-p-ehloorfenyl-N^-laurylbiguanidine.Other types of cationic antibacterial agents, the inclusion of which in oral mixtures is desired to promote oral hygiene by reducing plaque formation, are the amidines, such as the substituted guanidines, for example, chlorhexidine and the corresponding compounds, alexidine, which are 2-ethyl- hexyl groups instead of chloro-phenyl groups, as well as other bis-biguanidines, such as those described in German patent application P 2,332,383, published January 10, 197, in which the formula b, in which A and A ', depending on the the conditions represent: or (1) a phenyl group, which as a substituent contains at most 2-alkyl or alkoxy groups with 1 to about ..... 81 0 5 8 96 - -......... ...........-- -.............................- * «<-β- Many carbon atoms, a nitro group or a halogen atom may contain "either (2) an alkyl group containing 1 to about 12 carbon atoms" or (3) alicylic groups having b to about 1 2 carbon atoms; X and X depending on the conditions may represent an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms; z and z depending on the circumstances can be either 0 or 1; R and R ', depending on the conditions, may represent: either hydrogen, an alkyl group of 1 to about 12 carbon atoms, or an aralkyl group of 7 to about 12 carbon atoms; n is an integer from 2 to 12 and the polymethylene chain (CHp) may be interrupted by up to 5 ether, thioether-7, phenyl or naphthyl groups, which compounds are available as pharmaceutically suitable salts Other substituted guanidines are: N * - (U-chlorobenzyl) -N ^ - (2, k-dichlorobenzyl) biguanidine; p-chlorobenzyl biguanidine, i-chlorobenzhydrylguanylurea; 3-lauroxypropyl-N '' - p-chlorobenzyl biguanidine, 5.6-15 dichloro-2-guanidobenzimidazole and Np-chlorophenyl-N-lauryl biguanidine.

De kationactieve alifatische tertiaire aminen bezitten ook antibacteriële werking en antiplaque-werking. Dergelijke antibacteriële middelen omvatten tertiaire aminen met 1 vet alkylgroep (in de regel 12-18 koolstofatomen) en 2 poly(oxyethyleen)-groepen, die gebonden zijn aan de 20 stikstof (in de regel bevattende een totaal van 2-50 ethenoxygroepen/molecuul) en zouten daarvan met zuren, alsmede verbindingen van de structuur met de formule 5, waarin R een vetalkylgroep met 12-18 koolstofatomen is en x, y en z tezamen gelijk zijn aan 3 of meer, alsmede zouten daarvan.The cationic aliphatic tertiary amines also have antibacterial and antiplaque activity. Such antibacterial agents include tertiary amines with 1 fatty alkyl group (usually 12-18 carbon atoms) and 2 poly (oxyethylene) groups, which are bonded to the nitrogen (typically containing a total of 2-50 ethenoxy groups / molecule) and salts thereof with acids, as well as compounds of the structure of the formula V, wherein R is a fatty alkyl group having 12-18 carbon atoms and x, y and z together are equal to 3 or more, and salts thereof.

In het algemeen verdienen kationactieve middelen voor wat betreft hun 25 antiplaque-effectiviteit de voorkeur.Generally, cationic agents are preferred in their antiplaque effectiveness.

De antibacteriële verbinding met antiplaque-werking is bij voorkeur een verbinding met een zodanige antibacteriële activiteit, dat haar fenolcoëfficiënt duidelijk groter is dan 5’0, in het bijzonder duidelijk groter is dan 100, zoals groter dan ongeveer 200 of meer voor S. aureus; 30 zo is bij voorbeeld de fenolcoëfficiënt (A. Q.A.C.) van benzethonium-chloride door de fabrikant aangegeven als b-10 voor S. aureus. Het kationactieve antibacteriële middel zal in het algemeen een monomeer (of eventueel een dimeer) materiaal zijn, met een molecuulgewicht van duidelijk beneden 2.000, zoals minder dan ongeveer 1.000. Tot de beschermingsomvang 35 van de uitvinding behoort echter ook het gebruik van een polymeer kation-actief antibacterieel middel. Het kationactieve antibacteriële middel wordt bij voorkeur geleverd in de vorm van een oraal aanvaardbaar zout daarvan, ' 8 1 0 5 8 9 6.....................................................~................................The antibacterial compound having anti-plaque activity is preferably a compound having such antibacterial activity that its phenol coefficient is clearly greater than 50, in particular clearly greater than 100, such as greater than about 200 or more for S. aureus; For example, the phenol coefficient (A. Q.A.C.) of benzethonium chloride is indicated by the manufacturer as b-10 for S. aureus. The cationic antibacterial agent will generally be a monomer (or optionally a dimer) material, with a molecular weight well below 2,000, such as less than about 1,000. However, the scope of the invention also includes the use of a polymeric cation-active antibacterial agent. The cationic antibacterial agent is preferably supplied in the form of an orally acceptable salt thereof, 8 1 0 5 8 9 6 ........................ ............................. ~ .................... ............

-τ- zoals het chloride, bromide, sulfaat, alkylsulfonaat, zoals methylsulfonaat en ethylsulfonaat, fenylsulfonaat, zoals p-methylfenylsulfonaat, nitraat, acetaat, gluconaat, enz.-τ- such as the chloride, bromide, sulfate, alkyl sulfonate, such as methyl sulfonate and ethyl sulfonate, phenyl sulfonate, such as p-methylphenyl sulfonate, nitrate, acetate, gluconate, etc.

De stikstof-bevattende kationactieve antibacteriële middelen (met 5 inbegrip van de antibacteriële middelen op basis van tertiair amine) bevorderen op effectieve wijze de mondhygiëne, in het bijzonder door verwijdering van plaque. Het is echter gebleken, dat hun toepassing leidt tot de vorming van vlekken in de tandoppervlakken of tot verkleuring.The nitrogen-containing cationic antibacterial agents (including the tertiary amine antibacterial agents) effectively promote oral hygiene, in particular by removing plaque. However, their use has been found to lead to staining of the tooth surfaces or to discoloration.

De reden voor de vorming van een dergelijke tandverkleuring is 10 niet duidelijk vastgesteld. Menselijk tandglazuur bevat echter een grote +2 —3 hoeveelheid (ongeveer 95%) hydroxyapatiet (HAP), dat Ca— en POi -ionen +2 —3 bevat. Bij afwezigheid van tandplaque kunnen extra Ca en PO^ , in het bijzonder uit speeksel, op het glazuur worden afgezet en dergelijke afzettingen kunnen mede kleurstoflichamen bevatten, die tenslotte het tand-15 glazuur ais een verkalkte afzetting daarop doet verkleuren. Het is moge-iijk, naarmate de kationactieve (met inbegrip van..het tertiaire amine) antibacteriële middelen plaque verwijderen, zij ook proteïne uit speeksel in de orale omgeving denatureren, waarna het gedenatureerde proteïne dan kan werken als een kernvormend middel, dat op het tandglazuur is af gezet 20 en in het tandglazuur vlekken veroorzaakt of het tandglazuur doet verkleuren.The reason for the formation of such tooth discoloration has not been clearly established. Human tooth enamel, however, contains a large +2-3 amount (about 95%) of hydroxyapatite (HAP), which contains Ca and PO1 ions +2-3. In the absence of dental plaque, additional Ca and PO 2, especially from saliva, can be deposited on the enamel, and such deposits may also contain dye bodies, which finally discolor the dental enamel as a calcified deposit thereon. It is possible, as the cationic (including the tertiary amine) antibacterial agents remove plaque, they may also denature protein from saliva in the oral environment, after which the denatured protein may act as a nucleating agent which acts on the tooth enamel has been deposited and causes stains in the tooth enamel or discolors the tooth enamel.

