ES2616857T3

ES2616857T3 - Composiciones organofosforadas a base de fosfato tetracálcico y métodos

Info

Publication number: ES2616857T3
Application number: ES09826716.4T
Authority: ES
Inventors: Venkat R. Garigapati; Brian J. Hess; Jon Ahola
Original assignee: Howmedica Osteonics Corp
Current assignee: Howmedica Osteonics Corp
Priority date: 2008-11-12
Filing date: 2009-11-12
Publication date: 2017-06-14
Anticipated expiration: 2029-11-12
Also published as: TW201029680A; EP2365994A1; WO2010056811A1; JP2012508614A; AU2009314106A1; US8232327B2; EP2365994A4; DK2365994T3; US20120082705A1; EP2365994B1; KR20110104488A; TWI501793B; US20100121459A1; CA2743312A1; KR101769805B1; US8273803B2; CN102307941A

Abstract

Una composición que comprende; una mezcla de; fosfato tetracálcico; y un compuesto de fórmula;**Fórmula** 10 donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracálcico y el compuesto.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones organofosforadas a base de fosfato tetracalcico y metodos Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

En el presente documento se divulgan composiciones organofosforadas a base de fosfato tetracalcico que tienen propiedades de resistencia cohesiva y/o adhesiva importantes y que tambien son fisiologicamente bien toleradas.

2. Descripcion de los antecedentes de la invencion

Se usan compuestos de fosfato de calcio como sustitutos del hueso e injertos oseos. Estos compuestos de fosfato de calcio tienden a formar complejos principalmente entre sales a base de calcio a traves de interacciones de carga. Estos compuestos se usan como rellenos generales de huecos oseos y generalmente carecen de la resistencia adhesiva suficiente para adherir o fijar huesos juntos, por ejemplo, superficies fracturadas. Estas composiciones anteriores tienen una interaction qmmica insuficiente entre el compuesto de fosfato de calcio y la superficie osea u otros materiales superficiales y carecen de la resistencia suficiente para usarse para unir el hueso al hueso o el hueso a otros materiales.

Ciertas especies marinas, tales como los gusanos de tubo y los gusanos castillo de arena, dependen de las protemas secretadas para los mecanismos de adhesion ('The tube cement of Phragmatopoma califomica: a solid foam", Russell J. Stewart, James C. Weaver, Daniel E. Morse y J. Herbert Waite, Journal of Experimental Biology 207, 4727-4734, 2004). Estas protemas adhesivas contienen una alta cantidad de fosfoserina con respecto a otros aminoacidos. Ha de senalarse que la fosfoserina tambien se denomina O-fosfoserina. Este es un nombre alternativo para el mismo material y en la presente descripcion se usara fosfoserina. El mecanismo espetifico de la implication de la fosfoserina con las protemas no se comprende. Sin embargo, se ha notificado por Reinstorf et al. que la fosfoserina es responsable de una interaccion espetifica con la hidroxiapatita (HA) del hueso que contiene calcio en la Publication de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2005-0217538A1. En esta publication, los autores describen cementos de fosfato de calcio, que no contienen composiciones a base de tetracalcio, modificados con fosfoserina en una cantidad del 0,5 % al 5 % en peso de la composition. Se describe que la fosfoserina es un adyuvante de la resistencia compresiva y se usa como un modificador del area superficial en el material de cemento oseo. Cuando se usa fosfoserina en el intervalo del 0,5 % al 5 % en peso de la composicion, las composiciones resultantes no presentan propiedades de adhesion osea apreciables.

El documento US2006/096504 divulga adhesivos oseos y cementos oseos que comprenden fosfato tetracalcico. Los cementos oseos a base de ceramica poseen caracteristicas de resistencia adecuadas, son adhesivos y fraguan en una escala de tiempo clmicamente pertinente. La composicion de cemento oseo comprende un componente de calcio y un componente Kquido en la que el componente Kquido comprende una mezcla de iones pirofosfato y al menos uno de los siguientes: iones ortofosfato y/o agua.

Sumario de la invencion

Una realization de la presente invencion es una composicion que comprende una mezcla de fosfato tetracalcico; y un compuesto de formula

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O

j------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto, y un medio acuoso.

Una realizacion adicional de la presente invencion comprende una composicion para su uso en la reparation de una superficie dura que comprende las etapas de mezclar una composicion que comprende una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico y un compuesto de formula

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■P------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto, con suficiente medio acuoso para crear una mezcla; aplicar la mezcla a la superficie dura que se vaya a reparar; y dejar que la mezcla se cure.

Una realizacion adicional mas de la presente invencion es una composicion que comprende una mezcla de fosfato tetracalcico; y un compuesto de formula;

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-P------OH

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donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto.

Otra realizacion mas de la presente invencion es un kit para la formacion de un producto de restablecimiento oseo de fosfato de calcio que comprende una composicion que comprende una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico y un compuesto de formula

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donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto contenido dentro de un primer recipiente; y un medio acuoso contenido dentro de un segundo recipiente.

Una realizacion adicional de la presente invencion comprende una composicion para su uso en la reparacion de una estructura osea que comprende las etapas de aplicar una composicion que comprende una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico y un compuesto de formula

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-P------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto, directamente a la estructura osea que se vaya a reparar; y permitiendo que la composicion se endurezca mediante la combinacion in situ con los fluidos corporales de base acuosa.

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Una realizacion adicional mas de la presente invencion es una composicion que comprende una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico, un compuesto de formula

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donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCHa donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y un medio acuoso donde la composicion tiene un estado de adherencia durante hasta aproximadamente 12 minutos despues de que la composicion se mezcla con el medio acuoso, tiene una resistencia a la separacion en el intervalo de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 150 kPa durante el estado de adherencia, tiene un estado de masilla durante hasta aproximadamente 15 minutos despues de que la composicion se mezcla con el medio acuoso y una resistencia adhesiva tras el curado de mas de 250 kPa.

Una realizacion adicional de la presente invencion comprende una composicion para su uso en la union del hueso a otro material que comprende las etapas de mezclar una composicion que comprende una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico y un compuesto de formula

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-P------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto, con un medio acuoso suficiente para crear una mezcla y aplicar la mezcla a una superficie del hueso. El metodo incluye adicionalmente las etapas de poner la superficie del hueso en contacto con un material que se va a unir al hueso; y dejar que la mezcla se cure.

Otros aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes tras el analisis de la siguiente descripcion detallada.

Breve descripcion de los dibujos

La FIG. 1 un grafico del porcentaje de porosidad de las composiciones seleccionadas;

La FIG. 2 es un grafico que compara la fuerza de extraccion de tornillo para ciertas composiciones frente a un control que no uso ninguna composicion anadida como se describe en el presente documento; y La FIG. 3 es un grafico que compara el par de torsion de retirada de tornillo para ciertas composiciones frente a un control que no uso ninguna composicion anadida como se describe en el presente documento.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Las composiciones como se describen en el presente documento tienen muchas propiedades unicas que no se encuentran en las composiciones de fosfato de calcio anteriores. Una propiedad particularmente importante es que las composiciones tienen un estado de adherencia inmediatamente posterior a la mezcla con un medio acuoso. Esta propiedad de adherencia se conserva durante varios minutos, a veces hasta 12 minutos, dependiendo del requisito de aplicacion, normalmente hasta aproximadamente 4 minutos y preferentemente hasta aproximadamente 2 minutos, despues de la mezcla con el medio acuoso. El tiempo del estado de adherencia depende de varios factores, incluyendo la relacion relativa de los componentes, los tamanos de partfcula de los materiales componentes, la presencia de aditivos y similares. Durante este tiempo las composiciones adheriran el hueso al hueso y el hueso a otros materiales, con frecuencia sin necesidad de elementos de sujecion externos u otra aplicacion de presion. El estado de adherencia no es agresivo de manera que la composicion fije permanentemente los materiales juntos en este punto en el tiempo. Mas bien, el estado de adherencia puede permitir que los materiales se muevan uno respecto al otro y tambien que se vuelvan a contraponer sin perdida apreciable de la resistencia curada final. Esto es importante en un entorno medico de manera que el usuario pueda asegurarse de que el hueso y el otro material que se adhiere al hueso esten en la posicion apropiada en relacion una con la otra.

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El estado de adherencia va seguido de un estado de masilla. En el estado de masilla, la propiedad de adherencia ha desaparecido sustancialmente y las composiciones pueden conformarse o esculpirse. Ademas, durante el estado de masilla, la composicion puede conformarse en formas o puede usarse para llenar huecos en el hueso de una manera similar a la masilla. Este estado de masilla se conserva durante varios minutos, a veces hasta 15 minutos dependiendo del requisito de aplicacion, normalmente hasta aproximadamente 8 minutos y preferentemente hasta aproximadamente 5 minutos, despues de la mezcla con el medio acuoso. Al igual que los estados de adherencia, el estado de masilla depende de varios factores, incluyendo la relacion relativa de los componentes, la presencia de aditivos, el tamano de partfcula de los componentes y similares. Debido a que los artfculos que se fijan pueden volver a posicionarse durante el estado de adherencia o a que las composiciones pueden conformarse durante el estado de masilla, este tiempo combinado del estado de adherencia y el estado de masilla a veces se denomina como el tiempo de trabajo. Las composiciones tfpicas tienen un tiempo de trabajo de hasta 8 minutos desde la mezcla inicial y, con frecuencia, el tiempo de trabajo es de hasta aproximadamente 5 minutos, tiempo despues del cual las composiciones han comenzado a endurecerse suficientemente de manera que la manipulacion adicional dara como resultado la degradacion de la resistencia final de la union.

Despues del estado de masilla, las composiciones se endurecen como un cemento para formar una union sustancialmente permanente entre los materiales. En el estado de cemento, la composicion se endurece y los materiales que se han fijado entre sf no pueden separarse sin la aplicacion de una fuerza significativa. Las composiciones normalmente empezaran a endurecerse aproximadamente a los 8 minutos, y, con frecuencia, aproximadamente a los 5 minutos, despues de la mezcla con el medio acuoso. La cantidad de tiempo para alcanzar el estado de cemento tambien depende de los mismos factores enumerados anteriormente.

