SE444262B - Vattenhaltig komposition for remineralisering av tandemalj - Google Patents

Description

svårigheten att hålla både kalciumjoner och fosfatjoner till- gängliga utan utfâllning av ett kalciumfosfatmateríal, har därför två delsatser föreslagits, i vilka en kalciumkom- ponent och en fosfatkomponent appliceras efter varandra i mun~ hålan såsom anges i den brittiska patentskriften 1 408 922 och den brittiska patentskriften l 452 125, eller blandas samman kort före nämnda applicering för att bilda ett metastabilt system med temporär stabilitet såsom beskrivs i den ameri- kanska patentskríften 4 080 440 och brittiska patentskriften 1 509 977. En annan metastabil lösning beskrivs i den ame- rikanska patentskriften 4 097.588. Även denna lösning är emellertid väsentligt bestående och utfällning kan inträffa, särskilt när fluoridjoner finns närvarande.

En fördel med föreliggande uppfinning år att en, i en enda del föreliggande, stabil, vattenhaltig, remineraliserande lösning kan framställas på lämpligt sätt som ett dentalt munsköljmedel och som även kan införlivas i andra tandvårde- medelsblandningar, såsom tandkräm eller -gel, munspray, runda tabletter, tuggbara tabletter, pastíller och liknande.

Ytterligare fördelar kommer att framgå av nedanstående be- skrivning av uppfinningen.

Föreliggande uppfinning hänför sig, enligt några av sina aspekter, till en stabil vattenhaltig komposition, som omfattar vatten i vilket finns upplöst en källa av kalciumjoner och en källa av fosfatjoner, för att åstadkomma remineralí- sering av tandemalj, varvid molförhâllandet mellan kalcium och fosfat är 0,0l:l till l00:l och minst omkring 50 ppm av vardera kalcium och fosfat ingår; en förening som ger fluorid som antikariesmedel, i en mängd av 1 - IGGO ppm: och ett kärn- bildningshindrande medel, i en mängd av 1 ~ SGU ppm, som väljas ur en grupp av syror och oralt godtagbara vattenlös- liga salter därav bestående av: diamintetrametylenfssfon~ syror med formeln (M203PH2C}2N(CH2}nN(CH2Pü3M2)2 vari n är IIIJJÜVJW f' ett heltal från 1 till 10; fosfonâttiksyra eller salt därav med formeln M2O3PCH2C00M; peroxidifosfat med formeln M4P2082 en oligomer ïl ïz ïa ï4 Mo3s ï i (I: c c n g ' n x a n L b i vilken M är väte eller en oralt godtagbar katjon; RI, H2, R3 och R4 är var för sig väte, metyl eller etyl: Y är minst en hydrofil del av en grupp bestående av -COOM, -CONH2 och CH2OH; X är minst en hydrofob del av en grupp bestående av :CN,'-COOR, -COGRSOR, -CONHR och -COONHR5: R är C1_8-alkyl: R5 är C1_4-alkylen; a är O-7 och a+b är omkring 4 - 15; vilken lösning har ett pH av omkring 5 - 9.

De kärnbildningshindrande egenskapernaw hos de medel som an- vändes vid föreliggande uppfinning synes vara effektiva för att förhindra bildning av utfällningar från kalcium- och fosfatjoner i lösningen, särskilt när fluorídjoner också finns närvarandel Såsom bskrives i Ciba Foundation Symposium, ”Hard Tissue Growth, Repair and Remineralization' (Elsevier).

Associated Scientific Publishers, New York, 1973, i artikeln av Francis m fl, 'Chemical Agents in the Control of Calci- fication Processes in Biological Systems", sidorna S7 ~ 83, särskilt sidorna 75 - 78, kan ett kärnbildningshindrande medel, t ex ett difosfonat, i tillräcklig mängd vid ett fysiologiskt pH fullständigt absorberas på en sfäriskt kärn~ bildad partikel av hydroxiapatit då den bildas och helt blockerar kristalltillväxt. På detta sätt färhindras bildandet av stora olösliga kristaller av apatit och belagda små hydroxi- apatitkristaller med större vattenlöslighet uppnås.