. Eerder toegepaste toevoegsels, die tandverkleuring verminderen door kationactieve antibacteriële antiplaque-middelen verminderen in het algemeen ook de werking van de antibacteriële antiplaque-middelen, zoals 25 bis-blguani doverbindingen, zoals door vorming van een neerslag met dergelijke middelen.. Previously used additives that reduce tooth discoloration by cationic antibacterial antiplaque agents generally also decrease the activity of the antibacterial antiplaque agents, such as bis-blguanide compounds, such as by precipitation with such agents.

Het is een verder voordeel van de uitvinding, dat de bovenbeschreven copolymeren antikernvormende middelen zijn, die onverwacht de verkleuring van tandglazuur, veroorzaakt door dergelijke kationactieve (met in-30 begrip van het tertiaire amine) antibacteriële middelen verhindert, dat is voorkomt of verwijdert, zonder precipitatie of het in belangrijke mate ongunstig beïnvloeden van hun antibacteriële werking en antiplaque-verking. Behalve dat zij op effectieve wijze gingivitis verhinderen, zijn deze copolymeer-toevoegsels op.zichzelf (zelfs bij afwezigheid van dergelijke 35 antibacteriële middelen) effectief met betrekking tot de vermindering van vorming van tandcalculus, zonder overmatige ontkalking van tandglazuur.It is a further advantage of the invention that the copolymers described above are anti-nucleating agents which unexpectedly prevent, prevent or remove the discoloration of dental enamel caused by such cationic (including tertiary amine) antibacterial agents without precipitation or significantly adversely affecting their antibacterial activity and anti-plaque distortion. In addition to effectively preventing gingivitis, these copolymer additives by themselves (even in the absence of such antibacterial agents) are effective in reducing dental calcium formation without excessive decalcification of dental enamel.

Hiet alle antikernvormende middelen zijn echter effectief in het verhinde- 8 1 0 5 8 96................................-...................- -.............However, all anti-nucleating agents are effective in preventing 8 1 0 5 8 96 ................................- ...................- -.............

* + * · -8- ren van verkleuring door dergelijke antibacteriële middelen.* + * · -8- discoloration by such antibacterial agents.

Victamide (ook "bekend als Victamine-C), dat een condensatieprodukt is van ammonia met fosforpentoxyde, doet zowaar de verkleuring toenemen, zelfs bij afwezigheid van dergelijke antibacteriële middelen.Victamide (also known as Victamine-C), which is a condensation product of ammonia with phosphorus pentoxide, actually increases discoloration even in the absence of such antibacterial agents.

5 Kationactieve stikstof-bevattende antibacteriële antiplaque-mid- delen, die desgewenst bij de praktische uitvoering-van de uitvinding worden toegepast, zijn hierboven beschreven. Wanneer dergelijke middelen aanwezig zijn worden zij in de regel toegepast in zodanige hoeveelheden, dat het orale produkt tussen ongeveer 0,001 en 15 gew.$ van het middel bevat. .Cationic nitrogen-containing antibacterial anti-plaque agents which are optionally used in the practice of the invention have been described above. When such agents are present, they are usually used in amounts such that the oral product contains between about 0.001 and 15% by weight of the agent. .

10 Het gerede produkt bevat voor gewenste niveaus van het antiplaque-effect bij voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 gev.% en in het bijzonder ongeveer 0,25 tot 1,0 gew.$, van het antibacteriële antiplaque-middel, waarbij verwezen wordt naar de vrije basevorm.The finished product preferably contains, for desired levels of the antiplaque effect, about 0.01 to about 5% by weight, and in particular about 0.25 to 1.0% by weight, of the antibacterial antiplaque agent, with reference to to the free base form.

Bij bepaalde zeer geprefereerde vormen van de uitvinding kan het 15 orale preparaat in hoofdzaak vloeibaar zijn, zoals een mondwassing of mondspoeling. In een dergelijk preparaat is de drager in de regel een mengsel. van water en alcohol, dat bij voorkeur een bevochtigingsmiddel als hieronder beschreven bevat. In het algemeen ligt de gewichtsverhouding van water tot alcohol in het gebied van ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1, bij 20 voorkeur van 3:1 tot 10:1 en in het bijzonder van ongeveer 4:1 tot ongeveer 5:1· De totale hoeveelheid van het water-alcohol-mengsel bij deze wijze van bereiding ligt in de regel in het gebied van ongeveer J0 tot ongeveer 99,9 gew.$ van het preparaat. De pH van der gelijke of andere preparaten volgens de uitvinding bedraagt in het algemeen ongeveer 4,5 tot 25 ongeveer 9 en in de regel ongeveer 5 »5 tot 8. De pH ligt bij voorkeur in het gebied van ongeveer 6 tot ongeveer 8,0. Men bedenke, dat de mengsels volgens de uitvinding oraal bij een lagere pH kunnen worden toegepast zonder dat het tandglazuur in belangrijke mate ontkalkt wordt. De pH kan met zuur (bij voorbeeld citroenzuur of benzoëzuur) of base (bij voorbeeld 30 natriumhydroxide) worden geregeld of worden gebufferd (zoals met fosfaat- buffers). Dergelijke vloeibare orale preparaten kunnen ook een oppervlak- actief middel en/of een fluor-leverende verbinding bevatten.In certain highly preferred forms of the invention, the oral composition may be substantially liquid, such as a mouthwash or mouthwash. In such a preparation, the carrier is usually a mixture. of water and alcohol, which preferably contains a humectant as described below. Generally, the weight ratio of water to alcohol ranges from about 1: 1 to about 20: 1, preferably from 3: 1 to 10: 1, and especially from about 4: 1 to about 5: 1 The total amount of the water-alcohol mixture in this mode of preparation is generally in the range from about 10 to about 99.9% by weight of the composition. The pH of such or other compositions of the invention is generally about 4.5 to about 9 and generally about 5 to 8. The pH is preferably in the range of about 6 to about 8.0 . It is to be remembered that the mixtures according to the invention can be used orally at a lower pH without significant decalcification of the enamel. The pH can be adjusted with acid (eg citric acid or benzoic acid) or base (eg sodium hydroxide) or buffered (such as with phosphate buffers). Such liquid oral preparations may also contain a surfactant and / or a fluorine-providing compound.

