DE2742411B1

DE2742411B1 - Zahn- und Mundpflegemittel

Info

Publication number: DE2742411B1
Application number: DE2742411A
Authority: DE
Inventors: Julius Dipl-Chem Dr Curts; Per-Olof Prof Dr Glantz; Udo Dipl-Chem Dr Hoppe; Bo Prof Dr Krasse; Kare Prof Dr Larsson; Boerje Prof Dr Noren; Goeran Dr Odham; Jan Dr Olsson; Gerhard Dipl-Chem Dr Sauermann
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1977-09-21
Filing date: 1977-09-21
Publication date: 1979-01-18
Also published as: BE870659A; NL7809314A; CA1099646A; IT7827872A0; FI782881A; US4296095A; GB2004463B; DK414478A; PT68572A; ATA678278A; AT363192B; AU518717B2; JPS5452735A; FR2403796A1; SE7809634L; IT1098866B; GB2004463A; SE437121B; CH636008A5; FR2403796B1

Description

20

Die Erfindung betrifft Zahnpflegemittel, wie Zahnpasten, Zahnpulver, Zahntabletten, gelförmige Zahnreinigungszubereitungen oder dergleichen, und Mundpflegemittel, wie Mundwasser, Mundsprays, Lutschtabletten und Kaugummi, die bedingt durch einen in ihnen enthaltenen Wirkstoff mit ausgeprägter Karies- und Parodontose-hemmender Wirkung bei lokaler Anwendung in der Mundhöhle die Bildung von Zahnbelag und Zahnstein verhindern.

Es ist seit längerer Zeit bekannt, daß die Adsorption von Bakterien an Zahnschmelz oder Dentin die Voraussetzung für die Bildung von Belägen an den Zahnoberflächen, der sog. Plaque ist, deren Vorhandensein wiederum eine Voraussetzung für das Entstehen von Karies und Parodontose darstellt Systematische Untersuchungen von Mühle mann und Mitarbeitern haben ergeben, daß mehrfach positiv geladene und insbesondere hydrophobe Kationen, wie sie z. B. bei den Alkylammoniumfluoriden vorliegen, einen Karies-protektiven Effekt ausüben, der weniger dem Fluorid-Anion, sondern vielmehr hauptsächlich dem Kation zuzuschreiben ist.

Quaternäre, langkettige Verbindungen dieses Typs besitzen ebenso wie Natrium-palmitoyl-L-lysin-L-rysinäthylester-dihydrochlorid und Natrium-palmitoyl-L-lysin-L-lysinamid-dihydrochlorid eine beträchtliche antimikrobielle Wirksamkeit (vgl. z.B. DE-PS 11 54 236). Sie können daher bei regelmäßiger Anwendung die Zusammensetzung der oralen mikrobiellen Flora beeinflussen und in unerwünschter Weise nachteilig verändern. Außerdem ist die Toxizität von langkettigen quaternären Verbindungen beachtlich und stellt einen nicht zu vernachlässigenden Faktor dar.

Aufgabe der Erfindung war es daher, diese negativen Eigenschaften der bekannten kariesprophylaktisch wirksamen Verbindungen zu überwinden und nicht-toxische Substanzen aufzufinden und zu entwickeln, die neben einer guten Karies- und Parodontose-hemmenden Wirkung gleichzeitig eine möglichst geringe antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen und die zur bo Einarbeitung in Zahn- und Mundpflegemitteln geeignet sind.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Ester einer bestimmten Diaminomonocarbonsäure, nämlich des Lysins ( = <x^-Diamino-n-capronsäure) mit geradketti- gen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, einwertigen aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 20, vorzugsweise 14 bis 18, Kohlenstoffatomen sowie deren Einfach- und Doppelsalze mit anorganischen und organischen Säuren eine sehr gute Bakterien-Adhäsionhemmende Wirkung verbunden mit einer nur geringen bakteriostatischen Wirkung und einer sehr geringen Toxizität aufweisen, die ihre Verwendung als Zusätze zu Zahn- und Mundpflegemitteln als besonders interessant erscheinen lassen.

