DE2335901A1

DE2335901A1 - Mund- und zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE2335901A1
Application number: DE19732335901
Authority: DE
Inventors: Philippe Alexandre; Pierre Joseph Bal; Bernard Jean Guillo; Christian Andre Guyot; Francoise Ernestine Lu Humbert
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1972-07-17
Filing date: 1973-07-14
Publication date: 1974-02-14
Also published as: ZA734719B; LU65735A1; AT337905B; FR2192801A1; ATA618873A; GB1431932A; FR2192801B1

Description

Dr. Ing. A. ν...j der Werth

Dr. F. L^Jarer ,^ ^ 37?.

ai Hamburg BO

WUetorfer Straße 32 J.235/257 Rotterdam

UNIISJVER N.V. Burgemeesters'Jacobplein 1, Rotterdam/Holland

Mund- und Zahnpflegemittel

Priorität: 17.JuIi 1972, Luxemburg, Nr. 65,735

Die Erfindung bezieht sich auf Mund- und Zahnpflegemittel (orale Zubereitungen), und insbesondere auf Zahnpflegemittel in pastöser, pulveriger oder flüssiger Form mit einem Gehalt an quaternären Ammoniumalkylphosphaten, welche dazu neigen, die Bildung von Zahnbelag und -Zahnstein zu verzögern und zu verhindern und dadurch das Auftreten von Gaumenerkrankungen und Karies zu verringern.

Der Belag lagert sich als eine weiche Schicht auf der Zahnoberfläche ab. Er besteht zumeist aus toten und lebenden Bakterien, umgeben von einer gelartigen organischen Grundlage, welche aus|ien Bakterien und dem Speichel stammt. Es wurde gezeigt, dass die Bakterien in dem Belag Sucrose zur Bildung von extracellularem Dextran und Levan benutzen, welche zusammen mit Mucoproteinen des Speichels die Bakterien und anderes feinteiliges Material an der Zahnoberfläche festklebei Der Belag erscheint als weisslicö glitzÄder oder stumpfer Überzug auf den Zahnoberflächen. Er ist nicht in Wasser löslich und betätigt sich als eine wirksame Diffusionsschranke zwischen den Speichelpuffern und der Zahnoberfläche.

Es wird angenommen, dass die Einleitung des Kariesprozesses hervorgerufen wird durch ein Zwischenspiel von Bakterien und iemKohlenhydratsubstrat in Kontakt mit einer empfindlichen

loberflache. Diese "Einwirkung findet innerhalb des Zahnilags statt, welcher an der Zahnoberfläche angeklebt ist.

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In der zweiten Phase erfährt der Belag eine allmähliche Verkalkung unter Bildung von Zahnstein. Es ist unbekannt, wodurch diese Verkalkung eingeleitet wird. Bakterien müssen aber dabei irgendeine Rolle spielen.

Die Anwesenheit von Zahnstein bei allen Formen von periodontaler Pathologie scheint anzuzeigen, dass Zahnstein eine primä re Ursache des Krankheitsprozesses ist. Zahnstein wirkt nicht nur als ein mechanisches Reizmittel für das Gaumengewebe mit seiner oberflächlichen Schicht von bakteriellem Belag, er dient auch dazu, um die Bakterien und ihre toxischen Produkte auf das Sulculusepithelium des Gaumens auszudehen.

Agentien, welche Belag- und Zahnsteinbildung verzögern würden, müssten folgendes tun: a) die Natur des Belags (Bakterien und/ oder die intermicrobiale Grundlage) ändern und b) die Fähigkeit der organischen Grundlage, an den Zähnen selbst anzukleben, ändern.

Verschiedene orale Zubereitungen sind bekannt, welche Belag- und Zahnsteinbildung verzögern. Diese Zubereitungen beruhen im allgemeinen auf antibakteriellen Substanzen, welche das Wachstum von Bakterien verhinden oder die Mikroorganismen der Mundhöhle töten sollen, wie z.B. quaternäre .Ammoniumverbindungen. Jedoch vereinen diese Germizide nicht alle Eigenschaften, welche für eine gute Aktivität erforderlich sind. Oft sind siefnicht ausreichend Substantiv für verschiedenartige Substrate, wie z.B. Zahnschmelz; die meisten von ihnen reizen die Haut und die Schleimhaut in einem solchen Ausmass, dass sie in der Praxis nicht angewendet werden können, oder sie verlieren ihre Aktivität in der Gegenwart von anderen Bestandteilen der Zubereitungen, in welchen sie benutzt werden. So verursacht die Verwendung von Germiziden zusammen mit Anionice in Zahnpasten oft Schwierigkeiten«Auch ist ihr Geschmack oft χ sehr bitter bei den Konzentrationen, in welchen die Germizide angewendet werden müssen, um wirksam zu sein.