Una propiedad adicional importante de las composiciones es que estas composiciones tienen una coherencia e integridad importantes en un ambiente humedo. En el campo medico, esto incluina un sitio quirurgico, una herida o una situacion similar donde la sangre y otros fluidos corporales estan presentes. El estado de adherencia, el estado de masilla y el estado de cemento se producen todos ya sea en un ambiente humedo o en un ambiente seco. Con el fin de obtener las propiedades deseadas, el usuario no necesita asegurarse de que el sitio de aplicacion este limpio y seco. En un ambiente humedo, las composiciones tienden a permanecer juntas y la presencia del lfquido no afecta significativamente a la integridad de la composicion o a las propiedades de resistencia finales.

Las composiciones como se describen en el presente documento son utiles en una amplia diversidad de aplicaciones medicas. Un uso de las composiciones es adherir fragmentos de hueso juntos en el cuerpo. Esto es util, por ejemplo, durante la cirugfa, para permitir la fijacion temporal antes de la colocacion definitiva de implantes y para potenciar la fijacion de fracturas adhiriendo fragmentos tanto de carga como no de carga juntos, solo o en presencia de una inmovilizacion adecuada. Las composiciones tambien potencian la fijacion de tornillo o de anclaje oseo en el hueso esponjoso de baja densidad y/o despues de la cirugfa, para permitir la fijacion de tornillo cuando el diametro del nucleo del orificio del tornillo es mas grande que el diametro mayor del tornillo, por ejemplo, para volver a colocar tornillos que se han despojado del material circundante, para adherir una placa de metal o biorreabsorbible a huesos fracturados, permitiendo una reduccion y/o eliminacion de tornillos de metal o bioabsorbibles utilizados para fijar la placa al hueso. Las composiciones tambien tienen la capacidad de potenciar la fijacion de una protesis de reemplazo articular al hueso (por ejemplo, cotilo de la cadera o vastago femoral). Las composiciones adhieren la union de al menos uno de entre un tendon, ligamento, cartflago, un injerto de hueso y/o implantes dentales al hueso. Las composiciones pueden usarse para soportar el crecimiento de hueso nuevo para el aumento del alveolo dental o de la cresta dental. Las composiciones tienen la capacidad de adherirse a penmetros de defectos oseos, mientras que rellenan huesos creando un sello para evitar la filtracion (por ejemplo, lfquido cefalorraqmdeo). Ademas, las composiciones tambien pueden usarse en la reconstruccion de la cadena de huesecillos para adherir juntos los huesecillos del ofdo medio. Las propiedades adhesivas de las composiciones de la presente invencion al hueso y del hueso a otros materiales las hacen utiles para proporcionar contorno oseo para aplicaciones de aumento oseo facial. Estas composiciones tambien son utiles para el encolado de huesos esponjosos, huesos corticales y una combinacion de ambos, ya sea en entornos grasos o grasientos potencialmente sin ningun tratamiento previo de la superficie antes de la aplicacion.

Un uso particularmente util de las composiciones es como una composicion de restablecimiento de hueso. Por una composicion restablecedora se entiende una composicion que es util para restablecer y/o reparar el hueso, tales como adhesivos oseos, cementos oseos, colas oseas, masillas oseas, materiales de relleno de huecos oseos, composiciones de sustitucion de hueso, cementos y/o adhesivos para fijar tornillos, implantes y al menos uno de entre un tendon, ligamento, cartflago, un injerto de hueso y/o un implante dental al hueso.

Como se ha senalado anteriormente, las composiciones tienen un estado de adherencia poco despues de la mezcla inicial. Este estado de adherencia permite que dos elementos, tales como dos trozos de hueso, hueso y otro material o dos materiales no oseos se mantengan unidos por la propia composicion, sin la necesidad de una fuerza externa, hasta que la composicion fragua al estado de cemento endurecido definitivo. La cantidad de fuerza necesaria para retirar dos piezas opuestas de material la una de la otra es la resistencia a la separacion. Para la composicion como se describe en el presente documento, estas composiciones tienen una resistencia a la separacion durante el estado de adherencia a los primeros 4 minutos y preferentemente a los primeros 2 minutos despues de la mezcla inicial de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 250 kPa y preferentemente de aproximadamente 50 kPa a

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aproximadamente 150 kPa. Para ciertas aplicaciones, puede ser util tener un estado de adherencia mas largo por el que ciertas composiciones tienen una resistencia a la separacion que continua en este intervalo durante hasta 12 minutos. Esta resistencia a la separacion es suficientemente alta para que los elementos que se van a unir no necesiten ser mantenidos juntos a menos que haya una resistencia de yuxtaposicion de los artfculos mayor que la resistencia a la separacion y ademas, los elementos todavfa pueden volver a posicionarse o incluso volver a yuxtaponerse sin perdida de resistencia de la union final.

Se ha descubierto que en las presentes composiciones el fosfato tetracalcico (TTCP) tiene propiedades inusuales no compartidas por otras composiciones de fosfato de calcio. TTCP es el mas basico de todos los fosfatos de calcio; por tanto, reacciona facilmente a los compuestos acidos. Aunque pueden usarse otras composiciones de fosfato de calcio ademas del TTCP, las composiciones deben incluir una cantidad eficaz de TTCP. El TTCP utilizado en las presentes composiciones puede prepararse mediante una diversidad de metodos. Uno de dichos metodos de fabricacion se divulga por Chow y Takagi en la Patente de los EE.UU. 6.325.992.

El TTCP puede ser un material puro al 100% o puede incluir otros materiales de calcio y fosfato de calcio como impureza, por ejemplo, a-TCP, CaO y/o HA.

Un segundo componente necesario de las composiciones es un compuesto que tiene la siguiente formula;

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O

j---OH

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donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3. Los compuestos preferidos son aquellos donde A es O o CH2, R es H o NH2, m es 0 o 1 y n es 0 o 1. El compuesto mas preferido es la fosfoserina que tiene la siguiente estructura;

nh2 o

HOOC C-------CH?—O------P OH

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Los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina, que contienen el fosfonato o fosfato reactivo y que tienen grupos funcionales COOH, son capaces de interactuar con el Ca+ en el TTCP para formar una matriz a base de calcio y se denominan compuestos estructuralmente similares a la fosfoserina en la presente descripcion. La combinacion de estos grupos funcionales ademas de la geometna tal como la longitud de cadena entre el fosforo y el COOH son aspectos unicos de las moleculas que afectan al nivel de resistencia de la union adhesiva a las superficies de sustrato tales como hueso y metal.

El compuesto preferido que es estructuralmente similar a fosfoserina es fosfoserina que puede ser cualquier forma de fosfoserina, incluyendo fosfo-D-serina, fosfo-L-serina o pueden usarse las formas de fosfo-DL-serina. La estereoqmmica de la fosfoserina no parece tener ningun impacto en las propiedades de las composiciones que se divulgan en el presente documento.

Se ha descubierto que cuando la cantidad de compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina aumenta mas alla de aproximadamente el 10 % p/p de la combinacion del compuesto y el TTCP, mas generalmente en el intervalo de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 %, mas normalmente en el intervalo del 15 % a aproximadamente el 50 % o preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 %, las propiedades de adherencia y adhesion de las composiciones resultantes fueron significativas. A dichos niveles, la influencia de los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina se extiende mas alla de la interaccion interna con el cemento, pero tambien se extiende a la union significativa con la arquitectura de la hidroxiapatita y protemas del hueso. Por debajo de aproximadamente el 10% en peso del compuesto estructuralmente similar a la fosfoserina, las composiciones no tienen un estado de adherencia y estas composiciones no tienen propiedades adhesivas.

Los factores que pueden afectar a la duracion del estado de adherencia, la duracion de los estados de masilla y el tiempo de curado final, asf como a las propiedades de resistencia de las composiciones incluyen: el porcentaje (p/p) de TTCP y los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina basados unicamente en el peso del

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TTCP y los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina en la composicion, la seleccion de los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina, el tamano de partmula del TTCP y la naturaleza y cantidad de cualesquier aditivos y/o cargas que pueden combinarse con la composicion para potenciar las propiedades del material.

El tamano medio de partmula del TTCP debe ser inferior a 1000 pm, preferentemente 1-250 pm, mucho mas preferentemente 10-100 pm. A medida que se reduce el tamano medio de partmula del TTCP, el TTCP tiende a disolverse demasiado rapido y estas composiciones pueden no ser practicas para todos los usos como se divulgan en el presente documento. Por otra parte, si el TTCP tiene un tamano medio de partmula de mas de aproximadamente 1000 pm, el rendimiento intraoperatorio de las composiciones puede no tener la resistencia inicial deseada y ser demasiado lento para la fragua. Si se desea un mayor tiempo de trabajo, entonces puede usarse un TTCP con un tamano medio de partmula mas grande; sin embargo, si se desea un tiempo de trabajo mas corto, entonces puede usarse un TTCP con unos tamanos medios de partmula mas pequenos. En ciertos entornos de uso, las composiciones que tienen una distribucion de tamano medio de partmula multimodal con, por ejemplo, un modo de menos de 50 pm y el otro modo por encima de 50 pm pueden proporcionar propiedades unicas, tales como una tasa de curado inicial rapida a partir del modo de tamano medio de partmula mas pequeno combinado con la resistencia de compresion intrmseca mas alta del material a partir del modo de tamano medio de partmula mas grande.

Los medios de mezcla de base acuosa utiles para combinar los polvos del TTCP y el compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina pueden incluir el agua, tampones tales como fosfato de sodio, solucion salina y productos a base de sangre, tales como sangre completa, plasma, plasma rico en plaquetas, suero y/o aspirado de medula osea. Los productos a base de sangre se usan con el objetivo de conseguir una mayor velocidad de consolidacion y remodelacion oseas. Tambien es posible usar las composiciones sin mezclar previamente con un medio acuoso si la composicion es para su uso en un entorno suficientemente humedo que el medio acuoso pueda absorberse del sitio in situ. En esta situacion, la composicion puede espolvorearse o aplicarse de otra forma al sitio deseado y despues puede mezclarse con los lfquidos que ya estan presentes en el sitio.

