TWI501793B - 以磷酸四鈣為主之有機磷組合物及方法 - Google Patents

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Description

以磷酸四鈣為主之有機磷組合物及方法
本文揭示以四鈣磷酸鹽為主之有機磷組合物，其具有顯著內聚強度及/或黏著強度性質且亦在生理上耐受良好。
本發明申請案主張以下臨時申請案之權利：於2008年11月12日申請的第61/198,938號、於2009年6月18申請的第61/268,931號及於2009年8月28日申請的第61/237,762號，該等申請案之揭示內容皆以引用的方式併入本文中。
鈣磷酸鹽複合物可用作骨替代物及骨移植物。藉助電荷相互作用，該等鈣磷酸鹽複合物往往主要在以鈣為主之鹽之間形成錯合物。該等複合物可作為一般骨空隙填充劑使用且通常缺乏足以將骨(例如，骨折表面)黏著或固接在一起的黏著強度。該等先前組合物在鈣磷酸鹽複合物與骨表面或其他表面材料間之化學相互作用不足且缺乏足夠強度來連接骨與骨或骨與其他材料。
某些海洋物種(例如管形蠕蟲(tubeworm)及沙堡蠕蟲(sand castle worm))的黏著機制依賴於分泌性蛋白質(「The tube cement of Phragmatopoma californica:a solid foam」,Russell J. Stewart,James C. Weaver,Daniel E. Morse及J. Herbert Waite,Journal of Experimental Biology 207,4727-4734,2004)。該等黏著性蛋白質所含磷酸絲胺酸的量遠大於其他胺基酸。應注意，磷酸絲胺酸亦稱為O-磷酸絲胺酸。此係同一物質之替換名稱且在本發明說明書中將使用磷酸絲胺酸。尚未獲知磷酸絲胺酸參與蛋白質作用之特定機制。然而，Reinstorf等人已在美國專利申請公開案第2005-0217538A1號中報導磷酸絲胺酸負責與骨之含鈣羥磷灰石(HA)發生特定相互作用。在此公開案中，作者闡述了不含以四鈣磷酸鹽為主之組合物並經磷酸絲胺酸以佔該組合物0.5重量%至5重量%之量改質之鈣磷酸鹽水泥。磷酸絲胺酸被描述為可幫助抗壓強度且可用作骨水泥材料之表面區域改質劑。當磷酸絲胺酸係在該組合物之0.5重量%至5重量%範圍內使用時，所得組合物未展示明顯的骨黏著性質。
本發明之一個實施例係組合物，其包含四鈣磷酸鹽與下式化合物之混合物及水性介質，
其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計該化合物係以約10重量%之量存在。
本發明之另一實施例包含修復硬表面之方法，其包含以下步驟：將包含有效量四鈣磷酸鹽與下式化合物之組合物與足量的水性介質混合以形成混合物，
其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計該化合物係以約10重量%之量存在；將該混合物施加至欲修復之硬表面；及使該混合物固化。
本發明之又一實施例係包含四鈣磷酸鹽與下式化合物之混合物之組合物；
其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計該化合物係以約10重量%之量存在。
本發明之再一實施例係用於形成鈣磷酸鹽骨恢復產品之套組，其包含：包含於第一容器中之組合物，該組合物含有有效量的四鈣磷酸鹽及下式化合物，
其中A係O、CH2 、或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計該化合物係以約10重量%之量存在；及包含於第二容器中之水性介質。
本發明之另一實施例包含修復骨結構之方法，其包含以下步驟：將包含有效量四鈣磷酸鹽及下式化合物之組合物直接施加至欲修復之骨結構，
其中A係O、CH2 、或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計該化合物係以約10重量%之量存在；及藉由與基於水之體液原位組合以使該組合物硬化。
本發明之又一實施例係包含有效量四鈣磷酸鹽、下式化合物及水性介質之組合物，
其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，其中在該組合物與該水性介質混合後，該組合物有長達約12分鐘呈膠黏態(tack state)，在該膠黏態期間具有在約10kPa至約150kPa範圍內之分離強度，該組合物與該水性介質混合後有長達約15分鐘呈油灰態(putty state)，且固化後黏著強度大於250kPa。
本發明之另一實施例包含將骨接合至一種其他材料之方法，其包含以下步驟：將包含有效量四鈣磷酸鹽及下式化合物之組合物與足量的水性介質混合以形成混合物，
其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計該化合物係以約10重量%之量存在；及將該混合物施加至該骨之表面。該方法進一步包括以下步驟：放置該骨之表面以接觸欲接合至該骨之材料；及使該混合物固化。
在考慮以下詳細說明後，本發明之其他態樣及優點將變得顯而易見。
本文所述組合物具有諸多未在先前鈣磷酸鹽組合物中發現之獨特性質。一種尤其重要之性質係在與水性介質混合後該等組合物立即具有膠黏態。在與水性介質混合後，此膠黏性質可保持若干分鐘，視應用要求而定有時長達12分鐘，通常長達約4分鐘，且較佳長達約2分鐘。膠黏態之時間取決於諸多因素，該等因素包括各組份之相對比率、各組份材料之粒度、是否存在添加劑及諸如此類。在此時間期間，通常無需外部夾持或另外施加壓力，組合物即可將骨與骨及骨與其他材料黏著。此時，膠黏態並未強效到將該組合物與各材料永久地連接在一起。相反，膠黏態可允許材料相對於彼此運動且亦允許其重新對置，而最終固化強度無明顯損失。此在醫療設定中甚為重要，使得使用者可確保骨與欲黏著至該骨之其他材料相對於彼此處於合適位置。
在膠黏態之後為油灰態。在油灰態中，膠黏性質已實質上消失且組合物可成型或造型。此外，在油灰態期間，組合物可以類似於油灰之方式形成成型體或用於填充骨中空隙。在與水性介質混合後，此油灰態可保持若干分鐘，視應用要求而定有時長達15分鐘，通常長達約8分鐘，且較佳長達約5分鐘。同膠黏態一樣，油灰態取決於諸多因素，該等因素包括各組份之相對比率、是否存在添加劑、各組份之粒度及諸如此類。由於在膠黏態期間欲連接之各項可重新定位或在油灰態期間組合物可成型，故有時將膠黏態與油灰態之此合併時間稱為工作時間。從初始混合計，典型組合物之工作時間長達8分鐘且通常工作時間長達約5分鐘，在該時間後，組合物已充分開始硬化，進一步操作將導致最終黏結強度降格。
在油灰態後，組合物變得如水泥般堅硬，從而在該等材料之間形成實質上永久性黏結。在水泥態(cement state)中，組合物硬化且在不施加顯著力之情況下已彼此連接之材料不會分離。在與水性介質混合後，組合物將通常在約8分鐘內、且通常在約5分鐘內開始硬化。達到水泥態之時間量亦取決於上文所列示之相同因素。