Det har visat sig, att inte alla kärnbildningshindrande me- del framgàngsrikt kan stabilisera kalciumjoner och šosfatjoner i lösning mot utfâllníng för att bilda stora olñsliga agatit~ 5219977 i kristaller. Sådana olösliga kristaller bildas exempelvis, när man försöker använda sådana kârnbildningshindrande medel som natriunxhexametafosfat, natriumpyrofosfat, natriuznfytat och mellitinsyra; liksom dinatriumfosfonetan-l,2-dikarboxylat, l,l-difosfonpropan-2,3-dikarbonsyramonohydrat, 3-amino-l- hydroxipropan-l,l-difosfonsyra och iminodiättiksyra-N~metylen- fosfonsyra. Däremot stabiliserar de kârnbildningshindrande medlenïeller antikärnbildningsmedlen enligt föreliggande upp- finning på ett framgångsrikt sätt kalciumjonerna och fosfat- jonerna mot utfällning som stora olösliga apatitkristaller i lösning vid ett pH mellan omkring 5 och omkring 9. pH-värdet justeras företrädesvis till omkring 6,8 till omkring 7¿5, som ligger nära vanliga fysiologiska betingelser hos männi- skan och är optimum för åstadkommande av remineralisering.

Det kärnbildningshindrande medlet enligt uppfinningen ingår lämpligen i en mängd av omkring 1 - 500 ppm (1 x lO_6M - l x l0°3M) av lösningen, företrädesvis av omkring 25 - 250 ppm (5 x lD'6M - S x lO_3M), såsom omkring 225 ppm (5 x 104m) . ' 1 Det kärnbildningshindrande medlet enligt uppfinningen är lämp ligen en diamintetrametylenfosfonsyra med formeln (M203PH2C)2N(CH2)n(CH2P03M2)2, 1 vilken n är ett heltal från l till 10 och M är väte eller en oralt godtagbar katjon, så- som alkalimetall (t.ex. natrium eller kalium), ammonium el- ler Cl-C18-mono-, -di- eller trisubstituerat ammonium~ (t.ex. mono-, di- eller trietanolammonium)-salt.

De polyaminpolyfosfonföreningar som föredrages rest är etylen~ diamintetra-(metylenfosfonsyral1 (1 det följande beteckned EDITEMPA) och dess vattenlösliga oralt godtagbara salter (t.ex, natrium~, kalium- och ammonium- och andra farmaceu- tiskt godtagbara salter, mest föredraget tri~, tetra~ eller pentanatriumsalterna), och andra polyaminpolyfosfonfëre- ningar som innefattar tetrametylendiamintetra-ímetylenfosfon- syraš, pentametylendiamíntetra-ísetyleníosionsyraä, hexa~ metylendiamintetra-(metylenfosfonsyra) och de vattenlösliga salterna av dessa syror, t.ex. natrium~, kalium-, ammonium- och andra oralt godtagbara salter.

Fosfonättiksyra (i det följande betecknad PAA) och dess vat- tenlösliga oralt godtagbara salter är också lämpliga kärn- bildningsfiindrande medel. De kännetecknas av formeln M2O3PCH2COOM, vari M har den ovan angivna betydelsen.

Peroxidifosfatet (i det följande betecknad PODP) och särskilt alkalimetallsalterna därav (t.ex. kalium eller natriuml är likaså lämpliga kätnbildningshíndrande medel. De kännetecknas av formeln M4P2O8, vari M har den ovan angivna betydelsen.

De som kärnbildningshindrande medel lämpliga oligomererna och sätten att framställa dessa beskrivs i de amerikanska patent- skrifterna 3 646 099 och 3 859 260. Dessa oligomerer har for- melnš R R R lll F] [13 C C R I mo3s c c 8 ~ U å vari M är väte eller vattenlöslig oralt godtagbar katjon (sà~ som angivits ovan); R1, R2, R3 och R¿ var för sig är väte, metyl eller etyl; Y är minst en hydrofil del av gruppen be~ stående av -COOM, -COHNZ och -CH20H; X är minst en hydfofob del av gruppen bestående av -N, -COOR, -COORSOR, -CQNHR och -COONHRSCOR, R är C1_8-alkyl; R5 är C1_¿-alkylen; a är O - 7; och a + b är omkring 4 ~ 15.