Bij bepaalde andere gewenste vormen volgens de uitvinding kan het orale mengsel in hoofdzaak vast of pastavormig van aard zijn, zoals tand-35 poeder, een tandtablet, een tandpasta of een tanderème. De drager van dergelijke vaste of pasta-aehtige orale preparaten bevat in het algemeen po-.. . lijstmateriaal. Voorbeelden van polijstmateriaal zijn in water onoplos- .......8 1 0 5 8 9 6 -------------------------------—------------------------------------— , % "* -9- baar natriummetafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat, di-gehy-drateerd calciumfosfaat, watervrij dicalciumfosfaat, caleiumpyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbcnaat, aluminiumoxyde, gehydrateerd aluminiumoxyde, aluminiumsilicaat, zirkoonsilicaat, 5 siliciumoxyde, bentoniet en mengsels daarvan. Poli jstmateriaal, vaarnaar de voorkeur uitgaat, omvat o.m. Dical (= calciumdiwaterstoffosfaat), col= loidaal siliciumdioxyde, kiezelgel, complex amorf alkalimetaalaluminiumsilicaat en gehydrateerd aluminiumoxyde.In certain other desirable forms of the invention, the oral mixture may be substantially solid or pasty in nature, such as dental powder, a dental tablet, a toothpaste or a dental cream. The carrier of such solid or pasty oral preparations generally contains poly ... frame material. Examples of polishing material are water insoluble ....... 8 1 0 5 8 9 6 ---------------------------- ---—------------------------------------—,% "* -9- sodium metaphosphate , potassium metaphosphate, tricalcium phosphate, dihydrated calcium phosphate, anhydrous dicalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate, calcium carbonate, alumina, hydrated alumina, zirconium silicate, zirconium silicate. Dical (= calcium dihydrogen phosphate), col = loidal silicon dioxide, silica gel, complex amorphous alkali metal aluminum silicate and hydrated alumina.

Aluminiumoxyde, in bet bijzonder bet gehydrateerde aluminiumoxyde, 10 dat door Alcoa als C 333 in de bandel wordt gebracht en dat bij 110°C een aluminiumoxydegehalte van 6k39 gev.#, een siliciumdioxydegehalte van 0,008#,.een ferrioxydegebalte van 0,003# en een vochtgehalte van 0,37# bezit en een s.g. heeft van 2,½ en een zodanige deeltjesgrootte dat 100# van de deeltjes kleiner is dan 50 micrometer en 8k% van de deeltjes klei-15 ner is dan 20 micrometer, is zeer effectief.Aluminum oxide, in particular the hydrated aluminum oxide, which is introduced into the belt by Alcoa as C 333 and which, at 110 ° C, has an alumina content of 6k39%, a silicon dioxide content of 0.008%, a ferric oxide content of 0.003% and a moisture content. of 0.37 # holdings and a sg of 2.5 and having a particle size such that 100% of the particles is less than 50 micrometers and 8% of the particles is less than 20 micrometers is very effective.

Wanneer visueel heldere gelen worden toegepast, zijn een polijst-middel van colloxdaal siliciumdioxyde, zoals die welke in de handel worden gebracht onder het handelsmerk SYLOID als Syloid 72 en Syloid Jk of onder het handelsmerk SMT0CEL als Santocel 100 en alkalinetaalaluninium-20 silicaatcomplexen bijzonder geschikt, daar zij brekingsindices bezitten, die dicht gelegen zijn bij de brekingsindices van geleringsniddei-vloei-stof(met inbegrip van water en/of bevochtigingsmiddel)-systemen, die bij tandmiddelen gewoonlijk worden toegepast.When visually clear gels are used, a colloidal silicon dioxide polishing agent such as those marketed under the trademark SYLOID as Syloid 72 and Syloid Jk or under the trademark SMT0CEL as Santocel 100 and alkali metal aluminum-20 silicate complexes are particularly suitable, since they have refractive indices close to the refractive indices of gelling nid liquid (including water and / or wetting agent) systems commonly used with dentifrices.

Veel van de z.g. "onoplosbare11 polijstmiddelen zijn anionactief 25 van aard en omvatten ook kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte wijze worden gevormd, zoals vermeld in Thorpe’s Dictionnary of Applied Chemistry, Volume 9» vierde Editie, blz. 510-511· He vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, bekend als Madrell's zout en Kurrol’s-zout zijn andere voorbeelden 30 van geschikte stoffen. Deze metafosfaatzouten vertonen een zeer kleine oplosbaarheid in water en worden daarom gewoonlijk aangeduid ais onoplosbare metafosfaten. Zij bevatten een kleine hoeveelheid oplosbaar fosfaat-materiaal als onzuiverheid, gewoonlijk enkele procenten zoals ten hoogste k gew.#. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, waarvan men in het 35 geval van onoplosbaar metafosfaat aanneemt, dat het mede een oplosbaar natriumtrimetafosfaat bevat, kan desgewenst door wassen met water verminderd worden. Het onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt in de regel -8 10-5 8 9 6- ------ --------------------— -------------------------— -10- in poedervom toegepast met een zodanige deeltjesgrootte, dat niet meer dan ongeveer 1% van het materiaal een grotere diameter heeft dan 37 micrometer.Many of the so-called "insoluble" polishing agents are anionic in nature and also include small amounts of soluble material. Thus, insoluble sodium metaphosphate can be formed in any suitable manner, as noted in Thorpe's Dictionnary of Applied Chemistry, Volume 9, 4th Edition, p. 510-. 511 · The forms of insoluble sodium metaphosphate, known as Madrell's salt and Kurrol's salt, are other examples of suitable substances These metaphosphate salts exhibit very low water solubility and are therefore usually referred to as insoluble metaphosphates. They contain a small amount of soluble phosphate. impurity material, usually a few percent, such as at most k weight%. The amount of soluble phosphate material, which in the case of insoluble metaphosphate is believed to co-contain a soluble sodium trimetaphosphate, may be reduced by water washing if desired. alkali metal metaphosphate is used in r hedgehog -8 10 -5 8 9 6- ------ --------------------— ------------- ------------— -10- used in powder form with a particle size such that no more than about 1% of the material has a diameter greater than 37 micrometers.

Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in hoeveelheden 5 van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.% van het orale preparaat. Bij voorkeur is het in 'tandpasta aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 75% en in tandpoeder in hoeveelheden van ongeveer JO tot ongeveer 99%. ‘The polishing material is generally present in amounts from about 10 to about 99% by weight of the oral preparation. Preferably, it is present in toothpaste in amounts from about 10 to about 75% and in tooth powder in amounts from about JO to about 99%. "

Bij de bereiding van tandpoeders is het gewoonlijk voldoende om 10 mechanische menging toe te passen, bij voorbeeld door de verschillende vaste ingrediënten in geschikte hoeveelheden en deeltjesgrootten te malen.In the preparation of dental powders, it is usually sufficient to use mechanical mixing, for example, by grinding the various solid ingredients in suitable amounts and particle sizes.

Bij pastavormige orale preparaten dient het copolymeer verenigbaar te zijn met de andere componenten van het preparaat. Zo kan bij een tandpasta de vloeibare drager water en bevochtigingsmiddel bevatten, ge-15 woonlijk in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% van het preparaat. Ook kunnen glycerol, propyleenglycol sorbitol of polyethyleen-glycol 1+00 als bevochtingingsmiddel aanwezig zijn. Bijzonder voordelige vloeibare ingrediënten zijn mengsels van water, glycerol en sorbitol.In pasty oral preparations, the copolymer should be compatible with the other components of the preparation. For example, in a toothpaste, the liquid carrier may contain water and wetting agent, usually in an amount of from about 10 to about 90% by weight of the composition. Glycerol, propylene glycol sorbitol or polyethylene glycol 1 + 00 may also be present as a wetting agent. Particularly advantageous liquid ingredients are mixtures of water, glycerol and sorbitol.

