CH651200A5

CH651200A5 - Orale zusammensetzung fuer die unterdrueckung der symptome von gingivitis.

Info

Publication number: CH651200A5
Application number: CH8361/81A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1980-12-31
Filing date: 1981-12-30
Publication date: 1985-09-13
Also published as: FR2497207A1; AU552365B2; ATA563181A; NL190922B; PT74226A; DK575981A; AR229040A1; DK157599C; AU7886681A; ES8305386A1; BE891657A; US4342857A; DE3151910C2; GB2090265B; FR2497207B1; NO814476L; NO157883B; NL8105895A; CA1179365A; SE8107610L

Description

Die Erfindung betrifft nicht-antibakterielle oral anwendbare Zusammensetzungen insbesondere zur Förderung der Mundhygiene, die zur Behandlung, Kontrolle oder Verhinderung von Zahnfleischentzündung (Gingivitis) vorgesehen s sind, welche durch solche Symptome wie Entzündung, Bluten, Zurücktreten und/oder Anschwellen des Zahnfleisches (Gums) gekennzeichnet ist. Zu den verschiedenen Typen der Gingivitis gehören afunktionelle Gingivitis, Randgingivitis und «Cotton-roll»-Gingivitis. Gingivitis führt zu Paradon-lo tose.

Das Zahnfleisch wird durch Ablagerungen von Zahnbelag, einer Kombination von Mineralien und Bakterien, die im Mund vorhanden sind, ernsthaft in Mitleidenschaft gezogen. Die mit Zahnbelag verbundenen Bakterien können En-15 zyme und Endotoxine absondern, die das Zahnfleisch reizen und eine Zahnfleischentzündung bewirken können. Mit zunehmender Reizung neigt das Zahnfleisch zum Bluten, zum Verlust seiner Festigkeit und Elastizität und zur Abtrennung von den Zähnen, so dass Paradontosetaschen zurückbleiben, 20 in denen sich Zellbruchstücke, Absonderungen weitere Bakterien und Toxine ansammeln. Darüber hinaus können sich in diesen Taschen Nahrungsmittel ansammeln und dadurch einen Nährboden für vermehrten Wuchs von Bakterien und vermehrte Produktion von Endotoxinen und destruktiven 25 Enzymen liefern.

Actinomyces viscosus, ein grampositiver Stamm, ist als mit der Entstehung von Gingivitis verbunden identifiziert worden (Loeche et al «Bacteriology of human experimental 30 gingivitis: effects of plaque and gingivitis sores», Infection and Immunity 21, 830-839 (1978)). Dieser Organismus haftet an der Zahnoberfläche unter Bildung von Zahnbelag.

In der Vergangenheit sind eine Vielzahl von Materialien zur Kontrolle von Zahnbelag, Zahnstein, Karies, Halitosis 35 und Gingivitis vorgeschlagen und verwendet worden, aber keines dieser Materialien war vollständig zufriedenstellend. So wurde beispielsweise gefunden, dass einige dieser Materialien in Gegenwart von anionischen Tensiden, die grundsätzlich in herkömmlichen oralen Präparaten vorhanden 40 sind, instabil sind. Eine Reihe derartiger Materialien wie die kationischen quaternären Ammoniumverbindungen besitzen eine antibakterielle Wirkung, die in unerwünschter Weise die normale Mikroflora im Mund und/oder im Verdauungssystem beeinträchtigt oder zerstört.

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Dementsprechend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, gegen Gingivitis wirksame orale Zusammensetzungen bereitzustellen, die nicht die oben angegebenen Nachteile aufweisen.

50 Zur Lösung dieser Aufgabe wird eine neue Zusammensetzung, enthaltend ein Copolymer, vorgeschlagen, welches Copolymer die Haftung von Actinomyces viscosus auf mit Speichel beschichteten Hydroxy-apatit-(HAP)-Perlen behindert oder verhindert. Dies ist ein verlässlicher Hinweis dar-55 auf, dass das Mittel die Haftung von Organismen auf der Zahnoberfläche beeinträchtigt, Zahnbelag reduziert und dementsprechend Gingivitis verringert oder verhindert. Eine derartige Aktivität gegenüber Gingivitis wurde auch tatsächlich bei einem in vivo Test mit Beagles gefunden, worauf 60 noch weiter unten näher eingegangen werden wird.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäss eine orale Zusammensetzung für die Unterdrückung der Symptome von Gingivitis, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein oral 65 annehmbares Trägermaterial und eine gegen Gingivitis wirksame Menge eines wasserlöslichen Copolymers enthält, welches wenigstens zu 50 Gew.-% aus

(A) Einheiten der Molekularkonfiguration der Formel

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-CH„ - CH

0 = P (OH)

n die sich von Vinylphosphonsäure ableiten, und

(B) Einheiten mit der Molekularkonfiguration der Formel

CH2 - CH

= PF;

m die sich von Vinylphosphonylfluorid ableiten, wobei in diesen Formeln n und m ganze Zahlen sind, besteht und gegebenenfalls zusätzliche Einheiten enthält, die sich von anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren ableiten, wobei das Verhältnis von (A)-Einheiten zu (B)-Einheiten 2:1 bis 25:1 beträgt.