該等組合物之又一重要性質係該等組合物在潮濕環境中具有顯著黏聚性及完整性。在醫療領域中，此可包括手術部位、傷口或其中存在血液及其他體液之類似位置。在潮濕環境中或在乾燥環境中均會出現膠黏態、油灰態及水泥態。為獲得期望性質，使用者無需確保施加部位乾淨及乾燥。在潮濕環境中，組合物往往保持在一起且液體之存在不會顯著影響組合物之完整性或最終強度性質。
本文所述組合物可用於多種醫療應用。該等組合物之一種用途係在體內將骨片黏著在一起。舉例而言，在手術期間藉由將承重骨片與非承重骨片二者單獨或在適當固定件存在下黏著在一起以允許在最終五金放置前臨時固接及用於增強骨折固接。該等組合物亦可用於：在手術時及/或手術後增強螺釘或骨錨向低密度鬆質骨中固接；當螺釘孔洞之芯徑大於螺釘外徑時允許螺釘固接，例如重新連接已從周圍材料中拔除之螺釘；將金屬或生物可吸收板黏著至骨折骨以減少及/或消除用於固接板與骨之金屬或生物可吸收螺釘。該等組合物亦能夠增強關節置換假體與骨(例如髖關節髖臼杯或股骨柄)之固接。該等組合物可將腱、韌帶、軟骨、骨移植物及/或牙植入物中至少一者之接面黏著至骨。該等組合物可用於支撐新骨生長以用於齒槽或齒脊加固。該等組合物能夠在填充縫隙的同時黏著至骨質缺損周邊，從而形成密封件以防止洩漏(例如腦脊髓液)。此外，在聽骨鏈重建中亦可使用該等組合物將中耳聽小骨黏著在一起。本發明之組合物對骨及骨與其他材料之黏著性質使得其可用於為面骨增大應用提供骨質輪廓。無論在脂肪還是油脂環境中在施加前可能未進行任何表面預處理之情況下，該等組合物亦可用於膠合鬆質骨、皮質骨及二者之組合。
一種該等組合物之尤其有用之用途係作為骨恢復組合物。骨恢復組合物意指可用於恢復及/或修復骨之組合物，例如骨黏著劑、骨水泥、骨膠、骨油灰(bone putty)、骨空隙填充劑、骨置換型組合物、水泥及/或黏著劑，以將螺釘、植入物及腱、韌帶、軟骨、骨移植物及/或牙植入物中之至少一者固接至骨。
如上文所提及，在初始混合後，組合物立刻具有膠黏態。無需外力，此膠黏態能使兩項(例如兩片骨、骨與其他材料或兩種非骨材料)藉助組合物本身而保持在一起，直至組合物開始處於最終硬化水泥態。分離強度係使兩片對置材料自彼此移除所需力的量。對於本文所述組合物而言，在膠黏態期間在初始混合後的最初4分鐘內且較佳在最初2分鐘內，該等組合物之分離強度係約10kPa至約250kPa且較佳約50kPa至約150kPa。對於某些應用而言，具有較長膠黏態甚為有用，因此某些組合物具有一直在此範圍內長達12分鐘的分離強度。此分離強度十分高而無需將欲連接之各項保持在一起，除非各項之對接強度大於分離強度，且此外，各項仍可重新定位或甚至重新對接，而不會損失最終黏結強度。
已發現本發明四鈣磷酸鹽(TTCP)組合物具有其他鈣磷酸鹽組合物所不具備的不尋常性質。TTCP係所有鈣磷酸鹽中鹼性最強者；因此，其容易與酸性化合物反應。儘管可使用除TTCP外之鈣磷酸鹽組合物，但組合物必須包括有效量的TTCP。本發明組合物中所用TTCP可藉由多種方法來製造。一種製造方法係Chow及Takagi在美國專利6,325,992中所揭示者，該專利之揭示內容以引用的方式併入本文中。TTCP可為100%純淨材料或可包括其他含鈣材料及鈣磷酸鹽材料作為雜質，例如α-TCP、CaO及/或HA。
該等組合物之第二必需組份係具有下式之化合物；
其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)，其中m係0至1，且其中n係0至3。較佳化合物為彼得其中A為O或CH2 、R為H或NH2 、m為0或1且n為0或1者。最佳化合物係具有以下結構之磷酸絲胺酸；
在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物含有反應性膦酸酯基或磷酸酯基並具有COOH官能團，其能夠與TTCP內之Ca+ 相互作用而形成以鈣為主之基質，且在本說明書中稱其為在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物。該等官能團之組合加上幾何形狀(例如磷與COOH間之鏈長度)係影響對基材表面(例如骨及金屬)之黏接強度大小之分子之獨特態樣。
在結構上類似於磷酸絲胺酸之較佳化合物係可呈任一磷酸絲胺酸形式之磷酸絲胺酸，包括磷酸-D-絲胺酸、磷酸-L-絲胺酸或可使用磷酸-DL-絲胺酸形式。磷酸絲胺酸之立體化學似乎對本文所揭示組合物之性質無任何影響。
已發現，當在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物的量增加超過該化合物與TTCP之組合的約10% w/w時，更通常在約10%至約90%範圍內，更典型在15%至約50%範圍內或較佳自約20%至約40%，所得組合物之膠黏及黏著性質顯著。在該等含量時，在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之影響擴大超出與水泥之內部相互作用，且亦擴大到與骨之羥磷灰石構造及蛋白質顯著結合。在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物低於約10重量%時，組合物無膠黏態且該等組合物無黏著性質。
可影響膠黏態長度、油灰態長度及最終固化時間以及組合物強度性質之因素包括：TTCP與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之百分比(w/w)(單獨以組合物中TTCP與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之重量計)、在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之選擇、TTCP粒度、及可與組合物組合以增強材料性質之任何添加劑及/或填充劑的性質及量。
TTCP之平均粒度應在1000μm以下、較佳1-250μm、最佳10-100μm。隨著TTCP平均粒度的減小，TTCP往往溶解過快且該等組合物可能不適用於本文所揭示之所有用途。另一方面，若TTCP之平均粒度大於約1000μm，則該等組合物之手術中性能可能不會具有期望初始強度且凝固過慢。若期望工作時間較長，則可使用具有較大平均粒度之TTCP；然而，若期望較短工作時間，則可使用具有較小平均粒度之TTCP。在某些使用環境中，具有多模態平均粒度分佈(例如，一種模態小於50μm且另一種模態大於50μm)之組合物可提供獨特性質，例如較小平均粒度模態之快速初始固化速率與較大平均粒度模態之材料的較高固有抗壓強度之組合。可用於組合TTCP與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物粉末之基於水之混合介質可包括水、緩衝劑(例如磷酸鈉)、鹽水及基於血液之產物(例如全血、血漿、富含血小板的血漿、纖溶酶及/或骨髓抽出物)。使用基於血液之產物以達成增強骨癒合速率及重塑之目標。若組合物係欲用於可自原位部位吸收水性介質之充分潮濕的環境中，則組合物亦能夠在不與水性介質預混合之情況下使用。在此情形下，可將組合物撒在或以其他方式施加至期望部位且然後使其與已存於該部位之液體混合。
