CH642535A5 - Bestaendige waessrige zusammensetzung zur remineralisierung von zahnschmelz. - Google Patents
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Description
Die Erfindung stellte eine beständige wässrige Zusammensetzung zur Remineralisierung von Zahnschmelz zur Verfügung, die in Form eines Mundspülmittels hergestellt und auch in andere Zusammensetzungen für die Zahnbehandlung eingearbeitet werden kann, z.B. in Zahncreme oder -gel, Mundsprays, Tabletten, kaubare Tabletten, Pastillen, o.ä.
Diese beständige Zusammensetzung enthält gelöst in Wasser eine Quelle für Calciumionen und eine Quelle für Phosphationen in ausreichender Menge, um eine Remineralisierung des Zahnschmelzes zu bewirken, eine Verbindung, die Fluoridionen gegen Karies zur Verfügung stellt, und ein die Kernbildung verhinderndes Mittel aus der Gruppe der folgenden Säuren oder ihren oral annehmbaren wasserlöslichen Salzen: Diamintetramethylenphosphonsäuren der Formel (M203PH2C)2N(CH2)nN(CH2P03M2)2, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, Phosphonessigsäure oder deren Salze der Formel M203PCH2C00M, Peroxydiphos-phate der Formel M4P2Os oder Oligomere der Formel
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wobei M jeweils Wasserstoff oder ein oral annehmbares Kation ist, Rj, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, Y mindestens eine der hydrophilen Gruppen -COOM, -CONH2 oder-CH2OH bedeutet. X mindestens eine der hydro5
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phoben Gruppen -CN, -COOR, -COORsOR, -CONHR oder-COOHNR5COR darstellt, wobei R eine Cl 8-Alkyl-gruppe ist, R5 eine C,_4-Alkylengruppe bedeutet, a = 0 bis 7 und a + b 4 bis 15 ist und die Lösung einen pH-Wert von 5 bis 9 hat.
Die gegen eine Kernbildung wirkenden, in der erfin-dungsgemässen Zusammensetzung enthaltenen Mittel scheinen wirksam die Bildung von Ausfallungen aus den Calcium- und Phosphationen der Lösung zu verhindern, insbesondere auch, wenn Fluoridionen vorhanden sind. Wie im Ciba Foundation Symposium, «Hard Tissue Growth, Re-pair and Remineralization» (Elsevier), Associated Scientific Publishers, New York, 1973, und in der Arbeit von Francis und Mitarbeitern in «Chemical Agents in the Control of Calcification Processes in Biological Systems», Seiten 57 bis 83, insbesondere Seiten 75 bis 78 beschrieben ist, adsorbiert sich ein gegen Kernbildung wirksames Mittel (z. B. ein Di-phosphonat) in ausreichender Menge bei einem physiologischen pH-Wert auf einem kugelförmigen Teilchen aus Hy-droxyapatit während dieses sich bildet und blockiert damit vollständig das Kristallwachstum. Auf diese Weise wird die Bildung grosser unlöslicher Apatitkristalle verhindert, und es entstehen überzogene kleine Hydroxyapatitkistalle höherer Wasserlöslichkeit.
Man hat festgestellt, dass nicht alle gegen Kernbildung wirksamen Mittel Calcium- und Phosphationen in Lösung gegen eine Ausfallung unter Bildung grosser unlöslicher Apatitkristalle erfolgreich stabilisieren. Zum Beispiel bilden sich solche unlöslichen Kristalle, wenn man versucht, als gegen die Kernbildung wirksame Mittel Natriumhexameta-phosphat, Natriumpyrophosphat, Natriumphytat und Mel-litsäure sowie Dinatriumphosphonoethan-l,2-dicarboxylat, 1,1 -Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäuremonohydrat, 3-Amino-l-hydroxypropan-l,l-diphosphonsäure und Imino-diessig-N-methylenphosphonsäure zu verwenden. Auf der anderen Seite stabilisieren die in der erfmdungsgemässen Zusammensetzung gegen Kernbildung enthaltenen Mittel die Calcium- und Phosphationen erfolgreich gegen eine Ausfallung in Form unlöslicher grosser Apatitkristalle bei einem pH-Wert zwischen 5 und 9. Vorzugsweise wird der pH-Wert auf 6,8 bis 7,5 eingestellt, was etwa den üblichen physiologischen Bedingungen beim Menschen entspricht und für eine wirksame Remineralisierung optimal ist. Vorzugsweise sind die in der erfmdungsgemässen Zusammensetzung verwendeten gegen Kernbildung wirksamen Mittel in einer Menge von 1 bis 500 ppm (1 x 10-6M bis 1 x 10~3M) der Lösung und insbesondere von 25 bis 250 ppm (5 x 10~6M bis 5 x 10_3M),z.B. von 225 ppm (5 x 10~4M) vorhanden.