In heldere gelen, waarbij de brekingsindex een belangrijke factor 20 is, wordt bij voorkeur ongeveer 3-30 gew.% water, 0-ongeveêr 80 gew.% glycerol en ongeveer 20-80 gew.% sorbitol toegepast. Een geleringsmiddel, zoals natuurlijke of synthetische gommen of gomachtige materialen, in de regel Ierse mos, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose of hydro-xyethylcellulose kan worden toegepast. Andere geleringsmiddelen, die kun-25 nen worden gebruikt zijn onder meer gum tragacanth, polyvinylpyrrolidon en zetmeel. In tandpasta zijn zij gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5%. De bij voorkeur toegepaste geleringsmiddelen zijn methylcellulose en hydroxyethylcellulose. In een tandpasta of gel worden de hoeveelheden 30 vloeistoffen en vaste stoffen zodanig gekozen, dat een crèmeachtige of ge-geleerde massa wordt gevormd, die extrudeerbaar is vanuit een onder druk gebrachte houder of vanuit een samendrukbare, bij voorbeeld uit aluminium of lood vervaardigde, tube.In clear gels, where the refractive index is an important factor of 20, preferably about 3-30 wt% water, 0-about 80 wt% glycerol and about 20-80 wt% sorbitol are used. A gelling agent, such as natural or synthetic gums or gummy materials, usually Irish moss, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose or hydroxyethyl cellulose can be used. Other gelling agents that can be used include gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone and starch. In toothpaste they are usually present in an amount of up to about 10% by weight, preferably from about 0.5 to about 5%. The preferred gelling agents are methyl cellulose and hydroxyethyl cellulose. In a toothpaste or gel, the amounts of liquids and solids are selected to form a creamy or gelled mass, which is extrudable from a pressurized container or from a compressible, e.g., aluminum or lead, tube .

Het vaste of pasta-achtige orale preparaat, dat in de regel een 35 aan een 20% ’s slurrie gemeten pïï heeft van ongeveer h,5 tot 9, in het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8 en in het bijzonder ongeveer 6 tot on-geveer 8,0, kan ook een oppervlakactief middel en/of een fluor-leverende - 8 1 0 5 8 9 6-----------------——— --------— -------------------- - -11- , verbinding bevatten.The solid or pasty oral preparation, which generally has a pi measured on a 20% slurry of about h, 5 to 9, generally about 5.5 to about 8, and especially about 6 to about 8.0, can also be a surfactant and / or a fluorine-providing - 8 1 0 5 8 9 6 -----------------——— --- -----— -------------------- - -11-, contain connection.

Het zal duidelijk zijn, dat, zoals gebruikelijk is, de orale preparaten in geschikte, van een etiket voorziene verpakkingen moeten -worden verkocht. Zo zal een fles mondspoeling een etiket hebben, waarop deze 5 spoeling in hoofdzaak is beschreven als een mondspoeling of een mondwas-sing en met aanwijzingen voor het gebruik daarvan; en zal een tandpasta gewoonlijk aanwezig zijn in een uitdrukbare tube, gewoonlijk van aluminium bekleed lood of kunststof, of andere uitknijpbare houder voor het gedoseerd uitdrijven van de inhoud, voorzien van een etiket, waarop de pasta 10 in hoofdzaak wordt beschreven als een tandpasta of tandcrème.It will be appreciated that, as is customary, the oral preparations should be sold in suitable labeled packages. For example, a bottle of mouthwash will have a label on which this rinse is primarily described as a mouthwash or a mouthwash and with directions for its use; and a toothpaste will usually be contained in a squeezable tube, usually of aluminum-coated lead or plastic, or other squeezable container for metered expulsion of the contents, provided with a label, on which the paste 10 is substantially described as a toothpaste or dental cream .

De orale mengsels volgens de uitvinding kunnen een synthetische, voldoende in water oplosbare, organische anionactieve of niet-ionogene oppervlakactieve stof, welke geen zeep is, bevatten in concentraties, die in het algemeen liggen tussen ongeveer 0,05 en ongeveer 10, bij voorkeur 15 tussen 0,5 en ongeveer 5 gew.%, waarbij de bevochtigingseigenschappen, detersieve eigenschappen en schuimeigenschappen worden bevorderd. In het Amerikaanse octrooisehrift U.oUl.1^9 zijn dergelijke geschikte anionactieve oppervlakactieve verbindingen in kolom 4, regels 31-38 en dergelijke geschikte niet-ionogene oppervlakactieve verbindingen in kolom 8, re-20 gels 30-63 en kolom 9, regels 1-12 beschreven.The oral mixtures of the invention may contain a synthetic, sufficiently water-soluble, organic anionic or nonionic surfactant, which is not soap, in concentrations generally between about 0.05 and about 10, preferably 15 between 0.5 and about 5% by weight, promoting wetting properties, detersive properties and foaming properties. In U.S. Pat. No. 4,181, such suitable anionic surfactants are in column 4, lines 31-38 and such suitable nonionic surfactants are in column 8, lines 30-63 and column 9, lines 1 -12 described.

3ij bepaalde vormen volgens de uitvinding is een fluor-leverende verbinding in het orale preparaat aanwezig. Deze verbindingen kunnen in geringe mate of geheel in water oplosbaar zijn. Zij worden gekenmerkt door hun vermogen fluorionen in water vrij te maken en door doordat zij met 25 andere verbindingen van het orale preparaat niet in belangrijke mate reageren. Tot deze stoffen behoren anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en zware metaalzouten, bij voorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumf luoride, calciumfluo-ride, een koperfluoride, zoals cuprofluoride, zinkfluoride, een tinfluori-30 de, zoals stannifluoride of stanno-chloorfluoride, bariumf luoride, natrium-fluorsilicaat, ammoniumfluorsilieaat, natriumfluorzirkonaat, natriummono-fiuorfosfaat, aluminiummono- en -di-fluorfosfaat en gefluoreerd natrium-calciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium- en stan-nofluoriden, natriummonofluorfosfaat en mengsels daarvan, verdienen de voor-35 keur.In certain forms of the invention, a fluorine-providing compound is present in the oral composition. These compounds may be slightly or completely soluble in water. They are characterized by their ability to release fluorine ions in water and by not reacting significantly with other compounds of the oral preparation. These materials include inorganic fluoride salts, such as soluble alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and heavy metal salts, for example, sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, calcium fluoride, a copper fluoride, such as cuprofluoride, zinc fluoride, such as fluorine fluoride, such as fluorine fluoride, barium fluoride, sodium fluorosilicate, ammonium fluorosilate, sodium fluorzirconate, sodium monofluorophosphate, aluminum mono- and di-fluorophosphate and fluorinated sodium calcium pyrophosphate. Alkali metal and tin fluorides, such as sodium and standard fluorides, sodium monofluorophosphate and mixtures thereof, are preferred.

De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in zekere mate _______ afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid ervan en het type oraal preparaat, doch het moet een hoeveelheid zijn, die niet toxisch is.The amount of the fluorine-providing compound depends to some extent on the type of compound, its solubility and the type of oral preparation, but it must be an amount which is non-toxic.