Es sei daraufhingewiesen, dass die (A)- und (B)-Einhei-ten statistisch im Copolymermolekül verteilt sind und dass das Copolymer auch untergeordnete Anteile, d.h. weniger als 50 Gew.-%, vorzugsweise weniger als etwa 10 Gew.-% und insbesondere weniger als etwa 5 Gew.-%, an Einheiten enthalten kann, die sich von anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren ableiten, die nach Typ und Menge nicht toxisch sind und die gewünschte Wasserlöslichkeit und die Wirksamkeit gegen Gingivitis des Copolymers nicht beeinträchtigen. Derartige andere Monomere können beispielsweise Olefine, wie Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen und Isobutylen Vinylalkylether mit niederen Alkylresten wie Vinylmethyl-, -ethyl- und -isobutylether, a,ß-ungesättigte Carbonsäuren und deren niedere Alkyl- und substituierte niedere Alkylester wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Akonit-säure, Maleinsäure und Fumarsäure und deren Methyl-, Ethyl-, Isobutyl- und Dimethyl-aminoethylester, Allylalko-hol- und Acetat, Vinyl- und Vinylidenhalogenide, Vinylester niederer Alkansäuren, wie Vinylacetat und -butyrat, Acryl-amid und Methacrylamid und mit niederen Alkylresten N-substituierte und mit niederen Alkylresten N,N-disubsti-tuierte Derivate derselben, andere Vinylphosphonylhaloge-nide und ähnliche sein.

Die in der erfmdunsgemässen Zusammensetzung enthaltenen Copolymeren haben vorzugsweise ein zahlenmässiges durchschnittliches Molekulargewicht von 2000 bis 50 000 und insbesondere 3500 bis 16 000. Sie können hergestellt werden, indem eine Mischung von Vinylphosphonylchlorid als Vorläufer der (A)-Einheiten und Vinylphosphonylfluorid unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines freiradikalischen Katalysators polymerisiert wird und dann durch Mischen des resultierenden Copolymers mit Wasser die Vinylphosphonylchlorideinheiten im Copolymer hydrolytisch in Vinylphosphonsäure-(A)-Einheiten umgewandelt werden.

Die zu polymerisierende Mischung soll Vinylphosphonylchlorid und Vinylphosphonylfluorid in den Anteilen entsprechend den oben angegebenen Verhältnissen von (A):(B)-Einheiten enthalten und kann gegebenenfalls untergeordnete, nicht störende Mengen anderer nicht toxischer, nicht störender, ethylenisch ungesättigter Monomere (wie oben angegeben) enthalten. Die Mischung wird den allgemein bekannten Bedingungen der durch freie Radikale initiierten Ad-5 dionspolymerisation unterworfen. Jede Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen freie Radikale liefert, kann bei der Reaktion als Polymerisationsinitiator verwendet werden. Bevorzugte Verbindungstypen sind Peroxyverbindun-gen und Azonitrile. Beispiele für geeignete Peroxyverbindun-lo gen sind Dibenzoylperoxid, Dilauroylperoxid, Dimethylper-oxid, Diethylperoxid, Di-t-butylperoxid, Dioctadecylper-oxid, t-Butylperoxypivalat, Disuccinoylperoxid, Harnstoffperoxid, Peressig- und Perbenzoesäuren, Alkyl- und Dialkyl-borperoxide und Alkalimetallpersulfate, -perborate und 15 -percarbonate allein oder in Kombination mit Reduktionsmitteln. Beispiele für Azonitrile sind l,l'-Azodicyclohexan-carbonitril, a,a'-Azobis-(a-cyclopropylpropionitril), a,a'-Azobis-(isobutyronitril) (AIBN), a,a'-Azobis-(a,y-dimethyl-valero-nitril) a,a'-Azobis-(a-methylenanthronitril), a,a'-20 Azobis-(a-phenylpropionitril), a,a'-Azobis-(a-cyclohexylpro-pionitril), a,a'-Azobis-(a-methyl-y-carboxybutyronitril), Di-natrium-y ,y'-azobis-(y-cyanovalerat), 1,1 '-Azodicamphan-carbonitril usw.