Die Anwendung eines derartigen Mittels im Munde bewirkt bezüglich der bakteriellen Mundflora eine Abnahme der Anzahl der koloniebildenden Einheiten auf der Zahnoberfläche und damit verbunden der Tendenz zur Bildung von Zahnbelägen und Zahnstein. Parallel damit erfolgt eine Abnahme der Neigung für das Entstehen von Karies und Parodontose (Karies- und Parodontose-hemmende Wirkung). Die Verhinderung der Bildung von Zahnbelag und Zahnstein wird bekanntlich gegenwärtig als das bedeutendste Mittel angesehen, um die Ausbreitung von Zahnkaries und parodontaler Erkrankungen zu verhindern.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Zahn- und/oder Mundpflegemittel mit Karies- und Parodontose-hemmender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,1 bis 20 Gewichts-%, vorzugsweise von 1 bis 5 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, an Estern des Lysins mit geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, einwertigen aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen, und/oder deren Salzen.

Als Alkoholkomponente zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Lysinester kommen beispielsweise die folgenden geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, einwertigen aliphatischen Alkohole in Betracht: n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, 2-Äthylhexylalkohol, Decylalkohol, Arachylalkohol, Oleylalkohol und insbesondere Myristylalkohol, Palmitylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol.

Aufgrund ihrer besseren Haltbarkeits- und Löslichkeitseigenschaften werden in den erfindungsgemäßen Zahn- und Mundpflegemitteln anstelle der Lysinester bevorzugt die Einfach- und Doppelsalze dieser Ester mit anorganischen und organischen Säuren eingesetzt, insbesondere die Hydrochloride, die Hydrofluoride, die Gluconate, das Monoacetat sowie die Phosphate und Sulfate. Wegen ihrer extrem guten Bakterien-Adhäsionhemmenden Wirkung bei gleichzeitig nur geringer bakteriostatischer Wirkung werden die Dihydrochloride des Lysinpalmitylesters besonders bevorzugt.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Lysinester und deren Salze, die nicht Gegenstand der Erfindung ist, erfolgt in an sich bekannter Weise und soll am Beispiel der Herstellung von Lysindecylester dihydrochlorid näher erläutert werden:

Zu 100 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (1,25M) wurden 1,0 g L-Lysinmonohydrochlorid hinzugefügt und die Mischung eine Stunde lang auf 80⁰C erhitzt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Lysinmethylesterdihydrochlorid betrug 1,5 g. Der angegebenen Menge des Dihydrochlorids wurden 50 ml Decylalkohol (n-Decanol) hinzugefügt und die Mischung alsdann unter Durchperlenlassen von trocknem Chlorwasserstoff 3 Stunden lang auf 105⁰C erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und auf dem Filter mit einer kleinen Menge trockenem Äther gewaschen. Die

Ausbeute an Lysindecylesterdihydrochlorid betrug 1,1 g (= 43,7% der Theorie). Massenspektrum und C.H.N-Analyse bestätigten Struktur und Reinheit der Verbindung.

Die Prüfung auf verminderte Bakterienadhäsion (Bakterien-Adhäsion-hemmende Wirkung) wurde analog der von J. 01 s s ο η und B. Krasse beschriebenen Methode (Scand. J. Dent. Res. 84 [1976], S. 20-28) wie folgt durchgeführt:

Die zu testenden Substanzen wurden in einer kochsalzhaltigen Kaliumphosphat- Pufferlösung

(K₂HP(VKH₂PO₄:0,05 Mol; NaCl: 0,154 Mol) vom pH 73 (PBS = phosphate buffered saline) oder in Äthanol gelöst In diese Lösung wurden Waldentinstücke von 8 mm Länge und 1,5 mm Dicke 15 Minuten lang eingetaucht. Kontrollmuster wurden für die gleiche Zeit in wirkstofffreie PBS bzw. Äthanol getaucht Das Inkubationsmedium wurde wie folgt bereitet:

a) 2%ige Lösung der Wirksubstanz in PBS, falls die Löslichkeit geringer ist: gesättigte Lösung,

b) Paraffin-stimulierter Speichel im Volum-Verhältnis 1 :1 mit Lösung a) verdünnt

In dieses Medium wurden die behandelten Waldentinstücke für 40 Minuten bei 37° C eingelegt Anschließend wurde jedes Stück nacheinander in 3 Plastikröhrchen mit 1 ml Nährlösung geschüttelt und alsdann mit der gleichen Seite in MS-Agar (Mitis Salivarius Agar) gedrückt. Aus dem letzten Röhrchen, dem vereinten Inhalt aller drei Röhrchen und dem Inkubationsmedium wurden je 0,1-ml-Portionen gleichmäßig verdünnt mit PBS auf MS-Agar verteilt und 48 Stunden lang aerobisch bebrütet.