Dessagoligomerer är anjoniska och av relativt låg och nog- grant reglerad polymerisationsgrad (i motsats till den konven* fzuuzzv 1 6 tionella med fria radikaler utförda redox-polymerisationen, som utföres med en oxidativ initiator, såsom väte, alkyl el- ler acylperoxider, persulfater eller hydroperoxider i rela- tivt stora mängder och en reduktiv aktívator, såsom NaHSO3, Na2S2O4 eller natriumformaldehydsulfoxylat 1 relativt låga mängder som i allmänhet tillsättes i följd till polymerisa- tionsmediumet); De framställes genom reduktiv polymerisation, vid vilken en mycket större mängd av ett disulfitsalt, t.ex.

NaHS03 (natriumbisulfit,_surtvnatriumsulfit), ett reduktions- medel, utgör initiatorsatsen initialt tillsamans med mono- meren, varefter ett oxidationsmedel tillsättes i mindre mäng- der som aktivator under polymeriserings- eller oligomerise- ringsprocessen.

Beteckningen a i formeln representerar antalet moler hydrofoba grupper och beteckningen b antalet moler hydrofila grupper 1 oligomermolekylen, Proportionen av X (d.v.s. värdet av a) måste vara tillräckligt låg eller till och med noll för att undvika framställningen av en alltför stor, klibbig och hydrofob polymermolekyl, och den komer givetvis att vara be- roende till största delen í varje särskilt fall på identite- ten av X- och Y-grupperna, d.v.s. de hydrofobinnehållande och hydrofilinnehållande monomera reaktíonsmedlen. Bland- ningar av sådana oligomerer kan givetvis okså användas.

Exempel på monomerer som innehåller den hydrofila Y-gruppen är akrylsyra, metakrylsyra, alfa-etylakrylsyra, beta-mety1- akrylsyra, alfa-beta-dimetylakrylsyra, oralt godtagbara salter av dessa syror, exempelvis de som innehåller sådana katjoner som alkalimetall (t.ex. natríum och kalium) amonium, Cl_l8- mono-, -di- och -tri-substituerad amonium (t.ex. alkanol- substituerad, såsom mono-, di- och tríetanolammonium), etc., akrylamid, metakrylamid, etakrylamid och alkylalkohol och liknande.

Exempel på monomerer som innehåller de hydrofoba X-grupperna är akrylonitril, metakrylonitril, etakrylonitril, metyl- och etyl- och oktylakrylat och metakrylat, metoxietylakrylat, oktoxietylmetakrylat, etoxibutylmetakrylat, propoximetyl- akrylat, N-etylakrylamid, N-isopropylakrylamid, N-metylakryl- amid, N-propyletakrylamid, vinylacetat, ~propionat och -oktanoat, díacetonakrylamid och liknande.

Oligomeriseringen utföres i vatten i närvaro av en relativt stor mängd av bisulfitet som en reducerande inítíator, och uttryckt i moler monomer per gram formelvíkt (gfv) är den reducerande initiatorn omkring 4 - 15, vilket förhållande b- stämmer graden av oligomeriseringenf ' 5 Den reduktiva inítíatorn är företrädesvis ett vattenlösligt bisulfitsalt (M i formeln), särskilt alkalimetall såsom natrium eller kalium, men bisulfitsalter innehåller andra oralt godtagbara katjoner av den typ som angivits ovan kan användas.

Vid oligomeriseríngen användes tillräckligt av den oxidativa aktivatorn för att åstadkomma 100% omvandling av mononererna till oligomerer. Mängden av en sådan aktivator, uttryckt som gfv aktivator/gfv initiator kan ligga inom intervallet G,0O0l - 0,1, men är vanligtvis från rnkring 0,00l till 0,1. Exemel på sådana oxídativa aktivatorer är ammonium, natriumkalium~ persulfat, väteperoxid och andra vattenlösliga oxidationsme- del som allmänt användes inom polymerisationsområdet.