Los aditivos pueden potenciar las propiedades del material. Estas propiedades incluyen la manipulacion, la porosidad, la resistencia intrmseca del material y la tasa de consolidacion osea (osteogenica). Los aditivos adecuados incluyen: fosfato tricalcico alfa o beta (a-TCP o p-TCP), sulfato de calcio, silicato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio fosfato de glicerol disodico, aminoacidos tales como serina, cantidades en exceso de fosfoserina, polioles (tales como glicerol, manitol, sorbitol, trehalosa, lactosa y sacarosa), seda, queratina (que se encuentra principalmente en el cabello humano), polvo o esquirlas de hueso autologo, polvo o esquirlas de hueso desmineralizado, colageno, diversos polfmeros biodegradables tales como polietilenglicol (PEG), acido polilactico (PLLA), acido poliglicolico (PGA) y copolfmeros de acido lactico y glicolico (PLGA), incluyendo adicionalmente polfmeros de bloque biodegradables, tales como polfmero de bloque de acido polilactico (PLLA)-polietilenglicol (PEG)-acido poli lactico (PLLA), BMP7, celulas madre, hormona paratiroidea (PTH), bisfosfonatos y mezclas de los mismos. Ademas, podnan incorporarse otros aditivos y/o cargas que ofrezcan ayudas visuales quirurgicas y propiedades antiinfecciosas.

El componente aditivo a-TCP y p-TCP normalmente tambien esta en forma granular. Los granulos contemplados actualmente tienen un tamano global de diametro en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2 mm o preferentemente entre 0,5 a aproximadamente 1 mm. Pueden usarse granulos mas grandes y mas pequenos dependiendo de los otros componentes de la composicion y de las propiedades finales deseadas. En las presentes composiciones, el tamano de partmula de los granulos tiene un impacto en las resistencias mecanicas de las composiciones resultantes. La porosidad total de estos granulos esta en el intervalo del 40-80 %, mas preferentemente del 65-75 % y el tamano medio de diametro de poro de los granulos en estas composiciones esta en el intervalo de 20-500 pm, preferentemente de 50-125 pm. Los granulos no se disuelven en las presentes realizaciones durante la fase de curado, sino que interactuan como una partmula solida con los otros componentes de las composiciones. En las presentes composiciones, la porosidad y el tamano de poro enumerados en el presente documento tienen un impacto en las caractensticas de reabsorcion de las composiciones resultantes y permiten el crecimiento y el curado oseos como se describe por Dalal et al. en la patente de los EE.UU. 6.949.251.

Los aditivos que afectan a la porosidad incluyen agentes formadores de poros que curan el cemento tales como carbonato de calcio o bicarbonato de sodio, granulos con poros preformados hechos a partir de fosfato tricalcico alfa o beta (a-TCP o p-TCP), polfmeros biodegradables por lo general en forma de fibras que abren canales o poros a medida que se degradan relativamente rapido in vivo, tal como PGA o copolfmeros tales como PLGA o fibras biodegradables que abren canales o poros a medida que se degradan durante penodos de tiempo relativamente largos tales como PLLA, seda, queratina, colageno, polvo o esquirlas de hueso autologo o polvo o esquirlas de hueso desmineralizado. Pueden usarse otros polfmeros biodegradables no en forma de fibras, en lugar de polvos, tales como PLLA, PGA, PLGA, PEG o polfmeros de bloque tales como PLLA-PEG-PLLA. Tambien pueden usarse moleculas pequenas que se lixivian relativamente rapido del cemento a medida que se cura; estos materiales pueden incluir cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de glicerol disodico, polioles (tales como glicerol, manitol, sorbitol, trehalosa, lactosa y sacarosa), aminoacidos tales como serina y/o cantidades en exceso de fosfoserina. Otros materiales que forman poros pueden disolverse o reabsorberse con el tiempo in vivo y liberarse de los poros

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de que abren el cemento; estos materiales incluyen sulfato de calcio, polvo o granulos de a-TCP o p-TCP. Los granulos pueden utilizarse para alterar el perfil de resorcion in vivo, tal como granulos de a-TCP o p-TCP o granulos hforidos hechos de sulfato de calcio y a-TCP o p-TCP en los que la porcion de sulfato de calcio se reabsorbe mas rapidamente.

Los aditivos que afectan a la tasa de consolidacion osea impulsada por el crecimiento de hueso nuevo pueden estar influenciados por el nivel de porosidad del cemento curado. Esta tasa puede manipularse mediante el numero de poros y el tamano de los poros creados en el cemento curado. Se demostro que se consigue dicha porosidad de hasta el 60 % v/v mediante el control de la relacion de los ingredientes de la composicion. La porosidad que se desarrolla durante el proceso de curado puede controlarse mediante la cantidad anadida de agente formador de poros (por ejemplo, carbonato de calcio), el nivel de compuesto estructuralmente similar a la fosfoserina anadido, el nivel de solucion acuosa utilizada y/o el nivel de otro agentes anadidos a la composicion. El aumento de la porosidad reduce la resistencia intrmseca del material; sin embargo, un equilibrio de la porosidad frente a la resistencia es cntico para conseguir la aplicacion clmica. Pueden incorporarse aditivos que aumenten la resistencia intrmseca del material para compensar la perdida de resistencia por la creacion de porosidad.

Los aditivos que aumentan la resistencia intrmseca del material del cemento curado incluyen seda, queratina, colageno, polvo o esquirlas de hueso autologo, polvo o esquirlas de hueso desmineralizado, silicato de calcio, sulfato de calcio, polfmeros biodegradables (tales como PLLA, PGA, PLGA) o polfmeros de bloque biodegradables (tales como PLLA-PEG-PLLA), tambien granulos hechos de sulfato de calcio, a-TCP, p-TCP o hforidos de los mismos. Estos aditivos de material mejoran la resistencia intrmseca o la dureza mediante la prevencion de la propagacion de grietas en el cemento cuando soporta carga. Estos aditivos de material pueden suministrarse en forma de granulos, polvos o fibras. Un aspecto importante de estas fibras es el tamano. El tamano puede definirse por la relacion de apariencia (longitud:diametro). La relacion de apariencia preferida es de 2:1 a 50:1; mas preferentemente de l0:1 a 30:1. La longitud global de la fibra puede ser de hasta 5 mm; sin embargo, puesto que el material podna usarse como adhesivo de hueso a hueso, la longitud de la fibra puede ser mas apropiada en longitudes de hasta 2 mm. Los aditivos pueden anadirse en la composicion hasta en un 30 % p/p basado en el peso total de la composicion para aumentar la resistencia intrmseca del material; sin embargo, a medida que dichos niveles aumentan las propiedades adhesivas disminuyen; por tanto, se requiere un equilibrio entre la resistencia intrmseca del material y las propiedades adhesivas.

Los aditivos que actuan como ayudas visuales en el procedimiento quirurgico incluyen colorantes tales como un pigmento o colorante para ayudar en la determinacion de la cobertura y la profundidad del cemento o los agentes de contraste aplicados tales como sales de bario en la determinacion de la profundidad en una radiograffa.

Pueden incorporarse otros aditivos en las composiciones que potencian la tasa de consolidacion osea (osteogenica). Estos aditivos comprenden una clase de factores de crecimiento osteogenicos incluyendo protemas morfogenicas oseas (BMP), tales como BMP 7, celulas madre, hormona paratiroidea (PTH) y/o agentes antiosteoporoticos tales como bisfosfonatos pueden contemplarse para su incorporacion en la composicion.

Otros aditivos que pueden incorporarse en la composicion son preventivos de la infeccion, tales como antibioticos de amplio espectro y aditivos antiinfecciosos.

Sin desear quedar ligado a teona alguna, se cree que las composiciones de la presente divulgacion funcionan de la siguiente manera: el TTCP, que es de naturaleza basica, reacciona con el compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina, que es de naturaleza acida, tras la mezcla con el medio acuoso y forma una estructura en capas endurecida tras el curado. Esta reaccion es exotermica; el grado de actividad exotermica depende de varios factores incluyendo el volumen de la composicion. La naturaleza de pH bajo de los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina permite que el hidroxilo del fosfato o fosfonato y el grupo funcional COOH se unan a traves de interaccion ionica con los iones calcio en el TTCP. Este intermedio reactivo resultante sigue una cascada de interacciones ionicas con iones calcio y fosfato en el TTCP o HA en la superficie osea o cualesquier otros iones metalicos de los implantes metalicos. Esta serie de interacciones proporciona un material transitorio que tiene las propiedades adherentes durante el curado y la resistencia de adhesion que aumenta tras el curado.

Las propiedades exotermicas de la composicion cuando se cura son prevalentes cuando se mezcla como un relleno del hueco oseo de gran volumen (por lo general mayor de 10 cc) y esto puede servir como un medio eficaz para destruir localmente las celulas tumorales residuales que permanecen despues de la extirpacion quirurgica del tumor oseo.