Besonders bevorzugt sind solche Initiatoren oder Kataly-25 satoren, die lyophil sind, d.h. monomerlöslich oder wasserunlöslich, wie AIBN und Dilauroyl-, Dibenzoyl- und Di-t-butylperoxide. Die zu verwendende Menge an Initiator ist in jedem Fall leicht durch Routineversuche bestimmbar und wird durch die gewählte Monomermischung, die Reaktions-30 temperatur, die gewünschten Ergebnisse usw. beeinflusst. Im allgemeinen stellen mindestens etwa 0,005% bis etwa 10% Initiator, bezogen auf das Gewicht der Monomerenmi-schung, praktische Extremwerte dar, wobei 1 bis etwa 8% gebräuchlicher sind. Allgemein werden erhöhte Temperatu-35 ren, wie etwa 40 bis etwa 125 °C und vorzugsweise etwa 50 bis etwa 85 °C über einen ausreichend langen Zeitraum angewandt, um ein Copolymer mit dem gewünschten Molekulargewicht zu ergeben. In einigen Fällen kann ein organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden, um 40 einen besseren Kontakt zwischen den Monomeren und eine bessere Kontrolle der Raktion zu ermöglichen.

Nach Beendigung der Polymerisation der Vinylphosphonylchlorid und -fluoridmonomere enthaltenden Mischung wird gewöhnlich das Reaktionsmedium mit Wasser ge-45 mischt, um das Chlorid zu OH zu hydrolysieren. Dies erfolgt vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z.B. unterhalb etwa 10 °C. Das resultierende erflndungsgemässe Copolymer liegt in Form der freien Säure vor und kann gewünschten-falls durch Behandlung mit einer oral annehmbaren, Katio-50 nen wie Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium), Ammonium, C1-C18-mono-, di- und trisubstituiertes Ammonium (z.B. alkanolsubstituiertes Ammonium wie Mono-, Di- und Triethanolammonium), organische Amine usw. liefernde Basis in die Salzform umgewandelt werden.

55 Es sei darauf hingewiesen, dass die Salzform des Copolymers der freien Säure äquivalent ist und dass die auf beide Formen anwendbare Bezeichnung «wasserlöslich» leicht in den gewöhnlich angewandten Konzentrationen wasser-dispergierbare Formen einschliesst.

60 Die Konzentration des Copolymers in der oralen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen schwanken und liegt typischerweise oberhalb von etwa 0,01 Gew.% ohne eine Begrenzung zu höheren Gehalten, soweit nicht Kosten- und Unverträglichkeitsprobleme mit dem Träger eine obere 65 Grenze vorschreiben. Im allgemeinen werden Konzentrationen von etwa 0,001 bis etwa 10,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 8,0 Gew.% und insbesondere etwa 0,5 bis etwa 5,0 Gew.% angewandt. Orale Zusammensetzungen, die

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während des Gebrauchs unabsichtlich heruntergeschluckt werden können, weisen vorzugsweise Konzentrationen in den unteren Bereichen der zuvor genannten Konzentrationsbereiche auf.

Für bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung kann die Zusammensetzung für die orale Anwendung im wesentlichen flüssig sein, z.B. in Form eines Mundwassers vorliegen. Derartige Präparate enthalten im allgemeinen ein Feuchthaltemittel, und der Träger ist typischerweise eine Wasser-Alkohol-Mischung. Im allgemeinen liegt das Verhältnis Wasser zu Alkohol im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 20:1, vorzugsweise von etwa 3:1 bis 20:1 und insbesondere bei etwa 17:3, bezogen auf das Gewicht. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol-Mischung beträgt bei diesen Präparaten im allgemeinen etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.% der Zubereitung. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfindungsgemässer Präparate liegt im allgemeinen im Bereich von 4,5 bis 9 und insbesondere von 5,5 bis 8. Der bevorzugte pH-Bereich beträgt 6 bis 8,0. Bemerkenswert ist, dass die erfindungsgemässen Zusammensetzungen oral bei niedrigen pH-Werten angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz wesentlich zu entcalcifizieren.

Derartige flüssige orale Präparate können auch ein Ten-sid und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Andere erwünschte Ausführungsformen gemäss der Erfindung können in im wesentlichen fester oder pastenartiger Form vorliegen, z.B. als Zahnpulver, Zahntabletten, Zahnpasten oder Zahncremes. Der Träger für solche festen oder pastenartigen oralen Präparate enthält im allgemeinen ein Poliermittel. Beispiele für Poliermittel sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalcium-phosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophos-phat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikate, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel sind kristallines Siliciumdioxid mit einer Teilchengrösse von bis zu 5 um, einer durchschnittlichen Teilchengrösse von bis zu 1,1 |im und einer Oberfläche von bis 50 000cm2/g, Kieselgel, komplexes amorphes Alkalimetallaluminosilikat, hydratisiertes Aluminiumoxid und Dicalciumphosphat.

