DE2015510A1

DE2015510A1 - Spül- und Reinigungsmittel für Schleimhäute

Info

Publication number: DE2015510A1
Application number: DE19702015510
Authority: DE
Inventors: Werner Dr.; Purrmann Robert Dr.; 8130 Starnberg; Jochum Peter Dr.; Zahler Wolf Wolf Dieter; 801 Hechendorf Schmitt
Original assignee: Espe Fabrik Pharmazeutischer Praeparate GmbH
Current assignee: SIH Stiftung and Co Industrie Holding KG
Priority date: 1970-04-01
Filing date: 1970-04-01
Publication date: 1971-10-21
Also published as: FR2085757A1; GB1348717A

Description

ESPE, Fabrik pharmazeutischer Präparate G-mbH 8031 Seefeld/Oberbayern

"betreffend , Spül·-· und Reinigungsmittel für Schieimhäute

Für die ärztliche und zahnärztliche Praxis sowie auch für den täglichen Privatgebrauch gibt es bereits eine Reihe von Mitteln zum Spülen von Schleimhäuten in Körperhöhlen, insbesondere zum Ausspülen der Mundhöhle₀ Sie -enthalten meist adstringierende Zusätze, wie Alaun oder Myrrhen-Tinktur und dergleichen* Für die zahnärztliche Praxis ist es von besonderer Bedeutung, daß man in Verbindung mit der Anfertigung eines Zahnersatzes den Mund so ausspülen kann, daß die zähhaftenden Schleimbeläge, wie sie üblicherweise auf Zähnen verbinden sind, schnell und sicher entfernt werden· Die bisher bekannten Mundspülraittel lösen diese Aufgabe aber nicht in zufriedenstellendem Maße. Auch die,das Ferment Mucinase enthaltenden lösungen wirken' nicht'immer und wenn, dann nur sehr langsam. Auch bei Verwendung von Spülmitteln für Schleimhäute an anderen Stellen des Körpers ist es von Wichtigkeit, den dortigen Schleim zu entfernen, um z.B» eine bessere Wirkung von Arzneimitteln, insbesondere eine bessere Einwirkung auf entzündete Schleimhäute sicherzustellen· Eine der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist es daher, ein verbessertes

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Spülmittel für Schleimhäute in Körperhöhlen, insbesondere für die Mundhöhle, zur Verfügung zu stellen, das eine schnelle Entfernung viskoser, festhaftender Schleimbeläge ermöglicht.

Erfindungsgemäß wird nun diese Aufgabe dadurch gelöst, daß als Spül- und Reinigungsmittel für Schleimhäute eine wäßrige Lösung von Polymeren oder Copolymeren von basischen Aminosäuren mit durchschnittlich mindestens 6 Amino-Gruppen je Molekül, die gegebenenfalls quaterniert sein können, verwendet wird, wobei im Palle der Copolyraeren je basischer Aminosäurerest nicht mehr als 3 neutrale Aminosäurereste vorhanden sein sollen. Derartige basische Polypeptide sind an sich bekannt; so sind beispielsweise die Herstellung and die Eigenschaften von Homo- und Oopolymerisaten von Lysin, Ornithin, Arginin und Histidin beschrieben worden«. Diese erfindungsgemäß zu verwendenden polybasischen Polyamide kann man entweder durch die üblichen Methoden des systematischen Peptid-Aufbaues erhalten oder vorzugsweise durch Polykondensation von N-Carboxy-anhydriden der betreffenden Aminosäuren (Oxazoliddionen), Auch die Herstellung der Copolymerisate mit den neutralen Aminosäuren ist nach diesen Methoden ohne weiteres möglich, vorzugsweise durch die Co-PolykondenEation entsprechender Oxazoliddione,

Besonders geeignet sind Polylysine. Mit einem Polymerisationsgrad, entsprechend 10 bis 100, vorzugsweise 20 bis 50 basische Aminosäureeinheiten, werden sehr gute Ergebnisse erhalten. Bei diesen Polyamiden ist die Viskosität der Lösungen noch nicht zu hoch.

Die basischen Polypeptide liegen in den erfindungsgemäßen Lösungen, die aus physiologischen Gründen vorzugsweise neutral oder schwach sauer sein sollen, weitgehend in salzartiger Form vor. Als Anionen können alle physiologisch unbedenklichen Säuren dienen. Im allgemeinen werden die Poly-Arainverbindungen in Form der salzsauren Salze Verwendung finden.