添加劑可增強材料性質。該等性質包括處理性、多孔性、固有材料強度及骨愈合速度(成骨性)。適宜添加劑包括：α三鈣磷酸鹽或β三鈣磷酸鹽(α-TCP或β-TCP)、硫酸鈣、矽酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、胺基酸(例如絲胺酸)、過量的磷酸絲胺酸、多元醇(例如甘油、甘露醇、山梨醇、海藻糖、乳糖及蔗糖)、蠶絲、角蛋白(主要發現於人類毛髮中)、自體骨粉末或碎片、去礦物質骨粉末或碎片、膠原、各種生物可降解聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)及乳酸與乙醇酸之共聚物(PLGA))，進一步包括生物可降解嵌段聚合物(例如聚乳酸(PLLA)-聚乙二醇(PEG)-聚乳酸(PLLA)嵌段聚合物)、BMP7、幹細胞、甲狀旁腺素(PTH)、雙膦酸鹽及其混合物。此外，可納入可提供手術助視及抗感染性質之其他添加劑及/或填充劑。
α-TCP及β-TCP添加劑組份通常亦可呈顆粒形式。目前所涵蓋顆粒之總直度尺寸在約0.1mm至2mm範圍內、或較佳介於0.5mm至約1mm之間。可端視組合物之其他組份及期望最終性質採用較大或較小顆粒。在本發明組合物中，顆粒之粒度對所得組合物之機械強度有影響。該等顆粒之總孔隙率在40-80%範圍內、更佳65-75%，且存於該等組合物中顆粒之平均孔直度尺寸在20-500μm範圍內、較佳50-125μm。在固化階段期間該等顆粒不溶解於本發明實施例，而是以固體粒子形式與組合物之其他組份相互作用。在本發明組合物中，此處所列示之孔隙率及孔度對所得組合物之再吸收特性有影響並在生長及癒合時允許骨質化，如Dalal等人在美國專利6,949,251中所闡述。
可影響孔隙率之添加劑包括水泥固化型成孔劑，例如碳酸鈣或碳酸氫鈉；具有預形成孔之顆粒，其由α三鈣磷酸鹽或β三鈣磷酸鹽(α-TCP或β-TCP)製得；生物可降解聚合物，其通常呈纖維形式且當其在活體內相對快速地降解時打開通道或孔，例如PGA或共聚物(例如PLGA)；或生物可降解纖維，當其經相對較長時間降解後可打開通道或孔，例如PLLA、蠶絲、角蛋白、膠原、自體骨粉末或碎片、或去礦物質骨粉末或碎片。可使用其他不呈纖維形式而呈粉末形式之生物可降解聚合物，例如PLLA、PGA、PLGA、PEG或嵌段聚合物(例如PLLA-PEG-PLLA)。亦可使用當固化時可相對快速地從水泥中浸出之小分子；該等材料可包括氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、多元醇(例如甘油、甘露醇、山梨醇、海藻糖、乳糖及蔗糖)、胺基酸(例如絲胺酸)及/或過量的磷酸絲胺酸。可形成孔之其他材料可隨時間流逝而在活體內溶解或再吸收並從水泥開孔中釋放出來；該等材料包括硫酸鈣、α-TCP或β-TCP粉末或顆粒。可使用諸如α-TCP或β-TCP顆粒、或由硫酸鈣與α-TCP或β-TCP製成的雜化顆粒等顆粒來改變活體內再吸收曲線，其中硫酸鈣部分再吸收更快速。
可影響骨癒合速率(受新骨長入驅動)之添加劑會受固化水泥之孔隙率大小的影響。此速率可藉由形成於固化水泥內之孔數量及孔尺寸來操控。已證實，藉由控制組合物各成份之比率可獲得高達60% v/v之孔隙率。在固化過程期間產生的孔隙率可藉由所添加成孔劑(例如碳酸鈣)的量、所添加在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之含量、所用水溶液之含量及/或向組合物中添加之其他試劑之含量來控制。孔隙率增加會降低材料固有強度；然而，孔隙率對強度之平衡對達成臨床應用至關重要。可納入可增加固有材料強度之添加劑來抵消因產生孔隙率而造成的強度損失。
可增加固化水泥之固有材料強度之添加劑包括蠶絲、角蛋白、膠原、自體骨粉末或碎片、去礦物質骨粉末或碎片、矽酸鈣、硫酸鈣、生物可降解聚合物(例如PLLA、PGA、PLGA)或生物可降解嵌段聚合物(例如PLLA-PEG-PLLA)、以及由硫酸鈣、α-TCP、β-TCP或其混合物製成的顆粒。該等材料添加劑藉由在承重時防止裂紋在水泥中擴展來改良固有強度或韌性。該等材料添加劑可以顆粒、粉末或纖維形式提供。該等纖維之一重要態樣係尺寸。可由縱橫比率(長度：直徑)界定尺寸。較佳之縱橫比係2:1至50:1；更佳10:1至30:1。纖維總長度可長達5mm；然而，由於該材料可用作骨與骨之黏結劑，故纖維長度可能在最多2mm之長度下更合適。可向組合物中添加最多30% w/w(以組合物總重量計)的添加劑以增加該材料之固有強度；然而，由於該等含量使黏著性質下降；因此，需要達成固有強度與材料黏著性質間之平衡。
在手術程式中起助視作用的添加劑包括著色劑(例如顏料或染料)，以在藉助放射線照片確定深度時幫助確定所施加水泥或對比劑(例如鋇鹽)之覆蓋範圍及深度。
可向組合物中納入可增強骨癒合速率(成骨性)之其他添加劑。該等添加劑包含包括骨形態發生蛋白質(BMP's)(例如BMP 7)在內的一組成骨性生長因子，可考慮將幹細胞、甲狀旁腺素(PTH)及/或抗骨質疏鬆劑(例如雙膦酸鹽)納入組合物中。
可納入組合物中之其他添加劑係感染預防劑，例如廣譜抗生素及抗感染添加劑。
儘管不欲受理論限制，但據信，本發明揭示內容之組合物按如下方式作用：在與水性介質混合後，TTCP(其本質上呈鹼性)與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物(亦即，其本質上呈酸性)反應，並在固化後形成堅硬層狀結構。此反應係放熱反應；放熱活性取決於包括組合物體積在內的諸多因素。藉助與TTCP中鈣離子之離子相互作用，在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之低pH性質能夠使磷酸酯基或膦酸酯基之羥基與COOH官能團鍵合。此所得反應性中間體繼續與TTCP或HA中之鈣離子及磷酸根離子在骨表面上或金屬植入物之任何其他金屬離子發生一連串的離子相互作用。此系列相互作用提供在固化時具有膠黏性質且在固化後黏著強度增加之瞬態物質。
當以大體積骨空隙填充劑(通常大於10cc)形式混合時，在固化時組合物普遍具有放熱性質，且在通過手術移除骨腫瘤後，此可充當局部地殺死所遺留的剩餘腫瘤細胞之有效方式。