Gemäss der Erfindung werden in orale Zubereitungen zur Unterdrückung der Bildung von Zahnbelag und Zahnstein mit eine Trägergehalt einverleibt als ein wesentlicher aktiver Best

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teil ein oder mehrere quaternäre Ammoniumalkylphosphate mit binären ·

/ germiziden Eigenschaften, welchejdie Formel

,0',HRR¹R²R³

O=P

verhaben, worin R, R.. und Rp jedes eine/zweigte oder gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen,

R₅ eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Aralkyl- oder Alicyclische Gruppe ,

R. eine verzweigte oder gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen*, bedeuten

und worin m und η entweder 1 oder 2 sind, wobei die Summe von m und η 3 ist.

Biese Verbindungen besitzen eine gute Antibelagaktivität als Ergebnis ihrer guten bakteriziden und adsorptiven Eigenschaften. Sie reizen Haut und Schleimhaut nur wenig.

Sie können in bekannter Weise gemäss US-PS 3 326 919 hergestellt werden durch Umsetzen einer quaternären Ammoniumverbin" dung mit sauren Alkylestern aus Phosphorsäure und Fettalkoholen.

Als Ausgangsverbindungen können sowohl die Mono- und Bialkylphosphatester oder Mischungen daraus benutzt werden. Eine grosse Zahl solcher Gemische sind im Handel erhältlich*

Eine sehr einfache Art der Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung besteht darin, stöchiometrische Mengen einer alkoholischen Lösung der Alky!phosphorsäureester mit einer alkoholischen Lösung quaternärer Ammoniumhydroxyde zu neutralisieren und dann das Lösungsmittel durch Verdampfung zu entfernen.

Alkylphosphorsäureester, welche nicht im Handel erhältlich sind, können gemäss der US-PS 3 146 255 oder der GB-PS #78 081 hergestellt werden.

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Gemäss dem Verfahren der US-PS 3 14-6 255 werden Monoalkylphosphorsäureester hergestellt durch Umsetzung eines i"ettalkohols mit einem geringen Überschuss an Pyrophosphorsäure, wahlweise in Lösung und bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen auf 5O⁰G. Nach 2 bis 4 Tagen wird der erhaltene Monophosphorsäureester isoliert,und erforderlichenfalls werden die Rickstände an Fettalkohol und Pyrophosphorsäure entfernt,

Sowohl Hono- wie Dialicylphosphorsäureester können hergestellt werden gemäß G-3-PS 778 081 unter Ausgehen von einer · Mischung der Mono- und Dialky!phosphorsäureester. Diese Ester werden danr getrennt unter Ausnutzung des Unterschieds in der Löslichkeit der Monoester in polaren Lösungsmitteln (Wasser oder vorzugsweise Athylenglykol) und der Diester in nichtpolaren Lösungsmitteln (Petroläther oder Decalin).

Die Diaikylphosphorsäureester, vorzugsweise die Ester mit ein Aikylgruppe mit mehr als 10 Kohlenstoffatomen, können hergestellt werden gemäss Cooper, J.Am.Chem.Soc.40, 642 (1963). G-emäss dieser Methode wird Phosphortrichlorid mit einem Überschuss eines Fettalkohols umgesetzt. Das Dialkylphosphat, welches als Zwischenprodukt gebildet wird, wird dann chloriert und da^c: gebildete chlorierte derivat wird dann hydrolysiert.

Geeignete Alky!phosphorsäuren sind z.B. Mono(2-äthylhexyl)-phosphorsäure, Honooctylphosphorsäure, Monododecylphosphorsäure, Monotetradecylphosphorsäure, Monooctadecylphosphorsäure, Monooctadecsny!phosphorsäure, Di(2-äthylhexyl)-phosphorsäure, Didodecylphosphorsäure.

Als quatemäre Ammoniuaiverbindungen, wie sie für die Umsetzun mit den Mono- und Dialkylphosphorsäureestern benötigt werden, können die im Handel verfügbaren Produkte benutzt werden. Für die Herstellung der gemäss der Erfindung verwendbaren Verbindungen wird vergesogen, die Alky!phosphorsäureester vermittels des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds zu neutralisieren.

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Diese Hydroxyde können hergestellt werden durch Leiten einer, wässrig-alkoholischen oder alkoholischen Lösung des quaternären Ammoniumhalids über einen Ionenaustauscher, sodass das Chl&ridanion in ein Hydroxylion übergeführt wird.