Aluminiumoxid, insbesondere das von der Firma Alcoa als C333 vertriebene hydratisierte Aluminiumoxid mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.%, einem Siliciumdi-oxidgehalt von 0,008% und einem Eisen(III)-oxidgehalt von 0,003% sowie einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,37% bei 110 °C, das ein spezifisches Gewicht von 2,42 und eine solche Teilchengrösse hat, dass 100% der Teilchen kleiner als 50 [im und 84% der Teilchen kleiner als 20 |xm sind, ist besonders wirksam.

Wenn visuell klare Gele verwendet werden, sind Poliermittel aus kolloidalem Siliciumdioxid, wie die unter dem Warenzeichen «Syloid» wie «Syloid 72» und «Syloid 74» oder die unter dem Warenzeichen «Santocel» wie «Santocel 100» vertriebenen, und Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar, da sie Brechungsindices aufweisen, die nahe den Brechungsindices der Systeme aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit (einschliesslich Wasser und/oder Feuchthaltemittel) liegen, die üblicherweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden.

Viele der sogenannten «wasserunlöslichen» Poliermittel sind anionisch und enthalten auch geringe Mengen lösliches Material. Zum Beispiel kann unlösliches Natriummetaphosphat in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, wie in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Band 9,4. Auflage, Seiten 510 bis 511 beschrieben. Die als Madrellsches und Kurrolsches Salz bekannten Formen von unlöslichem Natriummetaphosphat stellen weitere Beispiele für geeignete

Materialien dar. Die Metaphosphatsalze besitzen minimale Löslichkeit in Wasser und werden daher üblicherweise als unlösliche Metaphosphate bezeichnet. Sie enthalten eine untergeordnete Menge lösliches Phosphatmaterial als Verunreinigung, gewöhnlich einige wenige Prozente, z.B. bis zu 4 Gew.%. Die Menge lösliches Phosphatmaterial, von der man annimmt, dass sie im Falle des unlöslichen Metaphos-phats ein lösliches Natriumtrimetaphosphat umfasst, kann, falls gewünscht, durch Waschen mit Wasser verringert werden. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird üblicherweise in Pulverform in einer solchen Teilchengrösse verwendet, dass nicht mehr als etwa 1% eine Teilchengrösse über etwa 37 um haben.

Das Poliermittel wird im allgemeinen in Mengen von etwa 10 bis etwa 99 Gew.% der oralen Zubereitung verwendet. Vorzugsweise macht seine Menge in Zahnpasten etwa 10 bis etwa 75% und in Zahnpulvern 70 bis etwa 99% aus.

Bei der Herstellung von Zanpulvern genügt es gewöhnlich, die verschiedenen festen Bestandteile in entsprechenden Mengen und Teilchengrössen mechanisch zusammenzumischen, z.B. durch Vermählen.

In pastenartigen oralen Zubereitungen sollte die Kombination von Antigingivitismittel und Poliermaterial mit den anderen Komponenten der Zubereitung verträglich sein. So kann in einer Zahnpasta der flüssige Träger Wasser und ein Feuchthaltemittel enthalten, typischerweise in Mengen von etwa 10 bis etwa 90 Gew.% der Formulierung. Glyzerin, Propylenglykol, Sorbit oder Polyethylenglykol können ebenfalls als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein. Besonders vorteilhafte flüssige Bestandteile sind Polyethylenglykol und Polypropylenglykol. Vorteilhaft sind ebenfalls flüssige Mischungen aus Wasser, Glyzerin und Sorbit.

In klaren Gelen, bei denen der Brechungsindex ein wichtiger Faktor ist, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis etwa 80 Gew.% Glyzerin und etwa 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet. Es können gelbildende Mittel, wie natürliche oder synthetische Gumme oder gumähnliche Materialien, typischerweise Irish Moss, Natriumcarboxy-methylzellulose, Methylzellulose oder Hydroxyethylzellulose verwendet werden. Andere verwendbare gelbildende Mittel sind Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon, Stärke und die Carbopols (z. B. 934, 940 und 941) usw. Sie sind in der Zahnpasta gewöhnlich in einer Menge von bis zu etwa 10 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5% enthalten. Die bevorzugten gelbildenden Mittel sind Hydroxypropylmethyl-zellulose und die Carbopols. In einer Zahnpasta oder einem Gel werden zweckmässigerweise die flüssigen und festen Bestandteile in solchen Anteilen verwendet, dass eine cremeartige oder Gelmasse erhalten wird, die sich aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer zusammendrückbaren Tube, z. B. aus Aluminium oder Blei, ausdrücken lässt.