Das gegen Kernbildung insbesondere wirksame Mittel ist vorteilhaft eine Diamintetramethylenphosphonsäure der Formel (M203PH2C)2N(CH2)nN(CH2P03M2)2, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 und M jeweils Wasserstoff oder ein oral annehmbares Kation, wie ein Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium), Ammonium oder Cj-Cjg mono-, dioder trisubstituiertes Ammonium (z.B. Mono-, Di- oder Triethanolammonium), ist.
Von den Polyaminpolyphosphon-Verbindungen werden insbesondere die Ethylendiamin-tetra-(methylenphosphon-säure), die nachfolgend als EDITEMPA bezeichnet ist und ihre wasserlöslichen oral annehmbaren Salze, z.B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze sowie andere pharmazeutisch annehmbare Salze, vor allem die Tri-,Tetra- oder Pentanatriumsalze bevorzugt. Andere bevorzugte Polyaminpoly-phosphon-Verbindungen umfassen: Tetramethylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure), Pentamethylendiamintetra-(methylenphosphonsäure), Hexamethylen-diamin-tetra-(me-thylenphosphonsäure) und die wasserlöslichen Salze dieser
Säuren, z.B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze sowie andere oral annehmbare Salze.
Phosphonessigsäure, die nachfolgend als PAA bezeichnet ist, und ihre wasserlöslichen oral annehmbaren Salze werden ebenfalls als gegen eine Kernbildung wirksame Mittel verwendet. Sie werden durch die Formel M203PCH2C00M dargestellt, in der M die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Peroxydiphosphate, die nachfolgend als PODP bezeichnet sind und insbesondere ihre Alkalimetallsalze, z. B. Kalium- oder Natriumsalze, stellen ebenfalls vorteilhafte gegen eine Kernbildung wirksame Mittel dar. Sie haben die Formel M4P208, in der M die oben angegebene Bedeutung hat.
Erwünschte Oligomere die gegen eine Kernbildung wirksame Mittel in der erfmdungsgemässen Zusammensetzung verwendet werden, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PS 3 646 099 und 3 859 260 beschrieben. Sie haben die Formel:
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in der M jeweils Wasserstoff oder ein wie oben angegebenes wasserlösliches oral annehmbares Kation ist, Rl5 R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, die Methyloder Ethylgruppe bedeuten, Y mindestens eine der hydrophilen Gruppen -COOM, -CONH2 und -CH2OH ist, X mindestens eine der hydrophoben Gruppen -CN, -COOR, -COORsOR, -CONHR und -COONHR5COR darstellt, R eine C^g-Alkylgruppe, R5 eine C^-Alkylengruppe, a = 0 bis 7 und a + b 4 bis 15 ist.
Diese Oligomeren sind anionisch und haben einen verhältnismässig niedrigen und genau geregelten Polymerisationsgrad (im Gegensatz zu der herkömmlichen Redoxpoly-merisation mit freien Radikalen, die mit einem Oxidations-initiator, wie Wasserstoff-, Alkyl- oder Acylperoxiden, Persulfaten oder Hydroperoxiden in verhältnismässig grossen Mengen und einem reduzierenden Aktivierungsmittel durchgeführt wird, z. B. von NaHS03, Na2S204 oder Natrium-formaldehydsulfoxylat in verhältnismässig geringen Mengen, die im allgemeinen nachfolgend zum Polymerisationsmedium gegeben werden). Sie können durch reduktive Polymerisation hergestellt werden, bei der eine viel grössere Menge eines Bisulfitsalzes, z.B. von NaHS03 (Natriumbisulfit, saures Natriumsulfit), d.h. ein Reduktionsmittel der Initiator für das Monomere ist und ein Oxidationsmittel in kleineren Mengen während der Polymerisation oder Oligomerisa-tion als Aktivierungsmittel zugefügt wird.