Typische Beispiele quaternärez* Ammoniumverbindungen, welche für die Gewinnung der bei der Erfindung brauchbaren Verbindungen geeignet sind, sind Alkyltrimethylammonrumhalide der Formel R - N(GH₅J₅Z und Alkylbenzyldimethylammoniumhalide der Formel R - N(CH₅)2.CH₂C₆H₅.X, worin X = Cl, Br, Έ und R = C₈ bis C₁₈ ist. ,Brauchbar sind auch Alkyldimethyl-substituierte-Benzylammoniumhalide, worin das Benzy!radikal mit einer oder mehreren ^eitenketten mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, z.B. mit Methyl, Dimethyl, Äthyl u.dgl.

Verschiedene andere Analoge dieser quaternären Ammoniumverbindungen können auch verwendet werden, z.B. n-Alkylpyridiniumhalide und n-Trialkylcyclohexanolammoniumhalide.

Geeignete quaternäre Ammoniumverbindungen für die Herstellung ._rid|:|_hAJkylphospnursäureestersalze daraus sind z.B. Tetradecyl-/ ammoniumbromid, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethylalkylammoniumhalide wie Benzyldimethyltetradecylammoniumchlorid·

Geeignete quaternäre Ammoniumalkylphosphate zur Verwendung bei der Erfindung sind:

JDiihexadecyltrimethylammoniumJmonododecylorthophosphatCP.Q.e), Di(hexadecyltrimethylammonium)mono-2-äthylhexylorthophosphat (P.Q.7),

Diihexadecyl-benzyldimethylammoniumjmonodecylorthophosphat (P.Q.8),

Bi(hexadecyl-benzyldimethylammonium)mono(2-äthylh.exyl)orthophosphat (P.Q.9),

Mono(hexadecyltrimethylammonium)di(2-äthylhexyl)orthophosphat (P.Q.1O),

Mono(hexadecyl-benzyl-dimethylammonium)di(2äthylliexyl)orthophosphat (P.Q.11),

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Di(dodeeyltrime thylammonium)mono-(2-äthylhexy1)orthophosphat (P.Q.12), Di(dodecyltrimethylammonium)monododecylorthophosphat (P.Q.13 Di(decyltrimethylammonium)monodecylorthophosphat (P.Q_#14) Di(decyltrime thylammonium)mono(2-äthylhexy1)orthophosphat (P.Q-15), Di(tetradecyltrimethylammonium)mono(2-äthylhexyl)orthophosphs t (P.Q.16), Di(tetradecyltrimethylammoniuin)mono(2-äthylhexyl)orthopho8pha|t (P.Q.i6a), Mono(tetradecyltrimethylammonium)di-(2-äthylhexyl)orthophosphat (P.Q.17), DittetradecyltrimethylaimnoniunOmonododecylorthophosphat (P.Q.18), Di(hexadecyl-benzyldimethylammonium)monotetradecylorthophosphjat (P.Q.2G), Di(dodeeyltrimethylammonium)monotetradecylorthophosphat (P.Q.21), Mono(tetradecyltrimethylammonium)didodecylorthophosphat (P.Q.22), Diitetradecyltrimethylammoniumjmono-nroctylorthophosphat (P.Q.26), Di(tetradecyltrimethylammoniumjmonotetradecylorthophosphat (P.Q-28), Di (hexadecyl-benzyldimethylammoniujB )mono-n-oc tylortho phosphat (P.Q-25), Di(h.exadecyl-benzyldime thylammonium )mono-n-octadecylorthophosphat (P.Q.32), Di-(tetradecyltrimethylammonium )aono-n-octadecylortho-

phosphat (P.Q. 33), '

Mono(hexadecy1-benzyldimethylammonium )didode cylorthophos phat (P.Q.34), Di(tetradecyltrimethylammonium)monooleylorthophosphat (P.Q.35 und Mischungen dieser Verbindungen, z.B. Bis- und Mono(tetradecyltrimethylammonium)mono- und di-(2-äthylhexyl)orthophosphat (P.Q.19), Bis- und Mono(tetradeeyltrimethylammonium)mono- und di-dodecylorthophosphat (P.Q.23) und Bis- und Mono (hexadecy Itri-

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methylammonium)mono- und di-(2~äthylhexyl)orthophosphat (P.Q.24), Benzalkonium=bis-rund monoalkyl (Og-C^₈)benzyldimethylammonium-mono- und di-dodecylorthophosphat (P.Q-27), Bis- und. I-Ionoibenzyl-tetradecyldimethylammoniunOmono- und di-dodecylorthophosphat (P.Q.29J, Bis- und Monohexadecylpyridinium-mono- und di-(2-äthylhexyl)orthophosphat (P.Q.30), Bis- und Hono-(tetradecyltrimethylammonium)mon- und dioctadecen-9-oyl-orthophosphat (P.Q.31)·

Diese Verbindungen üben eine gute Antibelagaktivität aus. Diese kann bestimmt werden geinäss der MacCabe-Methode, Arch.Oral Biol.1967,12,1653 und der bekannten Methode der Kinimuminhibitionkonzentratiozi (M.I.G,).