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Die vorzugsweise verwendeten Substanzen enthalten mindestens 6 Einheiten der allgemeinen Formel

NH I

CH -'

CO

^CH ₂] η -

Ή - R,

wobei η = 2 bis 4 ist und R₁, R₂ und R, H oder niedrige Alkyl-Reste bedeuten können, die gleich oder verschieden sind, X bedeutet ein physiologisch verträgliches Anion.

■Vorzüglich geeignet sind Homo- und Copolymerisate des Lysins, eine Substanzklasse, die dann Einheiten der folgenden Formel II enthält:

NH

CH

(II)

CH₂

CH₂- CH₂ - CH₂

CO

Die Amino-Gruppen in den Seitenketten der basischen Polypeptide können primär, sekundär, tertiär oder auch quaterniert sein. Im letzteren Falle sind sämtliche 3 Reste R-, R₂ und R~ Alkyl-Reste» wobei auch 2 dieser Alkyl-Reste zusammen zu einem Ring geschlossen sein können. Die Qoaternierung kann mit den üblichen Alkylierimgsmitteln, wie a«B« Dimethylsulfat oder Sulfonsäure-alkylesteriy ausgeführt werden. Es ist aber nicht notwendig, 'daßUalle Aminogruppen der Polyaininverbindung quaterniert werden. Yfirfcsam sind auch Verbindungen, die sowohl Amino- als auch Ainmoniuragruppen auf<weiseri, wenn diese zusammen in einer Anzahl von mindestens

6 je Polyaaidraolektil vorhanden sind«

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Sofern die basischen Polypeptide aus der Herstellung mit physiologisch bedenklichen Anionen vorliegen, können letztere in an sich bekannter Weise ausgetauscht werden, z.B. mittels Ionenaustauschern oder durch Überführung in die freien PolyBasen und Neutralisation mit Säuren, die physiologisch verträgliche Anionen enthalten, z.B. Chlorid oder Tartrat.

Die spezielle Wirkung der Polyamin- bzw. Polyammoniumverbindungen beruht auf ihrer schleimfällenden Eigenschaft. Wahrscheinlich bilden sie mit den Mucinen des Schleims unlösliche Komplexe. Die Fällungen werden dann aus der Körperhöhle mit der Lösung ausgespült. Auch schleimige Blutrückstände von Zahnextraktionen oder dergleichen lassen sich leichter entfernen. Die bisher bekannten Eigenschaften dieser polybasischen Polyamidverbindungen konnten keine Anregung dafür geben, die Lösungen dieser Stoffe als Schleimhaut-Spülmittel, insbesondere in der zahnärztlichen Praxis, einzusetzen; bei dieser neuen Anwendung führt die Gegenwart der basischen Polyamide schnell und sicher zu einer Schleimentfernung aus der Mundhöhle, ohne daß eine Zusammenballung der Fällung zu größeren Konglommeraten eintritt. Die Fällung ist fein dispers und läßt sich daher leicht herausspülon.

Man wird erkennen, daß ein sicheres Mittel· zur Entfernung der Schleimbeläge von Zähnen auch von prophylaktisch zahnärztlicher Bedeutung ist, weil diese Beläge bekanntlich die Bildung von Zahnstein fördern, was nicht nur kosmetisch störend, sondern auch kariesfördernd ist. Bei der Herstellung von Zahnersatz ist es von entscheidender Bedeutung, daß das durch die Abdruckeahme gewonnene Negativ ein genaues Bild der anatomischen Gegebenheiten gibt. Infolgedessen ist hierbei eine vorherige Reinigung der Mundhöhle besonders wichtig, damit sowohl die Schleimhaut als auch die Zähne von der anhaftenden Schleim- und Speichelschicht in einfacher Weise, aber doch sicher und schnell befreit werden können; denn es liegt auf der Hand, .daß ein Abdruck nicht genau sein kann,

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wenn auf Schleimhaut und Zähnen eine Speichelschicht verblie-

jDurc|i die Fällung und Beseitigung der Schleime wird-auch eine medikamentöse Behandlung der Schleimhäute sowohl_;in.derf,Mundhöhle als auch in der Vagina gefördert, und auch bei Anwendung im Magen-., und Darmtrakt ermöglichen die Lösungen eine-Fällung und EntXernung .von Schleimüberzügen, was insbesondere bei. der Gastroskopie von Wichtigkeit sein kann.