Die festen oder pastenartigen oralen Formulierungen, deren an einer 20%igen Aufschlämmung gemessener pH-Wert gewöhnlich 4,5 bis 9, im allgemeinen 5,5 bis 8 und vorzugsweise 6 bis 8,0 beträgt, können auch ein Tensid und/ oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

In den oral anwendbaren Formulierungen gemäss der Erfindung kann ein synthetisches, in Wasser ausreichend lösliches, organisches, anionisches oder nichtionisches Tensid, das keine Seife ist, in Konzentrationen enthalten sein, die gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 10 und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.% betragen, um die Benetzungs-, Reini-gungs- und Schaumbildungseigenschaften zu fördern. In der US-PS 4 041 149 sind derartige geeignete anionische Tenside in Spalte 4, Zeilen 31 bis 38 und derartige geeignete nichtionische Tenside in Spalte 8, Zeilen 30 bis 68 und Spalte 9, Zeilen 1 bis 12 beschrieben, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

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Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist in den oralen Formulierungen eine Fluor liefernde Verbindung enthalten. Diese Verbindungen können in Wasser wenig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch die Eigenschaft aus, in Wasser Fluoridionen freizusetzen und mit den anderen Verbindungen der oralen Formulierung im wesentlichen keine Reaktionen einzugehen. Zu diesen Substanzen gehören beispielsweise anorganische Fluoridsalze wie lösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluo-rid, Calcuimfluorid, ein Kupferfluorid wie Kupfer(I)-fluorid, Zinkfluorid, ein Zinnfluorid wie Zinn(IV)-fluorid oder Zinn-(Il)chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -difluorphosphat sowie fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Die Alkalime-tall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)-fluorid, Natriummonofluorphosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt in gewissem Grade von der Art der Verwendung, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Formulierung ab, sie darf jedoch nicht toxisch sein. In einer festen oralen Formulierung, wie in Zahnpasten oder Zahnpulvern, wird eine solche Menge dieser Verbindung als zufriedenstellend erachtet, die ein Maximum von etwa 1 Gew.%, bezogen auf die Formulierung, freisetzt. Es kann jede geeignete Mindestmenge dieser Verbindung verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch eine ausreichende Menge eingesetzt, so dass etwa 0,005 bis 1% und vorzugsweise 0,1% Fluoridionen freigesetzt werden. Im Falle der Alkalimetallfluoride und des Zinn(II)-fIuorids sind diese Verbindungen in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, und vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1 % vorhanden. Im Falle des Natriummonofluorphosphats kann dieses in einer Menge bis zu etwa 7,6 Gew.% und insbesondere von etwa 0,76% vorhanden sein.

In flüssigen oralen Formulierungen, wie in Mundwässern, ist die Fluor liefernde Verbindung typischerweise in einer Menge enthalten, die ausreicht, um bis zu etwa 0,13%, vorzugsweise etwa 0,0013 bis 0,1% und insbesondere etwa 0,0013 Gew.% Fluoridionen freizusetzen.

In die oralen Formulierungen gemäss der Erfindung können verschiedene andere Substanzen eingearbeitet werden, wie weissmachende Mittel, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen und ammonisierte Materialien wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Mischungen derselben. Diese Hilfsstoffe werden, sofern sie vorhanden sind, in solchen Mengen in die Formulierungen eingearbeitet, dass sie die gewünschten Eigenschaften und Wirkungen nicht wesentlich beeinträchtigen.

Es können auch beliebige geeignete Geschmacks- oder Süssungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Geschmackstoffe sind Geschmack verleihende Öle, z.B. Öle der Grünen Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafras-öl, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zi-tronenöl, Orangenöl und Methylsalicylat. Geeignete Süssungsmittel umfassen Saccharose, Lactose, Fructose, Maltose, Sorbit, Natriumcyclamat, Perillartin, Asparagylphenyl-alaninmethylester (APM) und Saccharin. Geschmacks- und Süssungsmittel können zusammen etwa 0,1 bis 5% oder mehr der Formulierung ausmachen.

