DE1198493B

DE1198493B - Mund- und Zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE1198493B
Application number: DEG24900A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Hans Schmid; Dr Hans Rudolf Muehlemann
Original assignee: Gaba Schweiz AG
Current assignee: Gaba Schweiz AG
Priority date: 1957-07-13
Filing date: 1958-07-11
Publication date: 1965-08-12
Also published as: FR1207803A; NL229538A; NL109135C; CH372682A; GB896257A; US3083143A; BE569397A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h -13/10

G 24900 IV a/30 h

11. Juli 1958

12. August 1965

Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, daß dem Element Fluor am Aufbau der Zahnhartsubstanz eine erhebliche Bedeutung zukommt und daß ein Mangel an diesem Element zu erhöhter Lösungsbereitschaft des Zahnschmelzes gegenüber Säuren und damit zu verminderter Cariesresistenz führt. Es ist auch bekannt, daß die für die langsame Auflösung der Zahnsubstanz verantwortlichen Säuren durch bakteriellen bzw. enzymatischen Abbau von Nahrungsbestandteilen gebildet werden.

Durch Zufuhr des Elementes Fluor läßt sich nun die Löslichkeit des Zahnschmelzes in Säuren vermindern, wobei in bekannter Weise der Einbau des . Fluors vor dem Durchbruch der Zähne durch die Blutbahn und nach «deren Durchbruch von außen. d. h. auf exogenem Weg, erfolgen kann. Für letzteres Verfahren gelangte das Fluor vornehmlich als anorganische Verbindung zur Anwendung, z. B. als Fluorid der Alkalimetalle, als Zinnfluorid, als Silicofluorid und als komplexes Fluorid der Gruppe IV des Periodischen Systems (vgl. die britische Patentschrift 644 339).

Es wurde nun gefunden, daß oberflächenaktive Stoffe von schwach bis stark kationischer Natur, welche Fluor in ionisierbarer Bindung enthalten, in besonders hohem Maß befähigt sind, bei exogener Anwendung die Säurelöslichkeit herabzusetzen. Besonders geeignete Verbindungen dieser Art sind solche der allgemeinen Formel

R-X-HF

worin R einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkylolrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, besonders 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder aber einen substituierten oder unsubstituierten. gesättigten oder ungesättigten Aralkylre&t mit einer aliphatischen Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, und X einen der folgenden Reste, nämlich

a) den Rest (NH₂V wobei y eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,

b) den Rest

— CO — NH · CH₂ -CH₂-N

/R₁

R₂

worin Ri und R₂ Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten.

Mund- und Zahnpflegemittel

Anmelder:

GABA A. G., Basel (Schweiz) Vertreter:

Dipl.-Ing. R. H. Bahr und Dipl.-Phys. E. Betzier, Patentanwälte, Herne, Freiligrathstr. 19

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Hans Schmid, Muttenz; Dr. Hans Rudolf Mühlemann, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 13. Juli 1957 (48 359)

c) den Rest

— N — (CH₂),- n I
R₃

R₄

worin R3, R4 und R5 Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Alkylol-, Alkoxy-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und χ eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.

d) den Rest

^N-CH₂

— c^ I

^N-CH₂ R₆

worin Ke Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet,

e) den Rest

— CO — NH — CH₂ — CHOH

R₇

worin R7 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und

509 630/369

f) den Rest

— CO —N

Rb

-CH₂-CHOH
^CH₂-CHOH
R₉

worin Rs und R9 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, darstellt.

IO

Als Basenkomponenten können z. B. verwendet werden: aliphatische Mono- und Diamine von der Kettenlänge Cg bis Cg), die entsprechenden Aminoalkohole, ferner Fettsäurekondensationsverbindungen von aliphatischen und heterocyclischen Mono-, Di- und Triaminen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Hydrofluoride sind in Wasser und größtenteils auch in Methanol und Äthanol löslich. Die wäßrigen Lösungen schaumen und reagieren schwach sauer. In Mischung mit anionenaktiven Verbindungen, z. B. Alkylsulfaten oder Alkyl-Arylsulfonaten, Tcann gegenseitige Ausfällung bei gleichzeitiger Verminderung des Schaumvermögens eintreten.

Als Hydrochloride der Formel

R-X-HF

kommen z. B. Verbindungen folgender Konstitution in Frage:

1. R — (NHa)₁ · 2/HF, worin R einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylolrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder aber einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder Ungesättigten Aralkylrest mit einer aliphatischen Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, und sowohl χ als auch y die Zahl 1 bis 3 bedeuten;

40

2. R-CO-NH-CH₂-CH₂-N

Ri
R₂

HF

45

worin R einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen, und Ri und R2 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylol-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten.