Bei der KacGabe-Methode wird ein künstlicher Belag auf einem träger gebildet in der Weise, wie vorgeschlagen von Fitzgerald, Arch.Oral Biol. ,12,125,1968, wobei ein 20 Kaliber Draht aus nichtrostendem Stahl in einen Gummistopfen eingesetzt und in Röhren (20 χ 150 mm) eingehängt wird, welche 10 Millili-ter eines Grundmediums von Jordan u.a. /j.Dent. Res.22, 116-123 (1960J7 enthalten, zu welchen Saccharose zugesetzt ist und welches mit einer reinen Kultur eines

in cariogenen Streptococcus geimpft wurde, um die/vivo Erzeugung eines Mundbelags auf der Drahtoberfläche zu simulieren. An jedem Tag der ersten neun Tage wird eine frische Röhre des Grundmediums (10 ml) mit 0,2 ml des Test-Mikroorganismus geimpft und der Draht an dem Gummistopfen in diese Röhre übertragen.

Um die Anti-Belagaktivität der Verbindungen gemäss der Erfindung zu bestimmen, wird folgendermassen verfahren. Jeden Tag bevor der nichtrostende Stahldraht in das Grundmedium eingesetzt wurde, wurde er zuerst in eine wässrige Lösung oder Suspension der erfindungsgemässen Verbindung eingetaucht, deren Konzentration bekannt war. Verbindungen, welche sich nur schwierig lö_sten, werden mittels Ultra- oder Kurzwellen in Suspension gebracht. Die Anti-Belagaktivität wird dann nach dem Augenschein beobachtet als die Wirkung auf den Belag auf dem Draht. Der verwendete cariogene Streptococcus-Stamm war der Stamm lifbritt 00101. Mit keiner der oben

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erwähnten Verbindungen P.Q.6 bis 20, welche in Konzentrationen von 0,3, 0,15 und 0,03/ig/ml geprüft wurden, konnte ein künstlicher Belag auf dem Draht nach 7 Tagen beobachtet werden*

Die antibakterielle Aktivität und die Adsorptionseigenschaften der Verbindungen gemäss der Erfindung werden als sehr gut bestimmt. Die Kombination dieser Eigenschaften trägt wahrscheinlich zu den Anti-Belagseigensohaften der Verbindungen bei^und ist wahrscheinlich ein Mass für diese.

Die antibakterielle Aktivität wurde bewertet durch den Test der minimalen inhibitorischen Konzentration, wobei die niedrigste Konzentration von microbiologisch aktiven Verbindungen bestimmt wird, welche das Wachstum eines ausgewählten Microorganismus inhibieren wird· Dies ist eine dem Fachmann wohlbekannte Methode.

Der Test bestand darin, dass 9 Mol eines Grundmediums von Jordan mit 2?6 Sucrose, das gleiche Medium mit Blutserum und das Jordanmedium mit 0,4# Mucin in Teströhren gebracht wurde. Eu den Teströhren wird eine Lösung der antibakteriellen Verbindung gemäss der Erfindung mit geeigneter Konzentration zugesetzt. Die Röhre wird dann geimpft mit 0,2 ml einer 24 Stunden alten Kultur des zu untersuchenden Microorganiemus, wonach die Teströhre bei 37⁰O während 48 Stunden bebrütet und auf bakterielles Wachstum beobachtet wird.

Als geeignete Konzentration der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden 0,06#, 0,03%, 0,006%, 0,003%, 0,0006% und 0,0003% verwendet. Die microbiologisohen Aktivitäten wurden gegenüber Streptococcus Ingbritt 00101 in einem bei 37⁰C bebrüteten Thioglykolatmedium und gegen Veillonella alcalescens, gezüchtet und gehalten in dem V17 Lactatmedium von Rogosa bei 37⁰G, getestet.

Eine Übersicht über die Ergebnisse von M.I.O.Tests in pg/100g , durchgeführt an einer Reihe von Produkten (P.Qr-Zahlen) der Erfindung folgt in Tabelle I.