組合物之放熱性質可導致局部組織壞死且此亦會減少黏著工作時間。放熱反應所釋放出熱的量主要受組合物體積、粒子尺寸及在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物與TTCP之比率的影響。組合物體積越大，向周圍組織釋放的熱越多。在體積小於或等於1cc時，熱釋放可忽略不計，其中在黏著劑固化期間所達到的最大溫度低於40℃。更高體積(大於1cc)的組合物會產生大量的熱釋放，在大於5cc之組合物中甚至超過60℃。為將此放熱熱釋放控制在45℃以下，可適當選擇TTCP之粒度分佈及TTCP與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之比率。較小TTCP粒子因比表面積較高而能更快地溶解並反應；因此，為減少放熱熱釋放，可藉由選擇平均粒度通常大於15μm、更特定而言25μm之TTCP粒度分佈來調節組合物。此外，所用TTCP與在結構上類似於磷酸絲胺酸之比值越大，反應越快，此係由於存在大量可用於鍵合之鈣離子所致。可藉由向組合物中添加更多的在結構上類似於磷酸絲胺酸化合物來限制放熱熱釋放。為進一步減少放熱熱釋放，可將吸熱添加劑納入組合物中以減慢反應速率；該等吸熱添加劑包括多元醇(例如山梨醇或甘露醇)或PEG。可對此處所討論之因素加以選擇以設計數種組合物；為滿足臨床應用，所有組合物之反應放熱曲線均應在賦予組合物足夠工作時間的同時限制或消除局部組織之壞死性反應。
當與水性介質混合時，組合物起初通常具有乳膏般或膠黏膏糊般稠度。此外，組合物與水性介質之混合不需要較高程度的力或剪切且在多數情況下(例如)用藥刀進行簡單手動混合便足夠。設想本發明組合物可藉助注射器或其他適宜加壓器具經由注射來施加、用藥刀施加且可以使用者所期望之其他方式施加。此乳膏般或膠黏黏度允許在界定時間內將組合物施加至缺陷部位。該等組合物允許在4分鐘內且較佳在2分鐘內將骨重新定位數次而不會損失膠黏性質。若需要藉助注射器或插管來注射組合物，則在工作時間期間組合物之黏度甚為重要。對於該等情形而言，此時組合物之黏度應較佳低於約150厘泊。
又一實施例具有類似於油灰之稠度。該等實施例具有造型性質，其可用於填充較大缺陷或用於機械聯鎖至鬆質骨中。即使當經歷潮濕場所時，該等組合物仍在較長時間內保持其內聚、膠黏及造型性質。在與水性介質混合後，該等組合物用於造型之工作時間視應用要求而定有時長達15分鐘，通常長達約8分鐘，且較佳長達約5分鐘。其中在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物之增加量大於25% w/w或所增加TTCP平均粒度大於約250微米的調配物往往具有較長工作時間且似乎適用於其中油灰將填充由周圍骨支撐良好之結構中缺陷的情形。在該等情形中，倘若油灰在潮濕場所中保持其內聚性質，則其無需儘快硬化。該等組合物之另一性質係組合物將黏著至自身以及外部表面(例如骨)。此可用於其中成型體係在油灰態期間形成且然後此成型體可黏著至骨之情形。此外，在一些情況下，使用者可向骨或其他表面施加大量組合物且然後在組合物工作時間期間將組合物加工成最終期望形狀。
可藉由納入大孔顆粒或碎片來增強欲用作空隙填充劑之具有油灰般稠度之組合物以允許新骨長入。該等顆粒可來自合成來源(例如α-TCP或β-TCP顆粒)或可較佳選擇來自自體骨來源或去礦物質骨的顆粒或碎片以增強骨癒合速率。
進一步設想可將本文所揭示之水泥組合物封裝成套組並在真空、氮或乾燥空氣下封裝以保持存儲期限，該套組可包括含有預填充在一起的TTCP與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物的小瓶。此外，若使用添加劑，則其可納入此小瓶中或單獨小瓶中。水性介質係在單獨小瓶中提供。該套組可包括混合碗(mixing bowl)、攪拌棒、藥刀、注射器及/或用於施加之任一其他期望組件。
基於易施加性、在固化前使用的持續時間、對活體內環境之抵抗性、在固化開始前對骨片及/或植入裝置之持續操縱性、在固化後良好的承載能力及良好的最終黏結強度，設想在不同的醫療應用中當前揭示內容之組合物皆提供易用性。舉例而言，在混合後組合物可具有適當的工作週期，視應用要求而定有時長達15分鐘，通常長達約8分鐘或更少，且較佳長達約5分鐘或更少。此外，自混合及裝載注射器之時刻至工作週期結束，自適當尺寸注射器注射組合物所需相對壓力可保持恆定或低於某一注射力閾值。預計在工作週期內黏著在一起的骨片或植入裝置可展示中等分離強度。無論在對接期間是否使用相對擠壓力，皆可展示該等中等分離強度。進一步預計當在水分、潮濕、油脂及/或脂肪鹽性環境(例如活體內環境)中施加時，本發明揭示內容之水泥組合物可具有足夠的材料內聚性，藉此減少對表面製備及保持乾燥環境之需要。同樣，設想在手術後在初始康復期及關節主動活動度康復期期間，本文所涵蓋水泥組合物具有支撐被動運動並保持承重及非承重骨片對準之良好能力。
在實施擠壓、拉伸、剪切及/或彎曲中至少一者時，典型組合物在固化後(通常在從初始混合計大於10分鐘後)對鬆質骨展示在約250kPa至約2000kPa範圍內的黏著強度並對皮質骨展示自約250kPa至約10,000kPa的黏著強度。可對組合物加以選擇以獲得在該等範圍內之強度；所需強度大小視臨床應用而定。此外，重要的是應注意在潮濕環境中(例如在體液中)或在乾燥環境中皆可進行固化，且固化後的最終黏結強度似乎未受到顯著影響。
在以下實例中，所有剪切、拉伸及彎曲測試均係使用Instron力測試機來實施，設置如下。對於剪切測試而言，於試樣一端將試樣支撐並緊栓在機器上且另一端未固定且未支撐。對於剪切測試而言，除非指明黏結表面與骨表面之面呈45°角，否則試樣之黏結表面與骨試樣之面呈90°。將力測試探針抵靠試樣黏結線頂部放置於平面中並施加力直至失效。對於拉伸測試而言，將試樣之每一端夾持於測試機上並以與黏結處呈90°施加力以將試樣拉斷。當黏結失效時，記錄結果。對於3點彎曲測試而言，在未夾持試樣之情況下將試樣之每一端支撐以形成35mm跨距。在兩端間之中心點處(與黏結線相同之位置)藉由力探針向試樣頂部施加力直至骨失效。以下所有實例中所用TTCP均為包括約17%至32%相關雜質的市售材料。該等材料均含有約68%至83%的TTCP。
實例1.在聚碳酸酯碗中使用聚碳酸酯研杵或藥刀將表1中各組合物混合20秒。混合後，使用藥刀將組合物施加至具有對接面(apposing face)之牛皮質骨立方體(bovine cortical bone cube)之兩個表面上。針對45°剪切/拉伸測試形成具有45°角的面(10×14mm面)或針對單獨剪切、拉伸或彎曲測試形成具有90°角的面(9×9.5mm面)。在測試前，骨立方體已在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液浴中在30℃下培育且在組合物施加期間具有預潤濕表面。從開始混合計經90秒，用最小手動擠壓力使對接面黏著在一起並對準10秒，並立即轉移並在PBS溶液浴(保持在30℃下)中浸泡固化時間。若固化長於10分鐘，則將立方體在37℃下培育。在指示固化時間後，將該等立方體裝載於試樣夾具上並在Instron力測試機上進行測試。在表中，n=重複次數。
實例2.以與實例1相同之方式製備表2之組合物並測試。除非另有說明為牛鬆質骨，否則所有測試均係在牛皮質骨上進行。除非另有說明，否則所有測試均係在固化5分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為90°剪切測試。
實例3.以與實例1相同之方式製備表3之組合物並測試。所有測試均係在牛皮質骨上進行。所有測試均係在固化5分鐘時進行。所有測試均為45°剪切/拉伸。