«a» in der obigen Formel stellt die Anzahl der Mole hydrophober Gruppen dar, «b» die Anzahl der Mole hydrophiler Gruppen im oligomeren Molekül. Der Anteil von X, d.h. der Werte von a muss genügend gering oder sogar null sein, um die Bildung eines zu grossen klebrigen und hydrophoben Polymermoleküls zu verhindern, und hängt selbstverständlich in jedem speziellen Fall zum grössten Teil-von der Beschaffenheit der X- und Y-Gruppen ab, d.h. der hydrophobe und hydrophile Gruppen enthaltenden monomeren Reaktionsteilnehmer. Gemische dieser Oligomeren können selbstverständlich ebenfalls verwendet werden.
Beispiele für Monomere, die hydrophile Y-Gruppen enthalten, sind Acrylsäure, Methacrylsäure, a-Ethylacrylsäure, ß-Methylacrylsäure, a,ß-Dimethylacrylsäure, oral annehmbare Salze dieser Säuren, z. B. solche, die als Kationen Alkalimetalle, z.B. Natrium und Kalium, Ammonium, C|_|8 mono-, di- und trisubstituiertes Ammonium, z.B. alkanol-
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substituiertes Ammonium, wie Mono-, Di- und Triethanol-ammonium enthalten, Acrylamid, Methacrylamid, Ethacryl-amid und Allylalkohol und dergleichen.
Beispiele für Monomere mit hydrophoben X-Gruppen sind Acrylnitril, Methacrylnitril, Ethacrylnitril, Methyl-, Ethyl- und Octylacrylat und -methacrylat, Methoxyethacry-lat, Octoxyethylmethacrylat, Ethoxybutylmethacrylat, Prop-oxymethylacrylat, N-Ethylacrylamid, N-Isopropylacryl-amid, N-Methylacrylamid, N-Propylethacrylamid, Vinyl-acetat, -propionat und -octanoat, Diacetonacrylamid und dergleichen.
Die Oligomerisation wird gewöhnlich in Wasser in Gegenwart einer verhältnismässig grossen Menge des Bisulfit-Reduktionsinitiators durchgeführt. Ausgedrückt in Molen des Monomeren/Gramm Formelgewicht (gFW) des Reduktionsinitiators beträgt diese in der Regel 4 bis 15, wobei dieses Verhältnis den Oligomerisationsgrad angibt.
Der Reduktionsinitiator besteht vorzugsweise aus einem wasserlöslichen Bisulfitsalz (M in der Formel), insbesondere einem Alkalimetallsalz, wie Natrium oder Kalium. Bisulfit-salze mit anderen oral annehmbaren Kationen des oben angegebenen Typs können ebenfalls verwendet werden.
In der Praxis wird genügend Oxydationsaktivator verwendet, um eine 100%ige Umwandlung der Monomeren in Oligomere zu bewirken. Die Menge Aktivator, ausgedrückt als gFW-Aktivator/gFW Initiator kann 0,0001 bis 0,1 betragen, macht jedoch gewöhnlich 0,001 bis 0,1 aus. Beispiele für solche Oxydationsaktivatoren sind Ammonium-, Natrium* und Kaliumpersulfat, Wasserstoffperoxid und andere wasserlösliche Oxydationsmittel, die üblicherweise in der Polymerisationstechnik angewandt werden.
Nach Beendigung der Oligomerisation können jegliche freien Carboxylgruppen in den Oligomermolekülen, falls gewünscht, partiell oder vollständig neutralisiert werden, vorzugsweise zu mindestens 60%, indem man die wässrige Oli-gomerlösung mit einer geeigneten Base behandelt, um diese Gruppen in ihre Salze mit oral annehmbaren Kationen überzuführen. Diese Oligomerlösungen haben eine sehr erwünschte geringe Viskosität und einen niederen Molekulargewichtsbereich, der von den Monomereinheiten im Oligomeren abhängt.
Die oben angegebene Formel für das Oligomere soll nicht die tatsächliche Struktur des oligomeren Moleküls wiedergeben. Die Einheiten in den Klammern sind beliebig über das Molekül verteilt, wobei die -S03M-Gruppe normalerweise an ein endständiges Kohlenstoffatom in der oligomeren Kette gebunden ist, das von X- und/oder Y-Substituen-ten frei ist. In den vorliegend bevorzugten Oligomeren ist a = 0, Y = -COOM, R, bis R4 sind Wasserstoff, M ist ein Alkalimetall, z.B. Natrium, und b ist etwa 10, wie sie sich von Acrylsäure ableiten. Ein Oligomeres der obigen Formel in Form seines Natriumsalzes mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 und 10 monomeren Acrylsäureeinheiten ist im Handel unter der Bezeichnung ND-2 erhältlich (ein Produkt der UniRoyal).