Die oral anwendbaren Formulierungen gemäss der Erfindung wie Mundwässer oder Zahnpasten, die das Antigin-givitismittel in einem oral annehmbaren Träger enthalten, können hergestellt werden, indem die Bestandteile in herkömmlicher Weise vereinigt werden. Sie werden gewöhnlich regelmässig auf das Zahnfleisch und die Zähne angewendet,

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vorzugsweise etwa 1 bis 3mal täglich bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8,5 und vorzugsweise von 6 bis 8.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen beziehen sich alle Mengen- und Verhältnisangaben wie auch in den Patentansprüchen auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1 (Synthese und Polymerisation) Vinylphosphonylchlorid [C2H3P(0)C12] Vinyl-bis-(ß-chlorethyl)-phosphonat (93,0 g, 0,4 Mol) und 0,680 g Kupfer(I)-chlorid wurden in einem 500 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Ciaisenkopf auf 135 °C ± 5 °C erhitzt. Der Ciaisenkopf wurde verwendet, um die Zugabe von Phosphorpentachlorid sowie die Entfernung von 1,2-Dichlorethan und POCl3 zu erleichtern. Nachdem die Ausgangsmischung die T emperatur von 130 °C ± 5 °C erreicht hatte, wurde Phosphorpentachlorid (167,0 g, 0,80 Mol) portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass eine langsame aber stetige Entwicklung von gasförmigen Nebenprodukten auftrat. Nach beendeter Zugabe des Phos-phorpentachlorids und nach visuell beobachteter Beendigung der Rekation wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum destilliert. Es wurden 42,05 g (72,5%) erhalten (riè0 = 1,4800 (lit riè0 = 1,4808), Siedepunkt 67 bis 69 °C/21 mm). Nach 2 Stunden wurden das Wasser und HCl im Vakuum entfernt und die zurückbleibende Vinylphosphonsäure wurde titriert, wobei 2 Äquivalentendpunkte und ein Äquivalentgewicht von 108 erhalten wurden.

Vinylphosphonylfluorid [C2H3P(0)F 2] Vinylphosphonylchlorid (24,0 g, 0,165 Mol) wurde mechanisch mit wasserfreiem Zinkfluorid (18 g, 0,174 Mol) in einem 50 ml Zweihalskolben, der über eine Trockeneisfalle mit einem Wasseraspirator verbunden war, gerührt. Es wurde ein Aspiratorvakuum (<50 Torr) angelegt und die Reaktionsmischung wurde gerade auf über 30 °C erwärmt. Nach ungefähr 2 Minuten bei 30 °C begann eine heftige Reaktion. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Temperatur des Gefässes auf 60 °C erhöht, wobei weiterhin ein Aspiratorvakuum aufrechterhalten wurde. Sobald kein weiteres Material gesammelt wurde, wurde der Inhalt der Falle entfernt, auf Raumtemperatur erwärmt und bei Atmosphärendruck destilliert. Es wurden 15,0 g (0,134 Mol, 81% Ausbeute) des Di-fluorids mit einem Siedepunkt von 94 bis 96 °C (lit 95 °C) erhalten. Dieses Material war ferner durch eine starke P-F Bande bei 955 cm"1 im IR-Sepktrum sowie durch die folgenden Fluoranalysenergebnisse gekennzeichnet:

Berechnung für C2H3POF2

Theorie Gefunden

% F 33,93 34,0

Copolymerisation von Vinylphosphonylchlorid und

Vinylphosphonylfluorid Es wurden drei Copolymere in den folgenden Verhältnissen von Vinylphosphonylchlorid/Vinylphonsphonylfluorid hergestellt: 4/1, 9/1 und 19/1. Die folgende Beschreibung der Herstellung des 9/1-Copolymers stimmt mit den bei der Herstellung der 4/1- und 19/1-Copolymeren verwendeten Verfahrensweisen überein.

Vinylphosphonylfluorid (3,36 g, 0,030 Mol) wurde mechanisch mit Vinylphosphonylchlorid (39,15 g, 0,270 Mol) und Azobisisobutyronitril (ABIN) (1,656 g, 0,009 Mol, 3 Mol%) in einem 100 ml Kunststoffgefäss unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 50 °C+1 °C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die

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Temperatur auf 70 °C erhöht und 18 Stunden auf diesem Wert gehalten. Das resultierende orange, viskose Polymer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das Rühren äusserst schwierig wurde. Die Hydrolyse erfolgte durch tropfenweisen Zusatz von überschüssigem Wasser bei unterhalb 10 °C. Das überschüssige Wasser und HCl wurden unter hohem Vakuum entfernt, und es wurde ein weisser Feststoff erhalten. Die Titration des weissen Feststoffes ergab 2 Äquivalentendpunkte (etwas verschwommen aufgrund eines Poly-elektrolyteffekts), wobei der zweite Endpunkt bei pH 11,0 lag. Das Polymer wurde dann mit wässrigem Natriumhydroxid auf pH 11,0 titriert und 96 Stunden unter hohem Vakuum bei 30 bis 35 °C getrocknet. Die Fluoranalyse ergab für die drei Copolymeren die folgenden Ergebnisse (als Natriumsalze):

Copolymer % F - Theorie % F - Gefunden

4/1 (molar) 5,28 4,60

9/1 2,56 2,56

19/1 1,27 1,27

Die Phosphoranalyse ergab folgende Ergebnisse (als Natriumsalze):

Copolymer % P - Theorie % P - Gefunden

4/1 21,5 20,0

9/1 20,9 18,8

19/1 17,67 16,2

Die Viskositätsdaten für diese drei Copolymeren wurden in Wasser ermittelt (als Natriumsalze). Diese Daten sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den ungefähren Molekulargewichten angegeben.