1 Bereits hochyerdünnte lösungen der erfindungsgemäß zu verwendenden polymeren Verbindungen rufen die erwünschte Reinigungswirkung heryor_e Schon in einer Konzentration von ^i 0,01. "Ji tritt, die Fällung des Speichels ein. Im .allgeraeinen wird man die für.die Praxis zu ,verwendenden Iiösungen aus wäßrigen Konzentraten herstellen, die ,dann mit Wasser zu. der gewünschten Stärke verdünnt werden» Wegen der Stabilität- der. ^; polymeren Verbindungen sind die Spüllösungen bzw» deren Konzentrate unbegrenzt haltbar.._ ,„

Von besonderem Vorteil bei Anwendung als ,Mundspülraittel· ist es, daß die Lösungen praktisch geschmacklos sind,.Die.. Schleimentfernung macht sich- subjektiv _v im wesentlichen, nur dadurch bemerkbar,- daß die Zahnoberfläche von der Zunge rauher empfunden wird als vor dem Gebrauch des Mittels» Wegen | dieser Geschmacklosigkeit des Spülmittels eignen sich die erfindungsgeraäßen Mundspülmittel daher auch für Personen, die stark adstringierende Mundreinigungslösungen als unangenehm bzw. im Falle von Myrrhen-Tinktur als zu bitter empfinden. Auch bei größerer Dosierung.können keine Schäden eintreten, weil die hochmolekularen Wirkstoffe nicht durch die Schleimhaut penetrieren können und daher nicht resorbiert werden» Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, daß es sich bei der Spülmlttelsübstanz um eine physiologisch unbedenkliche Stoffklasse handelt, die Im Organismus als Polypeptidverbindung abgebaut wird» Wenn daher bei der Anwendung des Spülmittels etwas von der Lösung verschluckt wird, ist das völlig ungefährlich.

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Im allgemeinen kann man die Spülmittel in Form 1-1O$iger Lösung zur Verfügung stellen. Vor Gebrauch werden sie dann im Verhältnis 1 : 100 bis 1 : 1000 verdünnt. Aromatisierungsmittel oder auch Lösungsvermittler für konzentrierte Lösungen sowie Farbstoffe oder auch afflctere therapeutisch, z.B. bakterizide, wirkende Zusätze sowie unbedenkliche Farbstoffe können ihnen zugefügt werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen vorteilhaft in sogenannten Retraktionslösungen enthalten sein können. Der Zahnarzt benützt derartige Lösungen vor Abdrucknahmen zur temporären Eröffnung von Zahnfleischtaschen und zur Verdrängung des Zahnfleischsaumes. Diese Eröffnung und Reinigung der Taschen ist bei der Herstellung von Präzisionsabdrücken notwendig, weil sonst die Abdruckmassen in die Taschen nicht einfließen können und so eine unvollständige Abbildung* der Mundverhätnisse erfolgt.

Die Applikation der Retraktionslösung geschieht in der Regel in der Weise, daß der Zahnarzt Fäden oder Ringe geeigneter Größe aus saugfähigem Material mit der Retraktionslösung tränkt und diese dann in die Zahnfleischtasche einführt .

Es ist aber auch möglich, die Retraktionsvorrichtungen bereits mit dem Retraktionsmittel getränkt zu vertreiben. Zu diesem Zweck wird man vorzugsweise Ringe oder Fäden aus saugfähigem Material mit erfindungsgemäßen Lösungen imprägnieren und anschließend trocknen. Zweckmäßigerweise wird der Zahnarzt dann diese das Retraktionsmittel bereits enthaltenden Ringe oder Fäden unmittelbar vor der Applikation kurz in Wasser tauchen, um die Lösung wieder herzustellen, worauf diese dann mittels der Ringe und Fäden leicht an der gewünschten Stelle der Schleimhaut appliziert werden kann.

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Die üblichen bekannten Retraktionslösungen enthalten in der Regel adstringierende Substanzen, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Alaun oder Gerbsäuren. Diese Substanzen wirken zwar adstringierend auf der Schleimhaut, vermögen sie jedoch nur sehr unvollkommen zu reinigen. Insbesondere gelingt es mit ihrer Hilfe nicht, zähen Schleim zu entfernen. Es hat sich nunmehr herausgestellt, daß durch den Zusatz der polybasischen Polypeptide eine perfekte Reinigung und damit auch bessere Eröffnung der Zahnfleischtaschen ermöglicht wird. Meist genügt es, den Retraktionslösungen verhältnismäßig geringe Mengen, vorzugsweise 0,1 bis ,2'jS .der basischen Polypeptide zuzusetzen.