Las propiedades exotermicas de la composicion pueden conducir a la necrosis del tejido local y esto tambien reduce el tiempo de trabajo del adhesivo. La cantidad de calor liberado por la reaccion exotermica esta influenciada principalmente por el volumen de la composicion, el tamano de las partmulas y la relacion de compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina al TTCP. Con grandes volumenes de composicion, se libera mas calor en el tejido circundante. Con volumenes de menos de o iguales a 1 cc, la liberacion de calor es insignificante estando la temperatura maxima alcanzada durante el curado del adhesivo por debajo de 40 °C. Las composiciones de mayor volumen de mas de 1 cc, condujeron a una liberacion de calor considerable, incluso superior a 60 °C en las

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composiciones de mas de 5 cc. Para gestionar esta liberacion de calor exotermica por debajo de 45 °C, la distribucion del tamano de partfcula del TTCP y la relacion de TTCP al compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina pueden elegirse de forma apropiada. Las partfculas de TTCP mas pequenas se disuelven y reaccionan mas rapido debido a una mayor area superficial espedfica; por tanto, para reducir la liberacion de calor exotermica, la composicion puede ajustarse mediante la eleccion de una distribucion de tamano de partfcula de TTCP que generalmente tiene un tamano medio de partfcula mayor de 15 pm, mas espedficamente 25 pm. Ademas, cuanto mayor sea la cantidad de TTCP al compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina utilizado, da como resultado una reaccion mas rapida debido a la cantidad de iones de calcio disponibles para la union. La liberacion de calor exotermica puede limitarse mediante la adicion de mas compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina a la composicion. Para reducir adicionalmente la liberacion de calor exotermica, pueden incorporarse aditivos endotermicos en la composicion para retardar la velocidad de reaccion; estos incluyen polioles (tales como sorbitol o manitol) o PEG. Los factores analizados en el presente documento pueden elegirse para disenar varias composiciones; todas las cuales tienen perfiles exotermicos que limitan o eliminan las reacciones necroticas a los tejidos locales, mientras que adaptan las composiciones con suficiente tiempo de trabajo para la aplicacion clmica.

Las composiciones cuando se mezclan con un medio acuoso normalmente tienen una consistencia de crema o de una pasta adherente inicialmente. Ademas, la mezcla de las composiciones con el medio acuoso no requiere un alto nivel de fuerza o de cizalla y la mezcla simple a mano, tal como con una espatula, es suficiente en la mayona de los casos. Se preve que las presentes composiciones pueden aplicarse por medio de inyeccion a traves de una jeringa u otro implemento presurizado adecuado, pueden aplicarse con una espatula y como se desee de otra forma por un usuario. La viscosidad cremosa o adherente permite la aplicacion de la composicion al sitio del defecto durante un penodo de tiempo definido. Las composiciones permiten que se vuelva a posicionar el hueso varias veces en 4 minutos y, preferentemente, en 2 minutos sin perder propiedades de adherencia. Si las composiciones necesitan ser inyectadas a traves de una jeringa o canula, la viscosidad de la composicion durante el tiempo de trabajo puede ser importante. Para estas situaciones, las viscosidades de las composiciones del presente documento deben ser preferentemente inferiores a aproximadamente 150 centipoises.

Otras realizaciones adicionales tienen una consistencia similar a la masilla. Estas realizaciones son utiles para rellenar defectos mas grandes, tienen propiedades de esculpido, o para el enclavamiento mecanico en el hueso esponjoso. Estas composiciones mantienen sus propiedades cohesivas, de adherencia y de esculpido durante un penodo de tiempo mas largo incluso cuando se someten a un campo humedo. Las composiciones tienen un tiempo de trabajo para el esculpido a veces de hasta 15 minutos dependiendo del requisito de aplicacion, normalmente de hasta aproximadamente 8 minutos y preferentemente de hasta aproximadamente 5 minutos, despues de la mezcla con el medio acuoso. Las formulaciones con una mayor cantidad de compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina mayor del 25 % p/p o un aumento del tamano medio de partfcula de TTCP superior a aproximadamente 250 micrometros, tienden a tener mayores tiempos de trabajo y parecen ser adecuadas para su uso en situaciones donde la masilla rellena defectos en las estructuras que estan bien soportadas por el hueso circundante. En estas situaciones la masilla no necesita endurecerse tan rapido a condicion de que mantenga sus propiedades cohesivas en el campo humedo. Otra propiedad de las composiciones es que las composiciones se adhieren a sf mismas asf como a una superficie externa tal como el hueso. Esto es util en situaciones donde se forma una forma durante el estado de masilla y despues esta forma puede adherirse al hueso. Ademas, en algunos casos, un usuario puede aplicar una masa de la composicion a un hueso u otra superficie y despues conformar la composicion en la forma final deseada durante el tiempo de trabajo de la composicion.

Las composiciones que tienen una consistencia de masilla que se usan como relleno de huecos pueden potenciarse mediante la incorporacion de granulos o esquirlas macroporosos para permitir el crecimiento de hueso nuevo. Estos granulos pueden provenir de fuentes sinteticas tales como granulos de a-TCP o p-TCP o puede preferirse seleccionar los granulos o esquirlas de fuentes de hueso autologo o hueso desmineralizado para potenciar la tasa de consolidacion del hueso.

Se preve adicionalmente que las composiciones de cemento que se divulgan en el presente documento pueden envasarse en kits que pueden incluir un vial que contiene el TTCP con el compuesto que es estructuralmente similar a la fosfoserina precargados juntos y se envasan al vado, en nitrogeno o aire seco para preservar el penodo de validez. Adicionalmente, si se utilizan aditivos, pueden incluirse dentro de este vial o en un vial separado. El medio acuoso se proporciona en un vial separado. El kit puede incluir cuencos de mezcla, palos de agitacion, espatulas, jeringas y/o cualquier otro componente deseable para la aplicacion.

Se preven composiciones de la divulgacion actual para proporcionar la facilidad de uso en diferentes aplicaciones medicas basadas en la facilidad de aplicacion, la duracion de uso antes del curado, la resistencia a los entornos in vivo, la maniobrabilidad extendida de fragmentos de hueso y/o dispositivos de implante antes del inicio del curado, buenas capacidades de soporte de carga despues del curado y buena resistencia de la union final. Por ejemplo, las composiciones pueden tener un penodo de trabajo adecuado despues de la mezcla a veces de hasta 15 minutos dependiendo del requisito de aplicacion, normalmente hasta aproximadamente 8 minutos o menos y preferentemente hasta aproximadamente 5 minutos o menos. Adicionalmente, la fuerza relativa de presion requerida para inyectar la composicion desde una jeringa de tamano apropiado puede permanecer constante o por debajo de

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cierto umbral de fuerza de inyeccion desde el punto de la mezcla y la carga de la jeringa al final del penodo de trabajo. Se contempla que los fragmentos de hueso adheridos juntos o dispositivos implantados pueden presentar resistencias de separacion moderadas dentro del penodo de trabajo. Dichas resistencias de separacion moderadas pueden presentarse independientemente de la fuerza de compresion relativa utilizada durante la aposicion. Se contempla adicionalmente que las composiciones de cemento de la presente divulgacion pueden tener suficiente cohesion del material cuando se aplican en entornos salinos humedos, mojados, grasientos y/o grasos, tales como escenarios in vivo, reduciendo de este modo la necesidad de preparacion de la superficie y de mantenimiento de un ambiente seco. Ademas, se preven una buena capacidad para soportar el movimiento pasivo y mantener la alineacion de fragmentos de hueso de soporte de carga y no de carga despues de la cirugfa durante el penodo de rehabilitacion inicial y el intervalo activo del penodo de rehabilitacion del movimiento, para las composiciones de cemento contempladas en el presente documento.

Las composiciones tfpicas presentan una resistencia adhesiva tras el curado, normalmente despues de mas de 10 minutos desde el mezclado inicial, en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2000 kPa en el hueso esponjoso y de aproximadamente 250 a aproximadamente 10000 kPa en el hueso cortical en al menos una de entre la compresion, la tension, la cizalla y/o la flexion. Las composiciones pueden elegirse para conseguir la resistencia en estos intervalos; el nivel de resistencia requerido depende de la aplicacion clmica. Tambien es importante tener en cuenta que el curado puede ser ya sea en un ambiente humedo, tal como en fluidos corporales o en un ambiente seco y la resistencia final de la union despues del curado no parece verse afectada significativamente.

En los siguientes ejemplos todos los ensayos de cizalla, tension y flexion se realizaron usando una configuracion de la maquina de ensayo Instron Force como se indica a continuacion. Para ensayar la cizalla la muestra se soporto y se fijo a la maquina en un extremo de la muestra y el otro extremo se dejo libre y sin soporte. Para el ensayo de cizalla las muestras tienen una superficie de union que era de 90 ° a la cara de las muestras de hueso a menos que hubiera una indicacion de que la superficie de union estaba en un angulo de 45 ° desde la cara de la superficie del hueso. La sonda de ensayo de fuerza se coloco en el plano contra la parte superior de la lmea de union de la muestra y se aplico fuerza hasta el fallo. Para el ensayo de tension cada extremo de la muestra se sujeto a la maquina de ensayo y la fuerza se aplico a 90 ° a la union para separar la muestra. Cuando la union fallo se registro el resultado. Para el ensayo de flexion de 3 puntos cada extremo de la muestra se soporto sin sujecion de la muestra para crear una distancia de extension de 35 mm. Se aplico fuerza mediante la sonda de fuerza a la parte superior de la muestra en el punto central (misma posicion que la lmea de union) entre ambos extremos hasta que fallaba la union. El TTCP que se uso en todos los ejemplos siguientes era un material disponible en el mercado que inclma desde aproximadamente el 17% al 32% de impurezas relacionadas. Estos materiales conteman todos aproximadamente el 68 % al 83 % de TTCP.

Ejemplo 1. Cada composicion en la Tabla 1 se mezclo durante 20 segundos en un cuenco de policarbonato usando ya sea una mano de mortero o espatula de policarbonato. Despues de mezclar, la composicion se aplico a ambas superficies de cubos de hueso cortical bovino que teman caras yuxtapuestas usando una espatula. Las caras se crearon ya sea con un angulo de 45 ° para el ensayo de cizalla/tension a 45 ° (cara de 10 x 14 mm) o un angulo de 90 ° para los ensayos de cizalla, tension o flexion aislados (cara de 9 x 9,5 mm). Antes del ensayo, los cubos de hueso se incubaron en un bano de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) a 30 °C y teman superficies prehumedecidas durante la aplicacion de la composicion. Durante 90 segundos desde el inicio de la mezcla, las caras yuxtapuestas se adhirieron entre sf y se alinearon con una fuerza de compresion manual minima durante 10 segundos y se transfirieron inmediatamente y se sumergieron en un bano de solucion de PBS mantenido a 30 °C durante la duracion del tiempo de curado. Si se curaban durante mas de 10 minutos, los cubos se incubaban a 37 °C. Despues del tiempo de curado indicado, los cubos se cargaron en las fijaciones de la muestra y se ensayaron en una maquina de ensayo Instron Force. En la tabla, n = n.° es el numero de repeticiones.