/R4

3. R — Ν — (CH₂),-Ν' -2HF

R₃

55

worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylolrest oder aber einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Aralkylrest mit einer aliphatischen Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, R3, R4 und R₅ Wasserstoff oder einen Acyl-, Alkyl-, Alkylol-, Alkoxy- (gegebenenfalls in Form eines Restes eines Äthylenoxydkondensationsproduktes), Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und χ die Zahlen 1 bis 3 bedeuten.

^N-CH₂

4. R —Cf I -2HF

^X N-CH₂

R₆

worin R einen Alkyl-, Acyl-, Alkoxy- oder Alkenylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylolrest oder aber einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Aralkylrest mit einer aliphatischen Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, und R6 Wasserstoff oder einen Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet.

Es hat sich auch gezeigt, daß oberflächenaktive Verbindungen von amphoterem Charakter, die jedoch mit Fluorwasserstoffsäure zur Salzbildung befähigt sind und damit kationenaktive Eigenschaften annehmen, die Säurelöslichkeit des Zahnschmelzes herabsetzen. So sind z. B. die Fettsäurealkylolamide und Fettsäurepolydialkylolamide imstande, Fluorwasserstoffsäure lose zu addieren. Diese HF-Additionsverbindungen sind gegenüber der HF-freien Grundsubstanz durch erhöhte Wasserlöslichkeit gekennzeichnet. Sie sind löslich in Äthanol und Methanol. Diese Verbindungen können z. B. durch folgende allgemeine Formeln dargestellt werden:

5. R-CO-NH-CH₂-CH-OH-Hf

R₇

worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylolrest oder aber einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Aralkylrest mit einer aliphatischen Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von

10 bis 18 Kohlenstoffatomen, und R7 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet. ™

/CH₂-CHOH
^CH₂-CHOH

R₉

worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit

11 bis 17 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylolrest oder aber einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Aralkylrest mit einer aliphatischen Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, und Rg und R9 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten.

Die erfindungsgemäß verwendeten neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man die Basen trocken oder aber in geeigneten Medien, z. B.

6. R —CO —N

Methanol, Äthanol usw., gelöst oder suspendiert, mit wäßriger Fluorwasserstoffsäure oder gasförmigem Fluorwasserstoff zur Salzbildung bringt, worauf man das Lösungsmittel gegebenenfalls vorsichtig abdampft. Fällt das Hydrofluorid in Suspension an, so wird es durch Filtration abgetrennt. Bei Verbindungen mit geringer Neigung zur Addition von Fluorwasserstoff werden diese ohne Lösungsmittel mit der stöchiometrischen Menge an wäßriger Fluorwasserstoffsäure kurz erwärmt und die Substanz ohne weiteren Wasserentzug nach dem Erkalten als wasserhaltiges Endprodukt gewonnen.

Es ist zwar bereits die Verwendung von Äthanolamin-hydrofluorid in Zahnpflegemittel bekanntgeworden, ohne daß jedoch eine fortschrittliche Wirkung gegenüber den gebräuchlichen Fluorverbindungen, wie Natriumfluorid und Zinnfluorid, nachgewiesen werden konnte. Es ist auch nicht bekanntgeworden, ob das Äthanolamin als Bestandteil von Zahnpflegemittel jemals im Tierexperiment oder klinisch untersucht wurde.

Demgegenüber konnte die gegenüber den bekannten, in Mund- und Zahnpflegemitteln zur Cariesprophylaxe bislang verwendeten fluorhaltigen Verbindungen überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel mit einem Gehalt an oberflächenaktiven Fluoriden kationaktiver organischer Basen unter Beweis gestellt werden. Es wird hierzu auf folgende Veröffentlichungen verwiesen: »Enamel Salubility Reduction Studies with Inorganic and Organic Fluoride«, Mühlemann, Schmid und K ο en ig, Helvetica Odonthologica Acta, 1, S. 23 bis 33, 1957 (vgl. insbesondere S. 31 und 32); »Anticaries Dentifrices under Laboratory Conditions«, Mühlemann und Schmid, Journal Dentaire Beige Nr. 6/58, S. 353 bis 372 (insbesondere S. 365); »Organische Fluoride«, Mühlemann, Koenig, Marthaler, Schait und Schmid, Schweizerische Monatsschrift für Zahnheilkunde, 70, S. 1037, 1960 (vgl. insbesondere S. 1043 und 1048 bis 1051).