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Im folgenden sei die Herstellung einiger der polymeren Amin-Yerbindungen beschrieben und deren erfindungsgemäße Verwendung zur Zubereitung einer Mundspüllösung aufgezeigt· itir die chemische Synthese der Poly-Aroin-Verbindungen wird jedoch hierin kein Schutz begehrt«

Beispiel 1:

Eine Lösung von 20 g Poly-ornithin-hydrobromid vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 25, dargestellt in bekannter Weise durch Polykondensation des entsprechenden Oxazoliddions und Entcarbobenzoxylierung mit HBr/Eisessig, wird mittels

•einer Ionenaustauscher-Säule (stark basischer Austauscher in OH-Form) in die freie Poly-Base übergeführt. Man neutralisiert mit Salzsäure und bringt auf eine Konzentration von 1,5 $>o 1 ml dieser Poly-ornithin-hydrochlorid-Lösung ergeben mit 50 ml Leitungswasser eine gebrauchsfertige Mundspüllösung«,

Beispiel 2%

Zu einer Lösung von 18,4 g Ii l-Carbobensyloxy-l-lysin-N-carboxy-anhydrid und 4,6 g l-Alanin-li-carboxy-anhydrid in 300 ml wasserfreiem Dioxan gibt man eine Lösung von 34 mg Ammoniak in 10 ml wasserfreiem Dioxan« Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 300 ml A'ther su und saugt das Roaktionsprodukt ab· Ausbeute 16,3 g Polypeptidderivat vom durchschnitt-P liehen Polyraerisationsgrad 50 (bezogen auf Aroinosäurereste)·

Dieses Produkt wird unter Rühren in 330 g einer 3 Bromwasseratofflösung in Eisessig eingetragen und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach fällt man mit Äther, Das Fällungsprodakt wird in möglichßt wenig Wasser aufgenommen und erneut mit Alkohol und Äther gefällt, Ausbeute 12,5 g .Poly-alanin-lyoin-hydrobroinid« Zu einer Lösung dieser Substanz in 80 ml Wasser worden unter Rühren bei 20 bis 30° C allmählich 50 g Dimethylsulfat zugetropft * Gleichzeitig wird 4~n Natronlauge so schnell zugefügt, daß stets ein pH von etwa 13 aufrechterhalten bleibt»

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Man rührt noch eine Stunde zur Zerstörung überschüssigen Dimethylsulfats weiter und läßt dann die lösung über eine 'Mischbettsäule, bestehend aus einem stark sauren Ionenaustauscher in H-]?orm und einem stärk basischen Ionenaustauscher in OH-Form, laufen. Die so erhaltene» von niedermolekularen Substanzen freie, alkalische lösung wird auf pH 6 gebracht· Durch Verdünnen mit Wasser auf 7 1 erhält man eine gebrauchsfertige Mundspüllösung· . ■ -.

Beispiel "5%

Zu 10 g eines Mischkondensats (durchschnittliches Mol-Gewicht 2600) von lysin und Glycin im Mol-Verhältnis ? : 3 m gibt man 90 ml Wasser und bringt mit Salzsäure auf pH 5« Nach Zugabe von 20 g eines Lösungsvermittlers ("Cremophor SL") und 1,5 g Pfefferminzöl füllt man mit Wasser auf insgesamt 200 ml auf.

Unmittelbar vor Gebrauch als Mundspülmittel wird diese Lösung mit Leitungswasser im Verhältnis 1 ι 30 bis 1 ί 50 verdünnt, .

Beispiel 4? '

Zur Herstellung der Retraktionslösung vermischt man 200 g einer käuflichen 50$igen Lösung von Aluminium-hydroxy- λ chlorid ("Chlorhydrol") mit 100 g einer 1,5/^igen Lösung von Polylysin-hydrochlorid vom durchschnittlichen Polyraerisationsgrad 15. - t . ■

Patentansprüche t

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Claims

1A-34 599

Patentansprüche

1f Verwendung wäßriger Lösungen von Polymeren oder Copolynieren von basischen Aminosäuren mit durchschnittlich mindestens 6 Aminogruppen je Molekül, die gegebenenfalls quaterniert sein können, wobei im Palle der Copolymeren je basischer Aminosäurerest nicht mehr als 3 neutrale Aminosäurereste vorhanden sein sollen, als Spül- und Reinigungsmittel für Schleimhäute,

2, Verwendung von lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß diePolymererioder Copolymeren mindestens 6 Einheiten der allgemeinen Formel

NH

CH

CO

^R1
■ Ί I¹

^GH2jn - * R,

enthalten, wobei η = 2 bis 4 ist und R^, Rp und R* H oder niedrige Alkyl-Reste bedeuten können, die gleich oder verschieden sind, X bedeutet ein physiologisch verträgliches Anion.

3· Verwendung von lösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie Polymere oder Copolymere des Lysins enthalten,

4» Verwendung von lösungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Polymere 10 bis 100 basische Aminosäureeinheiten aufweisen.

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