Efter att oligomeriseringsreaktionen avslutats kan eventuella fria karbonsyragrupper i oligomermolekylerna o så önskas delvis eller fullständigt neutraliseras, företrädesvis minst 60%, genom att behandla den vattenhaltiga olígomerlösningen med en lämplig bas för att omvandla dylika grupper till sina salter med oralt godtagbara katjsner såsom angivits ovan.

.Mflbmmw-s-Mmmmaß Dessa vattenhaltiga oligmerlösningar har en 1 hög grad önsk- värd låg viskositet och låg molekylviktsområde beroende på monomerenheterna i oligomeren._ Det skall förstås, att oligomerformeln ovan inte är avsedd att avbilda den verkliga strukturen av oligomermolekylen, av vil- ken formel de inom üarentes satta enheterna år fördelade slumpvis i molekylen, varvid gruppen -SO3M normalt är bunden till en ändkolatom i oligomerkedjan som är fri från X~ ochlel- ler Y-substituenter. I de oligomerer som föredrages för att användas vid uppfinningen är a noll, Y är ~CO0M, RI -ÉR4 är väte och M är alkalimetall, t.ex. natrium, b är omkring 10 såsom framställd av akrylsyra. En oligoer av ovanstående for~ mel i form av sitt natriusalt, med en molekylvikt av omkring 1000 och innehållande omkring 10 akrylsyraonomerenheter är komersiellt tillgänglig under varuärket ND-2 (en produkt från UniRoya1).

De verksamma kärnbildningshindrande medlen gör remineralise- ringslösningen stabil vid normalt förekommande temperaturer, t.ex. omkring l5°C ~ 40° . Remineraliseringsmedlen kan diffun~ dera effektivt genom en intakt emaljyta för att verka på under ytan förefintliga skador.

Den stabilitet som åstadkommas av de verksamma kärnbildnings- hindrande medlen förhindrar spontan utfällning på emaljytorna och medger därigenom diffusion med remineraliseríngskomponen~ terna till de under ytan belägna skadorna. ä En eller flera källor för vardera kalciumjonerna och fosfat- jonerna kan användes. När källan normalt är olöslig, såsom ett kalciumfosfat, göres den löslig under framställningen av lös~ ningen genom att hålla ett surt pä av omkring 6 eller lägre (t.ex. omkring 2,5 - 6) vid framställningen av remineralise- ringslösningen, särskilt innan det verksamma kârnbildningshind~ rande medlet tillsättes. 79Ü579W~ï De olösliga källorna av kalcium- och fosfatjoner kan vara en enkel förening, såsom trikafciumfosfat (som i huvudsak motsva- rar hydroxiapatit, Ca5(PO4)30H eller 3Ca3(P04)2Ca(OH)2) ben- mjöl eller dikalciumfosfat (dihydrat eller vattenfritt). I lösning, särskilt i närvaro av fluoridjoner, sker bildandet av hydroxiapatit, fluorhydroxiapatit och fluorapatit.

Exempel på andra normalt vattenlösliga eller normalt vatten- olösliga (men lösliga vid pH av omkring 6 eller lägre) källor av kalciumjon, men inte fosfatjon, som kan användas i remine- raliseringslösningen enligt uppfinningen innefattar kalcium- salter av acetat, glukonat, nitrat, stearat, laktat, format, molybdat, wolframat, sulfat, alkylsulfonat (t.ex. lauryl- sulfonat), oleat, tartrat} sorbat, jodat, silikat, aluminat, bensoat, citrat, fumarat, butyrat, isobutyrat, malat, maleat, propionat, valerat och liknande. Blandningar av sådana kal- ciumkällor med varandra eller med kalciumfosfat kan användas.