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	S =	-9-	Tabelle I	2335901	S Jordan + S + M	Jordan + + B	Yeillonella AIcalescens
	M =	M.I.C. von gen		0,003	0,03	S V17 von Rogosa
			verschiedenen quaternären Arnmoniumverbindun- von Alkylphosphorsäureestern	0,003	0,003	< 0,0003
		Streptococcus Ingbritt 00101 Konzentrat*» mg/100 g	0,03	0,06	< 0,0003
Verbin dung P.Q.	Jordan +	0,006	>0,06	4. 0,0003
6	0,003	0,003	0,006	< 0,0003
7	0,0006	> 0,06	0,0006	0,003
8	0,03	0,003	0,03	0,003
9	0,006	0,003	0,006	< 0,0003
10	< 0,0003	0,06 -	0,03	-c 0,0003
11	0,03	> 0,06	>0,06	0,006
12	0,0006	0,003	0,003	0,006
13	0,0006	0,006	0,003	4. 0,0003
14	0,03	0,003	0,006	< 0,0003
15	0,03	0,003	0,006	<0,0003
16	4 0,0003	0,06	0,06	<0,0003
17	0,0006	0,003	0,003	0,003
18	0,003-	0,03	0,03	C0,0003
19	0,0006	0,003	0,003	—
20	0,06	0,003	0,006	-
21	0,0006	0,003	0,003	-
22	0,003	0,003	0,003	—
23	< 0,0003	0,0-3 :	0,006	-
24	0,0006	0,003	0,006	-
25	0,003	0,003	0,003	-
26	0,003	0,003	0,006	-
27	0,0006	0,006	0,006
28	0,0006	0,003	0,003	-
29	0,0006			-
31	<. 0/D03
32	0,003
33	0,003
Sucrose 2$
Mucin 0,43* Blutserum

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Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass diese Verbindungen eine gute bakterizide Aktivität bei sehr niedrigen Konzentrationen besitzen.

Gleichzeitig ist es auch möglich, daraus die gute Anti-Bela'gaktivität abzuleiten, welche vermutlich ein Ergebnis der Ausnutzung der adsorptiven Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen darstellt.

Die adsorptiven Eigenschaften wurden dadurch bestimmt, dass von der Fähigkeit der Bakterien gebrauch gemacht wurde, Verbindungen,wie z.B. Lysin, durch die Zellwand zu absorbieren, sodass ihre Konzentration in der Zelle viel stärker als in dem Milieu ausserhalb der Zelle ist.

Die Adsorption der Bakterizide oder Detergentien auf Bakterienzellen veruÄcht eine Änderung in der äusseren Struktur der Zelle, sodass das aufgenommene Lysin von der Zelle zum umgebenden Medium diffundiert und die Lysinkonzentration in der Zelle stark abnimmt und,in Abhängigkeit von der Konzentration der Bakterien und der Behandlungszeit,auf Null gemäss Hotchklss, Advances in Enzymology,^ ,153 (1944) fallen kann.

Die Adsorption der Detergentien gemäss der Erfindung wurde durch Messen der Radioaktivität von Bakterien in einem Medium bestimmt, weldhes mit Cj, gekennzeichnetem Lysin ergänzt und mit dem Detergens (Bakterizid) behandelt war, damit die Radioaktivität festgestellt werden konnte. Der Unterschied in der Radioaktivität ist nämlich ein Hass der Adsorptionawirkung des Bakterizide auf die Bakterien· Aus der Radioaktivität eines Kontrollmusters und eines behandelten Mustere wird berechnet, welcher Prozentsatz der Bakterienzellen durch die Adsorption des Bakterizide auf der Zellwand verändert wurde.

Um den Test auszuführen, werden 1,4 al einer Suspension von Staphylocci aureus (5 mg. Trockengewicht/ml) in einem 0,05 M Phosphatpuffer (pH») während 10 Minuten mit einer Lösung von 30 bis ^00 jag/ml des zu prüfenden Bakterizide behandelt. Die Suspension wird dann während 3 Minuten mit einer wässrigen Lösung von radioaktivem mit O^ gekennzeichnetem Lysin von einer. Konzentration von 0,1/uG/ml zusammengebracht. Die Reaktion

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wird durch Eintauchen der Röhre in Eis und kaltes Zentrifugieren beendet· per Rückstand wird zweimal mit dem Phosphatpuffer gewaschen und dann in 1 al Wasser suspendiert«Die Suspension wird während 10 Hinuten auf einem siedenden Wasserbad behandelt und darauf zentrifugiert. Die Zellreste werden entfernt und die Radioaktivität des Extraktes wird mit einem Packard Lijuid Scintillation Spectrometer bestimmt· Dieser Wert ist dann ein Mass für das in den Zellen vorhandene Lysin» Das gleichejwird mit dem Kontrollmuster ohne Bakterizid durchgeführt. Der Prozentsatz der durch das Bakterizid (R) veränderten Zellen gibt ein Bild von der adsorptiven Aktivität der Produkte, Die Ergebnisse dieser Prüfung, ausgeführt an einer Reihe von erfindungegemässen Produkten, folgt in Tabelle II.

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Tabelle II

Adsorption einer Anzahl von Alkyphosphaten von quaternären Ammoniumverbindungen auf Staphylococcus aureus Zellen, dargestellt als Prozentsätze (R) veränderter Zellen, bestimmt durch die radioaktive Strahlung von mit C^. gekennzeichnetem Lysin, anwesend in den Zellen ^vor oder nach der Behandlung während 10 Minuten mit der Verbindung.

