NO783111L - Tann- og munnpleiemiddel. - Google Patents

Abstract

Tann- og munnpleiemiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tannpleiemidler slik som tannpastaer, tannpulvere, tanntabletter, gelformede tannrense-preparater og lignende, og munnpleiemidler slik som munnvann, munnspray, sugetabletter og tyggegummi, som ved hjelp av et i midlet foreliggende virksomt stoff med utpreget karies- og parodontosehemmende virkning ved lokal anvendelse i munnhulen forhindrer dannelse av tannbelegg og tannstein.

Det er kjent i lengere tid at adsorpsjon av bakterier

på tannemalje ("Zahnschmelz") eller dentin er forutsetningen for

dannelse av belegg på tannoverflåtene, såkalt plakk, hvis til-stedeværelse igjen er forutsetning for oppståelse av karies og parodontose. Systematiske undersøkelser av Muhlemann og med-arbeidere har vist at flere ganger positivt ladede og speielt hydrofobe kationer, slik disse f.eks. foreligger ved alkyl-ammoniumfluorider, utøver en kariesbeskyttende virkning som mindre skyldes fluoridanionet og heller hovedsakelig må til-skrives kationet.

Kvaternære, langkjedede forbindelser av denne type har

på samme måte som natriumpalmitoyl-L-lysin-L-lysinetylester-dihydroklorid og natriumpalmitoyl-L-lysin-L-lysinamiddihydro-klorid en betraktelig antimikrobiell virksomhet (se f.eks. DT-PS 1.154.236). Disse kan ved regelmessig anvendelse derfor på-

virke sammensetningen av.den orale mikrobielle flora og for-

andre denne i uønsket retning. ' Videre er giftigheten av langkjedede kvaternære forbindelser ganske betydelig og utgjør en faktor som ikke kan neglisjeres.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor å overvinne disse negative egenskaper for de kjente kariesprofylaktiske virksomme forbindelser og å finne og å utvikle ikke-toksiske stoffer som, ved siden av en god karies- og parodontose hemmende virkning, samtidig oppviser en lavest mulig antimikrobiell virkning og som er egnet til innarbeiding i tann- og munnpleiemidler.

Det er nå funnet at estrene av en bestemt diaminomono-karboksylsyre, nemlig lysinen (= a, e-diamino-n-kapronsyre). med rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede, enverdige alifatiske alkoholer med 4-20 og fortrinnsvis 14-18 karbonatomer, samt disses enkelt- og dobbeltsalter med uorganiske og organiske syrer, oppviser en meget god bakterieadhesjonshemmende virkning for-bundet med en kun meget lav bakteriostatisk virkning og en meget lav toksisitet, noe som gjør dem meget interessante hva angår anvendelse som tilsetning til tann- og munnpleiemidler.

Anvendelsen av slike stoffer i munnen bevirker med henblikk på den bakterielle munnflorar en reduksjon av antallet kolonidannende enheter på tannoverflaten og i forbindelse med det, tendensen til dannelse av tannbelegg og tannstein. Paral-lelt med dette skjer en reduksjon av tendensen til oppståelse av karies og parodontose (karies- og parodontosehemmende virkning). Forhindringen av dannelsen av tannbelegg og tannstein ansees som kjent i dag som det mest betydelige middel for å forhindre ut-bredelse av tannkaries og parodontale sykdommer.

Gjenstand for oppfinnelsen er således et tann- og/eller munnpleiemiddel med karies-'og parodontosehemmende virkning, og dette karakteriseres ved et innhold på 0,1-20 vekt-%, fortrinnsvis 1-5 vekt-%, beregnet på den totale sammensetning, av estere

av lysin med rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede, enverdige alifatiske alkoholer med 4-20 karbonatomer, fortrinnsvis med 14-18 karbonatomer, og/eller salter derav.

Som alkoholkomponent for fremstilling av lysinesteren som anvendes ifølge oppfinnelsen, kommer i betraktning f.eks. de følgende rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede enverdige alifatiske alkoholer; n-butylalkohol, isobutylalkohol, 2-etylheksylalkohol, decylalkohol, arakylalkohol, oleylalkohol og spesielt myristylalkohol, palmitylalkohol, cetylalkohol og stearylalkohol..

På grunn av de bedre holdbarhets- og oppløselighets-egenskaper anvender man i tann- og munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen i stedet for lysinesteren, fortrinnsvis enkelt-

eller dobbeltsaltene av denne ester med uorganiske og organiske

syrer, spesielt hydrokloridene, hydrofluoridene, glukonatene, monoacetatet samt fosfatene og sulfatene. På grunn av den ekstremt gode bakterieadhesjonshemmende virkning ved samtidig kun meget lav bakteriostatisk virkning, er dihydrokloridene av lysinpalmitylesteren spesielt foretrukket..