Durch Laboratoriumsuntersuchungen an extrahierten Zähnen konnte die überraschend hohe Wirksamkeit der kationaktiven, langkettigen Aminhydrofluoride festgestellt werden. Die Untersuchungen führten zu der Folgerung, daß anscheinend die Kationaktivität die sofortige Benetzung sowie die Bildung eines gut haftenden Films an der Schmelzoberfläche begünstigt. Diese Bedingungen sind bei dem niedrigmolekularen, als Bestandteil von Zahn-Pflegemitteln bekanntgewordenen Äthanolamin-hydrofluorid nicht gegeben.

Die Herstellung der Fluoride sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

24,1g Cetylamin (Vio Mol) werden mit 20 ml Methanol versetzt und 6,0 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig (Vio Mol + 20%), dazugewogen. Das Ganze wird auf dem Wasserbad erwärmt, wobei vollständige <j₀ Lösung eintritt. Das Lösungsmittel wird bis zur Breikonsistenz des Rückstandes eingedampft und anschließend letzterer im Vakuum bei 50 bis 6O⁰C kurz getrocknet.

Cetylamin-hydrofluorid der Formel ^₅

Ci₆H₃₃ · NH₂ · HF
hinterbleibt als farbloses, kristallinisches, fettig anzufühlendes Pulver. Es ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, wobei die wäßrige Lösung schäumt.

Beispiel 2

18,5 g Laurylamin (Vio Mol) werden mit 15 ml Methanol versetzt. Dazu gibt man unter leichtem Rühren 6,0 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig (Vio Mol —20%). Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad erwärmt, wobei vollständige Lösung eintritt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Der Rückstand wird an der Luft oder im H₂SO4-Exsikkator getrocknet.

Laurylamin · HF, ein farbloses, kristallines und fettig anzufühlendes Pulver der Formel

Ci₂H₂₅NH₂ · HF

ist in Wasser, Äthanol und Methanol löslich, wobei die wäßrige Lösung schäumt.

In analoger Weise lassen sich außer Cetylaminhydrofluorid und Laurylamin-hydrofluorid auch eine der folgenden Verbindungen, nämlich Octylamin-HF, Myristylamin · HF, Stearylamin · HF, Decanolamin · HF, Hexadecanolamin ■ HF, Octamethylendiamin · HF bzw. 2 HF, Dbdecamethylendiamin · HF bzw. 2 HF Dodecenylamin · HF, Octadecenylamin · HF (Oleylamin · HF), herstellen.

Beispiel 3

38,1g Diäthylamino-äthyl-stearylamid (Vio Mol) werden in 50 ml Äthanol am Rückfluß kochend gelöst. Zur Lösung gibt man bei etwa 30⁰C 6,0 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig (Vio Mol + 20%) und dampft auf dem Wasserbad bis zur Breikonsistenz ein. Der Rückstand wird an der Luft getrocknet.

Das Hydrofluorid der Formel

/C₂H₅
C17H35CO —NH-CH₂-CH₂-n( -HF

ist in Wasser, Äthanol und Methanol löslich. Es ist farblos und von waehsartiger Beschaffenheit. Die wäßrige Lösung schäumt gut.

Beispiel 4

37,9 g Diäthylamino-äthyl-oleylamid (Vio Mol) werden in 50 ml Äthanol gelöst. Zur Lösung gibt man 6,0 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig (Vio Mol + 20%), und dampft das Lösungsmittel auf dem Wasserbad größtenteils ab. Dem öligen Rückstand wird das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 50⁰C noch restlos entzogen.

Das Hydrofluorid der Formel

/C₂H₅
Ci₇H₃₃CO — NH — CH₂ — CH₂ — N ( · HF

C₂H₅

ist ein leicht bräunlich verfärbtes öl, welches in Wasser, Äthanol .und Methanol löslich ist. Die wäßrige Lösung schäumt.

Anstatt die Hydrofluoride gemäß Beispielen 3 und 4 herzustellen, kann man in analoger Weise auch eine der folgenden Verbindungen erzeugen, nämlich Diäthylamino-äthyl-octoylamid · HF, Diäthanolaminoäthyf-stearoylamid · HF, Dodecanolamino - äthyloleylamid · HF, Oleylamino-äthyl-myristylamid · HF, Diisopropylamino-äthyl-lauroylamid ■ HF.