實例4.以與實例1相同之方式製備表4之組合物並測試。所有測試均係在牛皮質骨上進行。所有測試均係在固化5分鐘時實施。所有測試均為45°剪切/拉伸。
實例5.以與實例1相同之方式製備表5A之組合物並測試。所有測試結果均示於表5B中。除非另有說明，否則所有測試均係在牛皮質骨上進行。除非另有說明，否則所有測試均係在固化5分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為45°剪切/拉伸。
實例6.具有增強骨質長入性質之組合物對臨床使用而言甚為重要。此可藉由提高組合物之孔隙率來達成。以與實例1相同之方式製備圖1中所列示之特定組合物並測試，並形成薄盤狀物。每一盤狀物之直徑為10mm且高度為2mm。在37℃下使每一試樣浸於PBS溶液中固化24小時。固化後，將試樣在乾燥器中乾燥過夜。藉由壓汞孔隙儀(Mercury Intrusion Porosimetry)來分析試樣孔隙率。所有測試之結果均示於圖1中。Y軸係%孔隙率。結果指示水泥之孔隙率隨所添加成孔劑之含量及所添加磷酸絲胺酸之含量二者變化。
實例7.以與實例1相同之方式製備表7之組合物並測試。所有測試均係在牛皮質骨上進行。所有測試均係在固化5分鐘時進行。所有測試均為45°剪切/拉伸。
實例8.以與實例1相同之方式製備表8之組合物並測試。所有測試均係在牛皮質骨上進行。所有測試均係在固化5分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為45°剪切/拉伸。
實例9.以與實例1相同之方式製備表9之組合物並測試。除非另有說明，否則所有測試均係在牛皮質骨上進行。除非另有說明，否則所有測試均係在固化5分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為45°剪切/拉伸。
實例10.以與實例1相同之方式製備表10之組合物並測試。除非另有說明，否則所有測試均係在牛皮質骨上進行。除非另有說明，否則所有測試均係在固化10分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為3點彎曲。
實例11.以與實例1相同之方式製備表11之組合物並測試。除非另有說明，否則所有測試均係在牛皮質骨上進行。除非另有說明，否則所有測試均係在固化10分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為3點彎曲。
實例12.以與實例1相同之方式製備表12之組合物並測試。除非另有說明，否則所有測試均係在牛皮質骨上進行。除非另有說明，否則所有測試均係在固化10分鐘時進行。除非另有說明，否則所有測試均為3點彎曲。
實例13.以與實例1相同之方式製備調配物2A及5F並在皮質骨及鬆質骨二者上進行測試。調配物2A及5F類似，只是組合物5F包括碳酸鈣。固化時間示於表13A及13B中。
實例14.為考察組合物是否可用於填充骨中縫隙，以與實例1相同之方式製備調配物1B及1C並測試。表14中用於測試之骨立方體之對接面經量測為9×9.5mm。該等面以90°角切割。在測試前，骨立方體已在磷酸緩衝鹽溶液(PBS)溶液浴中在30℃下培育。為模擬縫隙，將2mm組合物放置於一對骨之間，同時對無縫隙骨施加少量組合物(厚度小於0.25mm)。固化時間示於表14中。在指示固化時間後，將該等立方體裝載於試樣夾具上並在Instron力測試機上在剪切平面中進行測試。作為對照，按照說明製備市售產品Mimix QS並進行測試：
實例15.為考察作為固有強度添加劑添加之纖維材料之效果，以與實例1相同之方式製備表15中所展示之一系列組合物並測試。在表15中用於測試之骨立方體之對接面經量測為9×9.5mm。該等面以90°角切割。固化時間為10分鐘。在試樣固化後，將該等立方體裝載於3點彎曲試樣夾具上並在Instron力測試機上進行測試。
與不含纖維作為添加劑之試樣相比，添加纖維作為添加劑對所測試樣之彎曲強度具有正面影響。
實例16.為測試本發明組合物在使骨黏結至手術中所用金屬(例如螺釘加固)的效力，用直徑2.7mm之鑽頭將鬆質骨立方體試樣在中心處向下鑽孔至10mm的深度。螺釘加固測試所用鬆質骨立方體試樣係來自牛來源且根據PIXA光密度法掃描，其密度為0.26+/-0.13g/cm^2。經量測，每一骨立方體試樣之尺寸為橫截面10mm×10mm x長度2.5cm。將外螺紋直徑為4mm且螺紋長度為7mm之不銹鋼鬆質骨螺釘嚙合於鑽好的孔洞內。使螺紋完全嚙合於骨中；然而，使螺紋與螺釘頭間之螺釘柄或軸暴露在骨表面上方，留下5mm夾緊間距(gripping space)。將試樣夾持於位於Instron負載機中之固定虎鉗中。測試夾具夾緊於螺釘頭下方並量測以速率=2mm/分鐘從骨中拔出螺釘所需的最大力。拔出螺釘後，使用3cc Terumo注射器用0.2-0.3cc組合物1C填充經拔除之孔洞及周圍鬆質骨孔並在組合物處於工作週期時將螺釘重新插入填充有組合物之經拔除之孔洞中。使組合物在37℃下在濕度室中固化10分鐘。然後重新測試螺釘拔出力以證實組合物之螺釘加固性質。測試結果示於圖2中。在圖式上Y軸為以牛頓(N)表示之拔出力。對照螺釘拔出力為143 +/-76N(n=11)；且經組合物1C加固之螺釘拔出力為360.0+/-82N(n=11)。與對照相比，拔出強度平均增加了213%。
實例17.重複實例16，只是將Instron測試設置為測試移除扭矩。將各個骨立方體試樣夾持於固定虎鉗中。將具有適當尖端之手持式扭矩儀插入螺釘頭內並量測從骨中移除螺釘所需之最大扭矩。自同一立方體之相對端(以模擬相同骨密度)，用直徑2.7mm的鑽頭將試樣在立方體中心處向下鑽孔至10mm的深度；然而，使用3cc Terumo注射器用0.2-0.3cc組合物1C填充該孔洞及周圍鬆質骨孔並在組合物處於工作週期時將螺釘插入填充有組合物之鑽好的孔洞內。使組合物在37℃下在濕度室中固化10分鐘。量測螺釘移除扭矩以證實組合物之螺釘加固性質。測試結果示於圖3中。在圖式上Y軸為以牛頓-公分(N-cm)表示之移除扭矩。對照螺釘移除扭矩為4.7 +/-0.8N-cm(n=8)；且組合物1C之螺釘移除扭矩為26.9+/- 8.7N-cm(n=8)。與對照相比，移除扭矩平均增加了480%。
實例18.如下測試使用手動力向較小骨空隙中或向骨表面上之注射能力。在18-22℃下在周圍環境中使用藥刀或研杵將組合物1C混合20-30秒。在混合後，將組合物裝入3cc Terumo注射器中並藉助luer鎖型噴嘴尖端注射組合物，其中在工作週期(從開始混合計直到3分鐘30秒)期間最大力不超過150N。