8 10 5 8 9 6 -12-8 10 5 8 9 6 -12-

In 'een vast oraal preparaat, zoals een tandpasta of een tandpoeder wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding, die een maximum van onge- . I . , veer 1 gew.% van het preparaat vrijmaakt, beschouwd als bevredigend.In a solid oral preparation, such as a toothpaste or a dental powder, an amount of such a compound, which is a maximum of about. I. , spring releases 1% by weight of the composition, considered satisfactory.

Elke geschikte minimumhoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden 5 toegepast, doch het verdient de voorkeur voldoende verbinding toe te passen om ongeveer 0,005 tot 1% en bij voorkeur ongeveer 0,1% fluoride-ion vrij te maken. In de gevallen van alkalimetaalfluoriden en stannofluoride is deze component in de regel aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 2 gew.%, berekend op het gewicht van het preparaat en bij voor-10 keur in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot 1%, In het geval van natrium-monofluorfosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ten hoogste J36 gew.%, meestal van ongeveer 0,76%.Any suitable minimum amount of such a compound may be used, but it is preferable to use sufficient compound to release about 0.005 to 1%, and preferably about 0.1%, of the fluoride ion. In the cases of alkali metal fluorides and stannous fluoride, this component is usually present in an amount of up to about 2% by weight, based on the weight of the preparation, and preferably in an amount of about 0.05 to 1%. In the case of sodium monofluorophosphate, the compound may be present in an amount of up to J36% by weight, usually about 0.76%.

In een vloeibaar oraal preparaat, zoals een mondwassing, is de fluorleverende verbinding in de regel aanwezig in een hoeveelheid, die 15 voldoende is om ten hoogste ongeveer 0,13 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,0013 tot 0,1 gew.% en in het bijzonder ongeveer 0,00,13 tot 0,5 gew.% i fluoride-ion vrij te maken.In a liquid oral preparation, such as a mouthwash, the fluorine-providing compound is usually present in an amount sufficient to provide up to about 0.13 wt%, preferably about 0.0013 to 0.1 wt% and in particular to release about 0.001 to 0.5 wt% fluoride ion.

Verschillende andere stoffen kunnen in de orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding worden opgenomen, zoals witmakers, conserve-20 ringsmiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen, andere anticalculus-middelen, antibacteriële antiplaque-middelen en/of ammoniumverbindingen, zoals ureum, di-ammoniumfos-faat en mengsels daarvan. Deze toevoegsels worden, waar aanwezig, in de preparaten opgenomen in hoeveelheden, die de ge-wenste eigenschappen en kenmerken niet in belangrijke mate ongunstig be-25 invloeden.Various other substances can be included in the oral preparations of the present invention, such as whiteners, preservatives, silicones, chlorophyll compounds, other anti-calcium agents, antibacterial anti-plaque agents and / or ammonium compounds, such as urea, di-ammonium phosphate and mixtures thereof. These additives, where present, are included in the compositions in amounts which do not significantly affect the desired properties and characteristics.

Bij het bereiden van orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding, die bestaat uit de bovenomschreven combinatie van een antibacte-rieel middel en een toevoegsel in een orale drager, welke in de regel onder meer water bevat, verdient het, zo het al niet essentieel is, in ho-30 ge mate de voorkeur, het toevoegsel toe te voegen nadat de andere ingrediënten (behalve misschien een deel van het water) met elkaar gemengd of in aanraking gebracht zijn, waarbij vermeden wordt, dat het middel de neiging vertoont te worden neergeslagen.In the preparation of oral preparations of the present invention, which consists of the above-described combination of an antibacterial agent and an additive in an oral carrier, which usually contains, inter alia, water, it is, if not essential, highly preferred to add the additive after the other ingredients (except perhaps part of the water) are mixed or contacted, avoiding the tendency of the agent to precipitate.

Elke geschikte smaakverbeterende stof of zoetstof kan ook worden 35 toegepast. Voorbeelden van geschikte smaakverb et erende bestanddelen zijn: smaakverbeterende oliën, bij voorbeeld oliën van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruidnagel, salie, eucalyptus, marjolein, kaneel, .....8ΤΤ5 8'9 6~“ ---------------------------------------------------------- - - > ' < ± -13- citroen en sinaasappel, alsmede methylsalicylaat. Geschikte zoetmiddelen zijn o.m. saccharose, lactose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamaat, perillartine APM (aspartylfenylalanine, methylester), saccharine en dergelijke. De hoeveelheid smaakverbeterende middelen en 5 zoetmiddelen kan geschikt tezamen ongeveer 0,1 tot 5# of meer van het preparaat bedragen.Any suitable flavor enhancing substance or sweetener can also be used. Examples of suitable taste-improving ingredients are: taste-improving oils, for example oils of stag mint, peppermint, wintergreen, sassafras, cloves, sage, eucalyptus, marjoram, cinnamon, ..... 8ΤΤ5 8'9 6 ~ "---- -------------------------------------------------- ---- - -> '<± -13- lemon and orange, as well as methyl salicylate. Suitable sweeteners include sucrose, lactose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, sodium cyclamate, perillartine APM (aspartylphenylalanine, methyl ester), saccharin and the like. The amount of flavor improvers and sweeteners may suitably together be from about 0.1 to 5% or more of the composition.

In de praktijk van de uitvinding -wordt een oraal mengsel volgens de uitvinding, zoals een mondwassing of een tandpasta, die het copolymeer bevat in een hoeveelheid, die effectief is om calculus op tandoppervlak-10 ken tegen te gaan, regelmatig op het tandglazuur aangebracht, bij voorkeur ongeveer 5 maal per week tot ongeveer 3 maal daags bij een pH van ongeveer k,5 tot ongeveer 9» in het algemeen van ongeveer 5,5 tot ongeveer 8,5» bij voorkeur ongeveer 6 tot 8.In the practice of the invention, an oral mixture according to the invention, such as a mouthwash or a toothpaste containing the copolymer in an amount effective to combat calculus on tooth surfaces, is regularly applied to the tooth enamel, preferably about 5 times a week to about 3 times a day at a pH of about k, 5 to about 9, generally from about 5.5 to about 8.5, preferably about 6 to 8.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader 15 toegelicht. Daarin zijn alle hoeveelheden en verhoudingen gewichtshoeveel-heden en gewichtsverhoudingen, tenzij anders is aangegeven.The invention is further elucidated by means of the following examples. In it, all amounts and ratios are weight amounts and weight ratios unless otherwise indicated.