Beispiel 5

44,4 g Diäthanolamino-propyl-N'-äthanol-octadecylamin (¹Iw Mol) werden mit 15 ml Wasser und anschließend mit 10 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig (²Iw Mol), versetzt. Die pastenförmige Reaktionsmasse wird homogen geknetet. Es folgt Trocknung über wasserentziehenden Mitteln oder an der Luft.

Das so erhaltene Hydrofluorid der Formel

HOC₂H_4x

;n-ch₂-ch₂-ch₂-n-Ci₈h₂₇ · 2hf

HOC₂H₄/ I

CH₂

OH

ist in Wasser, Äthanol und Methanol löslich. Die wäßrige Lösung schäumt.

In analoger Weise kann man auch eines der folgenden Hydrofluoride herstellen, nämlich Diäthanolamino-äthyl-W-äthanol-octadecenylamin · 2 HF, Diäthanolamino - propyl - N' - äthanol - octylamin · 2 HF, Diisopropanolamino-äthyl-N'-methyllaurylamin · 2 HF, Oleylamino-äthyl-N'-isopropylmyristylamin · 2 HF.

Die entsprechenden Acylaminoverbindungen lassen sich in analoger Weise beispielsweise durch Acetylierung oder Benzoylierung der entsprechenden Amine mit Fettsäureanhydriden oder Fettsäurehalogeniden herstellen. Auf diese Weise kann man z. B. das Acetylamino-äthyl-N'-äthyl-octadecylamin ■ HF erhalten.

Beispiel 6 43,8 g (V₂O Mol) N-Dialkoxy-N'-alkoxy-dodecyl-propylendiamin der Formel

(CH₂ · CH₂ · O)₅H

Ci₂H₂₅ — N — CH₂ · CH₂ · CH₂ · N (CH₂ ■ CH₂ · O)₅H

(CH₂ · CH₂ · O)₅H

werden in 200 g Methylalkohol gelöst, worauf man die erzielte Lösung mit 2,95 g wäßriger Fluorwasserstoffsäure (38%ig), d. h. V20 Mol davon, plus einem Überschuß von 10% versetzt. Das Lösungsmittel wird hierauf aus der Reaktionslösung abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet.

In analoger Weise lassen sich auch niedrigere und höhere Alkoxykondensationsprodukte an Stelle des obigen Alkoxyderivates herstellen.

Beispiel 7

37,8 g l-Äthanol-2-oleylimidazolin (¹Iw Mol) werden mit 10 ml Wasser versetzt. Dazu gibt man sukzessive 10,0 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig Ρ/ω Mol).

Die anfänglich ölige Base versteift sich mit zunehmender Salzbildung unter Erwärmung. Die krümelige Masse wird homogen geknetet. Die Trocknung kann im Schwefelsäure-Exsikkator oder an der Luft erfolgen.

Das Hydrofluorid der Formel .

^N-CH₂

Ci₇H₃₃CO-Cf I -2HF

^x N-CH₂

CH₂ · CH₂OH

ist in Wasser, Äthanol und Methanol löslich. Die wäßrige Lösung schäumt.

In analoger Weise lassen sich gemäß Beispiel 7 die folgenden Hydrofluoride herstellen: 1-Äthanol-2-heptadecylimidazolin · 2 HF, l-Äthyl-2-pentadecenylimidazolin · 2 HF, l-Isopropanol-2-tridecylimidazolin · 2 HF, l-Methyl-2-undecylimidazolin · 2 HF. l-podecyl-2-nonylimidazolin ■ 2 HF, 1-Oleyl-2-undecylimidazolin · HF, 2-Heptadecenylimidazolin · 2 HF, l-Oleyl^-octadecylimidazolin · HF, 1-Acetyl· 2-dodecylimidazolin · HF, l-Äthyl-2-undecoxyimidazolin · 2 HF.

Beispiel 8

30,2 g Lauroyl-diäthanolamid, 95%ig (¹Ii₀ Mol), werden auf dem Wasserbad erwärmt und 5,0 g Fluorwasserstoffsäure, 40%ig (¹Iw Mol), dazugegeben. Das Ganze wird bis zur Entstehung einer homogenen Schmelze während kurzer Zeit weiter erwärmt und dann abkühlen gelassen.

Das Hydrofluorid der Formel

/CH₂-CH₂OH

CIiH₂₃CO-N ( -HF

^x CH₂-CH₂OH

hinterbleibt als farblose bis leicht gelbliche Paste. Es ist in Wasser, Äthanol und Methanol löslich.