實例19.在整個工作週期內評估了組合物膠黏性質及骨重新對接性質。在施加組合物前，骨立方體已在PBS溶液浴(保持在30℃下)中培育。從浴中取出用於測試之骨立方體並保持表面潤濕。在Instron機內將各骨立方體以垂直軸對準之方式安裝於夾子中(頂部及底部)。在底部立方體頂部表面與頂部立方體底部表面之間存在較小縫隙(約1cm)。將Instron機在18-22℃之室溫條件下放置。在安裝骨立方體後立即按照實例18中之說明混合組合物1C。混合後，使用藥刀將組合物施加至底部骨立方體之頂部表面上。施加後，運行Instron測試程式1分鐘(從開始混合計)。Instron程式曲線首先向下移動頂部夾子以使頂部骨立方體之底部表面與底部骨立方體之上表面接觸並保持10秒(對接)，其中擠壓力為5N。然後Instron使頂部夾子在垂直方向上以2分鐘/分鐘移動以分離骨立方體，由此量測組合物之分離強度(膠黏性質)。在整個膠黏態中以連續時期(從開始混合，以2分鐘及3.5分鐘)重複該測試，證實組合物之重新對接膠黏性質。在該等時間點骨片展示拉伸強度通常在約50kPa至150kPa範圍內的膠黏強度或分離強度。在3.5分鐘時骨發生分離後，立即將骨重新對接並在室溫下使組合物固化長達6.5分鐘(從開始混合計)並量測最終分離強度，分離強度通常大於1MPa。此證實在整個膠黏態中組合物允許骨立方體重新對接數次，而在固化後不會損害最終分離強度。此膠黏性質及重新對接性質不僅在拉伸時存在，亦在剪切平面及彎曲平面中存在。
實例20.評估了在潮濕手術場所中具有足夠的材料內聚性。按照實例1中之說明混合組合物1C。從開始混合計經過2分鐘，在37℃下將呈固體塊形式之組合物浸入水、PBS(pH呈中性，為7.2-7.4)或血液中。培育24小時後，收集含有來自組合物之任一逸出微粒或可溶性分子之流體且該流體可在視覺上忽略。與其他市售鈣磷酸鹽水泥(例如可注射HA骨替代物)相比，該組合物洗脫液中之微粒或可溶分子之可見量顯著變少，從而證實當經歷潮濕場所環境時組合物內聚性得以改良。
實例21.在手術中保持骨片對準以允許最終五金放置至關重要。按照實例1中之說明混合組合物2A，施加至骨並在PBS浴中在30℃下浸漬至固化。經過2-10分鐘的固化時間後，黏著分離強度以剪切拉伸強度表示增加至1MPa至4.5MPa範圍內，以3點彎曲強度表示在3MPa至10MPa範圍內。在手術中此強度會使各片保持在一起以允許對骨鑽孔及放置諸如板及螺釘(金屬或可再吸收)等適當固定件(最終五金固接件)。此能力消除或減少使用K線或其他臨時金屬固接裝置(該等可能難以使用且不便於使用)作為臨時方式來在手術中加固骨固接件之需要，而允許適當固定件。
實例22.評估了結合以鈣為主之顆粒及阻止其從油灰狀材料中遷移出來之能力。按照實例1中之說明混合含有β-TCP顆粒之組合物2B並可針對預計缺陷在工作週期期間將其模製成任何期望形狀。進一步的活體外測試證實該等組合物在處於工作週期時保持稠度且當浸入PBS(保持在37℃下)中並保持至少2周的時間時阻止顆粒從油灰基質中遷移出來。β-TCP顆粒未從油灰遷移出來；相反其陷入油灰基質內。
實例23.組合物2B在混合後立即展示膠黏性質，其黏附到手術手套上。當欲用之組合物為欲藉助外科醫生的手來手動施加之骨空隙填充劑時，外科醫生可能不期望此膠黏性質。藉由向組合物添加PEG，可在保持組合物之內聚性質的同時遮蔽對手套之此膠黏性質。含有PEG之組合物2E證實了此作用。
實例24.固化時展示放熱性質之組合物可藉由調節如表16中針對組合物所示之變量來緩和。按照實例1中所述混合該等組合物且然後在組合物於各碗中固化時將熱電偶放置於其中間。記錄溫度量測結果隨時間之變化。同納入添加劑(如山梨醇)之組合物一樣，以較小體積混合並使用較大粒度TTCP之組合物具有較低放熱性質。
比較實例1：TTCP係所有以鈣為主之材料中之獨特組份，其與在結構上類似於磷酸絲胺酸之化合物相互作用以展示本發明中所述可用性質之範圍。表17使用以下以鈣為主之粉末代替TTCP(組合物1C)證實了此作用：磷酸氫鈣二水合物(DCPD)、磷酸二氫鈣一水合物(MCPM)、HA、β-TCP、八鈣磷酸鹽(OCP)及α-TCP。按照實例1中所述混合該等組合物並施加至皮質骨立方體。從開始混合計，在1.5分鐘時將骨立方體浸入PBS浴(保持在30℃下)中。此外，將少量組合物(0.25cc)滾製成小球並在30℃下投至含有5cc PBS溶液之小瓶中以觀測在固化期間之微粒析出。混合後，組合物17A至17E均產生乳膏狀組合物，但無一者具有膠黏性質，與組合物1C(以TTCP為主)相比非常明顯。此外，該等組合物具有顯著可見微粒析出且因其在放置期間立即或在浸於PBS浴中3分鐘內解體而不能黏著骨立方體。組合物17F具有一些明顯膠黏性質；然而，在PBS溶液中觀察到可見微粒析出且此外與1C相比，其黏著強度較差。
本說明書中所揭示之該等組合物可用於多種醫療應用。該等包括：藉由將承重與非承重骨片二者單獨或在適當固定件(最終五金固接件)存在下黏著在一起能夠允許或增強骨折固接；能夠將中耳聽小骨與假體黏著在一起以用於聽骨鏈重構；在手術時及/或手術後能夠增強螺釘或骨錨向低密度鬆質骨中固接；當骨中螺釘孔洞之芯徑大於螺釘外徑時能夠允許螺釘固接；能夠提供骨質輪廓及/或面骨加固性質；能夠將金屬或生物可吸收板黏著至骨折骨以減小及/或消除用於將板固接至骨之金屬或生物可吸收螺釘；能夠增強關節置換假體與骨(例如髖關節髖臼杯或股骨柄)之固接，能夠將腱、韌帶、軟骨、骨移植物及/或牙植入物中至少一者之接面黏著至骨；在填充縫隙的同時能夠黏著至骨質缺損周邊，從而形成密封件以防止洩漏(例如腦脊髓液)，並能夠支撐新骨生長以用於齒槽或齒脊加固。該等組合物可用於人類用途應用且亦可用於獸醫應用。最後，由於該等組合物可黏著至多種表面(包括木材、玻璃、某些塑膠、石膏、各種類型的金屬、陶瓷材料及諸如此類)，故該等組合物可用於類似非醫療應用(例如木器、建築、水下用途)。
工業應用性
鑒於上述說明，熟悉此項技術者將易知本發明之諸多修改。因此，僅欲將本說明書視為闡釋性且本說明書係出於能夠使熟悉此項技術者製造並使用本發明並教示實施本發明之最佳模式的目的而存在。本發明保留對屬於隨附申請專利範圍內之所有修改的專有權。
圖1係所選組合物之%孔隙率之圖形；
圖2係比較特定組合物與未使用任一如本文所述添加組合物之對照之螺釘拔出力之圖形；且
圖3係比較特定組合物與未使用任一如本文所述添加組合物之對照之螺釘移除扭矩之圖形。
(無元件符號說明)

Claims (103)

  1. 一種組合物，其包含：以下物質之混合物：四鈣磷酸鹽；及下式化合物 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約10重量%之量存在；及水性介質。
  2. 如請求項1之組合物，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約15重量%至約50重量%之量存在。
  3. 如請求項2之組合物，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約20重量%至約40重量%之量存在。
  4. 如請求項1之組合物，其中該化合物係選自由下列組成之群：磷酸絲胺酸、膦酸羧乙酯、膦醯基乙酸及其混合物。
  5. 如請求項1之組合物，其中R係H或NH2 。
  6. 如請求項1之組合物，其中該化合物係磷酸絲胺酸。
  7. 如請求項1之組合物，其中該四鈣磷酸鹽具有小於1000微米之平均粒度。