Exempel på källor av fosfatjon, men inte kalciumjon, som kan användas i remineraliseringslösningen enligt uppfinningen in- nefattar de normalt vattenlösliga eller normalt vattenolös- liga (men lösliga vid pH av omkring 6 eller lägre) salter in* nefattar alkalimetall- (tlex. natrium och kalium), ammonium-, magnesium-, barium- och strontiumortofosfater och sura-orto- fosfater, -metafosfater, -pyrofosfater, liksom -glycerofosfater, -fruktos-6-fosfat, ~sorbitol-6-fosfat; -glukos-1-fosfat, -glukos-6-fosfat och liknande. Blandningar av sådana fosfat- källor med varandra eller med kalciumfosfat kan användas.

Trikalciumfosfat eller de andra källorna av kalcium och fosfat, som tillsammans bildar hydroxiapatit i lösning, användes med _ ett molförhållande mellan kalciumjon och fosfatjon som är Ä från omkring 0,01 :in omkring men, typiskt amazing 9.2 :in omkring 5:1, företrädesvis omkring 1,2 till okring 2:1, t.or. _ i 7905790-7 n 10 omkring 1,4 till omkring l,7:l. Ett förhållande mellan kalcium och fosfat av 1,67:l motsvarar förhållandet mellan kalcium och fosfat i tandemaljen. Mängden kalciumjon och fosfatjon i kompositionen är tillräcklig för att âstadkoma remineralise- ring och det finns typiskt minst omkring 50 ppm av vardera kalciumjon och fosfatjon. Den maximala mängden kalciumjon och fosfatjon är lämpligen den som inte resulterar i bildandet av en utfällning. Denna mängd kan variera beroende på jon- källorna och pH-betingelserna. Typiskt kan omkring 35.000 ppm kalciumjon och omkring 40.000 ppm fosfatjon användas och ut- fällning fortfarande undvikas. ' Enligt den tidigare kända tekniken har det varit svårt att hålla lösligheten av kalciumfosfat, särskilt i närvaro av en fluoridkälla. Såsom tidigare angivits övervinnas detta vid föreliggande uppfinning, när de verksamma kärnbi1dningshind~ rande medlen användes. Exempel på flucridjonkällor (innefat- tande komplexa-fluoridjonerš innefattar föreningar av alkali- metall (t;ex. natrium, kalium och Iitium), ammonium, alkaliek jordartsmetall (Lex. kalcium, barixnn, stontixrm. magncaimn), aluminium, zink, 2-värt tenn, indium, zirkonium, koppar, nic~ kel, palladium och organokväveföreningar, såsom alkylamin (t.ex. hexylamin) med fluoridjonkällor. Källor av fluoridjo~ ner innefattar fluorid, fluorfosfat (innefattande monoflucr- fosfat, difluorfosfat och polyfluorfosfat), silikofluorid, fluorzirkonat, fluorborat och fluorstannit. Typiska föreningar är natriumfluorid, zinkfluorid, stannofluorid och natrium- monofluorfosfat. Natriumfluorid och natriummonoflworfosfat föredrages. Föreningen för fluoridkällan ingår lämpligen i en mängd som ger omkring l ppm till 10.000 ppm (0,000l% ~ 1%) fluorid i remineraliseringskompositionen, t.ex. omkring l ppm t111 1.ooo ppm (o,oo1 - o,vs%) natriumanafiuarfasfat, före- trädesvis omkring 5 ppm fluorid. ängden av den använda före- ningen bör inte vara tillräcklig får att resultera i bildandet av en utfällning; Ifråga om exempelvis en fluoridkålla med i 79057994 11 låg löslighet, såsom kalciumfluorid, bör den mängd av den an- vända föreningen inte överstiga 1.590 ppm. l Den stabila remineraliseringskompositionen kan framställas ge- nom att tillsätta kontrollerade mängder av kalciumjon- och fosfatjonkällorna till vatten och sänka pH~vârdet för att hålla lösningen klar. Jonkällorna kan vara ett enda material, såsom trikalciumfosfat eller kan de vara ett antal material, såsom kalciumklorid och natriumdiväteortofosfat. Förhållandet mellan kalciumjon och fosfatjon kan vara från omkring 0,01 till omkring l0O:l, men det är lämpligen omkring 1,67:l för att optimalt bilda hydroxlapatit, exempelvis genom att använda omkring 1,5mM kalciumjon och 0,9mM fosfatjon i lösning. Ett konserveringsmedel, såsom natriumbensoat eller metyl-4~hydr- oxibensoat, kan användas för att minska bakteríetillväxt. Ett elektrolytsalt, såsom en alkalimetall- (t.ex. natrium eller kalium)-klorid, kan ingå (t.ex. 1 - 1000 ppm) i den stabila remineraliseringskompositionen för att ytterligare förbättra stabiliteten hos och diffusionen av remineraliseringsmateria- let intill de under ytan fdrefintliga skadorna.