Composicion

TTCP

Fosfoserina

Agua

Tabla 1 1A

400 mg 185 mg 130 Ml

1B 400 mg 150 mg 130 Ml

Resistencia adhesiva (kPa),1520 (n = 1) 3300 (n =

Curado = 5 minutos (45 ° Cizalla/Tension)(Cizalla)

1C 400 mg 250 mg 135 Ml 4)2290 (n = (Cizalla)

3 )

Ejemplo 2. Las composiciones de la Tabla 2 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical a menos que se indique de otra manera como hueso bovino esponjoso. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutos de curado a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos fueron de cizalla a 90 ° a menos que se indique otra cosa.

Composicion: 2A Tabla 2 2B 2C LU CM Q CM

TTCP 400 mg: 400 mg 400 mg 400 mg400 mg

Fosfoserina 185 mg: 250 mg 267 mg 185 mg280mg

Granulos de p-TCP 100 mg: 133 mg 133 mg 100 mg400 mg

Composicion: 2A 2B 2C 2D 2E

Agua Sangre, fetal bovina Solucion de PEG al 20 %, Peso molecular = 3350,: 130 Ml 175 Ml 146 Ml 130 Ml 220 Ml

Resistencia: 2690 (n = 6); 2340 (n = 6) (tension); 1300 (n = 1); 1620 (n = 1); 2560 Sin adherencia

adhesiva: 6260 2130 (n-1) 2360 (n = 1) (n = 3) a guantes

(kPa): (n = 6) (Flexion en 3 puntos); 1020 a los 10 min de a los 10 min de quirurgicos

: (n = 6) curado curado durante el

: esponjoso; 450 (n = 6) esponjoso pertedo de

: (tension); 860 (n = 6) esponjoso (Flexion en 3 puntos) trabajo

5

Ejemplo 3. Las composiciones de la Tabla 3 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutes de curado. Todos los ensayos fueron de Cizalla/Tension a 45 °.

Tabla 3

Composicion: 3A 3B 3C 3D

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 185 mg 185 mg 185 mg 185 mg

Agua: 130 Ml 130 Ml 130 Ml 130 Ml

Granulos de a-TCP: 100 mg

Sulfato de calcio en polvo: 100 mg 50 mg 100 mg

Granulos de B-TCP: 100 mg 50 mg

Resistencia adhesiva (kPa)2609 (n =: 3)2321 (n = 1)2671 (n = 1)2314 (n = 1

Ejemplo 4. Las composiciones de la Tabla 4 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutos de curado. 10 Todos los ensayos fueron de Cizalla/Tension a 45 °

: Tabla 4

Composicion: 4A 4B 4C

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 185 mg

Fosfonato de: 185 mg

carboxi etilo

Acido fosfonoacetico: 185mg

Granulos de p-TCP: 100 mg 100 mg 100 mg

Agua: 130 Ml 130 Ml 150 Ml

Resistencia adhesiva (kPa)2500 (n =: 1)653 (n = 1)549 (n = 1

Ejemplo 5. Las composiciones de la Tabla 5A se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 15 1. Los resultados de todos los ensayos se muestran en la Tabla 5B. Todos los ensayos fueron en hueso bovino

cortical a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutos de curado a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos fueron de Cizalla/Tension a 45 ° a menos que se indique otra cosa.

Tabla 5A

Composicion: cn > cn CD 5C 5D 5E 5F 5G 5H

TTCP, mg: 400 400 400 400 400 400 400 400

Fosfoserina, mg: 185 185 185 185 185 185 185 185

Agua, ml: 130 130 130 130 130 130 130 130

Granulos de p-TCP, mg: 100 100 100 100 100 100 100 100

Polvo de carbonato de calcio, mg100 50: 35 27 21 20 14 7

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Tabla 5B

Ejemplo Resistencia adhesiva (kPa)

5A 825 (n = 2);

190 (n = 2), esponjoso 5B 1496 (n = 2)

423 (n = 3), esponjoso 5C Sin datos de resistencia

5D 320 (n = 1) (Cizalla)

720 (n = 1) a los 10 min de curado (Cizalla) 5E 300 (n = 1) (Cizalla)

750 (n = 1) a los 10 min de curado (Cizalla) 5F 1830 (n = 6) (Cizalla)

1390 (n = 6) (Tension)

3930 (n = 6) (Flexion en 3 puntos)

660 (n = 6), esponjoso (Cizalla)

660 (n = 6), esponjoso (Flexion en 3 puntos) 5G 410 (n = 1) (Cizalla)

800 (n = 1) a los 10 min de curado (Cizalla) 745 (n = 2 ) (Flexion en 3 puntos)

5H 1500 (n = 1) a los 10 min de curado (Cizalla)

Ejemplo 6. Las composiciones con propiedades de crecimiento de hueso en la superficie del implante potenciadas son importantes para el uso clmico. Esto puede conseguirse mediante la potenciacion de la porosidad de las composiciones. Ciertas composiciones enumeradas en la Figura 1 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 y se formaron en discos delgados. Cada disco era de 10 mm de diametro y 2 mm de altura. Cada muestra se dejo curar a 37 °C durante 24 horas sumergida en una solucion de PBS. Despues del curado, la muestra se seco durante la noche en un desecador. La porosidad de la muestra se analizo mediante porosimetna de intrusion Mercury. Los resultados de todos los ensayos se muestran en la Figura 1. El eje Y es el porcentaje de porosidad. Los resultados indican la porosidad del cemento como una funcion tanto del nivel del agente de formacion de poros anadido como del nivel de fosfoserina anadida.

Ejemplo 7. Las composiciones de la Tabla 7 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutos de curado. Todos los ensayos fueron de Cizalla/Tension a 45 °.

Tabla 7

Composicion: 7A 7B 7C

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 185 mg 185 mg 185 mg

Agua: 130 pl 130 pl 130 pl

Granulos de p-TCP: 100 mg 100 mg 100 mg

Cloruro de sodio Fosfato de glicerol: 10 mg 25 mg 25 mg

disodico

Resistencia adhesiva (kPa)2036 (n = 1)778 (n = 2)1931 (n = 1)

Ejemplo 8. Las composiciones de la Tabla 8 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutos de curado. Todos los ensayos fueron de Cizalla/Tension a 45 ° a menos que se indique otra cosa.

Tabla 8

Composicion

TTCP 400 mg

Fosfoserina 250 mg

Agua 130 pl

Serina 33 mg

Manitol

Trehalosa

Granulos de p-TCP

8A

400 mg 250 mg 130 pl 16 mg

8B

8C 8D 400 mg400 mg 185 mg185 mg 130 pl 130 pl

25 mg

60 mg

100 mg100 mg

Resistencia adhesiva160 (n = 1) (Cizalla); 610 (n = 1) a750 (n = 1) (Cizalla); 1610 (n = 1) a1603 386

(kPa) los 10 minutos de curado (Cizalla)los 10 minutos de curado (Cizalla) (n = 1) (n = 1)

Ejemplo 9. Las composiciones de la Tabla 9 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos se realizaron a los 5 minutos de curado a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos fueron de Cizalla/Tension a 45 ° a menos que se indique otra cosa.

Composicion: 9A Tabla 9 9B 9C

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 185 mg 250 mg 250 mg

Agua: 140 Ml 175 Ml 175 Ml

Granulos de p-TCP: 100 mg 133 mg 133 mg

Polvo de: 14 mg 14 mg

carbonato de calcio Silicato de calcio 100 mg Seda, trenzada y molida: 7 mg

Polvo de hueso cortical bovino Resistencia adhesiva: 2610 (n = 1); 350 (n = 1)5645 (n = 2) a los 53 mg 4360 (n = 2) a los

(kPa): esponjoso 10 min de curado de curado (flexion

(flexion de 3 puntos) de 3 puntos)

Ejemplo 10. Las composiciones de la Tabla 10 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos se 5 realizaron a los 10 minutos de curado a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos fueron de flexion de 3 puntos a menos que se indique otra cosa.

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Tabla 10

Composicion: 10A 10B 10C

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 250 mg 250 mg 250 mg

Agua: 175 Ml 175 Ml 135 Ml

Carbonato de calcio: 14 mg 14 mg 14 mg

Granulos de p-TCP: 133 mg 133 mg 133 mg

Colageno (tipo 1) Fibra de PLGA (10:90) Fibra de PLGA (50:50): 53 mg 25 mg 7 mg

Resistencia adhesiva (kPa)1925 (n =: = 2)4680 (n = 3)4730 (n = 2)

Ejemplo 11. Las composiciones de la Tabla 11 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo

1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino: cortical menos que se indique otra cosa . Todos los ensayos se

realizaron a los 10 minutos de curado a menos que se indique otra cosa: . Todos los ensayos fueron de flexion de 3

puntos a menos que se indique otra cosa.: Tabla 11

Composicion: 11A 11B 11C

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 267 mg 185 mg 250 mg

Agua: 160 Ml 130 Ml 175 Ml

Granulos de p-TCP: 100 mg a 100 mg 133 mg

Polvo de carbonato de calcio Polvo de PLGA (50:50): 7 mg 14 mg

Copolfmero de bloque de PLLA-PEG-PLLA (5k:1k:5k): 10 mg

Fibra de queratina (pelo humano): 7 mg

Resistencia adhesiva (kPa): 2825 (n = 2)1819 (n = 1) a los4950 (n = 2)



: 5 min de curado



: (Cizalla/Tension a 45 °)

Ejemplo 12. Las composiciones de la Tabla 12 se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Todos los ensayos fueron en hueso bovino cortical a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos se realizaron a los 10 minutos de curado a menos que se indique otra cosa. Todos los ensayos fueron de flexion de 3 20 puntos a menos que se indique otra cosa.