Verbindung . #

veränderter Zellen R

ßihexadecyl-trimethylammonium-monododedylorthophosphat 49

Mhexadecyl-trimethylammonium-mono-(2-äthylhexyl)-orthophosphat 18

Dihexadecyl-benzyldimethylammonium-monodecylorthophosphat ' 56

Dihexadecyl-benzyldimethylammonium-monoCZ-äthylhexyl)orthophosphat 20

Monohexadecyl-trimethylammonium-di(2-äthylhexyl)-orthophosphat 35

Monohexadecyl-dimethylbenzylammonium-di(2-äthylhexyl)orthophosphat 47

Didodecyl-trimethylammonium-mono(2-äthylhexyl)-orthophosphat 45

Didodecyl-trimethylammonium-monododecylorthophosphat 40 Didecyl-trimethylammonium-monododecylorthophosphat 20 Didecyl-trimethylammonium-mono(2-äthylhexyl)orthophosphat 2

Ditetradecyl-trimethylammonium-mono(2-äthylhexyl)-orthophosphat 39

Ditetradecyl-trimethylammonium-monododecylorthophospat Dihexadecyl-benzyldimethylammonium-mono-n-octylorthophosphat 85

Ditetradecyl-trimethylammonium-monooleylorthophosphat 63 Dihexadecyl-benzyldimethylammonium-monotetradecylorthophosphat 39

Monohexadecylbenzyl-dimethylammonium-didodecylorthophosphat - 78

Monotetradecyl-trimethylammonium-mono- und di(2-äthylhexyl)orthophosphat 55

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Besonders für die Erfindung geeignete Verbindungen sind Tetradecyltrimethylammoniumalky!phosphate.

Diese Verbindungen reizen die Haut weniger als das im Handel erhältliche Laurylammonium-N-lauryl-O-äthylphosphoramidat.

Tabelle Hl gibt einen Überblick über eine Anzahl erfindungsgemässer Verbindungen, von denen die Hautreizung auf Kaninchen nach der Intra-Hautinjektionsmethode bestimmt wurde.

Bei diesem Test werden 0,5 bis O,O1#ige Lösungen der zu prüfenden Verbindungen an verschiedenen Stellen in die abrasierte Haut einer Anzahl von Laborkaninchen (meistens vier für jede zu prüfende Verbindung) injiziert. 24 Stunden später - 48 oder 72 Stunden, wenn keine Reaktion vorhanden war - wird die Reizung der Haut an der Injektionsstelle bestimmt und als eine Zahl angegeben. Folgende Reaktionen wurden vermerkt: a) Erythem,b)Oedem/s)Trockenheit,d)Risse und β) Abschälen oder'Abschuppen. Die in jedem Fall gegebene Zahl ist a) 0,15 (zweifelhafte Reaktion), b) 0,25 (sehr leichte Reaktion), c) 0,5 (leichte Reaktion), d) I (sichtbare Reaktion) und e) 2 (deutliche Reaktion und 3 (sehr ernste Reaktion).

Der Buchstabe R in Tabelle III stellt das Verhältnis der getesteten Produkte in Beziehung zu dem Bakterizid Laurylammonium-N-lauryl-O-äthylphosphoramidat dar.

Die Prüfungen wurden mit mehr als einer Reihe von Lösungen pro Kaninchen durchgeführt und ferner wurden die Injektionsstellen variiert,und die durch die gleichen Lösungen verursach ten Reizungen wurden für verschiedene Tiere bestimmt.

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Tabelle III

Verhältnisse von Hautreizung bei Kaninchen durch eine Anzahl von/Ammoniumsalzen von Alkylphosphorsäuren in Beziehung zu Laurylammonium-N-lauryl-O-äthylphosphoramidat.

Produkt R

Dihexadecyl-benzyltrimethylammonium-monododecylorthophosphat 0,47

Dihexadecyl-benzyldimethylammonium-mono-2-

(äthylhexyl)orthophosphat 0,69

Didecyltrime thylammonium-mono(2äthylhexy1)ortho-

phosphat 0,06

Ditetradecyl-trinethylammonium-monotetradecylorthophosphat 0,26

Monotetrade cyl-trime thylammonium-di(2-äthylhexyl)-orthophosphat 0,44

Didodecyl-trimethylammonium-monotetradecyl-orthophosphat 0,35

Ditetradecyl-trimethylammonium-mono-n-octyl-orthophosphat 0,50

Dihexadecyl-trimethylammonium-mono-C 2-äthylhexyl)-orthophosphat 0,69

Bis-hexadecyl-piridinium-mono- und di-(2-äthylhexyl)-orthophosphat 0,80

Monotetradecyl-trimethylammonium-mono- und di-(äthylhexyl)-orthophosphat 0,31

Di (tetradecyl-trimethylammonium)mono(2-äthylhexyl)-orthophosphat 0,55

Mono(hexadecyl-trimethylammonium)mono- und di(2-äthylhexyl)orthophosphat 0,31

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch ihr Einverleiben in eine in den Mund zu nehmende Zubereitung auf die Zähne aufgebracht werden. Diese Zubereitung kann eine Zahnpaste, ein. Mundspülmittel, eine Einreibsalbe, Kaugummi, ein Spruhmittel oder Wasser zum Reinigen der Zähne beispielsweise sein.