Copolymer Innere Viskosität MWn

4/1 0,256 15,200

9/1 0,242 13,900

19/1 0,112 5,800

Die Berechnungen wurden unter Verwendung der Konstanten für Polyacrylsäure durchgeführt, da für dieses Polymersystem keine Konstanten bekannt sind.

Beispiel 2

Auswirkungen des Copolymers aus Vinylphosphonsäure und Vinylphosphonylfluorid (VPAVPF) auf die Haftung von Actinomyces viscosus auf mit Speichel behandelten Hy-droxyapatit (HAP)-Perlen.

Die Reaktionsmischung (1,0 ml) enthielt 5 x 107 3H-thymidin-markierte Bakterien und 30 mg mit Speichel behandelte Hydroxyapatitperlen in 0,05 M KCl enthaltend ImM CaCl2, ImM P04 und 0,lmM MgCl2. Der Versuch wurde zweifach durchgeführt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur kontinuierlich geschüttelt. Die Perlen wurden 1 Minute lang absetzen gelassen und die überstehende Flüssigkeit, die nicht absorbierte Zellen enthielt, wurde entfernt. Die Strahlungsaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsscintillationszähler gemessen. Mengen mit bekannter Anzahl von 3H-markierten Zellen wurden in entsprechender Weise ausgezählt, so dass Impulse je Minute auf die Bakterienzellenzahl bezogen werden konnten. Vergleichsbakteriensuspensionen wurden mit HAP-Perlen angesetzt und entsprechend ausgezählt, um Zellenverluste aufgrund der Absorption der Röhren zu korrigieren.

Tabelle 1

Auswirkung der Vorbehandlung von mit Speichel beschichteten HAP-Perlen mit VPAVPF über einen Zeitraum von 1 Stunde

A. viscosus (LY7) % im VerZahl der absorbierten hältnis Zellen (x 106)je zum Puffer 30 mg HAP

KCl gepuffert

39,7

100

1% VPAVPF (4/1)

14,6

36

0,1% VPAVPF (4/1)

31,9

80

0,01% VPAVPF (4/1)

35,1

88

KCl gepuffert

39,7

100

1% VPAVPF (9/1)

9,9

24

0,1% VPAVPF (9/1)

33,2

83

0,01% VPAVPF (9/1)

34,3

86

KCl gepuffert

22,6

100

1% VPAVPF (19/1)

0,99

4

0,1% VPAVPF (19/1)

19,6

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Tabelle 2

Auswirkung der Vorbehandlung von A. viscosus mit VPAVPF über einen Zeitraum von 1 Stunde

A. viscosus (LY7) % im VerZahl der absorbierten hältnis Zellen ( x 106) je zum Puffer 30 mg HAP

KCl gepuffert

54,7

100

1% VPAVPF (4/1)

36,3

66

KCl gepuffert

54,7

100

1% VPAVPF (9/1)

44,1

80

0,1% VPAVPF (9/1)

52,1

95

KCl gepuffert

22,1

100

1% VPAVPF (19/1)

0,96

4

0,1% VPAVPF (19/1)

17,8

81

0,01% VPAVPF (19/1)

20,2

91

Die obigen Tabellen .1 und 2 zeigen, dass die erfmdungs-gemässen VPAVPF-Copolymere die Bakterienabsorption auf mit Speichel behandelten HAP-Perlen wirksam verhindern, wenn sie vorher entweder auf die HAP-Perlen oder die Bakterienzellen angewandt werden.

Beispiel 3 In-vivo-Test mit Beagles Diese Untersuchung mit 20 Beagles zeigt die Wirkung von 0,5% VPAVPF-Copolymer (19.1) auf die Gingivitis bei Beagles. Als Vergleich diente eine Placebospülung. Die Hunde wurden einer umfassenden Behandlung unterworfen, um weiche und harte Zahnablagerungen zu entfernen. Es wurde eine Nachweislösung verwendet, um die vollständige Entfernung von Ablagerungen sicherzustellen. Die Beagles wurden dann 6 Wochen lang mit einer weichen Diät ernährt. Dies erlaubte die Entwicklung von Gingivitis. Die Zahnfleischentzündung wurde nach dem Verfahren von Loe und Silness, Acta Odonto Logica Scandinavica 21: 551:555, (1963) bestimmt.