Sura material användes för att minska pH-värdet till omkring 2 - 4, typiskt omkring 2,8 - 3,8, för at: bana klar-heten på lösningen. Typiska material innefattar fosforsyra, saltsyra och liknande. l pH-värdet nöjes sedan till en svagt sur nivå, såsom omkring 5 - 6,5, t.ex. omkring 6, med basiska material, såsom natrium~ hydroxid, kaliumhydroxid, amoniumhydroxid och liknande.

Kompositionen kan stabiliseras mot utfâllning genom att däri införliva ett verksamt kärnbildningshindrande medel, såsom etylendiamintetrametylenfosfonsyra, som pentanatriumsalt.

Det kärnbildningshindrande medlet tillsättes till lösningen i 1z_ 6 4 en mängd av omkring 1 x 19- M till 1 x 10* M. typiskt omkring w 3 x l0-4M (300 pp), och blandas noggrant in i lösningen. på pH-värdet kan sedan hållas eller till och med höjas till om- Ä kring 9, medan det verksamma kärnbildningshíndrande medlet lå förhindrar utfällning av hydroxiapatit. Företrådesvis nöjes ' pH-värdet till ett fysiologiskt pH inom intervallet av mkring 6,8 - 7,5, typiskt omkring 7 - 7,5. Basiska material av den typ som angivits kan användas för att höja pH-värdet.

En fluoridjonkälla, såsom natriumfluorid eller natriumono~ fluorfosfat, tillsättes sedan i den angivna mängden och kompo- sitionen kan utspädas till en önskad koncentration. I komposi- tionen enligt föreliggande uppfinning förorsakar fluoriden inte utfällning av hydroxiapatiten.

Kompositionen kan således bibehållas under en lång tidsperiod så att den förblir effektiv när den bringas i kontakt med dentalmaterial för att remineralisera under ytan förefintliga skador. Kompositionen kan användas som sådan eller införlivas i andra dentala kompositioner, såsom munsköljmedel, tandkräm eller -gel; munspray, runda tabletter, tuggtabletter, pastil- ler och liknande.

Kompositionen enligt uppfinningen kan appliceras på tandytorna som sådan, exempelvis genom att skölja munnen med kompositio- nen, eller kan den införlivas i ett munvatten, i en tandkräm eller annan dental beredning. När den införlivas i ett mun- vatten är lösningen typiskt omkring 20 - 80 viktprocent av munvattnet, vilket munvatten även innefattar en icke toxisk lägre alifatisk alkohol, såsom etanol, N-propanol eller iso- propanol. Ett ytaktivt medel (t.ex. omkring 1 ~ 5%), såsm natriumlaurylsulfat, natrium-3-lauroylsarkosinat ellek poly- oxietylen-polyoripropylenmaterial {P1uronic7, ett aromgivande material och/eller sötningsmaterial eller antibakteriellt me- del, kan ocksâ ingå. 13 I När den införlivas i en tandkräm eller -gel, utgör lösningen typiskt omkring 20 - 60 viktprocent av krämen eller galen, var» vid en sådan kräm eller gel också typiskt innefattar omkring 10 - 50% av ett dentalt godtagbart polermaterial, såsom ett vattenolösligt fosfat (t.ex.wolösligt natriumnetafosfat, hydra- tiserad aluminiumexid eller kiseldioxíd (kolloidal, utfälld eller kristallinle Eelermaterial som innehåller kalcium~ 'och/eller ortofosfatdel användes företrädesvis inte. Tandkrämen innehåller också vanligen fuktmedel, såsom glycerin, scrbitol, prepylenglykol eller polyetylenglykol 400 och gelmedel, såsom natriumkarboximetylceïlulesa eller karragen. Dessutom kan det ingå ett ytaktivt medel, aromgivande- och/eller sötninqsmatee rial, antibakteriellt medel, antibakteríellt konsorverínnsme» del ít.ex. natriumbensoat eller metyï~4-hydrexibensontš, kisel» material, klorofyllförening eller ammeniakhaltigt material.

Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa den.

Alla delar, mängder och proportioner uttrycker vikt såvida inte någonting annat anges.

Exemgel l En förrådslösning av hydroxiapatit (trikalciumfosfat) beredas genom att tillsätta hydroxiapatit till vatten till en slutlig koncentration av l,5mM kalcium och 0,9mM fosfat. 0,25 g natriumbensoat (frân 0,05% lösning därav) tillsättes sedan till lösningen för att till ett minimum minska bakteríetillväxt.

Fosforsyra tillsättes sedan till 500 ml av förrådslösningen för att erh¿lla en klar lösning vid pH 3, varefter pflåvärdet nöjes :in s med m kaiiumhyaroxia. varefter tillsattes EDITEMPA och blandas in i lösningen till en koncentration av 1 x l0_5M därav, varefter ytterligare kaliumhydrexid tillsättes för att erhålla ett pH av 7. Natriummonofluorfosfat tillsättes sedan till en koncentration av 5 ppm flunrid i förrådslösningen, 7905790-7 14,. ' varefter natriumkloriá tillsättes för att ge en elektrolytkonw centration av 50mm och ytterligare vatten tillsättes till l liter, Den på detta sätt framställda lösningen förblir stabil och klar under lagring. En liknande lösning utan EDITEMPA och utan flderidinnehàllande förening resulterar i utfällning efter lü sekunder från tidpunkten för den slutliga pH-höjningen. När den fluoridinnehållande föreningen ingår och EQITEMPA inte finns närvarande, sker också utfällning efter 10 sekunder från tidpunkten för den slutliga pH-höjningen. Lösningen förblir klar, när bara natriumklorid utelämnas.

Exemgel 2 Exempel l med EDITEMPA och natríummenefluorfosfat upprepas un- der anrändning av dikalciumfosfatdihydrat 1 stället för hydr- oxiapatit för att ge en slutlig koncentration av 60 ppm kal- cium och 400 ppm fosfat i förrådslösningen. Lösningen förblir stabil och klar.

Exemgel 3 Exempel 1 med EDITEMA och natriummonofluorfosfat upprepas med undantag av att i stället för hydroxiapatit tillsättes vardera kalcíumklorid och natriumfosfat till vatten för att bilda för~ rådslösningen med en slutlig koncentration av 60 ppm kalcium och 400 ppm fosfat. Lösningen förblir stabil och klar.

Exemgel 4 vardera av exemplen 1, 2 och 3 upprepas med undantag av att 1 stället för EDITEMPA det användes separat PAA (koncentration s x 104m). Pour (koncentration s x 16414), uninayaz ougmww ND-2 (koncentration 5 x l0°4MJ. Samtliga lösningar förblir n stabila och klara. ' . -wm læwwfwv f 15 Exemgel 5 100 delar av varje lösning enligt exemplen l - 4 införlivas i 1oo delar av följande munš-atten: .iäåâš etanol 6 Pluronic F~l0 8 (p0lyoxiety1en- polyoxipropylen) 2 glycerin V 15 bensøesyra 0,01 natriumsackarin 0 0,02 aromämne ” 0,075 natriumbensoat 0,500 färgämne . 0,0006 vatten, q.s. “ till 100 Exemggl 6 1 del av varje lösning enligt exemplen 1 - 4 blandas in 1 9 de- lar av följande tandkrämsberedning: n šfiïlëí I glycerin 10 sorbitol 17 vatten 13,70 natriumbensoat 0,50 natríumsackarin 0,20 natriumkarboximetylcellulosa 1,10 utfäl1d'kise1dioxid ' 45,00 natriumlaurylsulfat 1,50 L aromämne V 1,00 Lösníngarna enligt exempeln 1 - 4, munvattnet enligt exempel 5 øch tandkrämen_en1igt exempel 6 innehållande antikârnbild~ ningsmedel eller kärnbildníngshínârande meåel remineraliserar 7905790-7 _15.. samtliga effektivt under tandytan förefintliga tandskador, när dessa lösningar appliceras på tandytorna 1 munhålan på ett kontrollerat sätt. V Det kcmmer att bli uppenbart för fackmannen att göra en rad olika modifieringar av de ovanstående exemplen.