Die Produkte zur Mundpflege, z.B. Spülwässer und Zahnpasten, hergestellt mit den gemiziden quaternären Ammoniumalkylphosphat verbindungen gemäss der Erfindung, enthalten in ihren Ansätzen nichtionische, amphotere oder schwach-ionisierbare Substanzen als notwendige Bestandteile für die Zubereitung.

Durch Anwendung der erfindungsgemässen Kompositionen werden Zahnpflegemittel erhalten, welche den Anforderungen an gute Zahnpflegemittel hinsichtlich des Geschmacks, des Reinigungsvermögens, des Schaumvermögens,usw. entsprechen und eine ausgezeichnete Wirkung auf den Belag besitzen. Im Falle von Zahn-Pasten können als Scheuermittel, welche mit den quaternären Ammoniumalkylphosphaten verträglich sind, die Mittel verwendet werden, welche üblicherweise zu diesem Zweck benutzt werden, z.B. Silikate, Siliciumoxyde, Aluminiumverbindungen,wie z.B. Aluminiumoxydhydratej Aluminium- und Natriumsilikate, wärmehärtende Harze, Formaldehydharnstoffharze oder Melaminformaldehydharnstoffharze, u.dgl.

Die Kieselsäure-Ierogele, wie in der US-PS 3 538 230 beschriebe!a, sind geeignet (erhältlich von Grace Davison Chemical,USA und Joseph Crosfield * Sons Ltd.,England).

Vorzugsweise wird das pulverisierte alpha-Tonerdetrihydrat der FR-PS 1 559 196 benutzt.

Die Scheuermittel können in den üblichen Mengen angewendet werden, welche im allgemeinen etwa 32 bis 75#, vorzugsweise 40 bis 55# betragen. Beispielsweise werden mindestens 20 Gew.£ an Scheuermittel verwendet, wovon mindestens 30 Gew.£ aus pulverisiertem alpha-Tonerdetrihydrat mit einer solchen Teilchengrösse bestehen, dass mindestens 30 Gew.# der Teilchen eine-Grosse über 20 Micron besitzen.

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Zur Verwendung geeignete nicht-ionische Tenside schliessen ein Polyoxyäthylenester, z.B. Polyoxyäthylenstearat, Polyoxyäthy-1enmonolaurat, Sucroseester, Polyoxyäthylensorbitanester , Derivate von Fettaminen mit einer Betai^nstruktur (z.B. Dehytone der Firma Henkel), Aminoxyde und Äther von PoIyäthylenglykolen und linearen Alkoholen ( gewisse Tergitole der Firma Union Carbide).

Ein typisches Zahnpflegemittel gemäss der Erfindung umfasst 1 bis 2,5 Gew.# eines schäumenden Agens.

Als Quellmittel, gelierende Agentien oder Verdicker sind Hydroxyalkylcellulose (z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl), Polyäthylenglykole, Polypropylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Aerosile und Bentonite zu erwähnen.

Im allgemeinen beträgt der Gehalt an diesen Quellmitteln 1 bis 10 Gew.# oder mehr der gesamten Zubereitung, vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.?6.

Hydroxyäthylcellulose ist besonders geeignet. Die üblichen Zusammenstellungen von Zahnpflegemitteln umfassen auch süss-schmeckende Agentien.

Beispiele geeigneter Siissmachef sind Dihydrocuminylaldehydenti· ■ aldoxim (Perillartin), Dihydrochalconglucoside, z.B.(Neohesperidosyldihydrochalcon) und quaternäre Ammoniumsaccharinat welches die bevorzugt benutzten Verbindungen sind.

Der Gehalt an süss-machendem Agens in -' ■ den erfindungsgemäss Mitteln ist im allgemeinen 0,01 bis 5 Gew.$> der gesamten Zubereitung. Daneben können auch bleichende Agentien, z.B. Titandioxyd, optische Aufheller, Feuchthalter, z.B. mehrwertige Alkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Glycerin, Inositol, Propylenglykolj filmbildende Substanzen, z.B. SiIicone,harmlose Farbstoffe, das Aroma festhaltende oder verstärkende Agentien, nichtionisch oder schwach-ionisierbar, in die erfindungsgemässen Zahnpasten einverleibt werden.