Die gegen eine Kernbildung wirksamen Mittel halten die Remineralisierungslösung bei normalerweise auftretenden Temperaturen von z. B. etwa 15 bis 40 C beständig. Die Re-mineralisierungsmittel können durch den intakten Zahnschmelz dringen und auf Schäden unter der Oberfläche wirken.
Die durch die gegen Kernbildung wirksamen Mittel hervorgerufene Stabilität verhindert eine spontane Ausfällung auf der Zahnschmelzoberfläche und ermöglicht damit eine Diffusion der Remineralisierungskomponenten zu den beschädigten Stellen unter der Oberfläche.
Es können eine oder mehrere Quellen sowohl für die Calcium- als auch für die Phosphationen verwendet werden.
Wenn diese normalerweise unlöslich ist, wie ein Calcium-phosphat, wird sie gewöhnlich während der Herstellung der Lösung löslich gemacht, z. B. durch Auftrechterhalten eines sauren pH-Wertes von etwa 6 oder weniger, z. B. von 2,5 bis 6, während man die Remineralisierungslösung herstellt, insbesondere bevor man das gegen Kernbildung wirksame Mittel zufügt.
Die unlöslichen Quellen für Calcium- und Phosphationen können aus einer einzigen Verbindung bestehen, wie Tricalciumphosphat, das im wesentlichen dem Hydroxyapa-tit, Ca5(P04)30H oder 3 Ca3(P04)2Ca(0H2 entspricht, Knochenmehl oder Dicalciumphosphat (Dihydrat oder wasserfrei). In Lösung, insbesondere in Gegenwart von Fluoridionen, entsteht Hydroxyapatit, Fluorhydroxyapatit und Fluorapatit.
Beispiele für andere normalerweise wasserlösliche oder normalerweise wasserunlösliche aber bei einem pH-Wert von etwa 6 oder darunter lösliche Quellen für Calciumionen aber nicht Phosphationen, die in den erfmdungsgemässen wässrigen Remineralisierungszusammensetzungen verwendet werden können, sind Calciumacetat, -glukonat, -nitrat, -stearat, -lactat, -formiat, -molybdat, -wolframat, - sulfat, -alkylsulfonat, z. B. -laurylsulfonat, -oleat, -tartrat, - sorbat, -jodat, -silikat, -aluminat, -benzoat, -citrat, -fumarat, -buty-rat, -isobutyrat, -malat, -maleat, -propionat, -valeriat und dergleichen. Gemische aus diesen Calciumquellen untereinander oder mit Caleiumphosphat können ebenfalls eingesetzt werden.
Beipiele von Quellen für Phosphationen aber nicht Calciumionen, die in den erfmdungsgemässen wässrigen Remi-neralisierungszusammensetzungen verwendet werden können, sind die normalerweise wasserlöslichen oder normalerweise in Wasser unlöslichen aber bei einem pH-Wert von etwa 6 oder darunter löslichen Salze, einschliesslich Alkali-metall-, z. B. Natrium- und Kalium-, Ammonium-, Magnesium*, Barium- und Strontiumorthophosphate, deren saure Orthophosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate sowie Glycerophosphate, Fructose-6-phosphate, Sorbit-6-phosphate, Glucose-l-phosphate, Glucose-6-phosphate und dergleichen. Gemische dieser Phosphate untereinander oder mit Caleiumphosphat können ebenfalls verwendet werden.