Die wäßrige Lösung schäumt.

In analoger Weise lassen sich die folgenden Hydrofluoride herstellen, nämlich Octoyl-äthanolamid · HF, Lauroyl-isopropanolamid · HF, Palmitoyl-äthanolamid · HF, Oleyl-äthanolamid · HF, Oleyl-monoisopropanolamid · HF, Stearoyl-diisopropanolamid-HF, Myristoyl-diäthanolamid · HF.

In ähnlicher Weise lassen sich nach den Angaben im obigen Beispiel 8 beispielsweise die folgenden Verbindungen herstellen: ω-Phenyldecylamin · HF, ω-Tolyloctadecylamin · HF, Stearoylamino-äthyldibenzylamin · HF, Lauroylaminoäthylfurfurylamin · HF, N-Octadecenyl-N-iäthyloO-N'-phenyläthylpropylendiamin · 2 HF, N-Dodecyl-N'-cyclohexyl-äthylendiamin · 2 HF, l-Benzyl-2-dodecylimidazolin · 2 HF, l-Äthylol-2-(phenylhexadecyl)-imidazolin · 2 HF, w-Phenylstearoyläthanolamid · HF, cu-Phenyl-myristoyldiäthanolamid ■ HF usw.

Für die angegebene Herstellung der Fluoride wird hier kein Patentschutz beansprucht.

Zur Prüfung der Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten neuen Verbindungen auf die Hemmung der Löslichkeit des Zahnschmelzes wurden folgende Teste durchgeführt:

Bei möglichst intakten Zähnen (Molaren und Prämolaren) wurden die Wurzeln sowie eventuelle cariöse Stellen mit Wachs abgedeckt. Die auf diese Weise präparierten Zähne wurden nun während 20 Stunden in die auf einen pH-Wert von 2,9 eingestellte Lösung der zu prüfenden Wirksubstanz gelegt. Letztere enthielt 0,1% F. Anschließend wurde die Zahnoberfläche mit destilliertem Wasser gut gespült und dann in einer Phthalat-Pufferlösung, d. h. einer 0,025molaren Kaliumbiphthalatlösung, bei pH 4.0 entkalkt. Dies erfolgte durch 3stündiges Schütteln bei 37 ⁰C. In dieser Entkalkungslösung wurden das aus dem Zahn herausgelöste Calcium und Phosphor quantitativ bestimmt. Die Ermittlung des Calciums erfolgte komplexometrisch nach Schwarzenbach, (vgl. Helvetica Chimica Acta, 29 [1949], S. 811), die Phosphorbestimmüng kolorimetrisch nach Fiske und Subbarow (vgl. Journal of Biological Chemistry, 66 [1925], S. 375, und Biochemische Zeitschrift, 1926, S. 178, 419). Die ermittelten Werte ergaben ein direktes Maß für die Lösungsbereitschaft des Schmelzes und damit auch für die Wirksamkeit einer Testsubstanz. Als Vergleichssubstanz ohne Schutzwirkung diente Natriumchlorid. Sämtliche Vergleichswerte wurden somit auf diese Substanz bezogen. Auf Grund solcher Vergleichsversuche mit NaCl und den in den Beispielen 1 bis 8 aufgeführten Substanzen ergab sich eine Reduktion der Schmelzlöslichkeit gemäß folgender Tabelle:

	Für Calcium	Für Phosphor
NaCl	O	0
Substanz Beispiel 1	90	93
Substanz Beispiel 2	86	89
Substanz Beispiel 3	72	69
Substanz Beispiel 4	61	66
Substanz Beispiel 5	83	84
Substanz Beispiel 6	86	85
Substanz Beispiel 7	74	83

Die Zahnpflegemittel können neben den .erwähnten erfindungsgemäß verwendeten neuen Wirkstoffen als Schleifmittel die üblichen Zusätze aufweisen, z. B. Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumsulfat, unlösliche, gefällte Erdalkalifluoride, Kaoline, Bolüs usw. Es hat sich jedoch gezeigt, daß durch die erwähnten Ingredienzen zufolge Bildung von unlöslichem Erdalkalifluorid oder durch Adsorption ein Teil des Fluors der beabsichtigten Wirkung entzogen wird.