Fremstillingen av den ifølge oppfinnelsen anvendte lysinester og saltene derav, hvilke ikke er gjenstand for oppfinnelsen, skjer på i og for seg kjent måte og skal forklares med lysindecylester-dihydroklorid som eksempel.

Til 100 ml av en oppløsning, 1,25 M, av hydrogenklorid

i metanol, tilsettes 1 g L-lysinmonohydroklorid, og blandingen oppvarmes 1 time til 80°C. Etter flere timer lang henstand ved romtemperatur, dampes oppløsningen inn til tørr tilstand i vakuum. Utbyttet av lysinmetylester-dihydroklorid utgjorde 1,5 g. Til den angitte mengde av dihydrokloridet ble det tilsatt 50- ml decylalkohol (n-dekanol), og blandingen ble deretter oppvarmet i 3 timer til 105°C mens man lot tørr hydrogenklorid boble igjennom. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og hensatt flere timer ved romtemperatur. De dannede krystaller ble filtrert av og vasket på filteret med en liten mengde tørr eter. Utbyttet av glycindecylester-dihydroklorid utgjorde 1,1 g, noe som tilsvarer 43,7% av teorien. Massespektrum og C,H,N-analyse bekreftet struktur og renhet av forbindelsen.

Prøvene med henblikk på redusert bakterieadhesjon (bak-terieadhes jonshemmende virkning! ble gjennomført analog den av J. Olsson og B. Krasse beskrevne måte ("Sean. J. Dent. Res." 8_4

(1976). , s. 20-28) .

Stoffene som skulle prøves, ble oppløst i en koksaltholdig. kaliumfosfat-bufferoppløsning (K2HP04/KH2P04: 0,05 mol; NaCl: 0,154 mol) med en pH-verdi på 7,3 (PBS = phosphate buffered saline). eller i etanol. I denne oppløsning ble det dyppet ned Waldentinstykker med en lengde på 8 mm og en tykkelse på 1,5 mm

i 15 minutter. Kontrollprøver.ble i samme tidsrom dyppet i PBS hhv. etanol, som var fritt for' virksomt stoff. Inkubasjonsmediet ble tilberedt som følger:

a) 2%-ig oppløsning av virkestoffet i PBS, hvis oppløslig-heten er mindre: mettet oppløsning b) paraffinstimulert spytt i volumforholdet 1:1 og fortynnet med oppløsning a);

I dette medium ble de behandlede Waldentinstykker lagt i 40 minutter ved 37°C. Deretter ble hvert stykke etter hverandre rystet i 3 plastikkrør med 1 ml næringsoppløsning og deretter med samme-side trykket i MS-agar (Mitis Salivarius agar). Fra det siste rør, fra de forenede innhold av alle tre rør og fra inkubasjonsmediet ble i hvert tilfelle 0,1 ml andeler jevnt fortynnet med PBS og fordelt på MS-agar og deretter dyrket i 48 timer under aerobe tilstander.

Den relative grad av bakteriell adsorpsjon ble bestemt ved hjelp av tall av kolonidannende mikroorganismer som kunne fjernes fra prøvestykkene, under hensyntagen til de fra placebo-stykkene fjernede enheter.

Resultatene fremgår av følgende tabell:

Fra de i tabellen angitte verdier (siste vaskeoppløsning) ser man at tallet av kolonidannende bakterieenheter forringes ved bruk av lysin-n-butylesterdihydroklorid med 30%, ved anvendelse av lysindecylester-dihydroklorid med 46% og ved anvendelse av lysinpalmitylester-dihydroklorid med sågar 80% (alle tall som middelverdi for 5 målinger), noe som antyder en tiltagende reduksjon av tallet kolonidannende bakterieenheter med stigende tall karbonatomer i den hydrofobe andel av glycinesteren. Ytter-ligere målinger har vist at identiske verdier også oppnås når man i stedet for dihydrokloridene anvender dihydrofluoridene for den angjeldende tilsvarende lysinester.

Bestemmelsen av den antimikrobielle virksomhet skjedde etter metoden av Ericsson og Sherris, beskrevet i "Acta Pathol. Microbiol. Scant.", seksjon B, supplement 217. Blodagarplater ble på forhånd i 30 min. podet med Streptococcus mutans Ing. Britt, Streptococcus sanguis, stamme 804, eller Streptococcus salivarius, stamme ATCC 8618. Rundfilteret ble deretter dynket med 10 ml 0,2%-ig klorheksidin- eller 1%-ig prøveoppløsning og deretter tørket. Deretter ble en k.lorheksidindynket og en med prøvesubstans behandlet plate lagt på en plate og dyrket i 18 timer ved 37°C. Inhibisjonssonene som dannet seg, ble bedømt som et mål på den antimikrobielle virksomhet.