Tricalciumphosphat oder die anderen Quellen für Calcium und Phosphat, die zusammen in Lösung Hydroxyapatit bilden, werden in der Regel im Molverhältnis Calciumion zu Phosphation von 0,01 bis 100:1, in typischer Weise von 0,2 bis 5:1, vorzugsweise von 1,2 bis 2:1, z.B. von 1,4 bis 1,7:1 verwendet. Ein Verhältnis von Calcium zu Phosphat von 1,67:1 entspricht dem Verhältnis Calcium zu Phosphat im Zahnschmelz. Die Menge an Calciumion und Phosphation in der Zusammensetzung reicht aus, um eine Reminerali-sierung zu bewirken, wobei in typischer Weise sowohl mindestens etwa 50 ppm Calciumionen als auch Phosphationen vorhanden sind. Die maximale erwünschte Menge Calcium-sowie Phosphationen ist diejenige, die nicht zu einer Ausfällung führt. Sie kann in Abhängigkeit von den Quellen für die Ionen und den pH-Bedingungen variieren. In typischer Weise können etwa 35 000 ppm Calciumionen und etwa 40 000 ppm Phosphationen eingesetzt werden, ohne dass eine Ausfällung eintritt.
Bisher war es schwierig, Caleiumphosphat in Lösung zu halten, insbesondere in Gegenwart einer Fluoridquelle. Wie schon ausgeführt, wird diese Schwierigkeit hier überwunden, wenn man die gegen eine Kernbildung wirksamen Mittel einsetzt. Beispiele für Quellen, die Fluoridionen liefern, einschliesslich komplexer Fluoridionen, sind Alakalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium- und Lithium-, Ammonium-, Erdalkalimetall-, z. B. Calcium-, Barium-, Strontium- und Magnesium-, Aluminium-, Zink-, Zinn(II)-, Indium-, Zirkon-,
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Kupfer-, Nickel- und Palladiumsalze mit Fluoridionen liefernden Anionen, sowie organische Stickstoffverbindungen, z. B. Alkylamin-, wie Hexylaminverbindungen mit Quellen für Fluoridionen. Solche Quellen umfassen Fluorid-, Fluo-phosphat-, z.B. Monofluophosphat-, Difluophosphat- und Polyfluophosphat-, Silikofluorid-, Fluozirkonat-, Fluobo-rat- und Fluostannitanionen. Typisch hierfür sind Natrium-fluorid, Zinkfluorid, Zinn(II)-fluorid und Natriummono-fluophosphat. Natriumfluorid und Natriummonofluophos-phat werden bevorzugt. Die Fluoridquelle ist vorteilhaft in einer Menge vorhanden, dass 1 bis 10 000 ppm (0,0001 bis 1%) Fluorid für die Remineralisierungszusammensetzung zur Verfügung gestellt werden, z.B. 1 bis 1000 ppm (0,001 bis 0,76%) Natriummonofluophosphat, vorzugsweise etwa 5 ppm Fluorid. Die Menge der verwendeten Verbindung soll nicht so gross sein, dass eine Ausfällung eintritt. Verwendet man z. B. eine Fluoridquelle geringer Löslichkeit, wie Calciumfluorid, sollte deren Menge nicht 1500 ppm überschreiten.
Die beständige Remineralisierungszusammensetzung kann dadurch hergestellt werden, dass man kontrollierte Mengen von Quellen für Calciumionen und Phosphationen zu Wasser gibt und den pH-Wert senkt, um die Lösung klar zu halten. Die Quellen für die Ionen können aus einem einzigen Material bestehen, z.B. aus Tricalciumphosphat, oder aus einer Vielzahl von Materialien, wie Calciumchlorid und Mononatriumorthophosphat. Das Verhältnis Calciumionen zu Phosphationen kann von 0,01 bis 100:1 betragen, macht jedoch vorzugsweise 1,67:1 aus, um in optimaler Weise zur Bildung von Hydroxyapatit zu führen. Zum Beispiel verwendet man etwa 1,5 mM Calciumionen und 0,9 mM Phosphationen in der Lösung. Zur Verringerung von Bakterienwachstum kann man ein Konservierungsmittel, wie Natriumben-zoat oder Methyl-4-hydroxybenzoat verwenden. Ein Elek-trolytsalz, z.B. ein Alkalimetallsalz, wie Natrium- oder Kaliumchlorid, kann vorhanden sein, z.B. in einer Menge von 1 bis 1000 ppm, um die Beständigkeit der Remineralisierungs-zusammensetzung und die Diffusion der remineralisierenden Komponenten in die beschädigten Stellen unter der Oberfläche zu verbessern.
Zur Verringerung des pH-Wertes auf 2 bis 4 und in typischer Weise auf 2,8 bis 3,8, um die Klarheit der Lösung aufrechtzuerhalten, können saure Materialien zugesetzt werden. Solche sind z.B. Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure u.ä.