Voorbeeld IExample I

Verhindering van kristalgroei van HAPPrevention of crystal growth from HAP

Deze wordt geëvalueerd door een pH Stat-methode. Van een waterige -4 -5 20 oplossing van 1 x 10 M tot 1 x 10 M van het te toetsen ant i calculus-middel werd 1,0 ml tezamen met 0,1 M natriumdiwaterst of fosfaat gebracht in een reactiekolf met 22 tot 23 ml gedestilleerd water, waarbij in een ~. stikstofatmosfeer continu werd geroerd. Daaraan werd 1 ml 0,1 M CaCl^ toegevoegd en de pH werd met ïïaOH ingesteld op 7,U+0,05 (eindeoncentra-25 tie van Ca en PO^ = 4 x 10 M). Verbruik van 0,1n HaOH werd automar· tisch geregistreerd door een pH Stat (radiometer). Bij deze proef vond vorming van HAP plaats in 2 verschillende fasen. Eerst een snel base-verbruik (1—U minuten), vervolgens een vermindering tot 15-20 minuten, wanneer een tweede snelle opname plaatsvond. Een vertraging in de tijd van 30 het tweede snelle verbruik of een totale afwezigheid van het tweede snelle verbruik, gaf een interferentie aan met de kristalgroei van HAP. Middelen, die met HAP-kristalgroei interfereren zijn effectieve anticalculus-middelen. Wanneer getoetst werd met de hiervoor genoemde methode, werden de volgende resultaten verkregen.This is evaluated by a pH Stat method. 1.0 ml of an aqueous solution of 1 x 10 M to 1 x 10 M of the anti-calculus agent to be tested was placed together with 0.1 M sodium dihydrogen or phosphate in a reaction flask containing 22 to 23 ml of distilled water, taking in a ~. nitrogen atmosphere was continuously stirred. To this was added 1 ml of 0.1 M CaCl 2 and the pH was adjusted to 7.0 U + 0.05 (final concentration of Ca and PO 2 = 4 x 10 M) with 10 OH. Consumption of 0.1n HaOH was automatically recorded by a pH Stat (radiometer). In this test, HAP was formed in 2 different phases. First a fast base consumption (1 — U minutes), then a decrease to 15-20 minutes, when a second fast recording occurred. A time delay of the second rapid consumption or a total absence of the second rapid consumption indicated an interference with the crystal growth of HAP. Agents that interfere with HAP crystal growth are effective anticalculus agents. When tested by the aforementioned method, the following results were obtained.

- 8 1 0 5 89 6— ...................................— -------------- -iU—- 8 1 0 5 89 6— ...................................— ------ -------- -iU—

TABEL ATABLE A

Anticalculus-middel Tijd (min.) Vertraging (min.) (conc.) voor HAP- voor HAP-vor- ____ vorming_ ming_ 5 (a) Water (controle) 21,0 (b) copolymeer 9/1 (20 d.p.m.) 30,0 . 9,0 (c) " (21 d.p.m.) 1*0,0 19,0 (d) ' " (27 d.p.m.) 87,0 66,0 (e) " (32 d.p.m.) 117,0 96,0 10 (f) copolymeer 6/3/1 (1*0 d.p.m.) 31,0 10,0 (g) copolymeer 7/3) (1*0 d.p.m.) 21,0 0 (h) copolymeer 1/1 (1 x 10”^) 21,0 0 (i) copolymeer 3/7 (1*0 d.p.m.) 21,0 0 (j) copolymeer G/L/T (32 d.p.m.) 21,0 0 15 (3c) Glu/Tyr 1/1 (2 x 10“S 18,0 0 (l) Glu/Ala/Tyr 1/1/1 (32 d.p.m.) 21,0 0 (m) Tyr (32 d.p.m.), 18,0 0Anticalculus Agent Time (min.) Delay (min.) (Conc.) For HAP- for HAP Formation _____ 5 (a) Water (Control) 21.0 (b) Copolymer 9/1 (20 ppm) 30.0. 9.0 (c) "(21 ppm) 1 * 0.0 19.0 (d)" "(27 ppm) 87.0 66.0 (e)" (32 ppm) 117.0 96.0 10 ( f) copolymer 6/3/1 (1 * 0 ppm) 31.0 10.0 (g) copolymer 7/3) (1 * 0 ppm) 21.0 0 (h) copolymer 1/1 (1 x 10 ” ^) 21.0 0 (i) copolymer 3/7 (1 * 0 ppm) 21.0 0 (j) copolymer G / L / T (32 ppm) 21.0 0 15 (3c) Glu / Tyr 1/1 (2 x 10 S S 18.0 0 (l) Glu / Ala / Tyr 1/1/1 (32 ppm) 21.0 0 (m) Tyr (32 ppm), 18.0 0

De op de boven aangeduide -wijze getoetste copoiymeren werden bereid door copolymerisatie van q-aminozuuranhydride-mengsels door de in 20 11 Immunochemistry” supra beschreven werkwijze. Copolymeer 9/1» dat een voorbeeld is volgens de uitvinding, werd bereid uit een 9:1 molair mengsel van glutaminezuur en tyrosine en bleek, bepaald door centrifugering, een molecuulgewieht van ongeveer 19.300 te bezitten. Copolymeer 6/3/1, dat ook een voorbeeld is volgens de uitvinding, werd bereid uit een 6:3:1 mo-25 lair mengsel van glutaminezuur, alanine en tyrosine en bleek een molecuulgewieht van ongeveer 90.800 te hebben. De resterende copoiymeren zijn vergelijkend. Zo werden copoiymeren 7/3, 1/1 en 3/7 bereid uit: mengsels, die verhoudingen glutaminezuur:tyrosine bevatten buiten die, welke volgens de uitvinding zijn vereist, dat is in molverhoudingen van 7/3, 1/1 en 3/7· 30 Het copolymeer G/L/T was bereid uit een 1/1/1 molair mengsel van glutaminezuur, lysine en tyrosine, De middelen die onder (k), (l) en (m) werden getoetst, waren monomeren of monome eimengsels. met inbegrip van glutaminezuur, tyrosine en/of alanine, waarbij de mengsels gelijke molaire verhoudingen aan monomeercomponenten bevatten.The copolymers tested in the manner indicated above were prepared by copolymerizing q-amino acid anhydride mixtures by the method described in Immunochemistry ”supra. Copolymer 9/1, which is an example according to the invention, was prepared from a 9: 1 molar mixture of glutamic acid and tyrosine and, determined by centrifugation, was found to have a molecular weight of about 19,300. Copolymer 6/3/1, which is also an example of the invention, was prepared from a 6: 3: 1 molar mixture of glutamic acid, alanine and tyrosine and was found to have a molecular weight of about 90,800. The remaining copolymers are comparative. For example, copolymers 7/3, 1/1 and 3/7 were prepared from: mixtures containing glutamic acid: tyrosine ratios in addition to those required by the invention, that is, in mole ratios of 7/3, 1/1, and 3 / 7 · 30 The copolymer G / L / T was prepared from a 1/1/1 molar mixture of glutamic acid, lysine and tyrosine. The agents tested under (k), (l) and (m) were monomers or monomers egg mixtures. including glutamic acid, tyrosine and / or alanine, the mixtures containing equal molar ratios of monomer components.