Composicion: Tabla 12 12A 12B 12C

TTCP: 400 mg 400 mg 400 mg

Fosfoserina: 250 mg 185 mg 250 mg

Agua: 175 Ml 160 Ml 130 Ml

Granulos de p-TCP: 133 mg 100 mg 133 mg

Polvo de carbonato de calcio14 mg: 14 mg

Osigraft (Colageno +: BMP-7)53 mg

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Composicion 12A 12B 12C

BMP7 250 pg 200 Mg

Lactosa 7 mg 5,6 mg

Resistencia adhesiva (kPa) 2275 (n = 2)2530 (n = 2)6635 (n = 2)

Ejemplo 13. Las formulaciones 2A y 5F se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 tanto en el hueso cortical como en el esponjoso. Las formulaciones 2A y 5F son similares, excepto por que la composicion 5F incluye carbonato de calcio. El tiempo de curado se muestra en las Tablas 13A y 13B.

: Tabla 13A- Hueso cortical

: Tiempo de curado Composicion 2A (n = 6) Composicion 5F (n = 6)

Tension: 2 min 5 min 1,10 ± 0,14 2,34 ± 0,35 0,58 ± 0,42 1,39 ± 0,35

: 2 min 1,63 ± 0,30 1,33 ± 0,20

Cizalla: 5 min 2,69 ± 0,30 1,83 ± 0,33

: 2 min 3,91 ± 0,33 2,25 ± 0,70

Flexion de 3 puntos: 5 min 6,26 ± 0,31 3,93 ± 0,80

24 h: 7,79 ± 1,20 4,47 ± 0,39

1 semana: 7,16 ± 0,36 5,98 ± 1,08

: Tabla 13B - Hueso esponjoso

: Tiempo de curado Composicion 2A (n = 6) Composicion 5F (n = 6)

Tension: 2 min 0,25 ± 0,05 0,24 ± 0,05 (n = 4)

5 min: 0,45 ± 0,11 0,41 ± 0,08 (n = 4)

: 2 min 0,58 ± 0,17 0,36 ± 0,10

Cizalla: 5 min 1,02 ± 0,19 0,66 ± 0,12

: 2 min 0,72 ± 0,06 0,32 ± 0,23

Flexion de 3 puntos: 5 min 24 h 0,86 ± 0,11 1,36 ± 0,09 0,66 ± 0,28 1,31 ± 0,27

1 semana: SD SD

SD = Sin datos

Ejemplo 14. Con el fin de ver si las composiciones pueden usarse para llenar un hueco en el hueso, las Formulaciones 1B y 1C se prepararon y se ensayaron de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los cubos de hueso utilizados para los ensayos en la Tabla 14 teman caras yuxtapuestas que median 9 x 9,5 mm. Las caras se cortaron en un angulo de 90 °. Antes del ensayo, los cubos de hueso se incubaron en un bano de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) a 30 °C. Para simular un hueco, se colocaron 2 mm de la composicion entre un par de hueso mientras que el sin hueco tema una pequena cantidad, menos de 0,25 mm de espesor aplicada. El tiempo de curado se muestra en la Tabla 14. Despues del tiempo de curado indicado, los cubos se cargaron en las fijaciones de la muestra y se ensayaron en una maquina de ensayo Instron Force en el plano de cizalla. Se preparo un producto comercial Mimix qS de acuerdo con las instrucciones y se ensayo como control:

Tabla 14

Resistencia adhesiva de huesos corticales bovinos sin hueco (< 0,25 mm) entre

huesos

Resistencia de cizalla (MPa)

Curado de 5 min Curado de 10 min

Composicion 1B (n = 6) 3,30 ± 0,15 3,20 ± 0,57

Composicion 1C (n = 6) 2,29 ± 0,10 3,00 ± 10,28

Mimix QS (n = 6) Control 0,09 ± 0,8 0,99 ± 0,20

Resistencia adhesiva de huesos corticales bovinos con hueco de 2 mm entre

huesos

Resistencia de cizalla (MPa)

Curado de 5 min Curado de 10 min

2,29 ± 0,10 3,00 ± 10,28

Composicion 1C aplicada a

1.5 min (n = 6) Composicion 1C aplicada a

2.5 min (n = 6) Composicion 1C aplicada a

3.5 min (n = 6)

1,21 ± 0,23

0,46 ± 0,03

1,91 ± 0,60

0,99 ± 0,28

Ejemplo 15. Con el fin de ver el efecto de materiales fibrosos anadidos como aditivo de resistencia intrmseca, se prepararon y ensayaron varias composiciones que se exponen en la Tabla 15 de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los cubos de hueso utilizados para los ensayos en la Tabla 15 teman caras yuxtapuestas que median 9 x 9,5 mm. Las caras se cortaron en un angulo de 90 ° El tiempo de curado fue de 10 minutos. Despues de que las muestras se curaran, los cubos se cargaron en la fijacion de la muestra de flexion de 3 puntos y se ensayaron en

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una maquina de ensayo Instron Force.

Tabla 15

Composicion Resistencia a la flexion de 3 puntos (MPa) a los 10 min

de curado

Composicion 5G, sin fibra (n = 2) 0,75

Composicion 9B, fibra de seda (n = 2) 5,65

Composicion 10B, fibra de PLGA (n = 2) 4,68

Composicion 9C, polvo de hueso cortical (n = 2) 4,36

Composicion 11C, fibra de cabello de queratina (n = 2) 4,95

La adicion de fibras como aditivo tiene un efecto positivo en la resistencia a la flexion de las muestras ensayadas en comparacion con una muestra sin fibra como aditivo.

Ejemplo 16. Con el fin de ensayar la eficacia de las presentes composiciones en la union del hueso a metales utilizados en cirugfa tales como el aumento de tornillo, se perforo una muestra de cubo de hueso esponjoso por el centro con un taladro que tiene un diametro de 2,7 mm a una profundidad de 10 mm. Las muestras de cubo de hueso esponjoso utilizadas para los ensayos de aumento de tornillo eran de origen bovino y teman una densidad de 0,26 ± 0,13g/cmA2 basada en las exploraciones de densitometna PIXA. Cada muestra cubica de hueso media 10 mm x 10 mm de seccion en cruz x 2,5 cm de longitud. Un tornillo de acero inoxidable de hueso esponjoso con un diametro de rosca exterior de 4 mm con 7 mm de longitud de rosca se engrano en el orificio perforado. Las roscas se engranaron completamente en el hueso; sin embargo, el vastago o eje del tornillo entre las roscas y la cabeza del tornillo se dejo expuesta por encima de la superficie del hueso, dejando un espacio de sujecion de 5 mm. La muestra se sujeto en un torno de banco fijo situado en una maquina de carga Instron. Se sujeto una fijacion de ensayo debajo de la cabeza del tornillo y se midio la fuerza maxima necesaria para extraer el tornillo del hueso a una tasa = 2 mm/min. Despues de que el tornillo se retirara, el agujero vaciado y los poros de hueso esponjoso circundantes se rellenaron con 0,2-0,3 cc de Composicion 1C usando una jeringa de 3 cc Terumo y el tornillo volvio a insertar en el agujero vaciado que estaba lleno de la composicion, mientras que estaba en el penodo de trabajo. La composicion se dejo curar a 37 °C en una camara de humedad durante 10 minutos. La fuerza de extraccion del tornillo se volvio a ensayar demostrando las propiedades de aumento de tornillo de la composicion. Los resultados de los ensayos se muestran en la Fig. 2. El eje Y en el dibujo es la fuerza de extraccion en Newton (N). La fuerza de extraccion del tornillo de control fue de 143 ± 76 N (n = 11); y la fuerza de extraccion del tornillo aumentada con la composicion 1C fue de 360,0 ± 82 N (n = 11). Esto fue, en promedio, un aumento del 213 % en la resistencia a la extraccion en comparacion con el control.

Ejemplo 17. Se repitio el Ejemplo 16 excepto por que el ensayo Instron se configuro para ensayar el par de torsion de retirada. Cada muestra cubica de hueso se sujeto en un tornillo de banco fijo. Se inserto una sonda de par de torsion de sujecion manual con la punta apropiada en la cabeza del tornillo y se midio el par de torsion maximo requerido para retirar el tornillo del hueso. Desde el extremo opuesto del mismo cubo (para imitar la misma densidad osea), la muestra se perforo hasta el centro del cubo con un taladro con un diametro de 2,7 mm y a una profundidad de 10 mm; sin embargo, este agujero y los poros de hueso esponjoso circundantes se rellenaron de 0,2-0,3 cc de Composicion 1C usando una jeringa de 3 cc Terumo y el tornillo se inserto en el agujero perforado que se relleno de la composicion mientras se encontraba en el penodo de trabajo. La composicion se dejo curar a 37 °C en una camara de humedad durante 10 minutos. El par de torsion de retirada del tornillo se midio demostrando las propiedades de aumento de tornillo de la composicion. Los resultados de los ensayos se muestran en la Fig. 3. El eje Y en el dibujo es el par de torsion de retirada en Newton-centimetro (N-cm). El par de torsion de retirada de tornillo de control fue de 4,7 ± 0,8 N-cm (n = 8); y el par de torsion de retirada del tornillo de la composicion 1C fue de 26,9 ± 8,7 N-cm (n = 8). Esto fue, en promedio, un aumento del 480 % en el par de torsion de retirada en comparacion con el control.

Ejemplo 18. La inyectabilidad en el hueco oseo pequeno o sobre las superficies oseas usando fuerza manual se ensayo como se indica a continuacion. La composicion 1C se mezclo durante 20-30 segundos a 18-22 °C en un entorno ambiental usando una espatula o una mano de mortero. Despues de la mezcla, la composicion se cargo en una jeringa de 3 cc Terumo y la composicion se inyecto a traves de la punta de la boquilla de cierre luer con una fuerza maxima que no excedfa de 150 N durante el penodo de trabajo a lo largo de 3 min 30 s desde el inicio de la mezcla.