Der pH-Wert wird dann gewöhnlich mit basischen Materialien, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid u.ä. auf einen mässig sauren Wert, wie 5 bis 6,5, z. B. etwa 6 gebracht.
Die Zusammensetzung kann gegen Ausfallung stabilisiert werden, indem man eine wirksame Menge der gegen Kernbildung wirkenden Mittel zufügt, z.B. Ethylendiamin-tetramethylenphosphonsäure in Form ihres Pentanatriumsalzes. Das gegen Kernbildung wirksame Mittel wird der Lösung in der Regel in einer Menge von 1 x 10_6M bis 1 x 10~4M und in typischer Weise von etwa 3 x 10~4M (300 ppm) zugegeben, worauf sorgfältig gemischt wird.
Der pH-Wert kann dann auf den gleichen Wert gehalten oder sogar bis auf etwa 9 erhöht werden. Das gegen Kernbildung wirksame Mittel verhindert eine Ausfällung von Hydroxyapatit. Vorzugsweise erhöht man ihn auf den physiologischen Wert im Bereich von 6,8 bis 7,5 und in typischer Weise auf 7 bis 7,5. Hierfür können die oben angegebenen basischen Materialien verwendet werden.
Dann wird eine Quelle für Fluoridionen, z. B. Natriumfluorid oder Natriummonofluophosphat in der angegebenen Menge zugefügt, worauf die Zusammensetzung auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden kann. In der erfmdungsgemässen Zusammensetzung führt das Fluorid nicht zu einer Ausfällung des Hydroxyapatits.
Dementsprechend kann sie lange Zeit unter Erhaltung ihrer Wirksamkeit gelagert werden, so dass sie beim Kontakt mit den Zähnen die beschädigten Stellen unter der Oberfläche zu remineralisieren vermag. Die Zusammensetzung kann als solche oder als Bestandteil von Zahnbehandlungsmitteln eingesetzt werden, z.B. von Mundspülmitteln, Zahncremes oder-gelen, Mundsprays, Tabletten, kaubaren Tabletten, Pastillen und dergleichen.
Wenn man die erfindungsgemässe Zusammensetzung in ein Mundwasser einarbeitet, macht sie in typischer Weise 20 bis 80 Gew.-% dieses Mundwassers aus, das ferner einen nichttoxischen niederen aliphatischen Alkohol, wie Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol enthält. Ein oberflächenaktives Mittel in einer Menge von z. B. 1 bis 5%, wie Natrium-laurylsulfat, Natrium-N-lauroylsarkosinat oder ein Poly-oxyethylen-Polyoxypropylen (Pluronic) ein Geschmacksstoff und/oder ein Süssungsmittel oder ein antibakteriell wirksames Mittel können ebenfalls vorhanden sein.
Bei der Einarbeitung in eine Zahncreme oder in ein Zahngel macht die Lösung in typischer Weise etwa 20 bis 60 Gew.-% der Zahncreme oder des Gels aus. Die Zahncreme oder das Gel enthalten normalerweise noch etwa 10 bis 50% eines geeigneten Poliermittels, z. B. eines wasserunlöslichen Phosphats, wie unlösliches Natriummetaphosphat, hydrati-siertes Aluminiumoxid oder Siliciumdioxid in kolloidaler, gefällter oder kristalliner Form. Die Poliermittel enthalten vorzugsweise kein Calcium und/oder Orthophosphat. Die Zahncreme enthält im allgemeinen auch ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol oder Polyethylen-glykol 400 sowie ein gelierendes Mittel, z. B. Natriumcarbo-xymethylzellulose oder Irisch Moos. Auch oberflächenaktive Stoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süssungsmittel, antibakterielle Mittel, antibakterielle Konservierungsmittel, z. B. Natriumbenzoat oder Methyl-4-hydroxybenzoat, Silikone, Chlorophyll-Verbindungen oder ammonierte Verbindungen können vorhanden sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen beziehen sich alle Teile, Mengen- und Verhältnisangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Eine Grundlösung von Hydroxyapatit (Tricalciumphosphat) wird dadurch hergestellt, dass man Hydroxyapatit bis zu einer Endkonzentration von 1,5 mM Calcium und 0,9 mM Phosphat zu Wasser gibt. Dann werden 0,25 g Natriumbenzoat (von einer 0,05%igen Lösung) zu der Lösung zugefügt, um ein Bakterienwachstum möglichst zu verhindern.