Claims (9)

'*if vsosvso-7 P a t e n t k r a v 1-

1. Stabil vattenhaltíg komposition, k a n n e t e c k n a d av att den omfattar vatten i vilken finns upplöst en källa av kalciumjoner och en källa av fosfatjoner, för att åstadkomma remineralisering av tandemalj, varvid molförhâllandet mllan kalcium och fosfat är Q,Gl:l till l00:l och att minst om- kring 50 ppm av vardera kalcium och fosfat ingår; en förening som ger fluorid som antikariesmedel, i en mängd av l«lOG0 ppm; och ett kärnbíldningshindrande medel, i en mängd av l~S00 ppm, som väljes ur en grupp av syror och oralt godtagbara vatten- lösliga salter därav bestående av: díamintetrametylenfosfen* syror med formeln (M2O3PH2C)2N(CH2)nN(CH2P03M2)2 vari n är ett heltal från l till 10; fosfonättiksyra eller salt därav med formeln M2O3PCH2CO0M; peroxiáifosfat med formeln M¿P2O8; en oligomer R R R ll Iz ï Mo s f: c ï n r i 1 l L! b i vilken M är väte eller en oralt godtagbar katjon; R1,Rz, R3 och R4 är var för sig väte, metyl eller etyl; Y är minet en hydrofil del av en grupp bestående av ~C0QM,~CGNH2 och CH2OH; X är minst en hydrofob del av en gruçp bestående av ~CN, -COOIh-COORSOR, “CONHR OC!! -COOEWIRSF R är Cí_8~a1kyl; Rs är Cl_4-alkylen; a är 0-7 och a+b är omkring 4-lå; vilken 3 4 _..-jaeeef«;ä~.»»f_feet-l e» ' me; = .~ - . 111 f: 1=~f_.'«>._-*-Ü;=;«. 'H ~= = l- ~' '='w1«=> :ær .i«..-,~ «TL.~;_;_;:T.T »f -flísï '2<.'. ...' L* 1311 “ fi lösning har ett pH av omkring 5~9.

2. Komposition enligt krav 1. k ä n'n e t e c k n a d av att nämnda lösníngs pH är omkring 6,8 till 7,5. ~79os79e-7 , f ,1s i

3. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda kärnbíldníngshindrande medel är etylendiamín- tetrametylenfosfonsyra eller ett oralt godtagbart salt därav. f

4. . Kompositíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d 1 av att ett elektrolytsalt ingår.

5. Komposition enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att_nämnda källa för kalcíumjoner och för fosfatjoner är hydroxiapatit och att molförhâllandet mellan kalcium -och fosfat är omkring 1,67 till l.

6. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda källa för kalcíumjoner och fosfatjoner är dikalciumfosfat.

7. Komposition enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda källa för kalcíumjoner är kalcíumkloríd och nämnda källa för fosfanjøner är ainatriumfosfat.

8. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d É :av att nämnda förening, som ger fluorid som antikaries* 'medel, är natriummonofluorfosfat. tå

9. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d 'av att en icke toxisk lägre alifatísk alkohol är närva- rande sâsom bärare, varvid nämnda komposition utgör ett munvatten.