Es wurde festgestellt, daß die Oxyde, die Ortho- und Pyrophosphate des Zinns und des Zinks sowie das Zinkcarbonat das Fluor in weit größerem Maße als die sonst üblichen Poliermittel in reagibler Form belassen, wenn sie in den Zahnpflegemitteln gemäß der Erfindung als Poliermittel verwendet werden. Diese Verbindungen werden daher zweckmäßig in den erfindungsgemäßen Mitteln als Putz- und Poliermittel verwendet.

Die Zahnpflegemittel können neben den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen zusätzliche oberflächenaktive Stoffe, die als Schaum- und Netzmittel wirken, sowie Aromate und Geschmackstoffe enthalten. Bei der ersteren Gruppe ist zu beachten, daß in Kombination mit anionenaktiven Stoffen die Wirkung der kationenaktiven, erfindungsgemäß verwendeten Substanzen stark beeinträchtigt wird.

Es gelangen daher vorzugsweise Netz- und Schaummittel mit nichtionogenem Charakter zur Anwendung. In pastenförmigen Zubereitungen lassen sich noch Schleim- und Quellstoffe organischer oder anorganischer Natur sowie zur Weichhaltung Glycerin,

ίο Sorbitsirup und Glucosesirup einverleiben. Bei der Auswahl der Schleimstoffe hat es sich gezeigt, daß eine große Anzahl kationaktiver Wirkstoffe mit den üblichen schleimbildenden Ingredienzen, wie Tragant, Alginat, Carboxymethylcellulosen, Caragheen, in mehr oder weniger ausgeprägtem Maße incompatibel sind. Bevorzugt lassen sich Schleime von Fruchtkernzubereitungen sowie Celluloseäthern verwenden. Die flüssigen Zahnpflegemittel bestehen in einer wäßrigen oder vorzugsweise wäßrig-alkoholischen Lösung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen unter Verwendung der üblichen Zusätze, wie Geschmacks- und Arofnastoffe. nichtionogenen Emulgatoren- und Netzmitteln, Glycerin, Sorbitsirup und Drogenauszüge compatibler Art.

Nachstehend seien zu Erläuterungszwecken einige Beispiele für Zahnpasten, Mundwasser und Zahnpulver wiedergegeben.

Beispiel 9 Zahnpaste

Zinkphosphat 35,0%

Sorbitsirup 15,0%

Fruchtkernmehl von Cyamopsis-

tetragonoloba 1,0%

Aromastoffe 1,0%

Cetylamin-hydrofluorid 1,37%

Wasser 46,63%

Beispiel 10 Zahnpaste

Zinn(IV)-oxyd (SnO₂) 40,0%

Glycerin 12,0%

Methylcellulose 1,0%

Aromastoffe 1,0%

l-Äthoxy-2-oleylimidazolin-hydro-

fluorid 1,1%

Wasser 44,9%

Beispiel 11

Schleimzubereitung aus Fruchtkernmehl (6%ig) 60,0%

Titandioxyd 1,0%

Glycerin 12,0%

Saccharin 0,1%

Aroma 1,5%

Diäthanolamino-propyl-N'-äthanoloctadecylamin-dihydrofluorid'

(5,5% F) 3,6%

Wasser 21,8%

Die pH-Werte der vorgenannten Pasten liegen im Bereich von 3,5 bis 7, vorzugsweise von 3,8 bis 5,5. Der Anteil an Wirksubstanz, auf Fluor berechnet, beträgt 0,01 bis 4,0%, vorzugsweise 0,05 bis 1,0%. Die Fruchtkernmehle oder Celluloseäther werden in einem Teil des Wassers zu einem Schleim gelöst, dazu gibt man die Wirksubstanz, gelöst in der rest-

509 630,369

lichen Wassermenge. Anschließend werden das Glycerin, das Aroma, der Schleifkörper und gegebenenfalls das Netz- bzw. Schaummittel eingearbeitet. Die Masse wird in einem geeigneten Mischwerk gründlich vermischt und, wenn notwendig, in einem Walzwerk oder einer Kolloidmühle homogenisiert.

Beispiel 12

Mundwasser

Äthylalkohol 58,8%

Glycerin 15,0%

Aroma 5,0%

Diäthylamino-äthyl-stearyl-amid-

hydrofluorid 21,2% ,₅

Das Präparat wird für den Gebrauch stark verdünnt, z. B. 2 ml auf 50 ml Wasser, so daß eine Gebrauchskonzentration von 0,04% F entsteht.

Die Wirksubstanz wird im Äthylalkohol unter Erwärmen gelöst. Der abgekühlten Lösung werden das Aroma und das Glycerin zugemischt.