  8. 如請求項1之組合物，其中該水性介質係水。
  9. 如請求項1之組合物，其中該水性介質係基於血液之產物。
  10. 如請求項1之組合物，其進一步包括添加劑。
  11. 如請求項10之組合物，其中該添加劑係選自由下列組成之群：α三鈣磷酸鹽、β三鈣磷酸鹽、硫酸鈣、矽酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、胺基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、蠶絲、角蛋白、自體骨粉末或碎片、去礦物質骨粉末、去礦物質骨碎片、膠原、生物可降解聚合物、BMP7、幹細胞、PTH、雙膦酸鹽及其混合物。
  12. 如請求項10之組合物，其中該添加劑係成孔劑。
  13. 如請求項10之組合物，其中該添加劑增強再吸收。
  14. 如請求項10之組合物，其中該添加劑係強度改質劑。
  15. 如請求項10之組合物，其中該添加劑促進骨癒合。
  16. 如請求項10之組合物，其中該添加劑係對比劑。
  17. 如請求項1之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物有長達約12分鐘呈膠黏態(tack state)。
  18. 如請求項17之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物在該膠黏態期間具有在約10kPa至約250kPa範圍 內之分離強度。
  19. 如請求項1之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物有長達約15分鐘呈油灰態(putty state)。
  20. 一種包含有效量四鈣磷酸鹽、下式化合物及足量的水性介質之組合物用於製造修復硬表面之藥物之用途， 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約10重量%之量存在。
  21. 如請求項20之用途，其中該硬表面係骨。
  22. 如請求項21之用途，其中該組合物係施加至該骨中之空隙以填充該空隙。
  23. 如請求項20之用途，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約15重量%至約50重量%之量存在。
  24. 如請求項20之用途，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約20重量%至約40重量%之量存在。
  25. 如請求項20之用途，其中該化合物係選自由下列組成之 群：磷酸絲胺酸、膦酸羧乙酯、膦醯基乙酸及其混合物。
  26. 如請求項20之用途，其中R係H或NH2 。
  27. 如請求項20之用途，其中該化合物係磷酸絲胺酸。
  28. 如請求項20之用途，其中該組合物具有小於1000微米之平均粒度。
  29. 如請求項20之用途，其中該水性介質係基於血液之產物。
  30. 如請求項20之用途，其中該水性介質係水。
  31. 如請求項20之用途，其中該組合物進一步包括添加劑。
  32. 如請求項20之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物有長達約12分鐘呈膠黏態。
  33. 如請求項32之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物在該膠黏態期間具有在約10kPa至約250kPa範圍內之分離強度。
  34. 如請求項20之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物組合物有長達約15分鐘呈油灰態。
  35. 一種組合物，其包含：四鈣磷酸鹽；及下式之化合物 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其 中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約10重量%之量存在。
  36. 如請求項35之組合物，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約15重量%至約50重量%之量存在。
  37. 如請求項35之組合物，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約20重量%至約40重量%之量存在。
  38. 如請求項35之組合物，其中該化合物係選自由下列組成之群：磷酸絲胺酸、膦酸羧乙酯、膦醯基乙酸及其混合物。
  39. 如請求項35之鈣磷酸鹽組合物，其中R係H或NH2 。
  40. 如請求項35之組合物，其中該化合物係磷酸絲胺酸。
  41. 如請求項35之組合物，其中該四鈣磷酸鹽具有小於1000微米之平均粒度。
  42. 如請求項35之組合物，其中該組合物進一步包括添加劑。
  43. 如請求項42之組合物，其中該添加劑係選自由下列組成之群：α三鈣磷酸鹽、β三鈣磷酸鹽、硫酸鈣、矽酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、胺基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、蠶絲、角蛋 白、自體骨粉末或碎片、去礦物質骨粉末、去礦物質骨碎片、膠原、生物可降解聚合物、BMP7、幹細胞、PTH、雙膦酸鹽及其混合物。
  44. 如請求項42之組合物，其中該添加劑係成孔劑。
  45. 如請求項42之組合物，其中該添加劑增強再吸收。
  46. 如請求項42之組合物，其中該添加劑係強度改質劑。
  47. 如請求項42之組合物，其中該添加劑促進骨癒合。
  48. 如請求項42之組合物，其中該添加劑係對比劑。
  49. 一種用於形成鈣磷酸鹽骨恢復產品之套組，其包含：包含於第一容器中之組合物，該組合物含有有效量的四鈣磷酸鹽及下式化合物 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約10重量%之量存在；及包含於第二容器中之水性介質。
  50. 如請求項49之套組，其進一步包括將該第一容器與該第二容器之內容物混合之遞送裝置。
  51. 如請求項49之套組，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之 合併重量計，該化合物係以約15重量%至約50重量%之量存在。
  52. 如請求項49之套組，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約20重量%至約40重量%之量存在。
  53. 如請求項49之套組，其中該化合物係選自由下列組成之群：磷酸絲胺酸、膦酸羧乙酯、膦醯基乙酸及其混合物。
  54. 如請求項49之套組，其中R係H或NH2 。