Ejemplo 19. Se evaluaron las propiedades de adherencia y re-yuxtaposicion del hueso de la composicion en todo el penodo de trabajo. Antes de la aplicacion de la composicion, los cubos de hueso se incubaron en un bano de solucion de PBS mantenido a 30 °C. Los cubos de hueso se retiraron del bano para los ensayos y las superficies permanecieron humedas. Los cubos de hueso se montaron en sujeciones (superior e inferior) en la alineacion del eje vertical dentro de la maquina Instron. Habfa un pequeno hueco de aproximadamente 1 cm entre la superficie superior del cubo inferior y la superficie inferior del cubo superior. La maquina Instron se puso en condiciones de temperatura ambiente de 18-22 °C. Inmediatamente despues de montar los cubos de hueso, se mezclo composicion 1C mediante las instrucciones del Ejemplo 18. Despues de la mezcla, la composicion se aplico a la superficie superior del cubo de hueso inferior usando una espatula. Despues de la aplicacion, el programa de ensayo Instron se ejecuto a 1 minuto desde el comienzo de la mezcla. El perfil del programa Instron comenzo moviendo la sujecion superior hacia debajo de manera que la superficie inferior del cubo de hueso superior entro en contacto con la superficie superior del cubo hueso inferior con una fuerza de compresion de 5 N mantenida durante 10 segundos (yuxtaposicion). El Instron despues movio la sujecion superior en la direccion vertical a 2 min/min para separar los

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cubos de hueso, midiendo de este modo la resistencia a la separacion de la composicion (propiedad de adherencia). Este ensayo se repitio en pertedos de tiempo consecutivos en todo el estado de adherencia (a 2 min y a 3,5 min del inicio de la mezcla), demostrando la propiedad de adherencia de re-yuxtaposicion de la composicion. Los fragmented de hueso presentaron adherencia o resistencia a la separacion, por lo general en el intervalo de aproximadamente 50 a 150 kPa de resistencia a la tension en estos puntos temporales. Inmediatamente despues de que los huesos se separaron en 3,5 min, los huesos se re-yuxtaposicionaron y se dejo que la composicion se curase a temperatura ambiente durante un maximo de 6,5 minutos desde el inicio de la mezcla y se midio que la resistencia a la separacion final era normalmente mayor que 1 MPa. Esto demostro que la composicion permite que los cubos de hueso se reyuxtaposicionen varias veces durante el estado de adherencia, sin comprometer la resistencia a la separacion final tras el curado. Esta propiedad de adherencia y re-yuxtaposicion esta presente no solo en el plano de tension, sino tambien en los planos de corte y flexion.

Ejemplo 20. Se evaluo el material de cohesion suficiente en un campo quirurgico humedo. La composicion 1C se mezclo mediante las instrucciones del Ejemplo 1. A los 2 min del inicio de la mezcla, la composicion en forma de una masa solida se sumergio en agua, PBS (el pH era neutro 7,2-7,4) o sangre a 37 °C. Despues de 24 horas de incubacion, se recogio el fluido que contema cualquier partteula eludida o moleculas solubles de la composicion y era visualmente insignificante. En comparacion con otros cementos de fosfato de calcio disponibles en el mercado, tales como el sustituto de hueso de hA inyectable HydroSet®, la cantidad visual de partteulas o moleculas solubles en la elucion de la composicion fue significativamente menor, demostrando la mejora de la cohesion de la composicion cuando se somete a un ambiente de campo humedo.

Ejemplo 21. El mantenimiento de la alineacion del fragmento oseo para permitir la colocacion definitiva del implante es cntico en la cirugfa. Se mezclo composicion 2A, se aplico a los huesos y sumergieron para curarse en un bano de PBS a 30 °C segun las instrucciones del Ejemplo 1. A los 2-10 minutos de tiempo de curado la resistencia a la separacion adhesiva aumento al intervalo de 1-4,5 MPa en la resistencia a la cizalla y la tension y en el intervalo de 3-10 MPa en la resistencia a la flexion de 3 puntos. Esta resistencia podna mantener unidos los fragmentos intraoperatoriamente para permitir la perforacion del hueso y la colocacion de la inmovilizacion adecuada (fijacion definitiva del implante), tales como placas y tornillos (de metal o reabsorbibles). Esta capacidad elimina o reduce la necesidad de usar cable K u otros dispositivos de fijacion de metal temporales, que puede ser difteiles e incomodos de usar, como medio temporal para aumentar la fijacion del hueso intraoperatoriamente para permitir la inmovilizacion adecuada.

Ejemplo 22. Se evaluo la capacidad de union y de la prevencion de la migracion de granulos a base de calcio desde el material de masilla. La composicion 2B, que contiene granulos de p-TCP, se mezclo mediante las instrucciones del Ejemplo 1 y pudo moldearse durante el pertedo de trabajo en cualquier forma deseada para el defecto previsto. El ensayo adicional in vitro demostro que estas composiciones, mientras que estaban en el pertedo de trabajo, mantuvieron la consistencia y previnieron la migracion de granulos de la matriz de masilla cuando se sumergieron en PBS mantenido a 37 °C y se mantuvieron durante un pertedo de tiempo de al menos 2 semanas. Los granulos de p- TCP no migraron desde la masilla; mas bien estaban atrapadas dentro de la matriz de masilla.

Ejemplo 23: La composicion 2B presenta propiedades de adherencia inmediatamente despues de la mezcla, adhiriendose a los guantes quirurgicos. Cuando el uso previsto de la composicion es un relleno de huecos oseos que se aplica manualmente por las manos del cirujano, esta propiedad de adherencia puede ser indeseable para los cirujanos. Esta propiedad de adherencia a los guantes puede enmascararse mientras se mantienen las propiedades de cohesion de la composicion mediante la adicion de PEG a la composicion. La composicion 2E que contema PEG demostro este efecto.

Ejemplo 24. Las composiciones que presentan propiedades exotermicas durante el curado pueden ser mitigadas mediante el ajuste de las variables como se muestra por las composiciones de la Tabla 16. Estas composiciones se mezclaron como se describe en el Ejemplo 1 y despues se coloco un termopar en el medio de la composicion mientras se estaba curando en cada cuenco. Las mediciones de temperatura se registraron en el tiempo. Las composiciones mezcladas como volumenes mas pequenos y usando TTCP de mayor tamano de partteula tuvieron propiedades exotermicas mas bajas al igual que las composiciones que incorporaron aditivos como el sorbitol.

Tabla 16

La Composicion 1C se ensayo a diversos volumenes de material (se uso un tamano de partteula medio de TTCP pequeno)

Componente 1 cc 3 cc 5 cc

TTCP (media del tamano de partteula = 15-20 pm)1600 mg4800 mg8000 mg Fosfoserina 1000 mg3000 mg5000 mg

Componente 1 cc 3 cc 5 cc

Agua 532 Ml 1595 pl 2660 pl

Temperatura maxima durante el curado 32,8 °C 59,5 °C 69,0 °C

La Composicion 1C se ensayo a diversos volumenes de material (se uso un tamano de partteula medio de TTCP grande)

Componente 3 cc

TTCP (media del tamano de partteula = 15-20 pm) 4800 mg

Fosfoserina 3000 mg

Agua 1595 Ml

Temperatura maxima durante el curado 44,8 °C

La Composicion 2A se ensayo a diversos volumenes de material (se uso un tamano de partfcula medio de TTCP pequeno)

Componente: 1 cc 3 cc 5 cc

TTCP (media del tamano de partfcula = 15-20 pm): O) E o o CD 4800 mg 8000 mg

Fosfoserina: 740 mg 2200 mg 3700 mg

Granulos de p-TCP: 400 mg 1200 mg 2000 mg

Agua: 520 Pl 1595 pl 2660 pl

Temperatura maxima durante el curado: 43,1 °C 65,5 °C 73,6 °C

La Composicion 2A (con sorbitol anadido) se ensayo a diversos volumenes de material (se uso un tamano de partfcula medio de TTCP pequeno)

Componente: 5 cc

TTCP (media del tamano de partfcula = 15-20 pm): 8000 mg

Fosfoserina: 3700 mg

Granulos de p-TCP: 2000 mg

Sorbitol: 250 mg

Agua: 2600 pl

Temperatura maxima durante el curado: 50,8 °C

Ejemplo comparativo I: TTCP es un componente singular de todos los materiales a base de calcio que interactua con los compuestos que son estructuralmente similares a la fosfoserina para presentar la gama de propiedades utiles descritas en la presente invencion. La Tabla 17 demuestra este efecto usando los polvos a base de calcio siguientes 5 en lugar de TTCP (Composicion 1C): dihidrato de fosfato dicalcico (DCPD), monohidrato de fosfato monocalcico (MCPM), HA, p-TCP, fosfato octacalcico (OCP) y a-TCP. Estas composiciones se mezclaron y se aplicaron a los cubos de hueso cortical como se describio en el Ejemplo 1. A los 1,5 min desde el inicio de la mezcla, los cubos de hueso se sumergen en un bano de PBS mantenido a 30 °C. Ademas, una pequena cantidad de la composicion (0,25 cc) se enrollo en una bola y se anadio gota a gota en un vial que contema 5 cc de solucion de PBS a 30 °C

10 para observar el lavado de partfculas durante el curado. Despues de la mezcla, las composiciones 17A a 17E dieron

todas como resultado composiciones cremosas, pero ninguna tema propiedades de adherencia que fueran muy evidentes con la composicion 1C (a base de TTCP). Ademas, estas composiciones tuvieron un lavado de partfculas visual significativo y no lograron adherir los cubos de hueso, ya que se separaron ya sea inmediatamente durante la colocacion o a los 3 minutos de haberse sumergido en el bano de PBS. La Composicion 17F tiene algunas

15 propiedades de adherencia apreciables; sin embargo, hubo un lavado de partfculas visual observado en la solucion

de PBS y, ademas, la resistencia adhesiva fue inferior en comparacion con 1C.