Nach Einstellung der Basisgingivitis wurde Gruppe I (10 Hunde) mit der Placebospülung behandelt, während die Gruppe II mit der das erfindungsgemässe Copolymer enthaltenden Spülung behandelt wurde. Die Behandlung erfolgte an 5 Tagen pro Woche zweimal täglich. Die Auswirkungen s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 200

der Behandlung wurden nach 3, 6 und 8 Wochen bestimmt. Die Untersuchung war doppelt blind und erfolgte unter Codebezeichnungen, d.h. weder die auswertenden Personen noch die mit der Behandlung beschäftigten Personen kannten die Zuordnung der verwendeten Spüllösungen zu den jeweiligen Gruppen.

Tabelle 3

Mundwäsche

Gruppe Originalindex/Zähne vor der Behandlungszeitraum

3 Wochen 6 Wochen

Behandlung

8 Wochen

Placebo I

0,5% VPAVPF II

* Standardabweichung

1.45 + 0,14*

1.46 + 0,17

1,5 + 0,15 1,1+0,14

1,5 + 0,14 1,3 + 0,21

1,9 + 0,17 1,4 + 0,23

Die statistische Analyse der Daten durch Kendali Test (Kendali Independent Test) zeigte, dass es keine Unterschiede unter den Gruppen vor dem Beginn der Behandlung gab, d.h. die Gruppen waren wohl ausgeglichen. Nach 3, 6 und 8 Wochen hatte das Copolymer im Vergleich zur Placebolö-sung die Gingivitis erheblich verringert. Diese Differenz war signifikant beim 95% Intervall.

Die folgenden Beispiele für orale Zubereitungen (Mundwasser und Zahnpasta) dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen ist das VPAVPF ein 4/1,9/1 oder 19/1-Copolymer wie oben beschrieben.

Beispiel 4

Glyzerin

Carboxymethylzellulose

Gew.%

25,0 1,3

Natriumbenzoat Saccharin Siliciumdioxid 20 Natriumlaurylsulfat Geschmacksstoff VPAVPF-Copolymer Wasser zur Herstellung von

25

Beispiel 5

Ethanol

Polyethylenglykol 600 30 Saccharin

Geschmacksstoff VPAVPF-Copolymer Wasser zur Herstellung von

0,5 0,2 30,0 1,5 1,0 3,0 100,0

10,0 10,0 0,03 0,2 1,0 100,0

40

45

50

55

60

65

Claims

651 200

PATENTANSPRÜCHE 1. Orale Zusammensetzung für die Unterdrückung der Symptome von Gingivitis, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oral annehmbares Trägermaterial und eine gegen Gingivitis wirksame Menge eines wasserlöslichen Copolymers enthält, welches wenigstens zu 50 Gew.-% aus

(A) Einheiten der Molekularkonfiguration der Formel

-CH„ - CH

0 = P (OH)

n die sich von Vinylphosphonsäure ableiten, und

(B) Einheiten mit der Molekularkonfiguration der Formel

CH2 - CH

0 = PF,

m die sich von Vinylphosphonylfluorid ableiten, wobei in diesen Formeln n und m ganze Zahlen sind, besteht und gegebenenfalls zusätzliche Einheiten enthält, die sich von anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren ableiten, wobei das Verhältnis von (A)-Einheiten zu (B)-Einheiten 2:1 bis 25:1 beträgt.
2. Orale Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Copolymer aus den genannten (A)-Einheiten und (B)-Einheiten besteht.
3. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Copolymer ein zahlenmässiges durchschnittliches Molekulargewicht von 2000 bis 50 000 besitzt.
4. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von (A)-Einheiten zu (B)-Einheiten in genanntem Copolymer 4:1 beträgt.
5. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von (A)-Einheiten zu (B)-Einheiten in genanntem Copolymer 9:1 beträgt.
6. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von (A)-Einheiten zu (B)-Einheiten in genanntem Copolymer 19:1 beträgt.
7. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 10 Gew.-% des genannten Copolymers enthält.
8. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5 bis 5 Gew.-% des genannten Copolymers enthält.
9. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Mundwassers mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 vorliegt und einen wässrigen-alkoholischen Träger enthält.
10. Orale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Zahnpasta mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 vorliegt und einen flüssigen Träger, ein gelbildendes Mittel und ein dental annehmbares Poliermittel enthält.