35 De resultaten die in tabel A zijn vermeld, tonen duidelijk de ef fectieve inhibitie door de copoiymeren volgens de uitvinding, onder (b), - - (c), (d), (e) en (f) van kristalgroei van HAP in vitro, en tonen voorts 8 TO 5 8 9 6....... ' : -15- ---- aan, dat de inhibitie niet het gevolg is van complexering of chelaatvor-ming van calcium, daar sub-stoechiometrische verhoudingen van copoly-meer/caieium waren toegepast. Het falen van de vergelijkende middelen (g) t/m (m) om HAP-vorming tegen te gaan, benadrukt de kritische situatie van 5 de onderhavige copolymeren met betrekking tot conponenten en verhoudingen van dergelijke componenten daarin, voor het bereiken van de op onverwachte wijze verbeterde HAP-inhibitie volgens de uitvinding.The results reported in Table A clearly demonstrate the effective inhibition by the copolymers of the invention, under (b), - - (c), (d), (e) and (f) of crystal growth of HAP in in vitro, and furthermore show 8 TO 5 8 9 6 ....... ': -15- ----, that the inhibition is not due to complexation or chelation of calcium, since sub-stoichiometric ratios of copolymer / potassium had been used. The failure of comparative means (g) to (m) to counteract HAP formation emphasizes the critical situation of the present copolymers with respect to components and proportions of such components therein, to achieve the unexpected improved HAP inhibition according to the invention.

In de volgende voorbeelden, die voorbeelden zijn van mondwassings-samenstellingen volgens de uitvinding, is Pluronic F 108 een polyoxy-10 alkyleen-blokpolymeer.In the following examples, which are examples of mouthwash compositions of the invention, Pluronic F 108 is a polyoxy-10 alkylene block polymer.

VoorbeeldExample

_II_III_IV V_II_III_IV V

Smaakstof 0,22 0,22 0,22 0,22Flavor 0.22 0.22 0.22 0.22

Ethanol .15*0 15,0 15,0 15,0 15 Pluronic F108 3,0 ' 3,0 3,0 3,0Ethanol. 15 * 0 15.0 15.0 15.0 15 Pluronic F108 3.0 '3.0 3.0 3.0

Glycerol 10,0 10,0 10,0 10,0Glycerol 10.0 10.0 10.0 10.0

Na-saccharine 0,03 0,03 0,03 0,03Na-saccharin 0.03 0.03 0.03 0.03

Copoiymeer 6/3/1 0,1 0,2 0,5 1,0Copolymer 6/3/1 0.1 0.2 0.5 1.0

Water, aanvullen tot 100 100 100 100Water, make up to 100 100 100 100

20 Voorbeeld VIExample VI

Tandpasta-samenstellingToothpaste composition

Ge\r,%Ge \ r,%

Glycerol 25,0Glycerol 25.0

Carboxymethylcellulose 1*3 25 Natriumbenzoaat 0,5Carboxymethyl cellulose 1 * 3 25 Sodium benzoate 0.5

Ha-saccharine 0,2Ha-saccharin 0.2

Siliciumdioxyde 30,0Silicon dioxide 30.0

Hatriumlaurylsulfaat 1,5Hatrium lauryl sulfate 1.5

Smaakstof 1,0 30 Copoiymeer 9/1 3,0Flavoring 1.0 30 Copolymer 9/1 3.0

Water, aanvullen tot 100Water, make up to 100

De hieronder vermelde tabel B geeft een nadere toelichting op mondwassingssamenstellingen volgens de uitvinding en de antiverkleurings-activiteit van het daarin aanwezige onderhavige copolymere toevoegsel.Table B, set forth below, further illustrates the mouthwash compositions of the invention and the anti-staining activity of the present copolymer additive contained therein.

.......81 0 5 8 9 6 ..............-...........- ........ ..............-............ 81 0 5 8 9 6 ..............-...........- ........ .. ............-.....

...........- -16-...........- -16-

De tandverkleuringskenmerken van de preparaten ver den geëvalueerd door .. hydroxyapatiet (Biogel), een specifiek speekselproteïne, een carbonylbron ' (bij voorbeeld aceetaldehyde), en een pH = 7-fosfaatbuffer tot een slurrie te suspenderen, waarbij de mondvassingssamenstellingen al. dan niet wer-5 den getoetst. Het mengsel werd bij 37°0 18 uur geschud. Het gekleurde HAP-poeder verd afgescheiden door filtratie, gedroogd en de kleurniveaus (in reflectantie-eenheden) bepaald met behulp van een Gardner-kleurendiffe-rentiemeter.The tooth discoloration characteristics of the compositions were further evaluated by slurrying hydroxyapatite (Biogel), a specific saliva protein, a carbonyl source (e.g., acetaldehyde), and a pH = 7 phosphate buffer, with or without the mouthwash compositions. -5 den tested. The mixture was shaken at 37 ° 0 for 18 hours. The colored HAP powder is separated by filtration, dried and the color levels (in units of reflectance) determined using a Gardner color difference meter.

TABEL BTABLE B

10 Mondvas s ings-s amenst ellingen10 Mondvas settings

Voorbeeld Placebo Controle _(VII)_(VIII)_(IX) (X)Example Placebo Control _ (VII) _ (VIII) _ (IX) (X)

Ethanol 10$ 10$ 10$ 10$Ethanol 10 $ 10 $ 10 $ 10 $

Glycerol 10 10 10 10 15 Smaakstof 0,1½ 0,1½ 0,1½ 0,1½Glycerol 10 10 10 10 15 Flavoring 0,1½ 0,1½ 0,1½ 0,1½

Saccharine 0,03 0,03 0,03 0,03Saccharin 0.03 0.03 0.03 0.03

Pluronic P1081^ 3,0 3,0 3,0 3,0 CPC2^ 0,1 0,1 0,1 3)Pluronic P1081 ^ 3.0 3.0 3.0 3.0 CPC2 ^ 0.1 0.1 0.1 3)

Copolymeer 9/1 0,1-0,2 20 Water, aanvullen tot 100 100 100 100 pH (met 1n HaOH) 7,0 7,0 7,0 7,0Copolymer 9/1 0.1-0.2 20 Water, make up to 100 100 100 100 pH (with 1n HaOH) 7.0 7.0 7.0 7.0

Reflectantie 70.7 Ui,8 57,7 56,0Reflectance 70.7 Ui, 8 57.7 56.0

DifferentieDifferential

Rd — +28,9 -15,9 -1U,2 met betrekking tot (Hj, 1) Polyoxyalkyleenblok-polymeer (BASF-Wayndotte) 25 2) Ethylpyridiniumchloride 3) bereid door de in ,'Immunochemistry,, supra voor copolymerisatie van een 9:1 molair mengsel van glut amine zuur en tyrosine beschreven werkwijze, waarbij het copolymeer blijkens een bepaling door centrifugering een molecuulgewicht van ongeveer 19,300 bleek te bezitten.Rd - +28.9 -15.9 -1U, 2 with respect to (Hj, 1) Polyoxyalkylene block polymer (BASF-Wayndotte) 25 2) Ethylpyridinium chloride 3) prepared by the in Immunochemistry supra for copolymerization of a 9: 1 molar mixture of glutamic acid and tyrosine disclosed in which the copolymer was found to have a molecular weight of about 19,300 by centrifugation.

30 De bovenvermelde resultaten wijzen duidelijk uit", dat de copolymere voegsels volgens de uitvinding de tandverkleuring, die gewoonlijk teweeg wordt gebracht door kationactieve quaternaire ammonium-antibacteriële antiplaque-middelen, zoals bij voorbeeld door CPC, in aanzienlijke mate verminderen.The above results clearly show that the copolymeric compositions of the invention significantly reduce tooth discoloration usually caused by cationic quaternary ammonium antibacterial antiplaque agents such as, for example, by CPC.