Tabla 17

Composicion 1C 17A 17B 17C 17D 17E 17F

TTCP: 400 mg

DCPD: o o mg

MCPM: o o mg

p-TCP: O o mg

HA: O o mg

OCP: O o mg

a-TCP: 400 mg

Fosfoserina: o LO CM O) E o LO CM o LO CM O) E o LO CM O) E o LO CM O) E mg250 mg 250 mg

Agua: 130 pl 130 pl 130 pl 130 pl 130 pl 465 pl 130 pl

Propiedades de adherencia A C: C C C C B

Cohesion: D F F F F F E

en campo humedo en

estado

De masilla

Resistencia: 2,290 0 0 0 0 0 250

adhesiva, kPa: (n = 3) (n = 3)

: Cizalla Cizalla

A: La composicion tiene propiedades adhesivas a los huesos, las superficies metalicas y los guantes quirurgicos.

B: La composicion tiene algunas propiedades adhesivas a los huesos, las superficies metalicas y los guantes quirurgicos.

C: La composicion tiene propiedades cremosas, pero no se adhiere al hueso, le metal o los guantes quirurgicos.

D: La masilla permanecio intacta en forma de una masa solida, sin lavado de partfculas visual.

E: La masilla se desintegro parcialmente, lavado de partfculas visual moderado.

F: La masilla se desintegro por completo, lavado de partfculas visual significativo.

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Estas composiciones como se divulgan en la presente memoria descriptiva pueden utilizarse para una diversidad de aplicaciones medicas. Estas incluyen la capacidad de permitir o potenciar la fijacion de fracturas mediante la adhesion ambos fragmentos de hueso de carga y no de carga juntos solos o en presencia de la inmovilizacion apropiada (fijacion definitiva del implante); la capacidad de adherir los huesecillos del ofdo medio y la protesis juntos para la reconstruccion de la cadena de huesecillos; la capacidad de potenciar la fijacion de tornillo o de anclaje oseo en el hueso esponjoso de baja densidad en y/o despues de la cirugfa; la capacidad de permitir la fijacion de tornillo cuando el diametro del nucleo del agujero del tornillo en el hueso es mas grande que el diametro mayor del tornillo; la capacidad de proporcionar propiedades de contorno oseo y/o de aumento osea facial; la capacidad de adherir un metal o placa bioabsorbible a huesos fracturados permitiendo una reduccion y/o eliminacion de los tornillos de metal o bioabsorbibles utilizados para fijar la placa al hueso; la capacidad de potenciar la fijacion de una protesis de reemplazo articular al hueso (por ejemplo, cotilo de la cadera o vastago femoral), la capacidad de adherir la union de al menos uno de entre un tendon, ligamento, carfflago, un injerto de hueso y/o un implante dental al hueso; la capacidad de adherirse a los penmetros de defectos oseos, a la vez que rellenan huecos creando un sello para evitar filtraciones (por ejemplo, de lfquido cefalorraqrndeo) y la capacidad de soportar el crecimiento de hueso nuevo para el aumento del alveolo dental o de la cresta dental. Las composiciones pueden ser utiles en aplicaciones de uso humano y tambien son utiles en aplicaciones veterinarias. Por ultimo, las composiciones pueden ser utiles en aplicaciones no medicas similares (por ejemplo carpintena, construccion, uso bajo el agua) ya que las composiciones se adheriran a una amplia diversidad de superficies incluyendo la madera, el vidrio, ciertos plasticos, la escayola, metales de todo tipo, materiales ceramicos y similares.

Aplicabilidad industrial

Seran evidentes para los expertos en la materia numerosas modificaciones a la presente invencion en vista de la descripcion anterior. En consecuencia, la presente descripcion ha de interpretarse solamente como ilustrativa y se presenta con el proposito de permitir a los expertos en la materia fabricar y usar la invencion y de ensenar el mejor modo de realizar la misma. Los derechos exclusivos de todas las modificaciones que pertenecen al alcance de las reivindicaciones adjuntas estan reservados.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion que comprende;

una mezcla de;

fosfato tetracalcico; y un compuesto de formula;

imagen1

0

•P------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2PCH3 y R2 es (CH2PCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2PCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto.
2. La composicion de la reivindicacion 1 donde la composicion se mezcla con un medio acuoso.
3. La composicion de la reivindicacion 2 donde la composicion tiene un estado de adherencia durante hasta aproximadamente 12 minutos despues de que la composicion se mezcla con el medio acuoso, tiene una resistencia a la separacion en el intervalo de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 250 kPa durante el estado de adherencia, tiene un estado de masilla durante hasta aproximadamente 15 minutos despues de que la composicion se mezcla con un medio acuoso y una resistencia adhesiva tras el curado de mas de 250 kPa.
4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50% en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto.
5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 % en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto.
6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en fosfoserina, fosfonato de carboxi etilo, acido fosfonoacetico y mezclas de los mismos.
7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R es H o NH2.
8. La composicion de la reivindicacion 6 donde el compuesto es fosfoserina.
9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el fosfato de tetracalcio tiene un tamano medio de partfcula de menos de 1000 micrometres.
10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 donde el medio acuoso se selecciona entre el grupo que consiste en agua, solucion salina y un producto a base de sangre.
11. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que incluye adicionalmente un aditivo.
12. La composicion de la reivindicacion 11 donde el aditivo se selecciona entre el grupo que consiste en fosfato tricalcico alfa, fosfato tricalcico beta, sulfato de calcio, silicato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de glicerol disodico, aminoacidos, polioles, trehalosa, lactosa, sacarosa, seda, queratina, polvo o esquirlas de hueso autologo, polvo de hueso desmineralizado, esquirlas de hueso desmineralizado, colageno, polfmeros biodegradables, BMp7, celulas madre, PTH, bisfosfonatos y mezclas de los mismos.
13. La composicion de la reivindicacion 10 donde el aditivo se selecciona entre el grupo que consiste en un formador de poros, un aditivo que potencia la resorcion, un modificador de la resistencia, un aditivo que promueve la consolidacion del hueso y un agente de contraste.
14. La composicion de la reivindicacion 2 donde la composicion tiene un estado de adherencia durante hasta aproximadamente 12 minutos despues de la mezcla con el medio acuoso.

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15. La composicion de la reivindicacion 14 donde la composicion durante el estado de adherencia tiene una resistencia a la separacion en el intervalo de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 250 kPa despues de la mezcla con el medio acuoso.
16. La composicion de la reivindicacion 1 donde la composicion tiene un estado de masilla durante hasta aproximadamente 15 minutos despues de la mezcla con el medio acuoso.
17. La composicion de la reivindicacion 3 donde la resistencia adhesiva se selecciona entre el grupo que consiste en la resistencia adhesiva para el hueso a un material no oseo, la resistencia adhesiva para el hueso al hueso y la resistencia adhesiva para el material no oseo a un material no oseo.
18. Un kit para la formacion de un producto de restablecimiento del hueso de fosfato de calcio que comprende: una composicion en un primer recipiente, comprendiendo la composicion:

fosfato tetracalcico; y un compuesto de formula;

imagen2

O

•P------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2PCH3 y R2 es (CH2PCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2PCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto; y un medio acuoso contenido en un segundo recipiente.
19. El kit de la reivindicacion 18 que incluye adicionalmente un dispositivo de entrega que mezcla el contenido de los recipientes primero y segundo.
20. El kit de la reivindicacion 18 donde el medio acuoso se selecciona entre el grupo que consiste en agua, solucion salina y un producto a base de sangre.
21. El kit de la reivindicacion 18 donde la composicion tambien incluye un lfquido no acuoso.
22. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para el uso en la reparacion de una superficie dura, comprendiendo el uso las etapas de:

mezclar una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico y un compuesto de formula

R

O

imagen3

■P------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCH3 donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH3 donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2PCH3 y R2 es (CH2PCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2PCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto, con medio acuoso suficiente para crear una mezcla; aplicar la mezcla a la superficie dura que se repara; y dejar que la mezcla se cure.
23. La composicion de la reivindicacion 22 donde la superficie dura es el hueso.
24. La composicion de la reivindicacion 23 donde la mezcla se aplica a un hueco en el hueso para rellenar el hueco.
25. La composicion de la reivindicacion 22 donde el medio acuoso se selecciona entre el grupo que consiste en

agua, solucion salina y un producto a base de sangre.

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26. La composicion de la reivindicacion 22 donde la mezcla tiene un estado de adherencia durante hasta aproximadamente 12 minutos despues de la mezcla con el medio acuoso.
27. La composicion de la reivindicacion 22 donde la mezcla durante el estado de adherencia tiene una resistencia a la separacion en el intervalo de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 250 kPa despues de la mezcla con el medio acuoso.
28. La composicion de la reivindicacion 22 donde la composicion de la mezcla tiene un estado de masilla durante hasta aproximadamente 15 minutos despues de la mezcla con el medio acuoso.
29. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-9 u 11-13 para su uso en la reparacion de una estructura osea, comprendiendo el uso las etapas de:

aplicar una composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-9 u 11-13 directamente a la estructura osea que se repara; y

dejar que la composicion se endurezca mediante la combinacion in situ con los fluidos corporales de base acuosa.
30. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en la union de hueso a otro material, comprendiendo el uso las etapas de:

mezclar una cantidad eficaz de fosfato tetracalcico y un compuesto de formula

imagen4

O

•P-------OH

OH

donde A es O, CH2 o S; R es H, NH2, NHCO(CH2)tCHa donde t es de 0 a 2, NH(CH2)xCH donde x es de 0 a 3, NR1R2 donde R1 es (CH2)yCH3 y R2 es (CH2)yCH3 donde y es de 0 a 2, (CH2)zCH3 donde z es de 0 a 3, donde m es de 0 a 1 y donde n es de 0 a 3 y donde el compuesto esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% en peso basado en el peso combinado del fosfato tetracalcico y el compuesto, con medio acuoso suficiente para crear una mezcla; aplicar la mezcla a una superficie del hueso;

poner la superficie del hueso en contacto con un material que se va a unir al hueso; y dejar que la mezcla se cure.
31. La composicion de la reivindicacion 30 donde el material se selecciona entre el grupo que consiste en un tejido blando, un metal, una ceramica, un biovidrio y hueso.
32. La composicion de la reivindicacion 30 donde la mezcla se deja curar sin la aplicacion de presion externa.