Das pH der erfindungsgemässen Zahnpasten und Mundwässer sollte innerhalb eines Bereichs liegen, der zur praktischen Verwendung geeignet ist. Dieser Bereich liegt zwischen 4,5 und 10,5, vorzugsweise zwischen 5,5 und 7,0. Säuernde Agentien. welche

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-17-	2335901	A	2,0	gegeben.	B	Zahnpaste	Prüfern ge-	■	3elagsbildung war
	B. Zitronen	55,0	1,0	Gew. #	55	Sorbitol (70#ige Lösung)	auf der Oberfläche
sich zur Verwendung in der Mundhöhle eignen, z.	werden, um' das	—	_	0,5	Wasser		Die Eigenschaften dieser Paste wurden in vivo durch eine Gruppe
und Borsäure, können der Zubereitung zugesetzt	halten.	1,5	1,0	Hexadecylbenzyldimethylammoniumsaccharinat		vpn Prüfern getestet. Die Verringerung der
pH im gewünschten Bereich einzustellen oder zu	Beispiele von Zahnpflegemitteln, worin Verbindungen gemäss der	—		Calciumcarbonat	Gew.?	4856.
Erfindung verwendet werden, werden nachstehend	0,2	1,5	Viscarine	30,0
Beispiel I	0,3		Dicalciumphosphat	16,7
	20,0	1,80	Polyoxyäthylenstearat	0,1
Pulverisiertes Tonerdeelpha-trihydrat	1,4		Süsser Aromastoff	12,0
Mononatriumphosphat	100,0	_	P.Q.32	1.5
Titanoxyd	27,0	36,2
Hydroxyäthylcellulose(Natrosol HR 250)	1,2	1,8
Visearine	100,0	1,2
Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat	mit den zwei	0,5
Natriumlaurylsulfat	Pasten A und B (jPlacebo) durch eine Gruppe von
P-Q 19	testet. Die Verringerung der Belagsbildung
Tetradecyltrimethylammpniumsaccharinat	der Zähne war 50# mit Paste A,
Sorbitol (70#ige Lösung)	Beispiel II
Aromastoff
Filtriertes Wasser auf
Die Anti-Belageigenschaften in vivo wurden

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-18-	Beispiel III	Mundspülmitte1	2335901	Gew.36	Gew. ^	Mundspülmittel	Gew. 1*
Veratrol + Eugenol		0,01	\A O W · /· 22,00	Tetrade cyltrime thylammoniums ac charinat	0,2
Menthol	0,03	58,00	Propylenglykol	25,0
Perillartin	0,05	1,80	Glycerin	24,0
Äthanol	17,50	1,50	Polyäthylensorbitanmonooleat	20,0
Farbstoff	0,0014	1,00	Farbstoff	q.s.
P.Q.17	0,25	0,25	Äthanol	27,80
Destilliertes Wasser auf	100,0	100,0	Aromastoff	1,75
Die Eigenschaften dieses Mundspülmittels	wurden durch eine	Die Paste zeigte eine bemerkenswerte Verringerung in der	P.Q.28	0,25
Gruppe von Prüfern in vivo getestet. Die	Verringerung in der	Belagsbildung.
Belagsbildung auf der Oberfläche der Zähne war 6956.	Beispiel V
Beispiel IV _Zahnpaste
Kieselsäure-Ierogel
Glycerin
Alkyldimethylaminoxyd
Chloroform
Aromastoff
P.Q.9
Wasser auf

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Claims

-19-Patentansprüche

(i, Mund- und Zahnpflegemittel (orale Zubereitung) zur Unterdrückung von Zahnbelag- und Zahnsteinbildung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Träger und als wesentlichen aktiven Bestandteil ein oder mehrere quaternäre Ammonium-

T₁T₁. τ. binären r ₁ . enthalten alkylphosphate mit/gemiziden Eigenschaften/, welche die Formel

O=P

0"",ARR¹R²R⁵

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haben, worin R, R und R jedes eine verzweigte oder gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen,

R eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Gruppe,

R eine verzweigte oder gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

worin m und η entweder 1 oder 2 sind, wobei die Summe von m und η 3 ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eie als wesentlichen Bestandteil ein oder mehrere Tetradecyltrimethylammoniumalkylphosphate enthalten.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie

Di(tetradecyltrimethylammonium)mono(2äthylhexyl)phosphat und ono-(tetradecyltrimethylammonium)di(2-äthylhexyl)phosphat enthal
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine Zahnpaste oder ein Mundspülmittel ist·
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Bestandteile nichtionische,schwach-ionisierbare oder amphotere Substanzen sind.

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