Den på den beskrevne måte gjennomførte prøving av den antimikrobielle virksomhet (aktivitet) viste at lysinester med kjedelengde C^-C^q overhodet ikke ga noen bakteriostatisk virksomhet og C^-esteren kun ga en lav sådan.

En sammenfatning av disse resultater viser at den i tann-og/eller munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen anvendte lysinester oppviser en meget god bakterieadhesjonhemmende virkning,

som er koblet med en kun meget lav bakteriostatisk virkning. Giftigheten for esteren er sammenlignet med kvaternære aminer,

neglisjerbar lav.

Tann- og/eller munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen kan inneholde det virksomme stoff, alt etter oppløselighet og dos-ering av den.valgte lysinesterforbindelse, i oppløst, i delvis oppløst form eller i form av en suspensjon. Videre kan lysinestrene eller saltene derav foreligge i tann- og munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen i form av mikrokapsler som ødelegges ved bruk på grunn av trykket fra .tannbørsten for å frigjøre det virksomme stoff. Her kan veggmaterialet i mikrokapslene hvis fremstilling skjer på i og for seg kjent måte, alt etter midlets type, bestå

av egnede hydrofobe eller hydrofile polymerstoffer.

Midlene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. foreligge i form

av en tannpasta som fremstilles på vanlig måte, og som som vanlig inneholder pusse- eller polermidler, bindemidler, fortykkningsmidler eller fuktighetsbevarende midler.

Egnde poleringsmidler er f.eks. aluminiumoksyhydrat, kalsiumkarbonat, kalsiumpyrofosfat og trikalsiumfosfat. Som binde- og fortykkningsmidler hhv. geldannelsesmidler, anvendes hensiktsmessig tragant, som ved siden av de andre kjente svell- ende midler av platene- eller syntetisk opprinnelse, også kan tjene som grunnlag ved fremstilling av et tannpleiemiddel i form av en mer eller mindre transparent gel. Egnede fuktighetsbevarende midler er f.eks. glycerin, mannitt og sorbitt samt lavere alifatiske dioler. Videre inneholder denslags preparater vanligvis overflateaktive stoffer, f.eks. polyoksyetylen-sorbitanmono-oleat eller andre ikkeioniske overflateaktive forbindelser, kon- . serveringsmidler slik som f.eks. p-hydroksybenzosyreester, smaks-tilsetninger slik som sakkarin, sakkarin-natrium og cyklamat,

og aromastoffer som f.eks. peppermynteolje, spearmintolje eller anisolj e.

Ved siden av tannpasta kan tannpleiemidlet ifølge oppfinnelsen også foreligge i form av et tannpulver eller en tann-tablett. Tannpulveret er grundige blandinger av virksomme stoffer med finoppdelt pusse- eller polermidler under tilsetning av smakskorrigerende midler og aromastoffer og eventuelt overflateaktive stoffer. Tablettformige preparater, tanntabletter, inneholder de virksomme stoffer i egnede bærermasser som under anvendelse av pulverformige bindemidler, under trykk presses til

tabletter.

Tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen kan for forsterk-ning av den kariesprofylaktiske virkning i tillegg inneholde små mengder fluorforbindelser, slik som f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid eller ammoniumfluorid.

Munnpleiemidler ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av munnvann, munnspray, sugetabletter eller tyggegummi. Munnvann og munnspray er som regel vandige alkoholiske oppløs-ninger av det virksomme stoff, hvortil eventuelt det-er satt aromastoffer, som, eventuelt under tilsetning av en liten mengde av et fornettningsmiddel (overflateaktivt stoff) er fylt i egnede beholdere med et drivmiddel i vanlig mengdeforhold. Tygge-gummier fremstilles ved blanding av en oppvarmet tyggegummibasis, fortrinnsvis Chicle-gummi, med_en vandig sukkersyre, vanligvis maissirup eller glukose, det virksomme stoff, tørt sukker (rør-sukker eller dekstrose) og aromastoffer, hvoretter blandingen etter intens blanding, valses ut, formes til plater og kuttes i strimler.

Oppfinnelsen skal forklares under henvisning til de ledsagende eksempler.

Eksempel 1 - Tannpasta

Eksempel 2 - Munnvann 4

Eksempel 3 - Tyggegummi .

Claims (3)

1. Tann- og/eller munnpleiemiddel med karies- og parodontosehemmende virkning, karakterisert ved et innhold på 0,1-20 vekt-%, fortrinnsvis 1-5 vekt-%, beregnet på den totale sammensetning, av estere av lysin med rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede, enverdige alifatiske alkoholer med 4-20 karbonatomer, fortrinnsvis med 14-18 karbonatomer, og/eller salter derav.

2. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder dihydrokloridet av lysinpalmitylester.

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det foreligger som tannpasta, tannpulver, tanngel, munnvann, sugetablett eller tyggegummi.