Anschliessend gibt man Phosphorsäure zu 500 ml der Grundlösung, um bei einem pH-Wert von 3 eine klare Lösung zu erhalten, worauf man den pH-Wert mit In Kaliumhydroxid auf 6 erhöht. Dann wird EDITEMPA bis zu einer Konzentration von 1 x 10"5M der Lösung eingemischt, worauf man mit weiterem Kaliumhydroxid den pH-Wert auf 7 einstellt. Anschliessend wird Natriummonofluophosphat bis zu einer Konzentration von 5 ppm Fluorid der Grundlösung zugefügt, wonach man Natriumchlorid bis zu einer Elektrolytkonzentration von 50 mM zugibt und mit weiterem Wasser auf 1 Liter auffüllt.
Die so hergestellte Lösung bleibt bei der Lagerung beständig und klar. Eine ähnliche Lösung ohne EDITEMPA und ohne fluoridhaltige Verbindung führt 10 Sekunden nach der Einstellung des endgültigen pH-Wertes zu einer Ausfällung. Wenn die fluoridhaltige Verbindung vorhanden ist, EDITEMPA aber nicht, tritt ebenfalls innerhalb von 10 Sekunden nach der Einstellung des endgültigen pH-Wertes
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eine Ausfällung ein. Die Lösung bleibt jedoch klar, wenn nur das Natriumchlorid weggelassen wird.
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wurde mit EDITEMPA und Natrium- s monofluophosphat wiederholt, wobei man Dicalciumphos-phatdihydrat anstelle von Hydroxyapatit zur Einstellung einer Endkonzentration von 60 ppm Calcium und 400 ppm Phosphat in der Grundlösung verwendet. Die Lösung bleibt beständig und klar. io
Beispiel 3
Das Beispiel 1 wird mit EDITEMPA und Natriummonofluophosphat wiederholt mit der Abweichung, dass man anstelle von Hydroxyapatit Calciumchlorid und Natriumphosphat zur Bildung einer Grundlösung mit einer is Endkonzentration von 60 ppm Calcium und 400 ppm Phosphat zu Wasser gibt. Die Lösung bleibt beständig und klar.
Beispiel 4
Die Beispiele 1,2 und 3 werden mit der Abweichung wie- 20 derholt, dass man anstelle von EDITEMPA jeweils verwendet: PAA in einer Konzentration von 5 x 10"3M; PODP in einer Konzentration von 5 x 10_4M; UniRoyal Oligomeres ND-2 in einer Konzentration von 5 x 10~4M. Alle Lösungen bleiben beständig und klar. 2s
Beispiel 5
100 Teile der Lösungen der Beispiele 1 bis 4 werden in 100 Teile des folgenden Mundwassers eingearbeitet:
Teile 30
Ethanol 6
Pluronic F-108 (Polyoxy-ethylen-Polyoxypropylen) 2
Glyzerin 15
Benzoesäure 0,01
Natriumsaccharin 0,02
Geschmacksstoff 0,075
Natriumbenzoat 0,500
Farbstoff 0,006
Wasser zum Auffüllen auf 100
Beispiel 6
1 Teil von jeder der Lösungen nach Beispiel 1 bis 4 wird in 9 Teile der folgenden Zahncremeformulierung eingearbeitet:
Teile
Glyzerin
10
Sorbit
17
Wasser
13,70
Natriumbenzoat
0,50
Natriumsaccharin
0,20
Natriumcarboxymethyl-
zellulose
1,10
gefälltes Siliciumdioxid
45,00
Natriumlaurylsulfat
1,50
Geschmacksstoff
1,00
Die Lösungen der Beispiele 1 bis 4, das Mundwasser des Beispiels 5 und die Zahncreme des Beispiels 6 mit einem Gehalt an die Kernbildung verhinderndem Mittel remineralisie-ren alle in wirksamer Weise beschädigte Stellen unter dem Zahnschmelz, wenn sie in der Mundhöhle auf den Zahnschmelz aufgebracht werden.