......8-1 0 5-8 9 6 — —.....-..........- -........................ — — β ƒ -17-...... 8-1 0 5-8 9 6 - —.....-..........- -............... ......... - - β ƒ -17-

Voorts werd door in vitro proeven vastgesteld, dat de antiplaque-activiteit volgens de voorbeelden VIII en IX in hoofdzaak gelijk waren, hetgeen aanduidde, dat de copolymere toevoegsels volgens de uitvinding niet in belangrijke mate de antiplaque-activiteit van CPC en dergelijke bewerk-5 stelligt. .Furthermore, in vitro tests determined that the antiplaque activity of Examples VIII and IX were substantially the same, indicating that the copolymeric additives of the invention do not significantly effect the antiplaque activity of CPC and the like. . .

Vervanging van het volgens de voorbeelden III en IV gebruikte CPCReplacement of the CPC used according to Examples III and IV

# door equivalente hoeveelheden van de volgende antibacteriële antiplaque-middelen leverde samenstellingen, die ook een onverwachte vermindering van tandverkleuring teweegbrachten.# by equivalent amounts of the following antibacterial antiplaque agents yielded compositions which also brought about an unexpected reduction in tooth discoloration.

1010

Voorbeeld Antibacterieel antrolaque-middel X benzethoniumchloride (BC) XI chloorhexidine-diacetaat XII chloorhexidine-digluconaat 15 XIII dodecyl-trimethyl-aramoniumbromide XIV ‘ verbinding-met de formule 6 XV alexidine-dihydrochlorideExample Antibacterial antrolaque agent X benzethonium chloride (BC) XI chlorhexidine diacetate XII chlorhexidine digluconate 15 XIII dodecyl trimethyl aramonium bromide XIV compound of the formula 6 XV alexidine dihydrochloride

De volgende samenstellingen betreffen voorbeelden van tandpasta’s met antiplaque-werking en met vermindering van de verkleuring.The following formulations relate to examples of toothpastes with anti-plaque action and discoloration reduction.

20 Voorbeeld (delen)_20 Example (share) _

XVI_XVII XVIIIXVI_XVII XVIII

Gehydrateerd aluminiumoxyde 30 30 30Hydrated aluminum oxide 30 30 30

Glycerol 16 l6 16Glycerol 16 16 16

Sorbitol (70?) 6 6 6 25 Pluronic F-108 333Sorbitol (70?) 6 6 6 25 Pluronic F-108 333

Hydroxyethylcellulose 1,2 1,2 1,2 BC 0,5 — ~Hydroxyethyl cellulose 1.2 1.2 1.2 BC 0.5 ~

Chloorhexidine-digluconaat (20?) — ^s725 —Chlorhexidine digluconate (20?) - ^ s725 -

CPCCPC

30 Copolymeer 6/3/I2 0,08 0,5 1,0Copolymer 6/3 / I2 0.08 0.5 1.0

Natriumsaccharine 0,17 0,17 0,17Sodium saccharin 0.17 0.17 0.17

Smaakstof 0,8 0,8 0,8Flavor 0.8 0.8 0.8

Water, aanvullen tot 100 100 100 3ξ) Bereid volgens de ïn "ïmmunochemistry" supra voor de copolymerisatie van 35 een 6:3:1-molair mengsel van glutaminezuur, alanine en tyrosine.beschre- 8 1 0 5 8 9 6 - - ----------------------—- - ----- " .......... ...... -18- ven werkwijze, waarbij het resulterende copolymeer volgens de uitvinding een moleouulgewicht van ongeveer 90.800 bleek te bezitten.Water, make up to 100 100 100 3ξ) Prepared according to the "Immunochemistry" supra for the copolymerization of a 6: 3: 1 molar mixture of glutamic acid, alanine and tyrosine. Described 8 1 0 5 8 9 6 - - - ---------------------—- - ----- ".......... ...... -18- process, wherein the resulting copolymer of the invention was found to have a molecular weight of about 90,800.

De uitvinding is beschreven met betrekking tot voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk zijn dat modificaties en variaties daar-5 van, welke voor de vakman voor de hand liggen, mede tot de beschermings-omvang van de uitvinding behoren.The invention has been described with reference to preferred embodiments and it will be appreciated that modifications and variations thereof, which are obvious to those skilled in the art, are also within the scope of the invention.

v —$ 1-0-5-3-9-6--------------------------------------------------------- -----v - $ 1-0-5-3-9-6 ------------------------------------ --------------------- -----

Claims

1. An oral mixture consisting of an orally acceptable carrier containing about 0 to 15% by weight of at least one cationic nitrogen-containing antibacterial, anti-plaque agent based on its free base form and 0.01 to 10% by weight of a copolymer consisting essentially of: (A) n units having a molecular configuration of units derived from glutamic acid; (B) m units with a molecular configuration of units derived from alanine and 10 (C) p units with a molecular configuration of units derived from tyrosine, the ratio of (n + m): p being between about 5 1 and about 9.5: 1 and wherein the ratio of m: n is between 0: 1 and about 0.6: 1, while the molecular weight of the copolymer is about 5,000 to about 150,000.

An oral mixture according to claim 1, wherein the n: m: p ratio in the copolymer is about 9: 0: 1 and the copolymer has a molecular weight of about 17,000 to about 21,000.

The oral mixture of claim 1, wherein the n; m: p ratio in the copolymer is about 6: 3: 1 and the copolymer has a molecular weight of about 80,000 to about 100,000. If ·. An oral mixture according to any one of claims 1 to 3, wherein the antibacterial antiplaque agent is present in an amount from about 0.001 to about 15 weight percent.

An oral mixture according to any one of claims 1-3, wherein the antibacterial antiplaque agent is present in an amount from about 0.01 to about 5% by weight, based on its free base form.

An oral mixture according to any one of claims 1 to 5, wherein the anti-bacterial anti-plaque agent is a substituted guanidine. An oral mixture according to claim 6, wherein the antibacterial antiplaque agent is a pharmaceutically acceptable water-soluble salt of chlorhexidine or alexidine.

An oral mixture according to any one of claims 1 to 5, wherein the anti-bacterial anti-plaque agent is benzethonium chloride.

An oral mixture according to any one of claims 1 to 5, wherein the anti-8 1 0 5 8 9 6 .....-.................... ........................- ........ — .........-...... .............. V <*. $ 20 bacterial antiplaque agent is a quaternary anmionium compound containing "1 to 2 alkyl groups of 8 to 20 carbon atoms".

An oral mixture according to claim 9, wherein the antibacterial antiplaque agent is cetylpyridinium chloride.

An oral mixture according to any one of claims 1-10, wherein this agent is a mouthwash with a pH of about 4.5 that about 9 and with an aqueous alcohol carrier.

An oral mixture according to any one of claims 1-10, wherein the mixture is a toothpaste having a pH from about 4.5 to about 9 and 10 with a liquid carrier, a gelling agent and a dentally acceptable polishing agent.

A method for improving oral hygiene, comprising administering to the oral cavity an oral mixture according to any one of claims 1-12.

A method of preparing mixtures according to any one of claims 1 to 13, comprising adding the copolymer to a mixture w the other ingredients of the mixture, optionally with the exception of some water. 8-1 0 5 8 9 6 ------------------------------------------ ------------- ^ ------------- -.