  55. 如請求項49之套組，其中該化合物係磷酸絲胺酸。
  56. 如請求項49之套組，其中該四鈣磷酸鹽具有小於1000微米之平均粒度。
  57. 如請求項49之套組，其中該組合物亦包括非水性液體。
  58. 如請求項49之套組，其中該水性介質係基於血液之產物。
  59. 如請求項49之套組，其中該水性介質係水。
  60. 如請求項49之套組，其中該組合物進一步包括添加劑。
  61. 如請求項60之套組，其中該添加劑係選自由下列組成之群：α三鈣磷酸鹽、β三鈣磷酸鹽、硫酸鈣、矽酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、胺基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、蠶絲、角蛋白、自體骨粉末或碎片、去礦物質骨粉末、去礦物質骨碎片、膠原、生物可降解聚合物、BMP7、幹細胞、PTH、雙膦酸鹽及其混合物。
  62. 如請求項60之套組，其中該添加劑係成孔劑。
  63. 如請求項60之套組，其中該添加劑增強再吸收。
  64. 如請求項60之套組，其中該添加劑係強度改質劑。
  65. 如請求項60之套組，其中該添加劑促進骨癒合。
  66. 如請求項60之套組，其中該添加劑係對比劑。
  67. 一種包含有效量的四鈣磷酸鹽及下式化合物之組合物用於製造修復骨結構之藥物之用途， 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約10重量%之量存在；其中該藥物係與基於水之體液於原位組合。
  68. 如請求項67之用途，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之重量計，該化合物係以約15重量%至約50重量%之量存在。
  69. 如請求項67之用途，其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約20重量%至約40重量%之量存在。
  70. 如請求項67之用途，其中該化合物係選自由下列組成之 群：磷酸絲胺酸、膦酸羧乙酯、膦醯基乙酸及其混合物。
  71. 如請求項67之用途，其中R係H或NH2 。
  72. 如請求項67之用途，其中該化合物係磷酸絲胺酸。
  73. 如請求項67之用途，其中該組合物具有小於1000微米之平均粒度。
  74. 如請求項67之用途，其中該組合物進一步包括添加劑。
  75. 一種組合物，其包含有效量的四鈣磷酸鹽、下式化合物及水性介質， 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，其中在該組合物與該水性介質混合後，該組合物有長達約12分鐘呈膠黏態，在該膠黏態期間具有在約10kPa至約250kPa範圍內之分離強度，在該組合物與該水性介質混合後有長達約15分鐘呈油灰態，且在固化後具有大於250kPa之黏著強度。
  76. 如請求項75之組合物，其中該黏著強度係針對骨對非骨材料而言。
  77. 如請求項75之組合物，其中該黏著強度係針對骨對骨而 言。
  78. 如請求項75之組合物，其中該黏著強度係針對非骨材料對非骨材料而言。
  79. 如請求項75之組合物，其中該膠黏態係長達約4分鐘且具有在約50kPa至約150kPa範圍內之分離強度。
  80. 如請求項75之組合物，其中該油灰態係長達約8分鐘。
  81. 如請求項75之組合物，其中該組合物可被身體再吸收。
  82. 如請求項75之組合物，其中該化合物係選自由下列組成之群：磷酸絲胺酸、膦酸羧乙酯、膦醯基乙酸及其混合物。
  83. 如請求項75之組合物，其中R係H或NH2 。
  84. 如請求項75之組合物，其中該化合物係磷酸絲胺酸。
  85. 如請求項75之組合物，其中該四鈣磷酸鹽具有小於1000微米之平均粒度。
  86. 如請求項75之組合物，其中該組合物進一步包括添加劑。
  87. 一種包含有效量四鈣磷酸鹽及下式化合物之組合物用於製造將骨接合至另一種材料之藥物之用途，該藥物係與足量的水性介質混合， 其中A係O、CH2 或S；R係H、NH2 、NHCO(CH2 )t CH3 (其中t係0至2)、NH(CH2 )x CH3 (其中x係0至3)、NR1R2(其中 R1係(CH2 )y CH3 且R2係(CH2 )y CH3 ，其中y係0至2)、(CH2 )z CH3 (其中z係0至3)；其中m係0至1，且其中n係0至3，且其中以該四鈣磷酸鹽與該化合物之合併重量計，該化合物係以約10重量%之量存在。
  88. 如請求項87之用途，其中該另一材料係軟組織。
  89. 如請求項87之用途，其中該另一材料係金屬。
  90. 如請求項87之用途，其中該另一材料係陶瓷。
  91. 如請求項87之用途，其中該另一材料係生物玻璃。
  92. 如請求項87之用途，其中該另一材料係骨。
  93. 如請求項87之用途，其中該混合物係在不施加外部壓力之情況下固化。
  94. 如請求項1之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物有長達約4分鐘呈膠黏態。
  95. 如請求項1之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物有長達約2分鐘呈膠黏態。
  96. 如請求項17之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物在該膠黏態期間具有在約50kPa至約150kPa範圍內之分離強度。
  97. 如請求項1之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物有長達約8分鐘呈油灰態。
  98. 如請求項1之組合物，其中在與該水性介質混合後，該組合物有長達約5分鐘呈油灰態。
  99. 如請求項20之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物有長達約4分鐘呈膠黏態。
  100. 如請求項20之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物有長達約2分鐘呈膠黏態。
  101. 如請求項32之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物在該膠黏態期間具有在約50kPa至約150kPa範圍內之分離強度。
  102. 如請求項20之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物組合物有長達約8分鐘呈油灰態。
  103. 如請求項20之用途，其中在與該水性介質混合後，該混合物組合物有長達約5分鐘呈油灰態。
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