Beispiel 13

Zahnpulver

Zinkpyrophosphat 95,4%

Laurylamin-hydrofluorid 1,1%

Aroma 1,0%

Nichtionogener Emulgator, nämlich
Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat 2,5%

Die feinpulverisierten trockenen Bestandteile werden in einem geeigneten Mischwerk gut vermengt und während der Mischoperation die Aromakomponente langsam zugefügt.

Selbstverständlich lassen sich an Stelle der in den obigen Beispielen 9 bis 13 verwendeten Wirkstoffe auch andere Verbindungen der obigen Formel

R-X-HF

40

verwenden; ebenso kann man die Füll- und Trägerstoffe, Schleifmittel, Emulgiermittel, Lösungsmittel usw. in beliebiger Weise variieren und an Stelle der obigen Verbindungen beliebige andere geeignete Stoffe den erfindungsgemäß verwendeten neuen Fluorverbindungen zusetzen, um Zahnpasten, Mundwasser und Zahnpulver anderer Zusammensetzungen zu erzielen.

Die Mund- und Zahnpflegemittel, in denen erfindungsgemäß kationaktive Hydrofluoride organischer Basen verwendet werden, lassen sich auch in der Weise herstellen, daß man die Reaktion des Fluorwasserstoffs mit der Basenkomponente im Zuge der Herstellung der Zahnpflegemittel, vorzugsweise der flüssigen und pastösen Zubereitungen, durchführt. Die Basenkomponente wird dabei in einem Teil der flüssigen Ingredienzen gelöst oder suspendiert, wenn nötig erwärmt und durch vorsichtige Zugabe wäßriger Fluorwasserstoffsäure zur kationaktiven Verbindung umgesetzt. Anschließend werden die übrigen Bestandteile zugemischt.

Das Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert.

Beispiel 14
Zahnpaste

Zinkphosphat 40,0%

Glycerin 15,0%

65

Fruchtkernmehl 1,0%

Aromastoffe 1,5%

Diäthylamino-äthyl-oleylamid 3,1%

Fluorwasserstoffsäure (20%ig) 0,8%

Wasser 38,6%

Die Base wird in der Hälfte der vorgeschriebenen Wassermenge suspendiert und die Fluorwasserstoffsäure langsam und unter Rühren zugegeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend auf etwa 6O⁰C erwärmt. Nach Wiederabkühlung der Lösung erfolgt die Einverleibung des Schleims. Letzterer wird hergestellt durch Auflösung des Fruchtkernmehles in der verbleibenden Wassermenge. Anschließend werden das Glycerin und das Aroma zugemischt und schließlich das Zinkphosphat unter ständigem Rühren inkorporiert. Es ist vorteilhaft, die Paste auf einem Walzwerk zu homogenisieren.

Beispiel 15

Mundwasser

Dodecanolamin 15,85%

Äthylalkohol 68,99%

Fluorwasserstoffsäure (40%ig) 3,95% ·

Aroma 1,20%

Saccharin 0,01%

Wasser 10,0%

Das Amin wird im Äthylalkohol unter leichtem Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung gibt man langsam und unter Rühren die Fluorwasserstoffsäure, wobei sich das Gemisch wiederum erwärmt. Nach erneuter Abkühlung löst man das Aroma und gibt anschließend das Wasser und den Süßstoff dazu.

Die Wirkstoffkonzentration des Präparates ist äquivalent derjenigen von 1,5% Fluor. Ersteres wird für den Gebrauch stark verdünnt, z. B. 1 ml auf 50 ml Wasser, so daß eine Gebrauchskonzentration von 0,03% F entsteht.

Methodik und Ergebnisse

Die Wirkstoffe werden in Wasser gelöst in einer Menge, die einer Fluorkonzentration von 0,1% entspricht. Nach 24stündigem Stehen wird diese Lösung mit gleichen Teilen stimulierten Speichels versetzt, so daß in der Mischung eine Fluorkonzentration von 0,05% zugsgen ist.

In diese Lösung werden intakte, frisch extrahierte Zähne (Prämolaren) eingelegt. Die Wurzeln der letzteren sind mit Wachs abgedeckt. Die Dauer der Einwirkung dieser Lösung auf die Zähne beträgt 30 Minuten. Temperatur: 20⁰C.

Anschließend werden die vorbehandelten Zähne mit destilliertem Wasser gespült und zur Entkalkung während 3 Stunden in einer Acetat-Pufferlösung von pH 4,0 leicht geschüttelt. Temperatur: 37°C.