Der relative Grad an bakterieller Adsorption wurde durch die Zahl der koloniebildenden Mikroorganismen, die von den Teststücken entfernt werden konnten, unter Berücksichtigung der von den Placebostücken entfernten Einheiten bestimmt.

Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

Waldentinplättchen	Relative Zahl	kolonie	letzte
behandelt mit	bildender Einheiten	Wasch
	vereinte	lösung (3)
	Waschlösung	100
	(1-3)	70
Placebo	100
1 % Lysin-n-butylester-	47	54
dihydrochlorid
1 % Lysindecylester	29	20
dihydrochlorid
1 % Lysinpalmitylester-	20	40
dihydrochlorid
1 % Lysin-n-butylester	59

Aus den in der Tabelle angegebenen Werten (letzte Waschlösung) ist ersichtlich, daß bei Verwendung von Lysin-n-butyl-esterdihydrochlorid die Zahl der koloniebildenden Bakterien-Einheiten um 30%, bei Verwendung von Lysindecylesterdihydrochlorid um 46% und bei Verwendung von Lysinpalmitylesterdihydrochlorid sogar um 80% verringert wird (jeweils als Mittel aus 5 Messungen erhalten), was auf eine zunehmende Verringerung der Zahl der koloniebildenden Bakterien-Einheiten mit steigender Zahl der Kohlenstoffatome im hydrophoben Anteil des Lysinesters hindeutet. Weitere Messungen haben ergeben, daß identische Werte auch dann erhalten werden, wenn man anstelle der Dihydrochloride die Dihydrofluoride der jeweils entsprechenden Lysinester einsetzt.

Die Bestimmung der antimikrobiellen Wirksamkeit wurde nach der Methode von Ericsson und Sherris (Acta Pathol. Microbiol. Scant Sect B, Suppl. 217) durchgeführt. Blutagarplatten wurden 30 Minuten lang

ίο mit Streptococcus mutans Ing Britt, Streptococcus sanguis, Stamm 804 oder Streptococcus salivarius, Stamm ATCC 8618 vorgeimpft. Rundfilter wurden mit 10 ml 0,2% Chlorhexidin- oder 1% Testlösung getränkt und anschließend getrocknet. Alsdann wurde auf eine Platte eine chlorhexidingetränktes und ein mit Testsubstanz behandeltes Plättchen gelegt und 18 Stunden lang bei 37°C bebrütet Die sich bildenden Inhibitionszonen wurden als Maß für die antimikrobielle Wirksamkeit ausgewertet.

Die in der beschriebenen Weise durchgeführte Prüfung der antimikrobiellen Wirksamkeit (Aktivität) ergab, daß Lysinester der Kettenlänge C₄ und C₎₀ überhaupt keine und der C|₆-Ester geringe bakteriostatische Wirksamkeit aufweisen.

Eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse zeigt, daß die erfindungsgemäß in Zahn- und/oder Mundpflegemitteln verwendeten Lysinester eine sehr gute Bakterien-Adhäsion-hemmende Wirkung aufweisen, die mit einer nur geringen bakteriostatischen Wirkung gekop pelt ist. Die Toxizität der Ester ist im Vergleich zu quaternären Aminen vernachlässigbar gering.

Die erfindungsgemäßen Zahn- und/oder Mundpflegemittel können den Wirkstoff je nach Löslichkeit und Dosierung der gewählten Lysinester-Verbindung in

V) gelöster, in teilweise gelöster Form oder in Form einer Suspension enthalten. Auch können die Lysinester oder deren Salze in den Zahn- und Mundpflegemitteln gemäß der Erfindung eingekapselt in Form von Mikrokapseln vorliegen, die bei der Anwendung, beispielsweise beim Zähnebürsten, durch den dabei mittels der Bürste ausgeübten Druck zerstört werden und dabei den Wirkstoff freisetzen. Dabei kann das Wandmaterial der Mikrokapseln, deren Herstellung nach den bekannten Verfahren der Koazervierung erfolgt, je nach Art des Mittels aus geeignetem hydrophoben oder hydrophilen Polymermaterial bestehen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können beispielsweise in Form einer Zahnpasta vorliegen, die in üblicher Weise hergestellt wird und die die üblichen Putz- oder Polier-, Binde-, Verdickungs- und Feuchthaltemittel enthält