Claims (13)
- ! 1.H Xa« Y_wobei M jeweils Wasserstoff oder ein oral annehmbares Anion ist, R,, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, die Methyl- oder die Ethylgruppe bedeuten, Y mindestens eine der hydrophilen Gruppen -COOM, -CONH2 und -CH2OH darstellt, X mindestens eine der hydrophoben Gruppen -CN, -COOR, -COORsOR, -CONHR und -COONHR5COR ist, R eine C,_8-Alkylgruppe, Rs eine C ^4-Alkylengruppe darstellt, a = 0 bis 7 und a + b 4 bis 15 ist, und die Lösung einen pH-Wert von 5 bis 9 hat., ! 1 A~R3 r1f J 1 ^n cc . r• ^ ^ -•t 1
- 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung 6,8 bis 7,5 beträgt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Beständige wässrige Zusammensetzung zur Reminera-lisierung von Zahnschmelz, dadurch gekennzeichnet, dass sie gelöst in Wasser eine Quelle für Calciumionen und eine Quelle für Phosphationen enthält, wobei die Menge der gelieferten Calcium- und Phosphationen für eine Reminerali-sierung des Zahnschmelzes ausreicht, ein Fluorid lieferndes Mittel und ein die Kernbildung verhinderndes Mittel aus der Gruppe der folgenden Säuren und ihrer oral annehmbaren wasserlöslichen Salze: Diamintetramethylenphosphonsäuren der Formel (M203PH2C)2N(CH2)nN(CH2P03M2)2, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet; Phosphonessig-säure oder deren Salze der Formel M203PCH2C00M; Per-oxydphosphate der Formel M4P208 und Oligomere der FormelR1 R2
- 3. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das die Kernbildung verhindernde Mittel in einer Menge von 1 bis 500 ppm enthalten ist.
- 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das die Kernbildung verhindernde Mittel aus Ethylendiamintetramethylenphosphon-säure bzw. den oral annehmbaren Salzen dieser Säure besteht.
- 5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem ein Elektrolytsalz enthält.
- 6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis Calcium zu Phosphat 0,01 bis 100:1 beträgt und sowohl mindestens50 ppm Calcium als auch Phosphat vorhanden sind.
- 7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Calciumionen und Phosphationen Hydroxyapatit ist und das Molverhältnis Calcium zu Phosphat 1,67:1 beträgt.
- 8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Calciumionen und Phosphationen Dicalciumphosphat ist.
- 9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Calciumionen Calciumchlorid und die Quelle für Phosphationen Dina-triumphosphat ist.
- 10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Fluorid 1 bis 1000 ppm zur Verfügung stellt.
- 11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Fluorid aus Natrium-monofluophosphat besteht.
- 12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form eines Mundwassers mit einem Gehalt an einem nichttoxischen niéderen aliphatischen Alkohol.
- 13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Form einer Zahncreme oder eines Zahngels mit einem Gehalt an Wasser, einem Feuchthaltemittel, einem gelierenden Mittel und einem Zahnpoliermittel.Es ist bekannt, dass Karies mit sogenannten «weissen Flecken» beginnt, d.h. entmineralisierten Stellen unter dem intakten Zahnschmelz. Wenn diese Stellen unbeachtet bleiben, kann der Zahnschmelz über solchen weissen Stellen zusammenfallen, was zu Löchern und einer nachfolgenden Zerstörung der Zahnstruktur führt.Um eine Entmineralisierung aufzuhalten oder die «weissen Flecken» tatsächlich wieder zu mineralisieren, wurden verschiedene Zusammensetzungen vorgeschlagen. Zum Beispiel ist in der US-PS 3 679 360 die Ablagerung von Cal-ciumphosphat aus einem Gel auf die Zahnoberfläche beschrieben. Diese erreicht jedoch nicht die Stelle unter der Oberfläche, wo die Entmineralisierung beginnt. Wegen der Schwierigkeit, sowohl Calcium- als auch Phosphationen ohne Fällung von Calciumphosphat zur Verfügung zu halten, wurden Zwei-Komponentenzusammensetzungen vorgeschlagen, bei denen eine Calciumkomponente und eine Phosphatkomponente nacheinenader auf die Mundhöhle angewandt werden, vgl. die GB-PS 1 408 922 und 1 452 125, oder kurz vor dieser Anwendung zusammengemischt werden, um ein System mit temporärer Beständigkeit zu bilden, vgl. die US-PS 4 080 440 und die GB-PS 1 509 977. Eine weitere vorübergehend beständige Lösung ist in der US-PS 4 097 588 beschrieben. Aber auch diese Lösung ist im wesentlichen nicht beständig, so dass eine Ausfällung auftreten kann, insbesondere wenn Fluoridionen vorhanden sind.
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