Die analytische Bestimmung des aus dem Zahn herausgelösten Phosphates erfolgt mittels der Methode nach F i s k e und Subbarow. Je niedriger der ermittelte Phosphatwert ausfällt, um so größer war die Resistenz des Zahnes und um so wirksamer die für die Vorbehandlung eingesetzte Wirksubstanz. Die Werte werden einem parallel durchgeführten Blindversuch, in welchem an Stelle der Wirksubstanz nur destilliertes Wasser zur Vorbehandlung eingesetzt ist, gegenübergestellt und auf diesen Wasserwert bezogen. Es ergibt sich hieraus

die prozentuale Reduktion der Schmelzlöslichkeit gegenüber dem Kontrollversuch mit Wasser.

1. Monoäthanolamin · HF

2. Octylamin · HF

3. Dodecylamin -HF

4. Hexadecylamin · HF

5. Oleylamin HF

6. N-Stearoyl-N'^'-diäthyl-äthylendiamin · HF

7. N-Oleyl-N',N'-diäthyl-äthylendiamin · HF

8. l-Äthanol-2-oleylimidazolin · HF

9. N-Octadecyl-N-äthanol-Is^N'-diäthanol-propylendiamin · 2 HF
(compound 297)

10. Wasserkontrolle

Reduktion der Schmelzlöslichkeit gegenüber

der

Wasserkontrolle

9,29
22,00
16,90
46,02
21,46

11,59

24,17
27,21

26,33

Mit einem Zahnpflegemittel, enthaltend die SuB-stanzen 4 und 9, wurden Tierversuche und eine groß angelegte klinische Studie an Schulkindern durchgeführt. Diese Teste haben die signifikante Wirksamkeit dieses Zahnpflegemittels in der Praxis bestätigt.

Die Ergebnisse über die Tierversuche finden sich in Caries Symposium Zürich, Hans Huber Publishers Berne and Stuttgart 1961, S. 126 bis 132, K ο e η i g und Mühlemann: »Caries Inhibiting Effect of Amine Fluoride Containing Dentifrices Tested in Animal Experiment and in a Clinical Study«, und S. 133 (a.a.O.) Mühlemann und König: »The Effect of Placebo Dentifrices and of Storage of Fluorine-Containing Dentifrices on Experimental Rat Caries«.

über den klinischen Test an Schulkindern berichtet Martiialer: »The Cariostatic Effect of Amine Fluoride Containing Dentifrices in a Unsupervised Clinical Study« und die Schweizerische Monatsschrift für Zahnheilkunde 72, 1, 1962, Marthai er: »Die Wirkung aminfluoridhaltiger Zahnpasten auf den Carieszuwachs von Kindern während 18 Monaten unüberwachten Gebrauchs«.

Claims

Patentansprüche:

1. Verwendung von kationaktiven Hydrofluoriden organischer Basen in Mund- und Zahnpflegemitteln.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrofluoride der allgemeinen Formel

60

R · X HF

atomen, oder einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Aralkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis 18 Kohlenstoffatomen, in der aliphatischen Kette und X einen der folgenden Reste bedeutet, nämlich

a) den Rest (NH2V wobei y eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,

b) den Rest

— CO — NH · CH₂ -CH₂-N

Ri R₂

wobei Ri und R₂ Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten,

c) den Rest _R

— N — (CH₂)s — N^

R₃

wobei R₃, R4 und R₅ Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Alkylol-, Alkoxy-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und χ eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten,

d) den Rest

-r/

N-CH₂

^N-CH₂

R₆

wobei Re Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet,

e) den Rest
-CO-

NH-CH₂-CHOH R₇

wobei R7 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, und

f) den Rest

—co—n:

entsprechen, worin R einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkylolrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 10 bis 18 Kohlenstoff-Rs

-CH₂-CHOH ^x CH₂ — CHOH

R₉

worin R₈ und R₉ Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2 unter Zusatz von ein oder mehreren Oxyden, Orthophosphaten oder Pyrophosphaten des Zinns oder Zinks und/oder von Zinkcarbonat als Schleifbzw. Füllmittel.

In Betracht gezogene Druckschritten:

Deutsche Patentanmeldung K 11117 IVa/30h (bekanntgemacht am 5. 3. 1953);
USA.-Patentschrift Nr. 1 529 482; Arzneimittelforschung, 2, S. 72 bis 77 (1952).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.