Geeignete Poliermittel sind beispielsweise Aluminiumoxihydrat, Calciumcarbonat, Calciumpyrophosphat und Tricalciumphosphat. Als Binde- und Verdickungs mittel bzw. Gelbildungsmittel wird zweckmäßigerweise Traganth verwendet der neben anderen bekannten quellenden Agentien pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs auch als Grundlage zur Herstellung eines Zahnpflegemittels in Form eines mehr oder weniger

bo transparenten Gels dienen kann. Geeignete Feuchthaltemittel sind beispielsweise Glycerin, Mannit und Sorbit sowie niedere aliphatische Diole. Außerdem enthalten derartige Zubereitungen üblicherweise oberflächenaktive Substanzen, beispielsweise Polyoxyäthylensorbitan- monooleat oder andere nichtionogene oberflächenaktive Verbindungen, Konservierungsmittel, wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Geschmacksstoffe, wie Saccharin, Saccharin-Natrium und Cyclamate, und

Aromastoffe, wie ζ. B. Pfefferminzöl, Spearmintöl oder Anisol.

Außer in Form einer Zahnpasta kann das Zahnpflegemittel gemäß der Erfindung auch in Form eines Zahnpulvers oder einer Zahntablette vorliegen. Zahnpulver sind innige Gemische der Wirksubstanzen mit feinteiligen Putz- oder Poliermitteln unter Zusatz von Geschmackskorrigentien und Aromastoffen und gegebenenfalls von oberflächenaktiven Substanzen. Tablettenförmige Zubereitungen (Zahntabletten) enthalten die ι ο Wirkstoffe in geeigneten Trägermassen, die unter Verwendung von pulverförmigen Bindemitteln unter Druck zu Tabletten verpreßt werden.

Die erfindungsgemäßen Zahnpflegemittel können zur Verstärkung ihrer kariesprophylaktischen Wirkung zusätzlich geringe Anteile an Fluorverbindungen, wie z. B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid oder Ammoniumfluorid, enthalten.

Mundpflegemittel gemäß der Erfindung können in Form von Mundwässer, Mundsprays, Lutschtabletten oder Kaugummi vorliegen. Mundwässer und Mundsprays sind mit Aromastoffen versetzte, in der Regel wäßrig-alkoholische Lösungen der Wirkstoffe, die — gegebenenfalls unter Zusatz einer geringen Menge eines Netzmittels (oberflächenaktive Substanz) mit oder ohne Zusatz eines Treibmittels im üblichen Mengenverhältnis in geeignete Behälter abgefüllt werden. Kaugummis werden durch Vermischen einer erhitzten Kaugummibasis (vorzugsweise Chicle-Gummi) mit einem wäßrigen Zuckersirup, im allgemeinen Maissirup oder Glucose, dem Wirkstoff, trockenem Zucker (Rohrzukker oder Dextrose) und Aromastoffen hergestellt, das Gemisch alsdann nach intensiver Durchmischung ausgewalzt, zu Platten geformt und in Streifen geschnitten.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1 — Zahnpasta

	Beispiel 3 — Kaugummi	Gew.-%
Lysinpalmitylesterdihydrochlorid		1,0
Aluminiumoxihydrat	Chicle-Gummi	55,0
Glycerin	Rohrzucker	20,0
Traganth	Dextrose	1,0
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat	Maissirup 43° Βέ	1,0
Saccharin-Natrium	Glycerin	0,2
Aroma (Pfefferminzöl)	Pfefferminzöl	1,0
Wasser	Lysinstearylesterdihydrofluorid	203
Beispiel 2 — Mundwasser
	Gew.-%
Lysinpalmitylesterdihydrochlorid	1,0
Sorbit, 70%ig	5,0
Umsetzungsprodukt von 1 Mol hydr.
Ricinusöl mit etwa 40 Mol Äthylenoxid	2,0
Aroma- und Geschmacksstoffe	1,0
Äthanol, 95%ig	30,0
Wasser	61,0

Gew.-%
20,6
40,0
22,0
15,7
0,8
0,7
0,2

Claims

Patentansprüche:

1. Zahn- und/oder Mundpflegemittel mit Karies- und Parodontose-hemmender Wirkung, g e k e η η zeichnet durch einen Gehalt von 0,1 bis 20 Gewichts-%, vorzugsweise von 1 bis 5 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, an Estern des Lysins mit geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, einwertigen ι ο aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen, und/oder deren Salzen.

2. Zahn- und/oder Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Dihydrochlorid des Lysinpalmitylesters enthält